CN112645902B - 一种1-(4-溴苯基)哌啶的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1‑(4‑溴苯基)哌啶的制备方法，属于医药中间体技术领域。以溴苯和哌啶为原料，与叔丁醇钾或叔戊醇钠在环丁砜中升温反应得到N‑苯基哌啶；接着在催化剂四正丁基四苯基硼酸铵存在下，加入溴化试剂反应得到1‑(4‑溴苯基)哌啶。该方法反应步骤少，操作简便，收率相对较高，为1‑(4‑溴苯基)哌啶的合成提供了新路径。

Description

一种1-(4-溴苯基)哌啶的合成方法
技术领域
本发明涉及一种1-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术
1-(4-溴苯基)哌啶，英文名：N-(4-bromophenyl)piperidine，CAS： 22148-20-5，N-苯基哌啶是一种重要的N-杂环精细化工产品，其在染料化学、生物化学、药物化学、材料化学和有机化学方面的得到广泛的应用，已经大大引起人们的关注。
近年来研究人员对其性能和作用进得了深入的研究，有关报道明显增加。尤其是哌啶烷及其衍生物已用于许多天然产物和相应具有生物活性化合物重要骨架结构。1-(4-溴苯基)哌啶除用于医药良好的生物活性，在医药、农药等方面的应用十分广泛。
目前，1-(4-溴苯基)哌啶制备方法很多，[European Journal of MedicinalChemistry,2015,95,277-301]采用哌啶与对溴苯硼酸偶联合成，其收率为58％，此方法需要用到了价格较贵对溴苯硼酸。[Organic Process Research and Development,2006,10,1233-1237]采用1,5-二溴戊烷与4-溴苯胺通过微波合成，其收率较高，但其用到微波，难以实现工业化生产；其它方法需要用到Pd催化剂进行偶联反应，但价格昂贵的Pd催化剂增加生产成本，难以工业化生产。
因而有必要对1-(4-溴苯基)哌啶进行合成工艺进行深入研究，提供更优、原料易得，安全稳定的反应路线，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明以溴苯和哌啶为原料，以大位阻的亲核试剂在高温条件下反应得到N-苯基哌啶；随后与有机溶剂混合，加入溴化试剂得到1-(4-溴苯基)哌啶。该方法反应步骤少，操作简便，收率相对较高，为1-(4-溴苯基)哌啶的合成提供了新方法。
本发明所述一种1-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，包括如下步骤：
第一步：将溴苯和哌啶与环丁砜混合，加入碱升温反应，得到 N-苯基哌啶；
第二步：将N-苯基哌啶与有机溶剂混合，分批加入溴代试剂，处理得到粗品，经纯化后得到1-(4-溴苯基)哌啶。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述碱选自叔丁醇钾或叔戊醇钠，反应温度为150℃～180℃。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述所述溴苯、哌啶与亲核试剂摩尔比为1:1.0-1.1:1.5-2.0。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述有机溶剂选自乙腈或二氯甲烷，溴代试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或二溴海因 (DBDMH)。
本步溴化过程中，实验中发现加入0.02-0.15eq催化剂四正丁基四苯基硼酸铵可明显提高对位选择性。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，N-苯基哌啶与溴代试剂摩尔比例为1：1.1-1.2，反应温度为15～40℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步后处理中，纯化方式选择减压蒸馏或重结晶，其中重结晶条件所用溶剂二氯甲烷：正庚烷＝1： 4。
发明有益效果
与以往的合成方法相比，本发明具有如下有益效果：
1)本发明合成路线简单，原料易得，大大方便了工业化放大生产并节约成本。
2)本发明得到1-(4-溴苯基)哌啶通过核磁及LC-MS检测，未检测到异构体。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
将溴苯(50g,0.318mol)、哌啶(28.5g,0.334mol)和环丁砜300 mL投入至反应瓶内，搅拌下升温至140℃，分批投入叔丁醇钾(64.2g, 0.572mol)，随后控制温度至160～165℃反应4小时，GC检测原料剩余小于1％。降温至10～15℃，加入水淬灭，分层，水相甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗，有机相浓缩至无溶剂流出，再加入甲基叔丁基醚溶清，过滤，滤液浓缩，加入正庚烷打浆，过滤、烘干得到N-苯基哌啶43.2g，收率84.1％，HPLC：99.2％。1H NMR (CDCl3,400MHz)：7.25-7.21(m,2H),6.93(d,J＝7.9Hz，2H),6.81(d,J＝7.3Hz，1H),3.23-3.12(m,4H),1.76-1.68(m,4H),1.57-1.54(m,2H).
实施例2
将溴苯(50g,0.318mol)、哌啶(28.5g,0.334mol)和环丁砜300mL 投入至反应瓶内，搅拌下升温至140℃，分批投入叔戊醇钠(52.6g, 0.478mol)，随后控制温度至150～160℃反应3小时，GC检测反应完全。降温至10～15℃，加入水淬灭，分层，水相用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，有机相浓缩至无溶剂流出，再加入甲基叔丁基醚溶清，过滤，滤液浓缩，加入正庚烷打浆，过滤、烘干得到N-苯基哌啶45.0g，收率87.7％，HPLC：98.9％。
实施例3
在氮气保护下，向反应瓶内投入N-苯基哌啶(20g,0.124mol)、四正丁基四苯基硼酸铵(2.8g)和二氯甲烷100mL，搅拌溶清并降温至 10～15℃，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(26.5g,0.149mol)，控制温度在20～25℃反应8小时，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液，分液，二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用水洗涤，有机相浓缩至无溶剂流出，加入二氯甲烷20mL，升温至40℃，缓慢滴加正庚烷80mL，降温至 5～10℃，过滤，烘干得到1-(4-溴苯基)哌啶25.4g，收率85.4％，GC: 99.7％。1H NMR(CDCl3,400MHz)：7.31-7.27(d,J＝9.1Hz,2H),6.79- 6.73(d,J＝9.1Hz,2H),3.12(t,J＝5.4Hz,4H),1.69-1.63(m,4H), 1.58-1.55(m,2H).
实施例4
在氮气保护下，向反应瓶内投入N-苯基哌啶(20g,0.124mol)、四正丁基四苯基硼酸铵(2.8g)和二氯甲烷100mL，搅拌溶清并降温至 10～15℃，分批加入二溴海因(21.2g,0.074mol)，控制温度在20～25℃反应5小时，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用水洗涤，有机相浓缩至无溶剂流出，加入二氯甲烷20mL，升温至40℃，缓慢滴加正庚烷80mL，降温至 5～10℃，过滤，烘干得到1-(4-溴苯基)哌啶26.0g，收率87.2％，GC： 99.5％。
实施例5
在氮气保护下，向反应瓶内投入N-苯基哌啶(20g,0.124mol)、四正丁基四苯基硼酸铵(2.8g)和乙腈100mL，搅拌溶清并降温至 10～15℃，分批加入分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(26.5g,0.149mol)，控制温度在20～25℃反应6小时，40℃减压浓缩，缓慢滴加水，降温至20℃，打浆1小时，过滤，滤饼加入二氯甲烷20mL，升温至40℃，缓慢滴加正庚烷80mL，降温至5～10℃，烘干得到1-(4-溴苯基)哌啶 26.8g，收率90.1％，GC：98.5％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种1-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0004114795270000011
第一步：将溴苯和哌啶与环丁砜混合，加入碱升温反应，得到N-苯基哌啶；所述碱选自叔丁醇钾或叔戊醇钠，反应温度为150℃～180℃；所述溴苯、哌啶与碱摩尔比为1:1.0-1.1:1.5-2.0；
第二步：将N-苯基哌啶与有机溶剂混合，分批加入溴代试剂，处理得到粗品，经纯化后得到1-(4-溴苯基)哌啶；所述有机溶剂选自乙腈或二氯甲烷，溴代试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺或二溴海因；溴化过程中，加入0.02-0.15eq四正丁基四苯基硼酸铵；N-苯基哌啶与溴代试剂摩尔比为1:1.1-1.2，反应温度为15-40℃，本步后处理中，纯化方式选择减压蒸馏或重结晶，其中重结晶条件所用溶剂二氯甲烷：正庚烷＝1：4。
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