CN103664830A - 一种马来酸桂哌齐特改进的合成方法 - Google Patents

一种马来酸桂哌齐特改进的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明为一种马来酸桂哌齐特改进的合成方法。合成方法步骤依次包括步骤1：氯乙酰基吡咯啶的制备；步骤2：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制备；步骤3：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备；步骤4：桂哌齐特游离碱的制备；步骤5：马来酸杆哌齐特的制备。其特征在于：在步骤1和步骤4的制备过程中，采用了滴加碱性原料的加料方式；在步骤2中，以三乙胺作缚酸剂，采用了分层萃取除去哌嗪的后处理方法，亦或者以碳酸钾作缚酸剂，采用丙酮析晶方法除去哌嗪的方法。本发明通过改变投料顺序和后处理方法，提供了一种操作简单，经济适用，易于工业化生产的马来酸桂哌齐特合成方法。

Description

一种马来酸桂哌齐特改进的合成方法
技术领域
本发明涉及(E)-1{4-(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特)的合成方法，属于医药化工领域。 
背景技术
马来酸桂哌齐特，其英文名为Cinepazide Maleate，化学名为(E)-1{4-(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐，结构式如下所示： 
Figure BSA00000773330400011
马来酸桂哌齐特是一种钙通道阻滞剂，能阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞而引起平滑肌松弛，使血管扩张，缓解血管痉挛，使血管阻力下降，脑及心脏血流量增加；增强腺苷和环磷腺苷的作用；提高红细胞的柔韧性和变形通过毛细血管的能力，从而改善微循环；降低血液粘度，保护缺血的器官。临床上主要用于治疗心脑血管疾病。 
US3634411公开了一种马来酸桂哌齐特的制备方法。其合成路线如下图所示。该方法以3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(中间体4)和1-哌嗪乙酰基吡咯啶(中间体3)为起始原料，以NalICO3为缚酸剂，无水苯为溶剂进行缩合反应，制得桂哌齐特游离碱。苯属于一类溶剂，强毒性物质，属限制使用溶剂，不利于工业化生产。 
Figure BSA00000773330400012
专利CN200610103455和CN200410009826分别报道了上述合成路线中所用的原料1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成方法。合成路线如下所示： 
Figure BSA00000773330400013
该方法在制备氯乙酰基吡咯啶时采用将氯乙酰氯的氯仿溶液滴加到四氢吡咯中，由于四氢吡咯在初始滴加时大大过量，过量的四氢吡咯将和氯乙酰氯的烷基氯发生副反应，不利于反应的进行。另外该方法在产品纯化过程中使用了减压蒸馏或者水蒸气蒸馏，对生产条件、设备的要求较高，过量的哌嗪在蒸馏时容易堵塞管道，易引发安全事故，不利于工业生产。 
发明内容
针对现有制备方法的不足，本发明提供一种可工业化应用的马来酸桂哌齐特的合成方法。 
发明概述 
本发明采用四氢吡咯、氯乙酰氯以及3，4，5-三甲氧基肉桂酸为起始原料制备桂哌齐特游离碱，然后跟马来酸制成马来酸盐。该方法原料易得，操作容易，所需反应设备简单，收率高，成本低，适合工业化规模生产。 
发明详述 
本发明的技术方案如下： 
一种改进的马来酸桂哌齐特的制备方法，包括如下步骤：1：氯乙酰基吡咯啶的制备；步骤2：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制备；步骤3：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备；步骤4：桂哌齐特游离碱的制备；步骤5：马来酸桂哌齐特的制备。在步骤1和步骤4的制备过程中，采用了滴加碱性原料的加料方式；在步骤2中，以三乙胺作缚酸剂，采用了分层萃取除去哌嗪的后处理方法，亦或者以碳酸钾作缚酸剂，采用丙酮析晶方法除去哌嗪的方法。 
Figure BSA00000773330400022
所述的步骤2的制备方法中，不同的缚酸剂采用不同的方法将过量的哌嗪除去。 
作为优化方案，以有机碱如有机胺类或吡啶类作缚酸剂进行反应时，采用分层萃取除去哌嗪的后处理方法；以无机碱如氢氧化物或者碳酸盐作缚酸剂进行反应时，采用过滤蒸干后用丙酮析晶方法除去哌嗪的后处理方法。 
作为更进一步优化，有机碱采用三乙胺作缚酸剂时，采用加水和二氯甲烷进行分层萃取的方法。无机碱采用碳酸钾作缚酸剂时，采用过滤，减压蒸除无水乙醇，所得残余物中加丙酮析出哌嗪的方法除去哌嗪。 
更具体的讲，所述马来酸桂哌齐特改进的制备方法，步骤如下： 
步骤一：氯乙酰基吡咯啶的制备 
将氯乙酰氯和二氯甲烷投入到反应釜中，搅拌降温，将四氢吡咯和，三乙胺的二氯甲烷溶液滴加到上述溶液中，滴毕，低温反应30min，升至室温反应2h，水洗，洗涤提取，干燥，浓缩，固化，得目标化合物中间体2。 
步骤二：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制备 
方法一：将无水哌嗪、三乙胺和无水乙醇投入到反应釜中，搅拌溶解，缓慢滴加氯乙酰基吡咯啶的乙醇溶液，滴毕升温至回流，继续搅拌反应2h，减压浓缩，冷至室温，投入二氯甲烷和水的混合溶液，搅拌15min，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，浓缩，残留物固化得目标化合物中间体3。 
方法二：将无水哌嗪和无水乙醇投入到反应釜中，搅拌溶解，加入碳酸钾，缓慢滴加氯乙酰基吡咯啶的乙醇溶液，滴毕，室温反应2h，抽滤，滤液浓缩，得油状物，加入丙酮，冷却搅拌，过量哌嗪析出，抽滤，滤液浓缩，得淡黄色油状物，室温固化，得目标化合物中间体3。 
步骤三：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备 
将3，4，5-三甲氧基肉桂酸和二氯甲烷投入到反应釜中，搅拌溶解，滴加氯化亚砜，滴毕，室温搅拌过夜，减压浓缩，加入石油醚，搅拌析晶，抽滤，得黄绿色固体粉末目标化合物中间体4。 
步骤四：桂哌齐特游离碱的制备 
将3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和二氯甲烷投入到反应釜中，搅拌溶解，冷却降温，滴加1-哌嗪乙酰基吡咯啶和三乙胺的二氯甲烷的溶液，滴毕，低温反应30min，升至室温反应2h，反应液用稀盐酸萃取三次，合并水层，用NaOH溶液调pH值为12，二氯甲烷萃取，水洗、饱和NaCl洗，干燥，浓缩得油状物，加乙酸乙酯加热溶解，放冷析晶，过滤，得目标化合物中间体5。 
步骤五：马来酸桂哌齐特的制备 
将桂哌齐特游离碱和无水乙醇加入到反应釜中，搅拌溶解，滴加马来酸的无水乙醇溶液，滴毕，搅拌析晶，抽滤，无水乙醇重结晶，干燥得目标化合物1。 
因此，本发明中马来酸桂哌齐特的合成方法具有如下优点： 
1、整个反应过程没有使用高毒的一类溶剂，也没有采用易燃易爆的试剂，环境友好，且工业生产安全。 
2、解决了反应过程中过量无水哌嗪难处理问题，更易于工业化生产。 
3、通过加料方式的改变，降低了副产物的生成，提高了收率，降低了生产成本。 
4、操作简单，经济适用，易于工业化生产。 
具体实施方式
下面的步骤是对本发明方法的进一步详细描述，但不意味着对本发明任何限制。 
实施例1：马来酸桂哌齐特的合成 
步骤一：氯乙酰基吡咯啶的制备 
将氯乙酰氯(3.7kg，33mol)、二氯甲烷(21.5kg)依次投入到50L反应釜中，搅拌降温至-10～0℃，缓慢滴加四氢吡咯(2.15kg，30mol)、三乙胺(3.12kg，33mol)的二氯甲烷(2.5kg)溶液，滴加过程中控制温度不超过0℃，滴毕，0℃反应0.5h，升温至回流继续搅拌反应2h，降至室温，反应液依次用水，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩，回收二氯甲烷，残留物室温放置固化得2(3.7kg，收率83.9％)，Mp43-45℃。 
步骤二：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制备 
将无水哌嗪(8.2kg，95.2mol)、无水乙醇(21.5L)依次投入到50L反应釜中，搅拌溶解，加入无水碳酸钾(4.6kg，33.3mol)，缓慢滴加氯乙酰基吡咯啶(3.5kg，23.8mol)的乙醇(4.5L)溶液，滴毕后室温反应2h，离心，滤液浓缩，得油状物，加入丙酮(7L)，冷却搅拌，过量哌嗪析出，抽滤，滤液减压蒸干，得淡黄色油状物，室温固化，得3(3.6kg，收率76.6％)，Mp74-76℃。 
步骤三：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备 
将3，4，5-三甲氧基肉桂酸(5.0kg，21mol)和二氯甲烷(27.5L)投入到50L反应釜中，搅拌溶解，降温至0～10℃，滴加氯化亚砜(2.3L，31.5mol)，滴毕，室温搅拌过夜，反应液碱压浓缩，残余物中加入石油醚(40L)，搅拌析晶，抽滤，得黄绿色固体粉末目标中间体4(5.1kg，收率94.6％)。 
步骤四：桂哌齐特游离碱的制备 
向50L反应釜中依次加入4(4.55kg，17.8mol)和二氯甲烷(33.3L)，搅拌溶解，降温至0℃，滴加3(3.5kg，17.8mol)、三乙胺(2.8L，22.2mol)的二氯甲烷(6.5L)溶液，滴加过程中控制温度不超过0℃，滴毕反应0.5h，回流搅拌反应2h，反应液用5％船酸溶液萃取三次，合并水层，用40％NaOH溶液调pH值为12。再用二氯甲烷萃取，水洗、饱和NaCl洗，干燥，浓缩得油状物，加乙酸乙酯加热溶解，放冷析晶，过滤，得类白色结晶5(5.7kg， 收率77％)，Mp136-138℃ 
步骤五：马来酸桂哌齐特的制备 
向50L反应釜中依次加入5(5.5kg，13.2mol)和无水乙醇(38.5L)，稍稍加热溶解，滴加马来酸(1.8kg，15.8mol)的无水乙醇(8.4L)溶液，滴毕，室温搅拌，析出白色固体，抽滤，无水乙醇重结晶，真空干燥得白色晶体1(6.8kg，收率96.8％)，Mp172-173℃。 
产物1 1HNMR(CDCl3)[1.882(2H，m，吡咯啶-CH 2 -)，2.003(2H，m，吡咯啶-CH 2 -)，3.392(4H，m，哌嗪-N(CH 2 ) 2 )，3.465(4H，m，哌嗪-CON(CH 2 ) 2 )，3.833(2H，s，-CH 2 CO-)，3.876(3H，s，-OCH 3 )，3.894(6H，s，2×-OCH 3 )，4.022(4H，宽s，吡咯啶-CON(CH 2 ) 2 )，6.300(2H，s，马来酸2×-CH-)，6.745(1H，d，-COCH-，J＝15.2Hz)，6.757(2H，s，ArH)，7.612(1H，d，ArCH-，J-15.2Hz)，9.277(2H，宽s，马来酸2×-COOH)
实施例2：马来酸桂哌齐特的合成 
步骤一：氯乙酰基吡咯啶的制备 
将氯乙酰氯(3.7kg，33mol)、二氯甲烷(21.5kg)依次投入到50L反应釜中，搅拌降温至-10～0℃，缓慢滴加四氢吡咯(2.15kg，30mol)、三乙胺(3.12kg，33mol)的二氯甲烷(2.5kg)溶液，滴加过程中控制温度不超过0℃，滴毕，0℃反应0.5h，升温至回流继续搅拌反应2h，降至室温，反应液依次用水，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩，回收二氯甲烷，残留物室温放置固化得2(3.7kg，收率83.9％)，Mp43-45℃。 
步骤二：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制备 
将无水哌嗪(8.2kg，95.2mol)、三乙胺(3.6kg，35.7mol)和无水乙醇(21.5L)投入到反应釜中，搅拌溶解，缓慢滴加氯乙酰基吡咯啶(3.5kg，23.8mol)的乙醇(4.5L)溶液，滴毕升温至回流，继续搅拌反应2h，碱压浓缩，残余物冷至室温，投入二氯甲烷和水的混合溶液，搅拌15min，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩，残留物固化得目标中间体3(3.9kg，收率83％)，Mp74-76℃。 
步骤三：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备 
将3，4，5-三甲氧基肉桂酸(5.0kg，21mol)和二氯甲烷(27.5L)投入到50L反应釜中，搅拌溶解，降温至0～10℃，滴加氯化亚砜(2.3L，31.5mol)，滴毕，室温搅拌过夜，反应液减压浓缩，残余物中加入石油醚(40L)，搅拌析晶，抽滤，得黄绿色固体粉末目标中间体4(5.1kg，收率94.6％)。 
步骤四：桂哌齐特游离碱的制备 
向50L反应釜中依次加入4(4.55kg，17.8mol)和二氯甲烷(33.3L)，搅拌溶解，降温至0℃，滴加3(3.5kg，17.8mol)、三乙胺(2.8L，22.2mol)的二氯甲烷(6.5L)溶液，滴 加过程中控制温度不超过0℃，滴毕反应0.5h，回流搅拌反应2h，反应液用5％盐酸溶液萃取三次，合并水层，用40％NaOH溶液调pH值为12。再用二氯甲烷萃取，水洗、饱和NaCl洗，干燥，浓缩得油状物，加乙酸乙酯加热溶解，放冷析晶，过滤，得类白色结晶5(5.7kg，收率77％)，Mp136-138℃ 
步骤五：马来酸桂哌齐特的制备 
向50L反应釜中依次加入5(5.5kg，13.2mol)和无水乙醇(38.5L)，稍稍加热溶解，滴加马来酸(1.8kg，15.8mol)的无水乙醇(8.4L)溶液，滴毕，室温搅拌，析出白色固体，抽滤，无水乙醇重结晶，真空干燥得白色晶体1(6.8kg，收率96.8％)，Mp172-173℃。 
产物1 1HNMR(CDCl3)[1.882(2H，m，吡咯啶-CH 2 -)，2.003(2H，m，吡咯啶-CH 2 -)，3.392(4H，m，哌嗪-N(CH 2 ) 2 )，3.465(4H，m，哌嗪-CON(CH 2 ) 2 )，3.833(2H，s，-CH 2 CO-)，3.876(3H，s，-OCH 3 )，3.894(6H，s，2×-OCH 3 )，4.022(4H，宽s，吡咯啶-CON(CH 2 ) 2 )，6.300(2H，s，马来酸2×-CH-)，6.745(1H，d，-COCH-，J-15.2Hz)，6.757(2H，s，ArH)，7.612(1H，d，ArCH-，J-15.2Hz)，9.277(2H，宽s，马来酸2×-COOH)。 

Claims (9)

1.马来酸桂哌齐特的合成方法，其步骤为：
步骤1：氯乙酰基吡咯啶的制备；步骤2：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制备；步骤3：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备；步骤4：桂哌齐特游离碱的制备；步骤5：马来酸桂哌齐特的制备；其特征在于：在步骤1和步骤4的制备过程中，采用了滴加碱性原料的加料方式；在步骤2中，以三乙胺作缚酸剂，采用了分层萃取除去哌嗪的后处理方法，亦或者以碳酸钾作缚酸剂，采用丙酮析晶方法除去哌嗪的方法，其合成路线如下：
Figure FSA00000773330300011
2.权利要求1所述马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于在氯乙酰基吡咯啶的制备过程中，将四氢吡咯、三乙胺的二氯甲烷溶液滴加到氯乙酰氯的二氯甲烷溶液中。
3.权利要求1所述马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于在制备1-哌嗪乙酰基吡咯啶的过程中，以三乙胺作缚酸剂，采用分层萃取除去哌嗪的后处理方法。
4.权利要求3所述马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于在制备1-哌嗪乙酰基吡咯啶的过程中，后处理过程是用水将反应中过量哌嗪和三乙胺盐酸盐溶解，用有机溶剂将1-哌嗪乙酰基吡咯啶从水溶液中萃取出来。
5.权利要求3所述马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于在制备1-哌嗪乙酰基吡咯啶的后处理中，所使用的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷和四氯化碳。
6.权利要求3所述马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于在制备1-哌嗪乙酰基吡咯啶的过程中，将无水哌嗪、三乙胺和无水乙醇投入到反应釜中，搅拌溶解，缓慢滴加氯乙酰基吡咯啶的乙醇溶液，回流反应2h，减压浓缩，投入二氯甲烷和水的混合溶液，搅拌溶解后静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，并将有机相浓缩固化。
7.权利要求1所述马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于在制备1-哌嗪乙酰基吡咯啶的过程中，反应完成蒸除溶剂后，加入丙酮除去过量哌嗪。
8.权利要求7所述马来酸桂哌齐特改进的合成方法，其特征在于在制备1-哌嗪乙酰基吡咯啶的过程中，将无水哌嗪和无水乙醇投入到反应釜中，搅拌溶解，加入碳酸钾，缓慢滴加氯乙酰基吡咯啶的乙醇溶液，室温反应2h，除去过量碳酸钾，反应液浓缩，残余物加入丙酮，使过量哌嗪析出，丙酮液浓缩固化。
9.权利要求1所述马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于在桂哌齐特游离碱的制备过程中，将1-哌嗪乙酰基吡咯啶、三乙胺的二氯甲烷溶液滴加到3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的二氯甲烷溶液中。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3634411A (en) * 1968-04-03 1972-01-11 Delalande Sa Derivatives of 1-(3 4 5-trimethoxy cinnamoyl)-piperazine and process for their preparation
CN1631877A (zh) * 2004-11-22 2005-06-29 北京四环制药有限公司 马来酸桂哌齐特合成方法
CN101260092A (zh) * 2008-04-14 2008-09-10 罗军 马来酸桂哌齐特的制备方法
CN101508684A (zh) * 2009-03-26 2009-08-19 大连理工大学 一种马来酸桂哌齐特的合成方法
CN101768140A (zh) * 2010-01-13 2010-07-07 安徽金太阳生化药业有限公司 马来酸桂哌齐特的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3634411A (en) * 1968-04-03 1972-01-11 Delalande Sa Derivatives of 1-(3 4 5-trimethoxy cinnamoyl)-piperazine and process for their preparation
CN1631877A (zh) * 2004-11-22 2005-06-29 北京四环制药有限公司 马来酸桂哌齐特合成方法
CN101260092A (zh) * 2008-04-14 2008-09-10 罗军 马来酸桂哌齐特的制备方法
CN101508684A (zh) * 2009-03-26 2009-08-19 大连理工大学 一种马来酸桂哌齐特的合成方法
CN101768140A (zh) * 2010-01-13 2010-07-07 安徽金太阳生化药业有限公司 马来酸桂哌齐特的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘文涛等: "马来酸桂哌齐特的合成工艺改进", 《食品与药品》, vol. 14, no. 1, 31 January 2012 (2012-01-31), pages 35 - 37 *
王化冰等: "马来酸桂哌齐特合成工艺的优化", 《精细化工中间体》, vol. 42, no. 3, 30 June 2012 (2012-06-30), pages 44 - 46 *

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