CN110950818B - 顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法 - Google Patents
顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110950818B CN110950818B CN201911312223.0A CN201911312223A CN110950818B CN 110950818 B CN110950818 B CN 110950818B CN 201911312223 A CN201911312223 A CN 201911312223A CN 110950818 B CN110950818 B CN 110950818B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cis
- dimethylmorpholine
- dimethyl morpholine
- trans
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本申请公开了一种顺式‑2,6‑二甲基吗啉的纯化方法，包括提供顺式‑2,6‑二甲基吗啉、反式‑2,6‑二甲基吗啉、顺式‑2,5‑二甲基吗啉和反式‑2,5‑二甲基吗啉的混合物，在酯类溶剂中将所述混合物与羧酸反应，析晶，得到顺式‑2,6‑二甲基吗啉羧酸盐，其中在所述混合物中所述顺式‑2,6‑二甲基吗啉的含量≥80摩尔％，将所述顺式‑2,6‑二甲基吗啉羧酸盐用碱性物质水解，得到顺式‑2,6‑二甲基吗啉。本申请方法的原料易得，原料选择范围更广泛，工艺简便，成本低，所用试剂对环境友好，成品纯度高，能够满足药用和其他领域的使用要求。
Description
技术领域
本申请属于化学领域，具体涉及一种获得高纯度的顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法。
背景技术
2,6-二甲基吗啉是一种重要的农药、医药中间体。在合成农药杀菌剂克菌啉、吗菌啉、丙菌啉、丁苯吗啉中是不可或缺的，在制药领域中是抗肿瘤药物索尼吉布(Sonidegib)的重要中间体，同时也是抗真菌药盐酸阿莫罗芬的关键中间体。
对于丙菌啉来说，顺式异构体抑制病菌的活性明显高于反式异构体，而顺、反异构体混合物的活性较低，所以通常丙菌啉的分子结构指其顺式异构体。
盐酸阿莫罗芬，化学名称为(±)-顺式-4{3-[4-(1,1-二甲基丙基)苯基]-2-甲基丙烷}-2,6-二甲基吗啉盐酸盐，结构式如下所示
在临床治疗方面，使用单一异构体的手性药物可以排除由于无效(不良)异构体所引起的毒副作用，欧洲药典中明确规定作为异构体杂质的反式阿莫罗芬(结构式如下所示)的含量不得大于0.2％，由于反式阿莫罗芬在阿莫罗芬精制的过程中无法除去，因此，研究以高纯度的顺式-2,6-二甲基吗啉为反应原料制备高纯度的盐酸阿莫罗芬具有重要的现实意义。
2,6-二甲基吗啉的制备方法可参考专利文献US3083202公开的方法，是采用二异丙醇胺为原料，在浓硫酸的催化下高温脱水得到产物。该方法的优点是适合工业化，产物收率高(80％以上)，反应选择性较好，产物中顺式-2,6-二甲基吗啉的比例至少为69.1％。本申请发明人重复该制备方法，发现其缺点在于：(1)200℃的反应温度过高、易碳化，约180℃的反应温度较适宜；(2)无法得到该专利所述的仅含顺式-2,6-二甲基吗啉与反式-2,6-二甲基吗啉的产物，实际得到的产物是复杂的二甲基吗啉异构体的混合物，除含有含量≥80摩尔％的顺式-2,6-二甲基吗啉外，还含有反式-2,6-二甲基吗啉、顺式-2,5-二甲基吗啉与反式-2,5-二甲基吗啉。反应路线如下所示：
专利文献US4212972指出可以在60个理论塔板的精馏柱中分馏，控制真空度为100mmHg，顺式-2,6-二甲基吗啉在80-81℃采集，反式-2,6-二甲基吗啉在87-89℃采集，得到54％收率的顺式-2,6-二甲基吗啉。由于顺、反异构体的沸点相近(顺式-2,6-二甲基吗啉的沸点142-143℃，反式-2,6-二甲基吗啉的沸点148.1-148.5℃)，所以该方法无法得到反式-2,6-二甲基吗啉含量≤0.2％的顺式-2,6-二甲基吗啉，因此无法满足药用的需求。
专利文献CN101270098A报道了一种顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法，使顺式-2,6-二甲基吗啉与反式-2,6-二甲基吗啉的混合物与无机酸或有机酸成盐，然后重结晶两次，得到顺式-2,6-二甲基吗啉盐，最后经强碱水解得到顺式-2,6-二甲基吗啉。但该方法存在诸多的不足：原料仅限于顺式-2,6-二甲基吗啉与反式-2,6-二甲基吗啉的混合物并且其中顺式组分的含量需达到91％以上，且未公开其来源，这样的原料不易得，成本高；在甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷中成盐，溶剂毒性较大；本申请发明人重复该制备方法还发现，在二氯甲烷或氯仿中成盐时未见析出盐的固体，无法得到产物；使用的有机酸如苯甘酸、邻氯苯甲酸、间氯苯甘酸等价格较贵，生产成本高。
综上所述，本领域需要开发新的顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法，以克服现有技术的种种不足。
发明内容
针对如上所述的本领域中亟需解决的问题，本申请的目的在于提供一种顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法，通过降低成本、简化操作、开发绿色环保工艺，获得更高纯度的顺式-2,6-二甲基吗啉，以满足了药用或其它领域的使用要求。
本申请所述的顺式-2,6-二甲基吗啉的结构式如下：
本申请提供一种顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法，包括以下步骤：
(1)提供顺式-2,6-二甲基吗啉、反式-2,6-二甲基吗啉、顺式-2,5-二甲基吗啉和反式-2,5-二甲基吗啉的混合物，在酯类溶剂中将所述混合物与羧酸反应，析晶，得到顺式-2,6-二甲基吗啉羧酸盐，其中在所述混合物中所述顺式-2,6-二甲基吗啉的含量≥80摩尔％；
(2)将所述顺式-2,6-二甲基吗啉羧酸盐用碱性物质水解，得到顺式-2,6-二甲基吗啉。
在本申请的一个或多个实施方式中，步骤(1)中的所述酯类溶剂选自C3-C6酯类溶剂中的一种或多种。本申请中，所述“C3-C6酯类溶剂”是指包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯在内的酯类溶剂。在本申请的一个或多个实施方式中，步骤(1)中所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯。
在本申请的一个或多个实施方式中，步骤(1)中所述羧酸选自C2-C4羧酸中的一种或多种。
在本申请的一个或多个实施方式中，步骤(1)中所述羧酸选自乙酸、丙酸或正丁酸中的一种或多种。
在本申请的一个或多个实施方式中，步骤(1)中所述羧酸选自乙酸、丙酸或正丁酸。
在本申请的一个或多个实施方式中，步骤(1)中得到的顺式-2,6-二甲基吗啉的乙酸盐、丙酸盐、正丁酸盐为结晶物。
在本申请的一个或多个实施方式中，步骤(1)中顺式-2,6-二甲基吗啉与羧酸的摩尔比为1:1-2。
在本申请的一个或多个实施方式中，步骤(1)中顺式-2,6-二甲基吗啉与羧酸的摩尔比为1:1-1.3。
在本申请的一个或多个实施方式中，步骤(1)反应的温度为30-70℃。
在本申请的一个或多个实施方式中，步骤(1)反应的温度为40-50℃。
在本申请的一个或多个实施方式中，步骤(1)中，所述析晶的过程包括先在10-30℃下析晶2-4小时，再在-5-10℃下析晶1.0-5.0小时。
在本申请的一个或多个实施方式中，步骤(1)中，所述析晶的过程包括先在15-25℃下析晶2-3小时，再在-5-5℃下析晶2.5-3.5小时。
本申请步骤(1)的析晶完成后，采用本领域的常规操作收集结晶物并烘干，例如通过抽滤或离心收集结晶物，鼓风干燥或真空干燥，干燥温度为40-55℃，干燥时间为5-10小时，得到顺式-2,6-二甲基吗啉羧酸盐。
可选择地，在本申请的一个或多个实施方式中，将上述得到的顺式-2,6-二甲基吗啉羧酸盐重结晶一次。
在本申请的一个或多个实施方式中，所述重结晶的溶剂为酯类溶剂。
在本申请的一个或多个实施方式中，所述重结晶的溶剂选自C3-C6酯类溶剂中的一种或多种，该C3-C6酯类溶剂的定义如前文所述。
在本申请的一个或多个实施方式中，所述重结晶的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯。
在本申请的一个或多个实施方式中，上述重结晶的溶剂和步骤(1)中所述的酯类溶剂可以是相同的，也可以是不同的。
在本申请的一个或多个实施方式中，步骤(2)中所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。所述氨水是指市售的质量浓度≥25％的氨的水溶液。
在本申请的一个或多个实施方式中，在步骤(2)中，用所述碱性物质调节pH为13-14来将顺式-2,6-二甲基吗啉羧酸盐水解。
在本申请的一个或多个实施方式中，在步骤(2)中，可使用本领域的常规方法进行水解，随后使用本领域常规方法进行后处理，后处理可包括萃取、干燥、浓缩等操作，得到顺式-2,6-二甲基吗啉。具体操作例如：将顺式-2,6-二甲基吗啉羧酸盐结晶物与氢氧化钠等碱性水溶液反应，调PH至13-14，然后加入氯仿或二氯甲烷萃取两次，得到有机层，将有机层用无水碳酸钾或无水硫酸镁等干燥，再过滤除去干燥剂，将有机层经减压浓缩除去溶剂后得到产物顺式-2,6-二甲基吗啉。
不受任何理论限制，本申请的提纯原理在于：顺式-2,6-二甲基吗啉羧酸盐(下文中简写为“2,6-顺式盐”)不溶于本申请所述的酯类溶剂，而不需要的反式-2,6-二甲基吗啉、顺式-2,5-二甲基吗啉和反式-2,5-二甲基吗啉的羧酸盐(下文中简写为“2,6-反式盐”、“2,5-顺式盐”、“2,5-反式盐”)可溶于所述酯类溶剂，之后将分离出的顺式-2,6-二甲基吗啉羧酸盐进行水解，得到顺式-2,6-二甲基吗啉，从而实现本申请的技术效果。具体过程见下文步骤a和步骤b所示。
步骤a.在本申请所述的酯类溶剂中制备顺式-2,6-二甲基吗啉羧酸盐
步骤b.将顺式-2,6-二甲基吗啉羧酸盐分离出来，用碱性物质水解，得到顺式-2,6-二甲基吗啉
其中R＝-CH3，-CH3CH2，-CH3CH2CH2。
本申请的纯化方法具有如下有益效果：
反应原料易得，工艺适用范围广，原料成本低——参照文献合成方法获得的同时含有顺、反-2,6-二甲基吗啉和顺、反-2,5-二甲基吗啉的混合物可以作为反应原料，对反应原料中顺、反-2,6-二甲基吗啉的比例要求低，其中顺式-2,6-二甲基吗啉含量≥80摩尔％即可使用；
操作简便，环境友好，工业化成本低——采用廉价的乙酸、丙酸或正丁酸作为成盐试剂，有效地控制了生产成本；采用C3-C6酯类溶剂作为反应溶剂，同时也作为重结晶溶剂，便于实现绿色生产；
产物质量高、收率好——得到顺式-2,6-二甲基吗啉的纯度≥99.2％，既满足了药用的要求，又能用于其它领域，收率在65％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请进行详细的说明。
如无特别说明实施例中所用的原料和试剂均为市售购买。
实施例中检测所用的仪器和条件如下：
气相色谱(GC)由气相色谱仪Agilent 7890A型测定，美国Agilent公司。色谱条件如下：色谱柱：DB-1701(123-0763)，60.0m×0.32mm×1.00μm；进样口温度：250℃；检测器：FID检测器；检测温度：250℃；柱温：80℃(32min)→240℃(4.0min)，30.0℃/min。按面积归一法计算样品中各组分的含量。
核磁共振(NMR)仪器型号：Varian Mercury Plus 400MHz。测试条件：DMSO-d6作为溶剂。
实施例1
在5L四口烧瓶中，加入816.0g浓硫酸和46.8g水。搅拌下分批次加入426.2g二异丙醇胺。加毕，升温至178-183℃，并加分水器分水。保温搅拌4.5-5h。保温毕，冰水中降温；并加入640ml水稀释。然后滴加33.3％氢氧化钠溶液，调pH至14。分液，得上层黑色油状物。对黑色油状物进行减压蒸馏，收集浅黄色馏分。蒸馏毕，在馏分中加入240.0g固体NaOH，搅拌下溶清，使体系分层。分液，上层产物层中再加入35.0g固体NaOH，搅拌下部分固体溶解。分液，得产物308.2g，收率83.63％。根据气相色谱(GC)分析，产物中各组分的摩尔比为顺式-2,6-二甲基吗啉︰反式-2,6-二甲基吗啉︰顺式-2,5-二甲基吗啉︰反式-2,5-二甲基吗啉＝80.4︰11.0︰2.7︰5.9。
实施例2
在5L四口烧瓶中，加入816.0g浓硫酸和46.8g水。搅拌下分批次加入426.2g二异丙醇胺。加毕，升温至178-183℃，并加分水器分水。保温搅拌4.5-5h。保温毕，冰水中降温；并加入640ml水稀释。然后滴加33.3％氢氧化钠溶液，调pH至14。分液，得上层黑色油状物。对黑色油状物进行减压蒸馏，收集浅黄色馏分。蒸馏毕，在馏分中加入240.0g固体NaOH，搅拌下溶清，使体系分层。分液，上层产物层中再加入35.0g固体NaOH，搅拌下部分固体溶解。分液，得产物312.5g，收率84.79％。
将物料转移至500ml烧瓶中，然后采用精馏装置(精馏柱：长度80cm，内径2cm；填料：玻璃弹簧填料，圆柱形，长度约15mm，内径4mm)，进行减压精馏，控制真空度为-0.098MPa，收集50-56℃下的馏分，共得无色透明液体253.1g。根据气相色谱(GC)分析，产物中各组分的摩尔比为顺式-2,6-二甲基吗啉︰反式-2,6-二甲基吗啉︰顺式-2,5-二甲基吗啉︰反式-2,5-二甲基吗啉＝92.2︰6.2︰0.3︰1.3。
实施例3
在反应瓶中，加入46.07g(0.4mol)实施例1的产物，再加入165ml乙酸乙酯。搅拌下升温至30℃，滴加入26.18g(0.44mol)乙酸。滴毕，缓慢冷却至20-25℃，搅拌析晶2-3h，然后冷却至0-10℃，搅拌析晶2.5-3.0h。抽滤，滤饼烘干后得顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐结晶物53.29g(成盐收率76.03％)。上述结晶物用33.3％(w/w)的氢氧化钠溶液水解至pH＝14，用40ml氯仿萃取两次，氯仿层用无水碳酸钾干燥，过滤除去碳酸钾，减压浓缩得到顺式-2,6-二甲基吗啉34.50g，气相色谱(GC)纯度99.20％，收率74.88％。
顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01(d，J＝6.4Hz，6H)，1.84(s，3H)，2.24(dd，J＝12.4，10.8Hz，2H)，2.78(dd，J＝12.4，2.0Hz，2H)，3.48-3.56(m，2H)，7.98(s，2H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm 19.35，22.56，50.64，71.71，173.43。
顺式-2,6-二甲基吗啉的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(d，J＝6.0Hz，6H)，2.16(dd，J＝12.4，10.0Hz，2H)，2.27(br，1H)，2.67(dd，J＝12.4，2.0Hz，2H)，3.39-3.44(m，2H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm 19.48，52.28，72.68。
实施例4
在反应瓶中，加入46.07g(0.4mol)实施例1的产物，再加入165ml乙酸异丙酯。搅拌下升温至40℃，滴加入26.18g(0.44mol)乙酸。滴毕，缓慢冷却至15-25℃，搅拌析晶2-3h，然后冷却至0-5℃，搅拌析晶2.5-3.0h。抽滤，烘干后得顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐结晶物54.27g(成盐收率77.43％)。上述结晶物用乙酸异丙酯重结晶一次，得到顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐结晶物49.93g。用33.3％(w/w)的氢氧化钾溶液水解至pH＝13，用40ml氯仿萃取两次，氯仿层用无水碳酸钾干燥，过滤除去碳酸钾，减压浓缩得到顺式-2,6-二甲基吗啉32.49g，气相色谱(GC)纯度99.92％，收率70.52％。
实施例4制得的顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐、顺式-2,6-二甲基吗啉的核磁数据与实施例3的核磁数据一致。
实施例5
在反应瓶中，加入46.07g(0.4mol)实施例1的产物，再加入165ml乙酸乙酯。搅拌下升温至40℃，滴加入26.18g乙酸(0.44mol)。滴毕，缓慢冷却至25-30℃，搅拌析晶2-3h，然后冷却至0-10℃，搅拌析晶2.5-3.0h。抽滤，烘干后得顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐结晶物53.29g(成盐收率76.03％)。上述结晶物用乙酸乙酯重结晶一次，得到顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐结晶物48.49g。用33.3％(w/w)的氢氧化钠溶液水解至pH＝14，用40ml氯仿萃取两次，氯仿层用无水碳酸钾干燥，过滤除去碳酸钾，减压浓缩得到顺式-2,6-二甲基吗啉31.40g，气相色谱(GC)纯度99.91％，收率68.16％。
实施例5制得的顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐、顺式-2,6-二甲基吗啉的核磁数据与实施例3的核磁数据一致。
实施例6
在反应瓶中，加入46.07g(0.4mol)实施例1的产物，再加入190ml乙酸正丁酯。搅拌下升温至70℃，滴加入48.04g(0.8mol)乙酸。滴毕，缓慢冷却至20-30℃，搅拌析晶2-3h，然后冷却至-2-3℃，搅拌析晶1.0-1.5h。抽滤，烘干后得顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐结晶物52.60g(成盐收率75.05％)。用20.0％(w/w)的氢氧化钠溶液水解至pH＝14，用40ml氯仿萃取两次，氯仿层用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压浓缩得到顺式-2,6-二甲基吗啉33.86g，气相色谱(GC)纯度99.32％，收率73.49％。
实施例6制得的顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐、顺式-2,6-二甲基吗啉的核磁数据与实施例3的核磁数据一致。
实施例7
在反应瓶中，加入46.07g(0.4mol)实施例1的产物，再加入165ml乙酸乙酯。搅拌下升温至50℃，滴加入29.62g(0.4mol)丙酸。滴毕，缓慢冷却至10-20℃，搅拌析晶3-4h，然后冷却至-5-0℃，搅拌析晶4.5-5.0h。抽滤，烘干后得顺式-2,6-二甲基吗啉丙酸盐结晶物54.51g(成盐收率72.00％)。上述结晶物用浓氨水(浓度25-28％)水解至pH＝14，用40ml二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩得到顺式-2,6-二甲基吗啉32.74g，气相色谱(GC)纯度99.46％，收率71.06％。
顺式-2,6-二甲基吗啉丙酸盐的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(t，3H)，1.01(d，J＝6.4Hz，6H)，2.13(q，J＝7.6，2H)，2.24(dd，J＝12.4，10.4Hz，2H)，2.79(dd，J＝12.4，2.0Hz，2H)，3.49-3.56(m，2H)，8.18(s，2H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm 10.04，19.3，28.37，50.58，71.68，176.60。
实施例7制得的顺式-2,6-二甲基吗啉的核磁数据与实施例3的核磁数据一致。
实施例8
在反应瓶中，加入46.07g(0.4mol)实施例1的产物，再加入165ml乙酸乙酯。搅拌下升温至45℃，滴加入38.50g(0.52mol)丙酸。滴毕，缓慢冷却至20-30℃，搅拌析晶2-3h，然后冷却至-5-0℃，搅拌析晶3.0-3.5h。抽滤，烘干后得顺式-2,6-二甲基吗啉丙酸盐结晶物54.51g(成盐收率72.00％)。上述结晶物用乙酸乙酯重结晶一次，得到顺式-2,6-二甲基吗啉丙酸盐50.15g。用33.3％(w/w)的氢氧化钠溶液水解至pH＝14，用40ml氯仿萃取两次，氯仿层用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩得到顺式-2,6-二甲基吗啉30.24g，气相色谱(GC)纯度100.0％，收率65.64％。
实施例8制得的顺式-2,6-二甲基吗啉丙酸盐的核磁数据与实施例7的核磁数据一致。
实施例8制得的顺式-2,6-二甲基吗啉的核磁数据与实施例3的核磁数据一致。
实施例9
在反应瓶中，加入46.07g(0.4mol)实施例1的产物，再加入165ml乙酸异丙酯。搅拌下升温至45℃，滴加入42.30g(0.48mol)正丁酸。滴毕，缓慢冷却至10-20℃，搅拌析晶3-4h，然后冷却至0-5℃，搅拌析晶4.0-4.5h。抽滤，烘干后得顺式-2,6-二甲基吗啉丁酸盐结晶物57.75g(成盐收率71.02％)。上述结晶用33.3％(w/w)的氢氧化钠溶液水解至pH＝14，用40ml氯仿萃取两次，氯仿层用无水碳酸钾干燥，过滤除去碳酸钾，减压浓缩得到顺式-2,6-二甲基吗啉32.48g，气相色谱(GC)纯度99.31％，收率70.50％。
顺式-2,6-二甲基吗啉丁酸盐的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(t，3H)，1.01(d，J＝6.0Hz，6H)，1.45-1.54(m，2H)，2.10(t，2H)，2.24(dd，J＝12.4，10.8Hz，2H)，2.79(dd，J＝12.4，2.0Hz，2H)，3.51-3.55(m，2H)，8.09(s，2H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm 14.17，18.80，19.33，,37.26，50.50，71.63，175.84。
实施例9制得的顺式-2,6-二甲基吗啉的核磁数据与实施例3的核磁数据一致。
实施例10
在反应瓶中，加入57.60g(0.5mol)实施例2的产物，再加入210ml乙酸乙酯。搅拌下升温至40℃，滴加入30.03g(0.5mol)乙酸。滴毕，缓慢冷却至20-30℃，搅拌析晶2-3h，然后冷却至-2-3℃，搅拌析晶2.5-3.0h。抽滤，烘干后得顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐结晶物76.40g(成盐收率87.20％)。用33.3％(w/w)的氢氧化钠溶液水解至pH＝14，用50ml氯仿萃取两次，氯仿层用无水碳酸钾干燥，过滤除去碳酸钾，减压浓缩得到顺式-2,6-二甲基吗啉49.72g，气相色谱(GC)纯度99.52％，收率86.32％。
实施例10制得的顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐、顺式-2,6-二甲基吗啉的核磁数据与实施例3的核磁数据一致。
实施例11
在反应瓶中，加入57.60g(0.5mol)实施例2的产物，再加入210ml乙酸乙酯。搅拌下升温至40℃，滴加入33.03g(0.55mol)乙酸。滴毕，缓慢冷却至20-30℃，搅拌析晶2-3h，然后冷却至-2-3℃，搅拌析晶2.5-3.0h。抽滤，烘干后得顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐结晶物76.40g(成盐收率87.20％)。上述结晶物用乙酸乙酯重结晶一次，得到顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐结晶物71.08g。用33.3％(w/w)的氢氧化钠溶液水解至pH＝14，用50ml氯仿萃取两次，氯仿层用无水碳酸钾干燥，过滤除去碳酸钾，减压浓缩得到顺式-2,6-二甲基吗啉46.19g，气相色谱(GC)纯度100.0％，收率80.19％。
实施例11制得的顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐、顺式-2,6-二甲基吗啉的核磁数据与实施例3的核磁数据一致。
实施例12
在反应瓶中，加入57.60g(0.5mol)实施例2的产物，再加入200ml乙酸异丙酯。搅拌下升温至40℃，滴加入30.03g(0.5mol)乙酸。滴毕，缓慢冷却至15-25℃,搅拌析晶2-3h，然后冷却至-2-3℃，搅拌析晶2.5-3.0h。抽滤，烘干后得顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐结晶物76.62g(成盐收率87.45％)。用33.3％(w/w)的氢氧化钠溶液水解至pH＝14，用50ml氯仿萃取两次，氯仿层用无水碳酸钾干燥，过滤除去碳酸钾，减压浓缩得到顺式-2,6-二甲基吗啉49.12g，气相色谱(GC)纯度99.80％，收率85.28％。
实施例12制得的顺式-2,6-二甲基吗啉乙酸盐、顺式-2,6-二甲基吗啉的核磁数据与实施例3的核磁数据一致。
实施例13
反应瓶中，加入57.60g(0.5mol)实施例2的产物，再加入210ml乙酸乙酯。搅拌下升温至40℃，滴加入44.45g(0.6mol)丙酸。滴毕，缓慢冷却至15-25℃，搅拌析晶3-4h，然后冷却至0-5℃，搅拌析晶2.5-3.0h。抽滤，烘干后得顺式-2,6-二甲基吗啉丙酸盐结晶物80.72g(成盐收率85.30％)。用33.3％(w/w)的氢氧化钠溶液水解至pH＝14，用50ml氯仿萃取两次，氯仿层用无水碳酸钾干燥，过滤除去碳酸钾，减压浓缩得到顺式-2,6-二甲基吗啉48.73g，气相色谱(GC)纯度99.62％，收率84.60％。
实施例13制得的顺式-2,6-二甲基吗啉丙酸盐的核磁数据与实施例7的核磁数据一致。
实施例13制得的顺式-2,6-二甲基吗啉的核磁数据与实施例3的核磁数据一致。
对比例1
参照专利文献CN101270098A中的实施例20制备(采用二氯甲烷为溶剂，制备顺式-2,6-二甲基吗啉硫酸盐)：反应瓶中，加入11.52g由实施例1得到的产物(组分的摩尔比为：顺式-2,6-二甲基吗啉︰反式-2,6-二甲基吗啉︰顺式-2,5-二甲基吗啉︰反式-2,5-二甲基吗啉＝80.4︰11.0︰2.7︰5.9)，二氯甲烷30ml，硫酸10.79g，反应混合物在50℃下反应2小时，冷却至0-5℃，保温搅拌5小时，未见固体析出，未收集到该专利文献所述的固体混合物。
对比例2
参照专利文献CN101270098A中的实施例21制备(采用氯仿为溶剂，制备顺式-2,6-二甲基吗啉盐酸盐)：反应瓶中，加入11.52g由实施例1得到的产物(组分的摩尔比为：顺式-2,6-二甲基吗啉︰反式-2,6-二甲基吗啉︰顺式-2,5-二甲基吗啉︰反式-2,5-二甲基吗啉＝80.4︰11.0︰2.7︰5.9)，氯仿36ml，通入过量氯化氢气体，反应混合物在25℃下反应5小时，冷却至0-5℃，保温搅拌5小时，未见固体析出，未收集到该专利文献所述的固体混合物。
Claims (12)
1.顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法，包括以下步骤：
(1)提供顺式-2,6-二甲基吗啉、反式-2,6-二甲基吗啉、顺式-2,5-二甲基吗啉和反式-2,5-二甲基吗啉的混合物，在酯类溶剂中将所述混合物与羧酸反应，析晶，得到顺式-2,6-二甲基吗啉羧酸盐，其中在所述混合物中所述顺式-2,6-二甲基吗啉的含量≥80摩尔％；
(2)将所述顺式-2,6-二甲基吗啉羧酸盐用碱性物质水解，得到顺式-2,6-二甲基吗啉；
所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯；
所述羧酸选自乙酸、丙酸或正丁酸。
2.如权利要求1所述的纯化方法，其中所述顺式-2,6-二甲基吗啉与羧酸的摩尔比为1:1-2。
3.如权利要求2所述的纯化方法，其中所述顺式-2,6-二甲基吗啉与羧酸的摩尔比为1:1-1.3。
4.如权利要求1所述的纯化方法，其中步骤(1)中所述反应的温度为30-70℃。
5.如权利要求4所述的纯化方法，其中步骤(1)中所述反应的温度为40-50℃。
6.如权利要求1所述的纯化方法，其中步骤(1)中所述析晶的过程包括先在10-30℃下析晶2-4小时，再在-5-10℃下析晶1.0-5.0小时。
7.如权利要求6所述的纯化方法，其中步骤(1)中所述析晶的过程包括先在15-25℃下析晶2-3小时，再在-5-5℃下析晶2.5-3.5小时。
8.如权利要求1所述的纯化方法，其中步骤(2)中所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。
9.如权利要求1或8所述的纯化方法，其中在步骤(2)中，用所述碱性物质调节pH为13-14来将顺式-2,6-二甲基吗啉羧酸盐水解。
10.如权利要求1所述的纯化方法，其中进一步将步骤(1)得到的顺式-2,6-二甲基吗啉羧酸盐重结晶一次。
11.如权利要求10所述的纯化方法，其中所述重结晶的溶剂为酯类溶剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述重结晶的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911312223.0A CN110950818B (zh) | 2019-12-18 | 2019-12-18 | 顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911312223.0A CN110950818B (zh) | 2019-12-18 | 2019-12-18 | 顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110950818A CN110950818A (zh) | 2020-04-03 |
| CN110950818B true CN110950818B (zh) | 2021-12-28 |
Family
ID=69982748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911312223.0A Active CN110950818B (zh) | 2019-12-18 | 2019-12-18 | 顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110950818B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111499590A (zh) * | 2020-04-07 | 2020-08-07 | 新乡市锦源化工有限公司 | 一种高纯度顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101270098A (zh) * | 2008-05-08 | 2008-09-24 | 上海思协化工科技有限公司 | 高纯度顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法 |
| WO2019120209A1 (en) * | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Exo-aza spiro inhibitors of menin-mll interaction |
-
2019
- 2019-12-18 CN CN201911312223.0A patent/CN110950818B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101270098A (zh) * | 2008-05-08 | 2008-09-24 | 上海思协化工科技有限公司 | 高纯度顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法 |
| WO2019120209A1 (en) * | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Exo-aza spiro inhibitors of menin-mll interaction |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110950818A (zh) | 2020-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004309280B2 (en) | Benzene compounds disubstituted with cyclic groups at the 1- and 2-positions | |
| CN103524383B (zh) | 一种制备帕拉米韦的方法 | |
| US11420948B2 (en) | Synthesis method for cariprazine | |
| CN110950818B (zh) | 顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法 | |
| CN113999142A (zh) | 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法 | |
| US9771317B2 (en) | Process for preparing lacosamide and related compounds | |
| WO2008099286A2 (en) | Improved process for preparing ethyl (s)-2-ethoxy-4-[n-[1-(2- piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl methyl]benzoate and use thereof for the preparation of repaglinide | |
| CN113416150A (zh) | 一种洛铂中间体的新合成方法 | |
| CN111170878B (zh) | 一种制备d-型或l-型叔亮氨酸的方法 | |
| CN106748966B (zh) | 一种雷米普利关键中间体的合成方法 | |
| JP6884857B2 (ja) | フェニルアラニン類化合物の製造方法 | |
| CN112110879B (zh) | 一种舒欣啶游离碱的制备方法 | |
| CN108727214B (zh) | 一种麻醉剂丁哌卡因杂质的合成方法 | |
| CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
| CN107698589B (zh) | 一种阿德呋啉的制备方法 | |
| CN105566429B (zh) | 一种奥贝胆酸1型的制备方法 | |
| CN112341433A (zh) | 一种氯雷他定的制备方法 | |
| CN106966940B (zh) | 一种西他列汀磷酸盐中间体n-芳甲基-2s-氰基甲基吖啶的制备方法 | |
| EP0402561B1 (en) | Process for the manufacture of anilinofumarate via chloromaleate or chlorofumarate or mixtures thereof | |
| CN109810052A (zh) | 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法 | |
| CN108017573A (zh) | 4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的制备方法 | |
| JP4255296B2 (ja) | 環状含フッ素アルコールの製造方法 | |
| JP3911302B2 (ja) | 光学活性２−メチルピペラジンの製造法 | |
| CN118084807A (zh) | 一种3,4-二氢喹唑啉类化合物的精制方法 | |
| CN115433102A (zh) | 一种反式-(1r,2r)-2-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |