CN109970822B - 一种合成埃格列净中间体的制备方法 - Google Patents

一种合成埃格列净中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的埃格列净(Ertugliflozin，化合物VII)中间体的制备方法。埃格列净为默克与辉瑞联合开发2‑型糖尿病药物，其为全新的葡萄糖钠转运蛋白抑制剂(SGLT‑2)。已经发表的一些制备路线方法，存在路线长，中间体分析难度大，收率低等缺点。本发明制备方法包括下列步骤：化合物II通过TMS保护，氧化，歧化反应生成化合物I。本方法合成化合物I的制备方法收率高，操作简便，成本低，适合于工业上大规模生产，为埃格列净的制备提供了一条新的途径。

Description

一种合成埃格列净中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种合成埃格列净中间体的制备方法。
技术背景
糖尿病是在世界范围内影响人数最多的慢性疾病之一。全球有超过4.15亿人患有糖尿病，预计还有1.93亿未被确诊。到2040年，预计全世界范围糖尿病患者人数将上升到6.42亿人。血糖是身体重要的能量来源，人类体内有一套调节系统来控制血糖浓度，以维持正常需求。胰岛素可以加速血糖的转化，用作能量来源。2-型糖尿病是糖尿病中最常见的形式，占所有糖尿病的90～95％。它是由于身体不能正常生产或利用胰岛素而发展成的一种慢性疾病。全球在该领域有持续的未被满足的医疗需求。
默克与辉瑞联合开发2-型糖尿病新药：埃格列净与L-焦谷氨酸共晶物(Ertugliflozin.L-PGA)，化学名为(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇与L-焦谷氨酸共晶体，其结构式如下：
Figure BDA0001526838210000011
埃格列净，即光学活性的(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(化合物VII)，是用于治疗2-型糖尿病的埃格列净焦谷氨酸共晶物游离态形式。
Figure BDA0001526838210000012
“Organic Process Research&Development,2014,18(18):57-65”报道了埃格列净的制备方法。此方法首先化合物II利用TMSCl保护4个裸露的羟基形成化合物III；化合物III在PPTs作用下脱去伯醇上的TMS，形成化合物IV；化合物IV在三氧化硫/吡啶/DMSO氧化下形成化合物V；化合物V通过歧化反应生成化合物I；化合物I在路易斯酸的催化下形成埃格列净(VII)，在此路线中化合物I的制备和质量至关重要。
Figure BDA0001526838210000021
此方法在制备IV的过程中，脱TMS不容易控制，会出现如下情况：化合物III反应不完，原料残留；脱了2个TMS；脱了3个TMS；TMS全部脱完，导致化合物IV的质量难以控制。此外，此方法在制备V的过程中运用了Parikh-doering氧化，此氧化反应对反应体系的含水量及其苛刻，不适合生产放大，并且有大约10～15％的IV始终反应不完，残留的IV会带入下一步，在制备化合物I时会衍生为化合物II。在制备化合物I的过程中，因为歧化反应导致不可避免产生一定量的化合物II，两步产生的II累计，导致制备化合物I的反应液中有大约20～25％的II，极大降低纯化效率和反应收率，化合物II到化合物I的总收率只有15～20％。
Figure BDA0001526838210000022
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有的埃格列净制备方法中存在的反应时间长、反应含水要求高、反应不完全、反应收率低、制备成本高、后处理过程复杂，不适合工业上大规模制备的缺陷，而提供了一种埃格列净中间体I的制备方法。该方法收率高、操作简便、成本低，适合于工业上大规模生产。
因此，本发明设计一种如式I所示的埃格列净中间体制备方法，其包括下列步骤：化合物II形成化合物III后直接进行氧化反应，在非质子溶剂中，化合物III在氧化剂的作用下，生成如下图所示化合物VI，化合物VI直接进行歧化反应，生成化合物I。
Figure BDA0001526838210000023
其中，化合物III制备化合物VI的过程中，所述的非质子溶剂可以是极性非质子溶剂，较佳的如乙腈和二甲基亚砜(DMSO)；非极性非质子溶剂，较佳的如二氯甲烷，1,2-二氯乙烷和四氯化碳。所用溶剂可为以上一种或多种；更佳的为乙腈。所述的非质子溶剂的用量可为体积质量比为3～100mL/g；更佳的为5～30mL/g；最佳的为5～15mL/g。所述的氧化剂可为IBX和Dess-Martin试剂中的一种或两种，结构式如下图所示。所述氧化剂用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳的，所述氧化剂和化合物III的摩尔比为1:1～1:5；更佳为1:1.5～1:3；最佳为1:1.8～1:2。所述反应温度较佳的为35～100℃。所述反应时间家家的以检测反应完成为止，一般为2～16小时，优选3-5小时。制备化合物I的起始原料为如式VI所示结构。
Figure BDA0001526838210000031
本发明中，所述化合物II可参照CN102627676中的方法。
本发明中，所述的原料或试剂除特别说明外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的埃格列净中间体的制备方法收率高、操作简便、成本低，适合于工业上大规模生产，为埃格列净的制备提供了一条新的途径。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的化合物II，参照CN102627676中的方法制备而成。
对比实施例按照Organic Process Research&Development,2014,18(18):57-65中的方法制备化合物I
Figure BDA0001526838210000032
100g化合物A和91.5g咪唑加入500mL二氯甲烷中搅拌，冷却至5℃，缓慢滴加141.1g TMSCl，滴完后，自然升至室温搅拌4h，加入500mL水搅拌20min，加入470g PPTS溶液，室温搅拌过夜，静置分层，有机相用PH＝7的Na2HPO4/NaH2PO4缓冲液(400mLx2)洗涤2次，收集有机相，减压浓缩得到油状化合物IV，不纯化直接用于下步反应。化合物IV加入至750mL DCM溶解，降温至5～10℃，缓慢滴加640g DMSO，滴完后缓慢滴加82.8g三乙胺，加入101.3g SO3-Pyridine，保温10℃下反应4h，加入700mL水，升至室温，静置分层，有机相用700mL饱和氯化铵溶液洗涤一次，静置分层，收集有机相，减压浓缩得到油状物，得到化合物V，不纯化直接用于下步反应。化合物V用1.5L乙醇溶解，加入136g多聚甲醛，得到混悬液，升温至55℃，缓慢滴加154g 20％的乙醇钠乙醇溶液，保温反应4h，加入2120g 20％亚硫酸氢钠溶液，保温搅拌30min，浓缩除去大部分乙醇，加入1.5L甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，收集有机相，水相用750mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，合并有机相，减压浓缩得油状化合物I。油状化合物I加入300mL甲醇溶清，加入0.1-0.5g晶种，搅拌8～10h，降温至0～5℃，继续保温搅拌2-4h，过滤，滤饼加入200mL甲醇，升温至55-60℃，保温搅拌1h，体系缓慢降温至-15～-10℃，继续保温搅拌打浆2h，过滤，烘干后得到20g白色固体化合物I，收率18.9％。
实施例1制备化合物I
Figure BDA0001526838210000041
100g化合物A和91.5g咪唑加入500mL二氯甲烷中搅拌，冷却至5℃，缓慢滴加141.1g TMSCl，滴完后，自然升至室温搅拌4h，加入500mL水搅拌20min，静置分层，收集有机相，减压浓缩得到油状化合物III，不进一步纯化直接用于下步反应。化合物III加入至500mL乙腈中溶解，加入127g IBX，升温至回流，搅拌4小时，降至室温，过滤，浓缩滤液，得到化合物VI，不纯化直接用于下步反应。化合物VI用500mL乙醇溶解，加入136g多聚甲醛，得到混悬液，升温至55℃，缓慢滴加154g 20％的乙醇钠乙醇溶液，保温反应4h，加入2120g20％亚硫酸氢钠溶液，保温搅拌30min，浓缩除去大部分乙醇，加入1.5L甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，收集有机相，水相用750mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，合并有机相，减压浓缩得油状化合物I。油状化合物I加入300mL甲醇溶清，加入0.1-g晶种，搅拌8～10h，降温至0～5℃，继续保温搅拌2-4h，过滤，滤饼加入200mL甲醇，升温至55-60℃，保温搅拌1h，体系缓慢降温至-15～-10℃，继续保温搅拌打浆2h，过滤，烘干后得到37g白色固体化合物I，收率35.0％。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),5.06(d,J＝3.6Hz,1H),4.71(d,J＝7.4Hz,2H),4.52(t,J＝6.1Hz,1H),4.25(t,J＝5.0Hz,1H),4.07-3.90(m,4H),3.81(ddd,J＝17.4,11.6,4.8Hz,3H),3.68(s,2H),3.55(dd,J＝11.6,6.9Hz,1H),3.02(s,3H),2.83(t,J＝8.4Hz,1H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例2制备化合物I
Figure BDA0001526838210000051
10g化合物A和9.2g咪唑加入50mL二氯甲烷中搅拌，冷却至5℃，缓慢滴加14.1gTMSCl，滴完后，自然升至室温搅拌4h，加入50mL水搅拌20min，静置分层，收集有机相，减压浓缩得到油状化合物III，不进一步纯化直接用于下步反应。化合物III加入至100mL二氯甲烷中溶解，加入12.7g IBX，升温至40℃，搅拌8小时，降至室温，过滤，浓缩滤液，得到化合物VI，不纯化直接用于下步反应。化合物VI用50mL乙醇溶解，加入13.6g多聚甲醛，得到混悬液，升温至55℃，缓慢滴加15.4g 20％的乙醇钠乙醇溶液，保温反应4h，加入212g 20％亚硫酸氢钠溶液，保温搅拌30min，浓缩除去大部分乙醇，加入150mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，收集有机相，水相用75mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，合并有机相，减压浓缩得油状化合物I。油状化合物I加入30mL甲醇溶清，加入0.1g晶种，搅拌8～10h，降温至0～5℃，继续保温搅拌2-4h，过滤，滤饼加入20mL甲醇，升温至55-60℃，保温搅拌1h，体系缓慢降温至-15～-10℃，继续保温搅拌打浆2h，过滤，烘干后得到3.2g白色固体化合物I，收率30.2％。
其结构鉴定数据同实施例1。
实施例3制备化合物I
Figure BDA0001526838210000052
10g化合物A和9.2g咪唑加入50mL二氯甲烷中搅拌，冷却至5℃，缓慢滴加14.1gTMSCl，滴完后，自然升至室温搅拌4h，加入50mL水搅拌20min，静置分层，收集有机相，减压浓缩得到油状化合物III，不进一步纯化直接用于下步反应。化合物III加入至50mL乙腈中溶解，加入12.7g IBX，升温至60℃，搅拌5小时，降至室温，过滤，浓缩滤液，得到化合物VI，不纯化直接用于下步反应。化合物VI用50mL乙醇溶解，加入13.6g多聚甲醛，得到混悬液，升温至55℃，缓慢滴加15.4g 20％的乙醇钠乙醇溶液，保温反应4h，加入212g 20％亚硫酸氢钠溶液，保温搅拌30min，浓缩除去大部分乙醇，加入150mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，收集有机相，水相用75mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，合并有机相，减压浓缩得油状化合物I。油状化合物I加入30mL甲醇溶清，加入0.1g晶种，搅拌8～10h，降温至0～5℃，继续保温搅拌2-4h，过滤，滤饼加入20mL甲醇，升温至55-60℃，保温搅拌1h，体系缓慢降温至-15～-10℃，继续保温搅拌打浆2h，过滤，烘干后得到3.5g白色固体化合物I，收率30.0％。
其结构鉴定数据同实施例1。
实施例4制备化合物I
Figure BDA0001526838210000061
10g化合物A和9.2g咪唑加入50mL二氯甲烷中搅拌，冷却至5℃，缓慢滴加14.1gTMSCl，滴完后，自然升至室温搅拌4h，加入50mL水搅拌20min，静置分层，收集有机相，减压浓缩得到油状化合物III，不进一步纯化直接用于下步反应。化合物III加入至50mL乙腈中溶解，加入19.3g Dess-Martin试剂，升温至80℃，搅拌4小时，降至室温，过滤，浓缩滤液，得到化合物VI，不纯化直接用于下步反应。化合物VI用50mL乙醇溶解，加入13.6g多聚甲醛，得到混悬液，升温至55℃，缓慢滴加15.4g 20％的乙醇钠乙醇溶液，保温反应4h，加入212g20％亚硫酸氢钠溶液，保温搅拌30min，浓缩除去大部分乙醇，加入150mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，收集有机相，水相用75mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，合并有机相，减压浓缩得油状化合物I。油状化合物I加入30mL甲醇溶清，加入0.1g晶种，搅拌8～10h，降温至0～5℃，继续保温搅拌2-4h，过滤，滤饼加入20mL甲醇，升温至55-60℃，保温搅拌1h，体系缓慢降温至-15～-10℃，继续保温搅拌打浆2h，过滤，烘干后得到3.7g白色固体化合物I，收率34.9％。
其结构鉴定数据同实施例1。
实施例5制备化合物I
Figure BDA0001526838210000071
/>
10g化合物A和9.2g咪唑加入50mL二氯甲烷中搅拌，冷却至5℃，缓慢滴加14.1gTMSCl，滴完后，自然升至室温搅拌4h，加入50mL水搅拌20min，静置分层，收集有机相，减压浓缩得到油状化合物III，不进一步纯化直接用于下步反应。化合物III加入至50mL二氯甲烷中溶解，加入19.3g Dess-Martin试剂，升温至40℃，搅拌4小时，降至室温，过滤，浓缩滤液，得到化合物VI，不纯化直接用于下步反应。化合物VI用50mL乙醇溶解，加入13.6g多聚甲醛，得到混悬液，升温至55℃，缓慢滴加15.4g 20％的乙醇钠乙醇溶液，保温反应4h，加入212g 20％亚硫酸氢钠溶液，保温搅拌30min，浓缩除去大部分乙醇，加入150mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，收集有机相，水相用75mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，合并有机相，减压浓缩得油状化合物I。油状化合物I加入30mL甲醇溶清，加入0.1g晶种，搅拌8～10h，降温至0～5℃，继续保温搅拌2-4h，过滤，滤饼加入20mL甲醇，升温至55-60℃，保温搅拌1h，体系缓慢降温至-15～-10℃，继续保温搅拌打浆2h，过滤，烘干后得到3.6g白色固体化合物I，收率34.0％。
其结构鉴定数据同实施例1。
实施例6制备化合物I
Figure BDA0001526838210000072
1g化合物A和0.9g咪唑加入5mL二氯甲烷中搅拌，冷却至5℃，缓慢滴加1.4gTMSCl，滴完后，自然升至室温搅拌4h，加入5mL水搅拌20min，静置分层，收集有机相，减压浓缩得到油状化合物III，不进一步纯化直接用于下步反应。化合物III加入至10mL乙腈中溶解，加入1.3g IBX，升温至70℃，搅拌10小时，降至室温，过滤，浓缩滤液，得到化合物VI，不纯化直接用于下步反应。化合物VI用50mL乙醇溶解，加入13.6g多聚甲醛，得到混悬液，升温至55℃，缓慢滴加15.4g 20％的乙醇钠乙醇溶液，保温反应4h，加入212g 20％亚硫酸氢钠溶液，保温搅拌30min，浓缩除去大部分乙醇，加入150mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，收集有机相，水相用75mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，合并有机相，减压浓缩得油状化合物I。油状化合物I加入30mL甲醇溶清，加入0.1g晶种，搅拌8～10h，降温至0～5℃，继续保温搅拌2-4h，过滤，滤饼加入20mL甲醇，升温至55-60℃，保温搅拌1h，体系缓慢降温至-15～-10℃，继续保温搅拌打浆2h，过滤，烘干后得到0.3g白色固体化合物I，收率28.6％。
其结构鉴定数据同实施例1。
实施例7制备化合物I
Figure BDA0001526838210000081
1g化合物A和0.9g咪唑加入5mL二氯甲烷中搅拌，冷却至5℃，缓慢滴加1.4gTMSCl，滴完后，自然升至室温搅拌4h，加入5mL水搅拌20min，静置分层，收集有机相，减压浓缩得到油状化合物III，不进一步纯化直接用于下步反应。化合物III加入至10mL1,2-二氯乙烷中溶解，加入1.3g IBX，升温至80℃，搅拌16小时，降至室温，过滤，浓缩滤液，得到化合物VI，不纯化直接用于下步反应。化合物VI用50mL乙醇溶解，加入13.6g多聚甲醛，得到混悬液，升温至55℃，缓慢滴加15.4g 20％的乙醇钠乙醇溶液，保温反应4h，加入212g 20％亚硫酸氢钠溶液，保温搅拌30min，浓缩除去大部分乙醇，加入150mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，收集有机相，水相用75mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，合并有机相，减压浓缩得油状化合物I。油状化合物I加入30mL甲醇溶清，加入0.1g晶种，搅拌8～10h，降温至0～5℃，继续保温搅拌2-4h，过滤，滤饼加入20mL甲醇，升温至55-60℃，保温搅拌1h，体系缓慢降温至-15～-10℃，继续保温搅拌打浆2h，过滤，烘干后得到0.3g白色固体化合物I，收率28.6％。
其结构鉴定数据同实施例1。
实施例8制备化合物I
Figure BDA0001526838210000082
1g化合物A和0.9g咪唑加入5mL二氯甲烷中搅拌，冷却至5℃，缓慢滴加1.4gTMSCl，滴完后，自然升至室温搅拌4h，加入5mL水搅拌20min，静置分层，收集有机相，减压浓缩得到油状化合物III，不进一步纯化直接用于下步反应。化合物III加入至10mLDMSO中溶解，加入1.3g IBX，升温至100℃，搅拌3小时，降至室温，过滤，浓缩滤液，得到化合物VI，不纯化直接用于下步反应。化合物VI用50mL乙醇溶解，加入13.6g多聚甲醛，得到混悬液，升温至55℃，缓慢滴加15.4g 20％的乙醇钠乙醇溶液，保温反应4h，加入212g 20％亚硫酸氢钠溶液，保温搅拌30min，浓缩除去大部分乙醇，加入150mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，收集有机相，水相用75mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，合并有机相，减压浓缩得油状化合物I。油状化合物I加入30mL甲醇溶清，加入0.1g晶种，搅拌8～10h，降温至0～5℃，继续保温搅拌2-4h，过滤，滤饼加入20mL甲醇，升温至55-60℃，保温搅拌1h，体系缓慢降温至-15～-10℃，继续保温搅拌打浆2h，过滤，烘干后得到0.28g白色固体化合物I，收率26.4％。
其结构鉴定数据同实施例1。
实施例9制备化合物I
Figure BDA0001526838210000091
10g化合物A和9.2g咪唑加入50mL二氯甲烷中搅拌，冷却至5℃，缓慢滴加14.1gTMSCl，滴完后，自然升至室温搅拌4h，加入50mL水搅拌20min，静置分层，收集有机相，减压浓缩得到油状化合物III，不进一步纯化直接用于下步反应。化合物III加入至300mL二氯甲烷中溶解，加入19.3g Dess-Martin试剂，升温至40℃，搅拌4小时，降至室温，过滤，浓缩滤液，得到化合物VI，不纯化直接用于下步反应。化合物VI用50mL乙醇溶解，加入13.6g多聚甲醛，得到混悬液，升温至55℃，缓慢滴加15.4g 20％的乙醇钠乙醇溶液，保温反应4h，加入212g 20％亚硫酸氢钠溶液，保温搅拌30min，浓缩除去大部分乙醇，加入150mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，收集有机相，水相用75mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，合并有机相，减压浓缩得油状化合物I。油状化合物I加入30mL甲醇溶清，加入0.1g晶种，搅拌8～10h，降温至0～5℃，继续保温搅拌2-4h，过滤，滤饼加入20mL甲醇，升温至55-60℃，保温搅拌1h，体系缓慢降温至-15～-10℃，继续保温搅拌打浆2h，过滤，烘干后得到3.6g白色固体化合物I，收率34.0％。
其结构鉴定数据同实施例1。
实施例10制备化合物I
Figure BDA0001526838210000092
1g化合物A和0.9g咪唑加入5mL二氯甲烷中搅拌，冷却至5℃，缓慢滴加1.4gTMSCl，滴完后，自然升至室温搅拌4h，加入5mL水搅拌20min，静置分层，收集有机相，减压浓缩得到油状化合物III，不进一步纯化直接用于下步反应。化合物III加入至10mL乙腈中溶解，加入2.0g IBX，升温至70℃，搅拌16小时，降至室温，过滤，浓缩滤液，得到化合物VI，不纯化直接用于下步反应。化合物VI用50mL乙醇溶解，加入13.6g多聚甲醛，得到混悬液，升温至55℃，缓慢滴加15.4g 20％的乙醇钠乙醇溶液，保温反应4h，加入212g 20％亚硫酸氢钠溶液，保温搅拌30min，浓缩除去大部分乙醇，加入150mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，收集有机相，水相用75mL甲基叔丁基醚萃取一次，静置分层，合并有机相，减压浓缩得油状化合物I。油状化合物I加入30mL甲醇溶清，加入0.1g晶种，搅拌8～10h，降温至0～5℃，继续保温搅拌2-4h，过滤，滤饼加入20mL甲醇，升温至55-60℃，保温搅拌1h，体系缓慢降温至-15～-10℃，继续保温搅拌打浆2h，过滤，烘干后得到0.34g白色固体化合物I，收率32.1％。
其结构鉴定数据同实施例1。

Claims (2)

1.一种如式I所示的埃格列净中间体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：化合物II形成化合物III后直接进行氧化反应，在非质子溶剂中，化合物III在氧化剂的作用下，在35~100℃下进行如下反应，反应时间为2~16小时，生成化合物VI，化合物VI直接进行歧化反应，生成化合物I；
Figure 211743DEST_PATH_IMAGE001
其中，所述的非质子溶剂为乙腈、二甲基亚砜、二氯甲烷，1,2-二氯乙烷和四氯化碳中的一种或多种；所述氧化剂为IBX和Dess-Martin试剂中的一种或两种；所述氧化剂和化合物III的摩尔比为1:1~1:5。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的非质子溶剂与化合物III的体积质量比为3~100mL/g。
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