CN101260092B - 马来酸桂哌齐特的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种马来酸桂哌齐特的制备方法，包括如下步骤：将氯乙酰吡咯啶、哌嗪和盐酸，以水为溶剂进行反应，然后加入碱性物质调节pH，再从反应产物中收集1-哌嗪乙酰基吡咯啶，将产物在乙酸酯类溶剂中，与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应，收集反应产物中的桂哌齐特游离碱，然后再将其与马来酸成盐，经重结晶，获得马来酸桂哌齐特。将获得的马来酸桂哌齐特在醇类和丙酮的混合溶剂中加热回流，然后从体系中收集晶型稳定的马来酸桂哌齐特。所得马来酸桂哌齐特的熔点为173～174℃。用本发明所提供方法制备马来酸桂哌齐特，成本低，操作简便，收率较高，产品性质稳定，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及马来酸桂哌齐特的制备方法。
背景技术
马来酸桂哌齐特(分子式：C26H35N3O9)，英文名为Cinepazide Maleate，结构式(I)如下：
马来酸桂哌齐特为新一代哌嗪类药物，具有改善脑代谢、抑制兴奋性递质释放、促进GABA的释放、调解离子流通道，稳定细胞膜、阻断缺血再灌注损伤、全面恢复血循环、激活5-HT神经元。临床上广泛用于心脑血管疾病的治疗。
由于马来酸桂哌齐特的用药剂量和临床用药量大，因此建立操作简便、反应易控、适合工业化生产的工艺方法十分必要。
目前，已有专利公开了马来酸桂哌齐特的制备方法，如：
中国专利CN1631877A公开了一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该方法以四氢吡咯和氯乙酰氯制得氯乙酰吡咯啶，然后将其与哌嗪反应得到1-哌嗪乙酰基吡咯啶，最后与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应，再与马来酸成盐得目标产物马来酸桂哌齐特。该方法所存在的一个显著缺陷是操作复杂，难以控制，三废污染严重，同时成本较高，不易工业化生产；
专利文献US3634411中报道了马来酸桂哌齐特的合成路线如下：
即以反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯与1-哌嗪乙酰基吡咯啶反应，以NaHCO3为缚酸剂在无水苯中反应制得桂哌齐特，再与马来酸成盐；该法所用的溶剂无水苯毒性较强，在制药业中已限制使用。
中国专利CN1631877A报道的合成方法中，以无机碱水溶液为缚酸剂，产物收率较低；
中国新药杂志[2003，12(8)，625～626]和CN1876646中报道的合成方法为将反应物II、III于CH2Cl2中反应制得桂哌齐特，再与马来酸成盐，该方法存在的一个缺陷是以二氯甲烷做溶剂，溶剂的回收率较低；
Farmaco(Pavia)，Ed.Sci.18(11)，828-38(1963)[CA 60：9313h]报道了氯乙酰基吡咯啶的合成方法如下：
该法以乙醚作为溶剂，乙醚沸点很低，极易燃易爆，应用十分危险。
CN1631877A加入过量的吡咯烷作为缚酸剂，于二氯甲烷中反应，后处理较繁琐；
CN1876646则改用氯仿或丙酮作为制备稳定晶型产品的溶剂，但氯仿的毒性大。实际操作中发现以单一的丙酮作为溶剂可以得到稳定晶型的产物，但重复性不够好。
US2768202报道了1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成方法如下：
在CN1631877A和CN1876646中所报道的方法所用哌嗪均是大大过量的，后处理使用了水蒸气蒸馏和反复的减压蒸馏，过程比较烦琐，且反应时需要回流条件，会导致双取代哌嗪副产物较多，产物不易纯化。
马来酸桂哌齐特的粗品可用乙醇重结晶，不同文献报道的熔点不一，但只有熔点为170～175℃时才为稳定晶型的产品。
发明内容
本发明的目的是提供一种马来酸桂哌齐特的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
(1)将式(II)所示的氯乙酰吡咯啶、式(I)所示的哌嗪和盐酸，以水为溶剂进行反应，然后加入碱性物质调节pH至10～13，再从反应产物中收集式(III)所示的1-哌嗪乙酰基吡咯啶；
(2)将步骤(1)的产物在乙酸酯类溶剂中，与式(IV)所示的3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应，收集反应产物中式(V)所示的桂哌齐特游离碱；
(3)再将游离碱与马来酸成盐，然后重结晶，获得式(VI)的马来酸桂哌齐特；
(4)将获得的(VI)的马来酸桂哌齐特在醇类和丙酮的混合溶剂中加热回流0.5～5小时，然后从体系中收集晶型稳定的马来酸桂哌齐特，熔点为173～174℃。
所述的晶型稳定指的是马来酸桂哌齐特的熔点为170～175℃。
合成路线如下：
所述的式(II)所示的氯乙酰吡咯啶可以采用CN1631877A报道的方法制备；
所述的碱性物质选自NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO；
原料的摩尔比为：
氯乙酰吡咯啶∶哌嗪∶盐酸＝1∶2～3∶2～3；
溶剂中，氯乙酰吡咯啶的含量为0.1～0.3g/ml；
步骤(1)的反应温度为20～30℃，反应时间为2～6小时；
优选的，步骤(1)中，所说的从反应产物中收集式(III)所示的1-哌嗪乙酰基吡咯啶的方法包括如下步骤：
加入碱性物质调节pH至10～13后，加入萃取剂氯仿，萃取反应体系中的1-哌嗪乙酰基吡咯啶，以除去其中的大部分哌嗪，然后在0.05～0.1MPa下减压浓缩至无馏分出，获得浓缩物，再用水蒸气蒸馏浓缩物，蒸馏至浓缩物中无哌嗪时停止蒸馏，以除去萃取带入的少量哌嗪，再加入甲苯回流分水至无水出后，过滤，干燥获得的固体，得式(III)所示的1-哌嗪乙酰基吡咯啶；
萃取剂氯仿的用量为加入碱性物质调节pH至10～13后的产物的体积的0.8～1.5倍；
步骤(2)中，所说的乙酸酯类溶剂优选乙酸乙酯或乙酸丁酯；
优选的，步骤(2)包括如下步骤：
将3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯溶于乙酸乙酯，室温下加入1-哌嗪乙酰基吡咯啶和乙酸乙酯的溶液，搅拌8～14小时，过滤，收集固体，干燥，加水溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液用NaOH调pH＝11～13，用氯仿萃取，萃取物干燥浓缩后加入甲苯和环己烷的混合液，室温析晶3～6小时，过滤干燥得产物；
3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯与乙酸乙酯的重量体积比为0.2～0.5g/ml；
1-哌嗪乙酰基吡咯啶与乙酸乙酯的重量体积比为0.1～0.5g/ml；
甲苯和环己烷的体积比为1∶(0.3～0.7)；
3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯与1-哌嗪乙酰基吡咯啶的摩尔比为1∶(1～1.05)；
步骤(3)中，所说的将游离碱与马来酸成盐和重结晶为一种公知的方法，如CN1631877A报道的方法；
步骤(4)中，醇类和丙酮的混合溶剂的体积份数如下：
醇类 1～2份，丙酮 3～4份
所说的醇类优选乙醇或异丙醇中的一种以上，发明人发现，单独使用醇类或丙酮，均不能获得较好的晶型稳定的马来酸桂哌齐特，而采用上述比例的醇类和丙酮的混合溶剂，可以使所获得的马来酸桂哌齐特为合乎熔点要求的稳定晶型。
本发明的优点是十分显著的：
(1)采用水替代有机试剂为反应溶媒，制备1-哌嗪乙酰基吡咯啶，价廉易得，三废污染少，且反应在室温下进行，节省能源，操作简便；
(2)以调碱、萃取得到产物，并除去了大部分哌嗪、再以水蒸气蒸馏除去萃取带入的少量哌嗪，再用甲苯回流除水得产物，此法较现有技术中的利用减压蒸馏、真空蒸馏和水蒸气蒸馏去除大量哌嗪等的提纯方法，操作简便，过程容易控制，双取代哌嗪副产物较少，产物纯度高；
(3)桂哌齐特游离碱的制备过程，使用乙酸酯类作为反应溶剂，反应产物的盐酸盐可析出，有利于产物的纯化。且乙酸酯类溶剂的回收率较高，降低了溶剂损耗。
(4)在制备马来酸桂哌齐特的稳定晶型的过程中使用醇类(乙醇或异丙醇中的一种或其混合液)与丙酮的混合溶剂，所得马来酸桂哌齐特的熔点为173～174℃。
用本发明所提供方法制备马来酸桂哌齐特，成本低，操作简便，收率较高，产品性质稳定，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
氯乙酰吡咯啶(II)的合成，反应式：
于1升反应瓶中加入氯乙酰氯(135g)和二氯甲烷(340ml)，冰盐浴冷却至-10℃，滴加三乙胺(127g)、吡咯烷(85g)和二氯甲烷(340ml)的混合溶液，控制温度低于5℃，约2小时加完。于0～5℃下搅拌1小时。室温下再搅拌1小时。抽滤，滤饼用二氯甲烷(510ml)洗涤，抽干，得褐色滤液。滤液经水(150ml×3)洗后，浓缩得到褐色油状物158g，收率90％。
实施例2
步骤(1)1-哌嗪乙酰基吡咯啶(III)的合成：
于2000ml反应瓶中，加入哌嗪(206g)和水(340ml)，搅拌溶解。加入重量浓度为30％的盐酸(300ml)，搅拌后，室温滴加重量浓度为40％的氯乙酰基吡咯啶的水溶液400g，搅拌反应6h后，加入NaOH，调节体系的pH为11，以氯仿(450ml×3)提取，合并提取液，于60℃0.09MPa下减压浓缩至无馏分出，得褐色油状物，水蒸气蒸馏至蒸馏至浓缩物中无哌嗪时停止蒸馏，加入300ml甲苯加热回流分水至无水出后，过滤固体，干燥得淡黄色粉末187.9g，熔点64℃，收率90％。
步骤(2)：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(IV)的合成：
于1000ml反应瓶中加入3，4，5-三甲氧基肉桂酸(107g)，再加入环己烷(162ml)，室温下滴加氯化亚砜(270g)，滴完后，继续搅拌6小时，60℃减压回收溶剂，得黄色固体109.5g，收率95％。
步骤(3)：桂哌齐特游离碱(V)的合成
将3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(115.3g)溶于乙酸乙酯(430ml)置于2000ml反应瓶中，室温下滴加1-哌嗪乙酰基吡咯啶(93g)和乙酸乙酯(750ml)的溶液，搅拌12小时。过滤，收集固体，固体干燥后以水(500ml)溶解，活性炭脱色，过滤，滤液用重量浓度为30％NaOH溶液调pH＝12，氯仿萃取，干燥浓缩得褐色油状物。加入甲苯和环己烷的混合液(100ml/50ml)，室温析晶4小时，过滤干燥得淡黄色固体148.9g，收率80％，纯度99.65％(HPLC)。
步骤(4)马来酸桂哌齐特(VI)及其稳定晶型的制备：
于1000ml反应瓶中，加入桂哌齐特游离碱(87g)，加入乙醇(270ml)搅拌溶解后，于室温下滴加顺丁烯二酸(24.6g)和无水乙醇(180ml)的混合溶液，滴毕，搅拌3小时，过滤固体，抽干，固体以无水乙醇重结晶，干燥，得白色固体105g。
将白色固体置于乙醇和丙酮混合液(50ml/150ml)中，搅拌回流1h，过滤，干燥得白色粉末100.4g，收率90％，熔点173～174℃，DSC：182.6℃。
ESI：417.23([M+H]+)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.85(m，2H，pyrrolidine，-CH2-)，δ1.97(m，2H，pyrrolidine，-CH2-)，δ3.37(m，6H，pyrrolidine，-CH2-/piperazine，-CH2-N-CH2-)，δ3.45(m，2H，pyrrolidine，-CH2-)，δ3.80(s，2H，-N-CH2-CO-)，δ3.85(s，3H，-OCH3)，δ3.87(s，6H，2×-OCH3)，δ3.96(br，4H，piperazine，-CH2-N-CH2-)，δ6.27(s，2H，maleic acid，2×-CH＝)，δ6.72(d，1H，-CH＝)，δ6.74(s，2H，ArH)，δ7.57(d，1H，-CH＝)，δ13.65(br，2H，maleic acid，2×-COOH)。
实施例3
采用与实施例2相同的方法，其中，步骤(1)中，反应时间为6小时，碱性物质采用KOH，并调节pH为13，步骤(1)所获得的产物为190g，熔点64℃，收率91％。
实施例4
采用与实施例2相同的方法，其中，步骤(1)中，碱性物质采用Na2CO3，并调节pH为11，步骤(1)所获得的产物为183.7g，熔点64℃，收率88％。
实施例5
采用与实施例2相同的方法，其中，步骤(1)中，碱性物质采用K2CO3，并调节pH为11，步骤(1)所获得的产物为184.8g，熔点64℃，收率88.5％。
实施例6
采用与实施例2相同的方法，其中，步骤(4)中，将白色固体置于乙醇和丙酮混合液(50ml/200ml)中，搅拌回流1.5h，过滤，干燥得白色粉末98.2g，收率88％，熔点173～174℃，DSC：182.6℃。
Claims (9)
1.马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将氯乙酰吡咯啶、哌嗪和盐酸，以水为溶剂进行反应，然后加入碱性物质调节pH至10～13，再从反应产物中收集1-哌嗪乙酰基吡咯啶；
(2)将步骤(1)的产物在乙酸酯类溶剂中，与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应，收集反应产物中的桂哌齐特游离碱；
(3)再将桂哌齐特游离碱与马来酸成盐，然后重结晶，获得马来酸桂哌齐特；
(4)将获得的马来酸桂哌齐特在醇类和丙酮的混合溶剂中加热回流，然后从体系中收集晶型稳定的马来酸桂哌齐特；
所述的晶型稳定指的是马来酸桂哌齐特的熔点为170～175℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，加热回流0.5～5小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所说的碱性物质选自NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)原料的摩尔比为：氯乙酰吡咯啶∶哌嗪∶盐酸＝1∶2～3∶2～3；溶剂中，氯乙酰吡咯啶的含量为0.1～0.3g/ml。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为20～30℃，反应时间为2～6小时。
6.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所说的从反应产物中收集1-哌嗪乙酰基吡咯啶的方法包括如下步骤：
加入碱性物质调节pH至10～13后，加入萃取剂氯仿，萃取反应体系中的1-哌嗪乙酰基吡咯啶，以除去反应体系中的大部分哌嗪，然后在0.05～0.1MPa下减压浓缩至无馏分出，获得浓缩物，再用水蒸气蒸馏浓缩物，再加入甲苯回流分水至无水出后，过滤，干燥获得的固体，得1-哌嗪乙酰基吡咯啶；
萃取剂氯仿的用量为加入碱性物质调节pH至10～13后的产物的体积的0.8～1.5倍。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)包括如下步骤：将3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯溶于乙酸乙酯，室温下加入1-哌嗪乙酰基吡咯啶和乙酸乙酯的溶液，搅拌8～14小时，过滤，收集固体，干燥，加水溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液用NaOH调pH＝10～13，用氯仿萃取，萃取物干燥浓缩后加入甲苯和环己烷的混合液，室温析晶3～6小时，过滤干燥得产物；
3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯与乙酸乙酯的重量体积比为0.2～0.5g/ml；
1-哌嗪乙酰基吡咯啶与乙酸乙酯的重量体积比为0.1～0.5g/ml；
甲苯和环己烷的体积比为1∶(0.3～0.7)；
3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯与1-哌嗪乙酰基吡咯啶的摩尔比为1∶(1～1.05)。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，醇类和丙酮的混合溶剂的体积份数如下：醇类1～2份，丙酮3～4份。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的醇类为乙醇或异丙醇。
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Granted publication date: 20110720 Termination date: 20170414 |
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