CN104945413A

CN104945413A - 一种硫酸氢氯吡格雷晶型i制备方法

Info

Publication number: CN104945413A
Application number: CN201510429605.7A
Authority: CN
Inventors: 刘洋; 朱景松; 王学重; 张文灵; 王鹏
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-07-21
Filing date: 2015-07-21
Publication date: 2015-09-30

Abstract

本发明提供一种硫酸氢氯吡格雷晶型I制备方法，与传统的工艺相比，该方法将氯吡格雷游离碱、浓硫酸同时滴加到反应溶剂中，反应析晶、析晶完全后，降温过滤，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I产品。该方法操作方便，后处理简单，制备出的硫酸氢氯吡格雷残留溶剂低，收率高，纯度高，且对设备要求低，工艺重复性好，有进一步工业化应用的前景。

Description

一种硫酸氢氯吡格雷晶型I制备方法

技术领域

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷晶型I制备方法，属于化学制药领域。

技术背景

硫酸氢氯吡格雷（Clopidogrel bisulphate），化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐（结构如下式），它能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，从而达到抑制血小板聚集，减少血栓形成的功效。主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。具有临床疗效显著、副作用少、耐受性高等优点，已成为治疗血栓性疾病的一线药物。近年来，其市场销售额一路领先，2008年全球销售高达94亿美元，2011年超过100亿美元，销售收入排名全球第2位，是全球最畅销的药物之一。随着硫酸氢氯吡格雷在临床上用药量的不断增加，其市场前景更为广阔。

到目前为止，已发现硫酸氢氯吡格雷有七种晶型，分别是晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI和无定形态，但仅有晶型I和晶型II可以入药。晶型II属于稳定态晶型，而晶型I属于亚稳态晶型，晶型I很容易转化成晶型II。晶型I相对晶型II而言，具有较高的溶解度和生物口服利用度。因此，晶型I的开发引起了医药界的广泛重视。

硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备有两种方法，即单一溶剂法和混合溶剂法。常见的单一溶剂有甲基异丁基酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等；混合溶剂有2-丁醇与正己烷等。不论使用何种方法都是将浓硫酸滴加到氯吡格雷游离碱溶液中。但上述制备方法存在一定的缺陷，制备出的产品具有较高的残留溶剂，而后期的高温烘料和打浆效果又不明显，很难进一步去除，过高的溶剂残留增加了转晶风险。

专利CN 103951675 A使用氯吡格雷游离碱反滴加到硫酸溶液中制备出残留溶剂相对较低、纯度较高的硫酸氢氯吡格雷产品，但需要较多的结晶溶剂，大量的结晶溶剂一方面提高了生产成本，另一方面不利于节能环保。

专利CN 102875568 A公开将氯吡格雷游离碱的有机溶剂与硫酸的有机溶剂经过泵平行加入结晶器中，以氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种来制备氯吡格雷硫酸氢盐晶型I。该制备方法需要使用一种特制的泵平行加入设备，对设备要求较高，且需要添加高纯的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种诱导，才能得到较纯的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I产品。另外该专利权人在答复审查意见中指出，本发明人通过研究发现，在制备氯吡格雷硫酸氢盐晶型I时，如果不加入晶种，所制得的产品易成油（即不发生结晶）或结块（即存在不同的晶型），不能保证工艺的重复性以及所得的产品纯度。因此，急需开发一种新的既能得到高纯度的硫酸氢氯比格雷产品，对环境友好又适合工业化大生产的制备方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种高纯度且溶剂残留量低，对环境友好易于大工业生产的硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法。

本发明提供的一种硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法，是通过如下技术方案来实现的：

将一定量的有机溶剂加入到反应瓶中，待降至一定温度后，往其中同时滴加氯吡格雷游离碱有机溶液和浓硫酸有机溶液，搅拌析晶、加料完毕后，升温，恒温后养晶，养晶完全，过滤，干燥得到硫酸氢氯吡格雷晶型I产品。

该方法所述的有机溶剂为酮、酯或醚类溶剂，其中，酮类优选自甲基异丁基酮，酯类优选自乙酸乙酯，醚类优选自甲基叔丁基醚。

该方法所述的氯吡格雷游离碱有机溶液和浓硫酸有机溶液中使用的有机溶剂为酮、酯或醚类溶剂，其中，酮类优选自甲基异丁基酮，酯类优选自乙酸乙酯，醚类优选自甲基叔丁基醚。

该方法所述的氯吡格雷游离碱和浓硫酸的摩尔比为1:1.5 ~ 1:0.9，优选比例为1:1.1 ~ 1:0.95。

该方法所述的氯吡格雷游离碱有机溶液的浓度为0.1 ~ 1.0 g/mL，优选浓度为0.3 ~ 0.6 g/mL。

该方法所述的浓硫酸有机溶液的浓度为0.1 ~ 0.5 g/mL，优选浓度为0.2 ~ 0.4 g/mL。

该方法所述的氯吡格雷游离碱有机溶液和反应有机溶剂体积比为1:1 ~ 1:5，优选比例为1:2 ~ 1:4。

该方法所述的滴加温度为-20 ~ 10℃，优选温度为-10 ~ 0℃。

该方法所述的滴加时间为0.5 ~ 3 h，优选时间为1 ~ 2 h。

该方法所述的升温温度为20 ~ 40℃，优选温度为25 ~ 35℃。

该方法所述的恒温时间为3 ~ 20 h，优选时间为5 ~ 15 h。

本发明提供优选的技术方案：

在反应瓶中加入50 mL甲基异丁基酮溶液中，将反应温度降至-10 ~ 0℃，然后往反应瓶中同时滴加氯吡格雷游离碱甲基异丁基酮溶液和浓硫酸甲基异丁基酮溶液，1.5 h滴加完毕，升温至25 ~ 35℃。在此温度下，搅拌反应10小时，析出类白色晶体，抽滤、减压干燥，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I产品。

采用本发明硫酸氢氯吡格雷的制备方法具有如下优点：

1. 操作方便，后处理简单，无需特殊的设备，适合工业化大生产。

2. 在制备过程中，不需要高纯度的晶种诱导和大量的结晶溶剂，工艺简便，重复性好，且对环境友好。

3. 获得最终产品溶剂残留量低，纯度高，产品质量稳定。

具体实施方式

本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例只是说明本发明，而并非以任何方式限制本发明。

硫酸氢氯吡格雷的质量检测与分析分别参考美国药典及欧洲药典中规定的硫酸氢氯吡格雷检测分析方法。

实施例1：将50 mL甲基异丁基酮溶液加入到反应瓶中，然后将其冷却至-20℃，再往反应液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（50 mL甲基异丁基酮稀释）和3.11 g浓硫酸（31 mL甲基异丁基酮稀释），0.5 h滴加完毕，升温至25℃。在此温度下，搅拌反应3小时，过滤、在55℃下真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率89 %，纯度为99.7%，mp: 183 ~ 185℃。

实施例2：将50 mL甲基异丁基酮溶液加入到反应瓶中，然后将其冷却至-10℃，再往反应液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（17 mL甲基异丁基酮稀释）和4.66 g浓硫酸（10 mL甲基异丁基酮稀释），1 h 滴加完毕，升温至20℃。在此温度下，搅拌反应5小时，过滤、在55℃下真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率92 %，纯度为99.6%，mp: 183 ~ 185℃。

实施例3：将50 mL甲基异丁基酮溶液加入到反应瓶中，然后将其冷却至0℃，再往反应液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（33 mL甲基异丁基酮稀释）和2.80 g浓硫酸（7 mL甲基异丁基酮稀释），1.5 h滴加完毕，升温至35℃。在此温度下，搅拌反应10小时，过滤、在55℃下真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率88 %，纯度为99.5%，mp: 183 ~ 185℃。

实施例4：将50 mL乙酸乙酯溶液加入到反应瓶中，然后将其冷却至-5℃，再往反应液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（18 mL乙酸乙酯稀释）和2.95 g浓硫酸（10 mL乙酸乙酯稀释），2 h滴加完毕，升温至40℃。在此温度下，搅拌反应5小时，过滤、在55℃下真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率90 %，纯度为99.6%，mp: 181 ~ 182℃。

实施例5：将50 mL乙酸乙酯溶液加入到反应瓶中，然后将其冷却至10℃，再往反应液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（20 mL乙酸乙酯稀释）和3.42 g浓硫酸（17 mL乙酸乙酯稀释），3 h滴加完毕，升温至28℃。在此温度下，搅拌反应3小时，过滤、在55℃下真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率83 %，纯度为99.3%，mp: 181 ~ 182℃。

实施例6：将50 mL乙酸乙酯液加入到反应瓶中，然后将其冷却至-10℃，再往反应液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（10 mL乙酸乙酯稀释）和3.11 g浓硫酸（11 mL乙酸乙酯稀释），1.5 h滴加完毕，升温至35℃。在此温度下，搅拌反应7小时，过滤、在55℃下真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率86 %，纯度为99.5%，mp: 181 ~ 182℃。

实施例7：将50 mL甲基叔丁基醚溶液加入到反应瓶中，然后将其冷却至-5℃，再往反应液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（40 mL甲基叔丁基醚稀释）和2.80 g浓硫酸（28 mL甲基叔丁基醚稀释），2 h滴加完毕，升温至25℃。在此温度下，搅拌反应10小时，过滤、在55℃下真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率91 %，纯度为99.4%，mp: 182 ~ 184℃。

实施例8：将50 mL甲基叔丁基醚溶液加入到反应瓶中，然后将其冷却至-15℃，再往反应液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（25 mL甲基叔丁基醚稀释）和2.95 g浓硫酸（6 mL甲基叔丁基醚稀释），1 h滴加完毕，升温至30℃。在此温度下，搅拌反应20小时，过滤、在55℃下真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率89 %，纯度为99.1%，mp: 182 ~ 184℃。

实施例9：将50 mL甲基叔丁基醚溶液加入到反应瓶中，然后将其冷却至-10℃，再往反应液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（30 mL甲基叔丁基醚稀释）和3.11 g浓硫酸（16 mL甲基叔丁基醚稀释），0.5 h滴加完毕，升温至35℃。在此温度下，搅拌反应15小时，过滤、在55℃下真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率84 %，纯度为99.2%，mp: 182 ~ 184℃。

表1.硫酸氢氯吡格雷晶型I产品质量情况

批次	纯度 (HPLC)	残留溶剂 (GC)
			实施例1	99.7 %	512 ppm（甲基异丁基酮）
实施例2	99.6 %	435 ppm（甲基异丁基酮）
			实施例3	99.5 %	486 ppm（甲基异丁基酮）
实施例4	99.6 %	371 ppm（乙酸乙酯）
			实施例5	99.3 %	355 ppm（乙酸乙酯）
实施例6	99.5 %	420 ppm（乙酸乙酯）
			实施例7	99.4 %	305 ppm（甲基叔丁基醚）
实施例8	99.1 %	231 ppm（甲基叔丁基醚）
			实施例9	99.2 %	284 ppm（甲基叔丁基醚）

本发明提出的一种硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims

1.一种硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法，其特征在于：将一定量的有机溶剂加入到反应瓶中，待降至一定温度后，往其中同时滴加氯吡格雷游离碱有机溶液和浓硫酸有机溶液，搅拌析晶，加料完毕后，升温，恒温后养晶，养晶完全，过滤、干燥得到硫酸氢氯吡格雷晶型I。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为酮、酯或醚类溶剂，酮类优选自甲基异丁基酮，酯类优选自乙酸乙酯，醚类优选自甲基叔丁基醚。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氯吡格雷游离碱有机溶液和浓硫酸有机溶液中使用的有机溶剂为酮、酯或醚类溶剂，酮类优选自甲基异丁基酮，酯类优选自乙酸乙酯，醚类优选自甲基叔丁基醚。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氯吡格雷游离碱和浓硫酸的摩尔比为1:1.5 ~ 1:0.9，优选比例为1:1.1 ~ 1:0.95。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氯吡格雷游离碱有机溶液的浓度为0.1 ~ 1.0 g/mL，优选浓度为0.3 ~ 0.6 g/mL。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的浓硫酸有机溶液的浓度为0.1 ~ 0.5 g/mL，优选浓度为0.2 ~ 0.4 g/mL。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氯吡格雷游离碱有机溶液和反应有机溶剂体积比为1:1 ~ 1:5，优选比例为1:2 ~ 1:4。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的滴加温度为-20 ~ 10℃，优选温度为-10 ~ 0℃。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的滴加时间为0.5 ~ 3 h，优选时间为1 ~ 2 h。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的升温温度为20 ~ 40℃，优选温度为25 ~ 35℃。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的恒温时间为3 ~ 20 h，优选时间为5 ~ 15 h。