CN103435631A

CN103435631A - I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法

Info

Publication number: CN103435631A
Application number: CN2013103860255A
Authority: CN
Inventors: 唐鹤松; 罗华玲; 帅仕平
Original assignee: CHENGDU RONGYAO GROUP SICHUAN CHANGWEI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Emei Mountain In Sichuan Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2013-08-29
Filing date: 2013-08-29
Publication date: 2013-12-11
Anticipated expiration: 2033-08-29
Also published as: CN103435631B

Abstract

本发明涉及I型硫酸氢氯吡格雷制备方法，包括：以原料（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐生成（S）-氯吡格雷游离碱；L-樟脑磺酸与（S）-氯吡格雷游离碱反应，除杂得(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐；丙酮-石油醚对(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐精制除杂，得（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐；将（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐脱除L-樟脑磺酸，滴浓硫酸，得到I型硫酸氢氯吡格雷。本发明能获得高纯度I型硫酸氢氯吡格雷。

Description

I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法

技术领域

本发明涉及化学领域，具体而言，涉及一种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法。

背景技术

氯吡格雷（Clopidogrel），由法国赛诺菲（Sanofi）公司于1986年研究开发成功，其商品名为波立维(Plavix)，化学名为(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯，它可抑制ADP诱导的血小板聚集，作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯匹定（ticlopidine），且副作用小。氯吡格雷临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。其结构式为如下：

氯吡格雷USP标准中提到了3个杂质，分别为CLPI-A、CLPI-B和CLPI-C（结构式如下）。FDA对这三种杂质的限度作了严格的要求，主要是由于这些杂质的存在，对硫酸氢氯吡格雷的药效均有一定的影响，且产率较低。

而硫酸氢氯吡格雷存在多种晶型，已确认的晶型有不定型、I型、II型等，目前用于制备硫酸氢氯吡格雷的主要是I型和II型两种晶型。在这两种晶型中，II型晶比I型晶稳定，在某些溶剂中溶解度也比I型晶明显小。

但是硫酸氢氯吡格雷I型晶与II型晶在长期临床的比较下，I型晶不仅口服生物利用度好，而且其具有微弱的静电性，它适于制程药物组合物，该药物组合物用于各种有抗凝治疗指征的疾病，因此制备硫酸氢氯吡格雷I型晶具有重要意义。

因此本发明制备的I型硫酸氢氯吡格雷，根据X-粉末衍射、红外及熔点、HPLC等方法的确认，证实本发明得到了高光学纯度的I型晶硫酸氢氯吡格雷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，以解决上述的问题。

本发明实施例提供了一种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，包括：

（1）以（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐

为原料经过曼尼希Mannich反应生成（S）-氯吡格雷游离碱，所述（S）-氯吡格雷游离碱为(S)-2-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯

（2）通过L-樟脑磺酸

与所述（S）-氯吡格雷游离碱反应，并除去杂质，得到(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐

（3）通过丙酮-石油醚对所述(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐进行精制除杂，得到（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐

（4）将所述（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐脱除L-樟脑磺酸，得到提纯的（S）-氯吡格雷游离碱，在冰浴条件下，以乙酸乙酯为溶剂，向所述提纯的（S）-氯吡格雷游离碱中滴加浓硫酸，得到I型硫酸氢氯吡格雷

在一些实施例中，所述（1）优选包括：

A.以（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐

二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液为原料制备（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱；

B.以无水甲酸、多聚甲醛和所述（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱为反应物制备（S）-氯吡格雷游离碱。

在一些实施例中，所述A优选包括：

将（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐

和二氯甲烷搅拌混合，得到第一产物；

向所述第一产物中多次加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH值为7～8，搅拌，得到第二产物；

静置分层，取有机相，并对所述有机相进行多次纯水洗涤；

采用无水硫酸钠对洗涤后的所述有机相进行脱水，过滤；

对滤液进行减压蒸除溶剂，得到（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱。

在一些实施例中，所述B优选包括：

将无水甲酸和多聚甲醛的第三混合物进行加热至90℃，搅拌至溶解；

降温至0～10℃，并在恒定温度下向降温后的所述第三混合物中加入第四混合物，所述第四混合物包括：（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱和无水甲酸；

升温至45～50℃，并在恒定温度下反应；

反应完毕后，冷却至5～10℃，将冷却后的反应液加至冰水中；

对所述冰水中的所述反应液进行二氯甲烷多次提取，合并多次提取的有机相；

分别用质量分数4%的碳酸氢钠水溶液或纯化水对合并的所述有机相进行多次洗涤；

用无水硫酸钠对洗涤后的所述有机相进行脱水干燥，过滤；

将滤液减压蒸干得到所述（S）-氯吡格雷游离碱。

在一些实施例中，所述（2）优选包括：

采用丙酮将所述（S）-氯吡格雷游离碱溶解得溶液；

向所述溶液中加入L-樟脑磺酸，反应；

反应完毕后，减压过滤，得到湿的反应产物；

真空条件下干燥所述湿的反应产物；

在40～45℃下烘干所述反应产物得到(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐

在一些实施例中，所述（3）优选包括：

向所述(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐

中加入丙酮-石油醚，加热至回流；

待所述(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐

在所述丙酮-石油醚中溶解后，低速搅拌，降温至室温，结晶；

过滤，得到湿的第二反应产物；

在40～45℃下烘干所述湿的第二反应产物，得到精制的（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐

所述丙酮-石油醚中丙酮和石油醚的体积比为9:1。

在一些实施例中，所述（4）优选包括：

a.在设定pH值条件下，（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐和乙酸乙酯反应得到提纯的（S）-氯吡格雷游离碱，所述设定pH值为7.5～8；

b.向a中得到的提纯的（S）-氯吡格雷游离碱中加入乙酸乙酯，溶解得到溶液；向溶液中加入浓硫酸，得到I型硫酸氢氯吡格雷

在一些实施例中，所述a优选包括：

将（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐

和乙酸乙酯混合得到第五混合物；

采用饱和碳酸氢钠水溶液调节所述第五混合物的pH值至7.5～8.3，反应，得到第三反应产物；

静置分层，提取有机相；

对有机相进行纯水洗涤；

向洗涤后的所述有机相中加入活性碳和无水硫酸钠，对所述有机相进行脱色；

减压过滤，得第一滤液；

在40℃下对第一滤液进行减压蒸馏，将所述乙酸乙酯蒸发，得到蒸馏浓缩物；

对所述蒸馏浓缩物进行真空减压蒸馏，得到提纯的（S）-氯吡格雷游离碱。

在一些实施例中，所述b优选包括：

向a中得到的提纯的（S）-氯吡格雷游离碱中加入乙酸乙酯，溶解；

减压过滤，得第二滤液；

边搅拌边降温，温度降至-3℃～-5℃，在所述降温中当温度降至0℃后，向所述第二滤液中滴加浓硫酸，反应；

缓慢升温至18～20℃；

再恒温结晶；

减压过滤，得滤饼；

干燥所述滤饼得到所述I型硫酸氢氯吡格雷

在一些实施例中，所述（3）中所述精制除杂中除的杂质E优选为：外消旋化的

在制备所述硫酸氢氯吡格雷

的过程中，所述外消旋化的杂质E

的反应机理优选为：

本发明实施例提供的I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，能达到如下的有益效果：

以（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐，为原料经过曼尼希Mannich反应生成（S）-氯吡格雷游离碱，所述（S）-氯吡格雷游离碱为(S)-2-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯；通过L-樟脑磺酸与所述（S）-氯吡格雷游离碱反应，并除去杂质，得到(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐；通过丙酮-石油醚对所述(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐进行精制除杂，得到（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐；将所述（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐脱除L-樟脑磺酸，得到提纯的（S）-氯吡格雷游离碱，在冰浴条件下，以乙酸乙酯为溶剂，向提纯的（S）-氯吡格雷游离碱中滴加浓硫酸，得到I型硫酸氢氯吡格雷；上述为采用混合溶剂（丙酮-石油醚）进行精制，有效降低或除去杂质，该制备可获得高纯度的I型硫酸氢氯吡格雷，经HPLC检测其纯度大于99.5%，e.e值大于99.8%。

附图说明

图1为对一个实施例制备的I型硫酸氢氯吡格雷的红外图谱；

图2为一个实施例制备的I型硫酸氢氯吡格雷的X-粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体的实施例子并结合附图对本发明做进一步的详细描述。

（2）通过L-樟脑磺酸与所述（S）-氯吡格雷游离碱反应，并除去杂质，得到(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐

（4）将所述（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐脱除L-樟脑磺酸，得到提纯的（S）-氯吡格雷游离碱，在冰浴条件下，以乙酸乙酯为溶剂，向提纯的（S）-氯吡格雷游离碱中滴加浓硫酸，得到I型硫酸氢氯吡格雷

以（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐，为原料经过曼尼希Mannich反应生成（S）-氯吡格雷游离碱，所述（S）-氯吡格雷游离碱为(S)-2-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯；通过L-樟脑磺酸与所述（S）-氯吡格雷游离碱反应，并除去杂质，得到(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐；通过丙酮-石油醚对所述(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐进行精制除杂，得到（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐；将所述（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐脱除L-樟脑磺酸，得到提纯的（S）-氯吡格雷游离碱，在冰浴条件下，以乙酸乙酯为溶剂，向提纯的（S）-氯吡格雷游离碱中滴加浓硫酸，得到I型硫酸氢氯吡格雷；上述为采用混合溶剂（丙酮-石油醚）进行精制，有效降低或除去杂质，该制备可获得高纯度的I型硫酸氢氯吡格雷，经HPLC检测其纯度大于99.5%，e.e值大于99.8%。同时将该高纯度的的原料用于制备药物制剂，以降低制剂中杂质的初始含量，有利于制剂储存或使用安全性的提高。

下面通过具体的制备步骤对上述制备方法进行进一步的细化：

一种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法：

步骤101，以（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐（Ⅱ）为原料经过曼尼希Mannich反应生成（S）-氯吡格雷游离碱，该（S）-氯吡格雷游离碱为(S)-2-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯该步骤可以称为(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯（（S）-氯吡格雷游离碱）（III）的合成。

其发生的具体反应方程式为：

具体的操作过程为：

在1L的烧杯中配置饱和碳酸氢钠水溶液，备用；在2L的三口瓶中，加入起始原料（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯（II）84克和二氯甲烷400～500ml，搅拌均匀；室温下，分批加入配制好的饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH为7～8，搅拌15～30min得到第二产物；；倒入2L分液漏斗，静置分层，分取有机相，有机相用纯水洗涤（400～500ml×3次），最后向有机相中加入无水硫酸钠约60～80g，搅拌脱水1～2h，过滤得滤饼，用适量二氯甲烷洗涤滤饼；滤液经减压蒸除溶剂（T≤45℃），得到无色至浅黄色油状物（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱：72克、0.23mol。

在500ml反应釜中，加入无水甲酸250～260ml、多聚甲醛14.6g、0.48mol，加热升温至90℃搅拌溶解澄清后，立即降温至0～10℃左右；保持系统温度为0～10℃，搅拌下加入（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱72g和60～70ml的无水甲酸的混合溶液。

控制温度为45～50℃反应30分钟，薄层色谱监测反应进程，（TLC条件：石油醚：乙酸乙酯＝5：1，于254nm紫外灯下显色）；反应完毕后，冷却至5～10℃左右，将冷却的反应液加至预先准备的1～1.5L冰水中，用300～350ml×3次二氯甲烷提取，合并有机相，用4%碳酸氢钠水溶液洗涤（300～350ml×3次），纯化水洗涤（300～350ml×3次）；有机相中加入70～90g无水硫酸钠搅拌干燥约30分钟，过滤，滤饼用30～40ml二氯甲烷洗涤，合并有机相；在2L浓缩釜中，滤液减压蒸干（T≤45℃），得油状物（（S）-氯吡格雷游离碱，III)72g，总收率：92.4%。

步骤102，通过L-樟脑磺酸与（S）-氯吡格雷游离碱成盐，并进行除杂，得到(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐

（IV）；该步骤可以称为(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐（IV）的合成。

具体的反应方程式：

具体的操作步骤为：

将得到的(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯（（S）-氯吡格雷游离碱，III）72克、0.23mol，用350～400ml丙酮溶解后加入500ml的三口反应瓶中，在搅拌状态下，加入57.4g、0.25mol的L-樟脑磺酸，L-樟脑磺酸逐渐溶解于丙酮中，溶解2～4min后，溶液由澄清开始出现浑浊，沉淀逐渐增多，常温下析晶3～5h。反应完成后，减压过滤，得到产品湿重115g。产品于真空烘箱中干燥3～5h，控制烘箱温度为40～45℃，得到氯吡格雷L-樟脑磺酸盐90g，收率为72%。

HPLC检测条件：

手性柱：ULTRON ES-OVM手性色谱柱+预柱;

流动相：0.136%磷酸盐缓冲液：乙腈＝86：14；

检测波长：220nm，

检测结果：

(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐（IV）的纯度：98.702%；最大单一杂质含量：0.202%，总杂质含量：1.298%；e.e值98.8%。

步骤103，通过丙酮-石油醚进行精制，除去杂质，得到(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐

可以称为是(S)-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐（IV）的精制。

其具体的反应方程式为：

具体的操作步骤为：

将72g(S)-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐（IV）加入至1L的三口瓶中，并加入10倍量的丙酮-石油醚（9：1）共720ml，加热至回流，待(S)-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐（IV）完全溶解后，减慢搅拌速度，自然降温至室温，缓慢搅拌结晶过夜。隔日过滤，得到产品湿重75g。产品于真空烘箱中干燥3～5h，控制烘箱温度为40～45℃，得到精制的(S)-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐（IV-2）60g，收率为83%。

HPLC检测条件：同上

检测结果：

(S)-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐（IV-2）的纯度：99.712%；最大单一杂质含量：0.052%，总杂质含量：0.288%；e.e值99.8%。

步骤104，在冰浴条件下，以乙酸乙酯为溶剂，向（S）-氯吡格雷游离碱中滴加浓硫酸，得到I型硫酸氢氯吡格雷该步骤可以称为I型硫酸氢氯吡格雷（I）的合成。

具体反应方程式为：

具体的操作步骤为：

I型硫酸氢氯吡格雷（I）的合成：

将60g(S)-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐（IV-2）和200ml乙酸乙酯加入到500ml的烧杯中，搅拌均匀；在搅拌状态下，加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH为8左右；调节pH为8左右（比如7.8-8.3）后，常温反应10～30min；静置分层，分液，有机层用纯水240ml×3洗涤三次；有机层加入活性碳2.4g，无水硫酸钠60g，搅拌干燥有机层1.5h；减压过滤，地滤饼和滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，合并有机相；对有机相进行水泵减压蒸馏至乙酸乙酯基本蒸干，温度控制在40℃以下；再用油泵高真空减压蒸馏浓缩物2～3h，确保低沸点物质全部蒸馏干净；得到（S）-氯吡格雷游离碱约33g。收率94.5%。

向33g（S）-氯吡格雷游离碱中加入470ml乙酸乙酯，溶解后立即减压过滤，滤液转移至1L的三口烧瓶中；启动搅拌装置，搅拌下将反应液冷却至-3℃～-5℃；控制温度0℃以下，边搅拌边滴加浓硫酸10.4g；滴加完成后，先将反应液自然升温至10℃左右（这个过程大约需要7～10h），之后改用水浴加热，控制2～5℃/h的升温速率，升温至18～20℃，保温结晶40～50h；结晶完成后，减压过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次；称重，湿重约40g，干燥得到产品约32.5g。收率75.6%。

HPLC检测条件：同上

检测结果：

I的纯度：99.932%；最大单一杂质含量：0.042%，总杂质含量：0.068%；e.e值99.94%；熔点：182.3～183.1℃。经红外（见附图1）及X-粉末衍射图谱（见附图2）检测为I型晶体。

I的红外吸收图谱见附图1所示，主要特征峰约为2900.31、1753.24、1174.14、1000.13、800.11、580.11，单位为cm^-1。

I的X-粉末衍射图谱见附图2所示，X-粉末衍射图谱中2θ角在12～13°基本没有吸收，该化合物为高纯度的I型产物。

接下来还需要说明下：步骤103除杂中除的杂质为：外消旋化的杂质E

在制备所述硫酸氢氯吡格雷

的过程中，所述杂质E的反应机理为：

具体的操作方法为：

在1L的烧杯中配置饱和碳酸氢钠水溶液，备用；在2L的三口瓶中，加入起始原料（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐（II）50克和二氯甲烷400～500ml，搅拌均匀；室温下，分批加入配制好的饱和碳酸氢钠水溶液，调节PH=7～8，搅拌15～30min；倒入2L分液漏斗，静置分层，分取有机相，有机相用纯水洗涤（400～500ml×3次），最后向有机相中加入无水硫酸钠约50～60g，搅拌脱水1～2h，过滤，用适量二氯甲烷洗涤滤饼；滤液经减压蒸除溶剂（T≤45℃），得到无色至浅黄色油状物（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱：43克、0.14mol。收率96.14%。

在500ml反应釜中，加入（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱：43克、0.13mol，再加入无水甲酸250～260ml、多聚甲醛8.4g、0.27mol，加热升温至90℃，保持这个温度，续续搅拌反应约5小时，薄层色谱监测反应进程，（TLC条件：石油醚：乙酸乙酯＝5：1，于254nm紫外灯下显色）；反应完毕后，冷却至5℃左右，将冷却的反应液加至预先准备的1～1.5L冰水中，用300～350ml×3次二氯甲烷提取，合并有机相，用4%碳酸氢钠水溶液洗涤（300～350ml×3次），纯化水洗涤（300～350ml×3次）；有机相中加入70～90g无水硫酸钠搅拌干燥约30分钟，过滤，滤饼用30～40ml二氯甲烷洗涤，合并有机相；在2L浓缩釜中，基本除去溶剂（T≤45℃），得油状物。

油状物经硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10：1（v/v），收集产品，减压浓缩去除溶剂，得杂质E浅黄色油状物。得10克、0.03mol，收率22%。

本发明发现，除了USP提出的上述四个杂质（B杂质是两个对映异构体），还有一个未知杂质E，其特点是随着反应时间的延长或温度的增加，其含量呈上升趋势。本发明提供了杂质E的合成方法，并经过分离提纯，结构鉴定，确定了其结构。此杂质用单一溶剂如甲醇、乙酸乙酯或丙酮重结晶，难以有效降低或去除。因此本发明提供了一种采用混合溶剂（丙酮-石油醚）精制，能有效降低或除去杂质E的方法，通过该精制方法可获得高纯度的I型硫酸氢氯吡格雷，HPLC检测其纯度大于99.5%，ee值是99.94%，大于99.8%。同时将该高纯度的的原料用于制备药物制剂，以降低制剂中杂质的初始含量，有利于制剂储存或使用安全性的提高。需要说明的是，e.e值的高低就表示光学纯度的高低，本发明的检测结果是99.94%，大于99.8%，已经可以说明本发明的产品是高光学纯度的）

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。