CN112110879A - 一种舒欣啶游离碱的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种舒欣啶游离碱的制备方法，包括如下步骤：(1)以式Ⅱ所示的化合物为原料，与多聚甲醛和吡咯烷反应制得式Ⅲ所示的化合物；(2)式Ⅲ所示的化合物与4‑甲氧基苯磺酰氯反应生成式Ⅳ所示的舒欣啶游离碱。本发明先进行曼尼希反应，使得反应物的结构中只有一个苯环，加上苯环上相应基团的定位效应，使得苯环上的羟基邻位能够特异的发生反应，而不会在其他位点上发生反应，从而减少杂质的生成。本发明与之前的研究相比，改变了合成路线，减少了杂质生成，提高了收率，使得总收率达到50％～55％，且舒欣啶游离碱的收率达到72％～75％。

Description

一种舒欣啶游离碱的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地涉及一种舒欣啶游离碱的制备方法及其在制备抗心律失常药物硫酸舒欣啶中的应用。
背景技术
硫酸舒欣啶(英文名：sulcardine sulfate)，中文化学名为4-甲氧基-N-(3，5-双-(1- 吡咯烷甲基)-4-羟基苄基)苯磺酰胺硫酸盐三水合物，相应的英文名称为N-[3,5-bis(1-pyrrolidinyl)-4-hydroxy]benzyl-4-methoxybenzene sulfonamide sulfatetrihydrate，是由中国科学家独立自主研发的一种具有很强抗心律失常活性的新结构类型化合物，其结构式如下：
Figure BDA0002735506320000011
硫酸舒欣啶从作用机制上属于具有I类作用的Ⅲ类抗心律失常新药，其活性作用靶点包括Na+、K+、Ca++等离子通道，属于目前在治疗心律失常领域中较为提倡的相对安全的“脏药”范畴。由于硫酸舒欣啶结构新颖，且从药学研究和实验动物药效学、毒理学研究的结果显示，硫酸舒欣啶是一个安全、高效，具有开发前景的抗心律失常药物。
专利CN1172908C及其同族专利CN1299813A，US6605635B1和WO0142204A1 均涉及了硫酸舒欣啶的制备，其合成工艺如下所示：
Figure BDA0002735506320000012
Figure BDA0002735506320000021
上述专利中均公开了一系列的化合物的制备工艺，其中包含了硫酸舒欣啶的合成工艺。
步骤一磺酰胺化反应，专利工艺中后处理工艺较繁琐，需将反应液倾倒入大量水中析出固体，然后抽滤，得到的滤饼悬浮在水中，再用30％氢氧化钠溶液调节pH＝12 后，过滤，滤液再用盐酸调节pH＝2～3后析出固体，再过滤最后得到中间体N-(4-羟基苄基)-对甲氧基苯磺酰胺。该工艺需要反复调节pH，产生大量废水，抽滤三次，对于产物收率影响较大，导致收率降低，同时对三废处理提出了较高的要求。
步骤二曼尼希(Mannich)反应，专利工艺中苯环上甲氧基的邻位也较容易发生取代，产生相应的N-吡咯烷甲基取代杂质，从而影响相应的中间体纯度。同时工艺中使用了二类溶剂氯仿作为提取溶剂，使用了乙醚作为精制溶剂，这些溶剂在原料药生产工艺均应该避免使用。
结合相关文献我们研究发现，上述专利所公开的硫酸舒欣啶的合成工艺更接近于实验室工艺，并不适合在原料药车间生产。因此我们需要开发出一种更高效、更节能、更环保、更适用于工业化生产的硫酸舒欣啶制备方法。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种舒欣啶游离碱的制备方法。
本发明还要解决的技术问题是提供上述舒欣啶游离碱在制备硫酸舒欣啶中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明公开一种舒欣啶游离碱的制备方法，包括如下步骤：
(1)以式Ⅱ所示的化合物(4-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯)为原料，与多聚甲醛和吡咯烷通过曼尼希反应制得叔丁基(4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷甲基)苄基)氨基甲酸酯，氨基脱保护后制备式Ⅲ所示的化合物(4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷甲基)苄胺)；
(2)式Ⅲ所示的化合物(4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷甲基)苄胺)与4-甲氧基苯磺酰氯反应生成式Ⅳ所示的舒欣啶游离碱；
Figure BDA0002735506320000031
步骤(1)中，式Ⅱ所示的化合物、多聚甲醛和吡咯烷的摩尔比为1：2.0～2.5：2.0～3.0。
优选地，将式Ⅱ所示的化合物溶于乙醇中，制成澄清透明溶液，再向其中加入吡咯烷和多聚甲醛，搅拌回流反应8～16h，反应液减压蒸馏去除溶剂，得到第一油状物，即曼尼希反应制得叔丁基(4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷甲基)苄基)氨基甲酸酯；再向第一油状物中加入二氯甲烷和水，双相混合物在搅拌下加入浓盐酸，搅拌反应，静置，得到第一有机相和水相；弃去有机相，向水相中加入浓氨水，析出第二油状物，用二氯甲烷提取第二油状物，得到第二有机相，将所得的第二有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，浓缩得到式Ⅲ所示的化合物。
进一步优选地，式Ⅱ所示的化合物的乙醇溶液中，式Ⅱ所示的化合物的浓度为0.2～0.7 mmol/mL，更进一步优选为0.5mmol/mL。
进一步优选地，所述的向第一油状物中加入二氯甲烷和水，其中二氯甲烷与水的体积比为1:1，两者的总体积与反应溶剂乙醇的体积相等。
其中，所述的浓盐酸为10～12mol/L的浓盐酸。
优选地，控制浓盐酸的加入量，使体系pH为2～4。
优选地，所述的搅拌反应为30～40℃搅拌反应1～4h。
其中，所述的浓氨水的质量分数为25％～28％。
优选地，控制浓氨水的加入量，使体系的pH为10～14。
步骤(2)中，式Ⅲ所示的化合物与4-甲氧基苯磺酰氯的摩尔比为1：1.0～1.2。
优选地，冰水浴下向式Ⅲ所示的化合物的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯，搅拌至澄清透明溶液；再向其中缓慢三乙胺，搅拌反应；反应结束后，将反应液倾入冰水中搅拌1～2h后静置1～5h，析出固体，抽滤，用水充分洗涤滤饼，干燥，即得式Ⅳ所示的舒欣啶游离碱。
进一步优选地，式Ⅲ所示的化合物的二甲基甲酰胺溶液中，溶剂二甲基甲酰胺与式Ⅲ所示的化合物的体积质量比为3～6mL/g，优选为4mL/g。
进一步优选地，式Ⅲ所示的化合物与三乙胺的摩尔比为1：1.0～1.5。
进一步优选地，三乙胺在25～35min加完；更进一步优选地，三乙胺的滴入量为 15～20mL/30min，否则，滴加太快会剧烈升温；最优选地，匀速滴入三乙胺。
进一步优选地，所述的搅拌反应为0～30℃下搅拌反应1～4h。
进一步优选地，控制冰水的用量，使其体积与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为2.5:1。
上述述方法制备得到的式Ⅳ所示的舒欣啶游离碱也在本发明的保护范围之内。
为解决上述第二个技术问题，本发明公开了上述式Ⅳ所示的舒欣啶游离碱在制备式I所示的硫酸舒欣啶中的应用，
Figure BDA0002735506320000041
其中，所述的应用具体为将式Ⅳ所示的舒欣啶游离碱与硫酸成盐制成式I所示的硫酸舒欣啶。
优选地，将式Ⅳ所示的舒欣啶游离碱溶于H2SO4水溶液中，加热搅拌至完全溶解；降温至室温，析出结晶；向混合物加入丙酮，0～10℃充分搅拌1～4h，静置8～12h；抽滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥后，再用丙酮/水混合溶液重结晶，干燥后得式I所示的硫酸舒欣啶。
进一步优选地，所述的H2SO4水溶液摩尔浓度为1～4M。
进一步优选地，式Ⅳ所示的舒欣啶游离碱与H2SO4水溶液中H2SO4的摩尔比为1：1.0～1.1。
进一步优选地，所述加热温度为60～90℃。
进一步优选地，向混合物中加入H2SO4水溶液2～4倍体积的丙酮。
进一步优选地，所述静置温度为-10～20℃。
进一步优选地，所述重结晶用丙酮：水体积比为6～10:1。
式I所示的硫酸舒欣啶的合成路线如下：
Figure BDA0002735506320000051
本发明中，所涉及搅拌的搅拌速率为150～250rpm。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
1)原料价格低廉，4-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯其实就是4-羟基苄胺的氨基被Boc酸酐保护而得到；4-甲氧基苯磺酰氯由苯甲醚和氯磺酸反应制得，均为商业化可获得的化学合成品。
2)本发明先进行曼尼希(Mannich)反应，使得反应物的结构中只有一个苯环，加上苯环上相应基团的定位效应，使得苯环上的羟基邻位能够特异的发生反应，而不会在其他位点上发生反应，从而减少杂质的生成。
3)本发明与之前的研究相比，改变了合成路线，减少了杂质生成，提高了收率，使得总收率达到50％～55％，且舒欣啶游离碱的收率达到72％～75％。
4)本发明提供的方法以4-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯为起始原料，反应步骤为三步，反应条件温和，原料及试剂价廉易得，操作简单，收率适中，适宜工业化生产。
具体实施方式
实施例1：4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷甲基)苄胺(化合物Ⅲ)的制备
将4-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱ)(22.33g，0.10mol)溶于200mL乙醇中，再加入多聚甲醛(6.61g，0.22mol)和吡咯烷(18.41mL，0.22mol)，反应混合物在搅拌下升温至回流温度，在82～86℃下回流反应12h，反应液减压蒸馏除去乙醇和吡咯烷，得到油状物。油状物溶于二氯甲烷(100mL)后加入水(100mL)，双相混合物在室温搅拌下加入浓盐酸，调节pH＝2～3，调节完毕后，30～40℃下搅拌反应3h，反应完后，静置30min；弃去有机相，水相用浓氨水调节水相pH＝10～12，有油状物析出。用二氯甲烷(50mL×3)提取油状物，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去二氯甲烷，得到油状物25.84g，即为4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷甲基)苄胺(化合物Ⅲ)，收率89.27％。
ESI-MS(m/z)：290.42[M+H]+
1HNMR(CDCl3)δ：1.79(br s,8H),2.57(br s,8H),3.68(s,4H),4.31(s,2H),7.11(s,2H), 7.37(s,1H),8.61(d,2H)
13CNMR(CDCl3)δ：23.6,46.5,58.5,60.3,122.3,128.5,133.6,152.0。
实施例2：4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷甲基)苄胺(化合物Ⅲ)的制备
将4-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱ)(446.54g，2.00mol)溶于4000mL乙醇中，再加入多聚甲醛(132.09g，4.40mol)和吡咯烷(368.14mL，4.40mol)，反应混合物在搅拌下升温至回流温度，在82～86℃下回流反应15h，反应液减压蒸馏除去乙醇和吡咯烷，得到第一油状物。第一油状物溶于二氯甲烷(2000mL)后加入水(2000 mL)，双相混合物在室温搅拌下加入浓盐酸，调节pH＝2～3，调节完毕后，30～40℃下搅拌反应3h，反应完后，静置30min，得到第一有机相和水相；弃去有机相，水相用浓氨水调节水相pH＝10～12，有油状物析出。用二氯甲烷(100mL×3)提取油状物，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去二氯甲烷，得到油状物514.70g，即为4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷甲基)苄胺(化合物Ⅲ)，收率88.92％。
实施例3：N-[3,5-双(1-吡咯烷甲基)-4-羟基]苄基-4-甲氧基苯磺酰胺(化合物Ⅳ，舒欣啶游离碱)的制备
将4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷甲基)苄胺(化合物Ⅲ)(25.00g，86.38mmol)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰水浴下一次性加入4-甲氧基苯磺酰氯(19.63g，95.02mmol)。混合物搅拌至完全溶解后，将三乙胺(18.01mL，129.57mmol)均速滴入，约30min滴加完毕。反应混合物在室温继续搅拌3h。反应完全后，将反应液倾入冰水(250mL)中，搅拌拌1h后静置2h，析出固体。将固体抽滤，固体用水充分洗涤，干燥后得到固体32.18g，系白色结晶，即为N-[3,5-双(1-吡咯烷甲基)-4-羟基]苄基-4- 甲氧基苯磺酰胺(化合物Ⅳ，舒欣啶游离碱)，收率81.07％。
1HNMR(CDCl3)δ：1.79(br s,8H),2.57(br s,8H),3.68(s,4H),3.86(s,3H),3.97(s,2H), 6.86(s,2H),6.95(br d,J＝8.7,2H),7.78(br d,J＝8.6,2H)
实施例4：N-[3,5-双(1-吡咯烷甲基)-4-羟基]苄基-4-甲氧基苯磺酰胺(化合物Ⅳ，舒欣啶游离碱)的制备
将4-羟基-3,5-双(1-吡咯烷甲基)苄胺(化合物Ⅲ)(500.00g，1.73mol)溶于2000mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰水浴下一次性加入4-甲氧基苯磺酰氯(392.69g，1.90mol)。混合物搅拌至完全溶解后，将三乙胺(360.19mL，2.59mol)均速滴入，约30min滴加完毕。反应混合物在室温继续搅拌3h。反应完全后，将反应液倾入冰水(5000mL) 中，搅拌1h后静置2h，析出固体。将固体抽滤，固体用水充分洗涤，干燥后得到固体666.59g，系白色结晶，即为N-[3,5-双(1-吡咯烷甲基)-4-羟基]苄基-4-甲氧基苯磺酰胺(化合物Ⅳ，舒欣啶游离碱)，收率83.98％。
实施例5：4-甲氧基-N-(3,5-双-(1-吡咯烷甲基)-4-羟基苄基)苯磺酰胺硫酸盐三水合物(化合物I，即硫酸舒欣啶)的制备
将N-[3,5-双(1-吡咯烷甲基)-4-羟基]苄基-4-甲氧基苯磺酰胺(化合物Ⅳ，舒欣啶游离碱)(30.00g，65.27mmol)与2M H2SO4水溶液(32.63mL，65.27mmol)混合后，在80℃水浴上加热搅拌至全溶，冷却至室温，析出结晶。向混合物加入丙酮100mL， 0～10℃下搅拌2h后在0℃放置12h。结晶抽滤，用丙酮洗涤，真空干燥后，得粗品 35.82g，收率为89.71％。粗品用丙酮：水＝8:1混合溶剂重结晶，干燥后得产品29.39g，系乳白色结晶，即为4-甲氧基-N-(3,5-双-(1-吡咯烷甲基)-4-羟基苄基)苯磺酰胺硫酸盐三水合物(化合物I，即硫酸舒欣啶)，收率为82.06％，成盐加重结晶合并收率为73.62％。
1HNMR(D2O)δ：2.00-2.13(m,4H),2.14-2.25(m,4H),3.12-3.22(m,4H),3.45-3.55(m, 4H),3.90(s,3H),4.20(s,2H),4.33(s,4H),7.02(d,2H,J＝8.7),7.28(s,2H),7.66(d,2H, J＝8.9)
实施例6：4-甲氧基-N-(3,5-双-(1-吡咯烷甲基)-4-羟基苄基)苯磺酰胺硫酸盐三水合物(化合物I，即硫酸舒欣啶)的制备
将N-[3,5-双(1-吡咯烷甲基)-4-羟基]苄基-4-甲氧基苯磺酰胺(化合物Ⅳ，舒欣啶游离碱)(500.00g，1.09mol)与2M H2SO4水溶液(545mL，1.09mol)混合后，在80℃水浴上加热搅拌至全溶，冷却至室温，析出结晶。向混合物加入丙酮1635mL，0～10℃下搅拌2h后在0℃放置12h。结晶抽滤，用丙酮洗涤，真空干燥后，得粗品612.70g，收率91.89％。粗品用丙酮：水＝8:1混合溶剂重结晶，干燥后得产品500.57g，系乳白色结晶，即为4-甲氧基-N-(3,5-双-(1-吡咯烷甲基)-4-羟基苄基)苯磺酰胺硫酸盐三水合物(化合物I，即硫酸舒欣啶)，收率为81.70％，成盐加重结晶合并收率为75.08％。
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种舒欣啶游离碱的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以式Ⅱ所示的化合物为原料，与多聚甲醛和吡咯烷反应制得式Ⅲ所示的化合物；
(2)式Ⅲ所示的化合物与4-甲氧基苯磺酰氯反应生成式Ⅳ所示的舒欣啶游离碱；
Figure FDA0002735506310000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ所示的化合物、多聚甲醛和吡咯烷的摩尔比为1：2.0～2.5：2.0～3.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，向式Ⅱ所示的化合物的乙醇溶液中加入吡咯烷和多聚甲醛，搅拌回流反应8～16h，反应液减压蒸馏，得到第一油状物；再向第一油状物中加入二氯甲烷和水，搅拌加入浓盐酸，搅拌反应，静置，得到有机相和水相；向水相中加入浓氨水，析出第二油状物，用二氯甲烷提取第二油状物，得到第二有机相，将第二有机相干燥，减压蒸馏，浓缩得到式Ⅲ所示的化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，控制浓盐酸的加入量，使体系pH为2～4。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的搅拌反应为30～40℃搅拌反应1～4h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，控制浓氨水的加入量，使体系的pH为10～14。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅲ所示的化合物与4-甲氧基苯磺酰氯的摩尔比为1：1.0～1.2。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，向式Ⅲ所示的化合物的二甲基甲酰胺溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯，搅拌至澄清透明溶液；再向其中加入三乙胺，搅拌反应；反应结束后，将反应液倾入冰水中搅拌1～2h后静置1～5h，析出固体，抽滤，洗涤滤饼，干燥，即得式Ⅳ所示的舒欣啶游离碱。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，式Ⅲ所示的化合物与三乙胺的摩尔比为1：1.0～1.5。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的搅拌反应为0～30℃下搅拌反应1～4h。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117534891A (zh) * 2023-11-08 2024-02-09 江苏欧西盾科技有限公司 一种抗老化聚烯烃防水卷材及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103435631A (zh) * 2013-08-29 2013-12-11 成都蓉药集团四川长威制药有限公司 I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
CN104710347A (zh) * 2015-01-14 2015-06-17 杭州澳赛诺生物科技有限公司 (r)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103435631A (zh) * 2013-08-29 2013-12-11 成都蓉药集团四川长威制药有限公司 I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
CN104710347A (zh) * 2015-01-14 2015-06-17 杭州澳赛诺生物科技有限公司 (r)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAI,DL: "Discovery of N-(3,5-bis(1-pyrrolidylmethyl)-4-hydroxy­ benzyl)-4-methoxybenzenesulfamide (sulcardine) as a novel antiarrhymic agent", 《ACTA PHARMACOLOGICA SINICA》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN117534891A (zh) * 2023-11-08 2024-02-09 江苏欧西盾科技有限公司 一种抗老化聚烯烃防水卷材及其制备方法

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