CN102584844B - 一种达芦那韦晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工制药领域，涉及一种达芦那韦的无水晶型及其制备方法。所述达芦那韦无水晶型的粉末X-射线衍射图谱在反射角2θ为7.32±0.2、11.78±0.2、18.92±0.2、22.17±0.2和27.99±0.2处有特征峰，差示热量扫描图在115.3～119.3℃处有峰值，红外图谱在约1695cm-1、3369cm-1和3466cm-1处有特征峰。同时本发明还提供了所述晶型的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于化工制药领域，更具体地，涉及一种达芦那韦的晶型及其制备方法。
背景技术
达芦那韦，英文名：darunavir，化学名：[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aS)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯，其结构式如下所示：
达芦那韦是由强生公司(Johnson&Johnson)的子公司爱尔兰的泰博特克药品公司(Tibotec)开发的一种新的蛋白酶抑制剂，是治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的第二代蛋白酶抑制剂，已在美国、欧盟及其他国家和地区上市，商品名为Prezista。
美国专利US6248775及其同族专利EP0715618等公开了达芦那韦及其制备方法。WO99/067417、WO99/067254、WO2005/063770及WO2010/023322进一步公开了达芦那韦的制备方法。
WO03/106461公开了多个达芦那韦的溶剂合物假多晶型及其制备方法，包括达芦那韦水合物、达芦那韦乙醇合物、达芦那韦丙酮合物等。WO2010/086844公开了达芦那韦的二甲亚砜合物晶型和四氢呋喃合物晶型及其制备方法，二甲亚砜合物晶型的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值为7.1±0.2，9.3±0.2，10.6±0.2，11.4±0.2，18.5±0.2，20.1±0.2，20.6±0.2，21.2±0.2，23.0±0.2，27.1±0.2，和28.1±0.2，四氢呋喃合物晶型的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值为6.9±0.2，11.0±0.2，13.6±0.2，16.1±0.2，16.4±0.2，17.1±0.2，18.4±0.2，20.2±0.2，20.9±0.2，22.4±0.2和23.2±0.2；该申请还公布了无定型达芦那韦及其制备方法。
发明内容：
本发明的目的之一在于提供一种达芦那韦的无水晶型。所述晶型特征如下：
以荷兰PNAlytical公司的X’PertPRO仪器，在如下测试条件下：
X射线管：Cu靶
X射线波长：
管压：60kV管电流：60mA
扫描角度：0.2～150°步长：0.033°
该晶型的粉末X射线衍射图谱在反射角2θ角为7.32±0.2、11.78±0.2、18.92±0.2、22.17±0.2和27.99±0.2处有特征峰。
进一步地，所述晶型的粉末X射线衍射图谱在反射角2θ角为5.55±0.2、7.32±0.2、8.40±0.2、9.16±0.2、11.17±0.2、11.78±0.2、14.65±0.2、16.83±0.2、17.33±0.2、18.46±0.2、18.92±0.2、19.44±0.2、22.17±0.2、22.47±0.2和27.99±0.2处有特征峰。
本发明中，2θ角的测定精度为±0.2，因此上述晶型的每个特征峰值在峰值±0.2范围为其误差允许范围。
以德国NETZSCH公司的DSC200，在如下测试条件下：
坩埚：Alpan
测试用量：5.00mg
温度范围：50～250℃
升温速率：10℃/min
该晶型的差示热量扫描图谱在117.3℃有峰值。
进一步地，本测试方法的精度为±2℃，所述晶型的差示热量扫描图谱出现峰值的范围在115.3～119.3℃均属于所述晶型的范围。
进一步地，所述晶型的红外光谱在约1695cm-1、3369cm-1和3466cm-1处有特征峰。
更进一步地，所述晶型的红外光谱在约1151cm-1、1595cm-1、1622cm-1、1695cm-1、3369cm-1和3466cm-1处有特征峰。
本发明的另一个目的在于提供一种所述达芦那韦无水晶型的制备方法。所述制备方法将达芦那韦溶于有机溶剂，升温，然后冷却结晶得到达芦那韦无水晶型。
所述有机溶剂为达芦那韦的良溶剂。
进一步地，所述制备方法包括：
1)将达芦那韦溶于良溶剂，升温至溶清得到达芦那韦溶液；
2)搅拌所得达芦那韦溶液，冷却至一定温度，析出固体；
3)将所得固体过滤并烘干得到达芦那韦无水晶型。
更进一步地，所述制备方法还可以加入第二溶剂，所述第二溶剂为达芦那韦的不良溶剂。较佳地，所述不良溶剂的滴加时间在搅拌操作之前或搅拌操作过程中。
更近一步地，所述制备方法还可以加入晶种，所述晶种优选为达芦那韦无水晶型。较佳地，晶种的添加时间在有固体析出之前。
所述良溶剂为选自酮类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂、卤代烷类溶剂、芳香类溶剂或乙腈的单一溶剂或混合溶剂。
所述不良溶剂为选自C5～C12烷烃或石油醚的单一溶剂或混合溶剂。
所述混合溶剂为两种或多种单一溶剂混合的溶剂。
优选的，所述酮类溶剂包括丙酮、甲基异丁基酮；所述醚类溶剂包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃和甲基四氢呋喃；所述酯类溶剂包括甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯和乙酸甲酯；所述醇类溶剂包括乙醇、正丁醇、正丙醇和异丙醇；所述卤代烷类溶剂包括氯苯和二氯甲烷；所述芳香类溶剂包括异丙基苯。
优选的，所述不良溶剂为选自戊烷、己烷、庚烷或异辛烷的单一溶剂或混合溶剂。
更优选的，所述良溶剂为选自丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丙醇、氯苯或乙腈的单一溶剂或混合溶剂；所述不良溶剂选自庚烷、己烷或其混合物。
进一步地，所述温度为室温或更低温度。优选的，所述室温为20～30℃，所述更低温度为-40～20℃。
附图说明
本发明以粉末X-射线衍射、核磁共振、差示热量扫描和红外扫描对本发明所制得的产品进行了检测。
图1示本发明制备的达芦那韦无水晶型的粉末X-射线衍射图谱。
图2示本发明制备的达芦那韦无水晶型的核磁共振图谱。
图3示本发明制备的达芦那韦无水晶型的差示热量扫描图谱。
图4示本发明制备的达芦那韦无水晶型的红外图谱。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种达芦那韦晶型的制备方法进行详细说明。
需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1
将25.00g达芦那韦单体溶于60ml丙酮，升温至55℃溶清，滴加30ml正庚烷，搅拌30min，关闭加热继续搅拌，缓慢降至室温，保持室温搅拌过夜，过滤，以30ml正庚烷洗涤，产品65℃常压烘干36h，得到达芦那韦无水晶型。收率：88.4％，经粉末X-射线衍射测定为本发明所述新晶型。
实施例2
将20.00g达芦那韦单体溶于40ml甲基叔丁基醚，升温至回流溶清，搅拌1h，关闭加热继续搅拌，缓慢降至室温，保持室温搅拌过夜，过滤，以40ml正庚烷洗涤，产品65℃常压烘干36h，得到达芦那韦无水晶型。收率79.4％，经粉末X-射线衍射测定为本发明所述新晶型。
实施例3
将25.00g达芦那韦单体溶于60ml乙酸乙酯，升温至75℃溶清，滴加30ml正庚烷，搅拌1h，关闭加热继续搅拌，缓慢降至10℃，保持10℃搅拌12h，过滤，以60ml正庚烷洗涤，产品在60℃常压烘干48h，得到达芦那韦无水晶型。收率：90.1％，经粉末X-射线衍射测定为本发明所述新晶型。
实施例4
将10.00g达芦那韦单体溶于20ml乙酸丁酯，升温至回流溶清，滴加20ml正己烷，搅拌30min，关闭加热继续搅拌，加入达芦那韦无水晶型晶种0.5g缓慢降至0℃，保持0℃搅拌4h，过滤，以40ml正己烷洗涤，产品在60℃常压烘干48h，得到达芦那韦无水晶型。收率：93.6％，经粉末X-射线衍射测定为本发明所述新晶型。
实施例5
将15.00g达芦那韦单体溶于40ml正丙醇，升温至回流溶清，滴加40ml正己烷，搅拌2h，关闭加热继续搅拌，缓慢降至0℃，保持0℃搅拌2h，过滤，以60ml正己烷洗涤，产品在60℃常压烘干48h，得到达芦那韦无水晶型。收率：88.5％，经粉末X-射线衍射测定为本发明所述新晶型。
实施例6
将15.00g达芦那韦单体与40ml氯苯混合，升温至120℃溶清，滴加40ml正己烷，搅拌30min，关闭加热继续搅拌，缓慢降至-10℃，保持-10℃搅拌2h，过滤，以60ml正己烷洗涤，产品在60℃常压烘干36h，得到达芦那韦无水晶型。收率：86.9％，经粉末X-射线衍射测定为本发明所述新晶型。
实施例7
将10.00g达芦那韦单体溶于30ml乙腈，升温至80℃溶清，滴加20ml正庚烷，回流30min，关闭加热继续搅拌，缓慢降至-20℃，保持-20℃搅拌30min，过滤，以40ml正庚烷洗涤，产品在60℃常压烘干72h，得到达芦那韦无水晶型。收率：87.5％，经粉末X-射线衍射测定为本发明所述新晶型。
实施例8
将25.00g达芦那韦单体与25ml正丙醇和25ml乙酸丁酯混合，升温至80℃溶清，滴加30ml正庚烷，回流30min，关闭加热继续搅拌，缓慢降至-20℃，保持-20℃搅拌30min，过滤，以40ml正庚烷洗涤，产品在60℃常压烘干72h，得到达芦那韦无水晶型。收率：88.7％，经粉末X-射线衍射测定为本发明所述新晶型。
Claims (10)
1.一种达芦那韦无水晶型，该晶型的粉末X-射线衍射图谱在反射角2θ为5.55±0.2、7.32±0.2、8.40±0.2、11.78±0.2、14.65±0.2、18.46±0.2、18.92±0.2、22.17±0.2和27.99±0.2处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型的粉末X-射线衍射图谱在反射角2θ为5.55±0.2、7.32±0.2、8.40±0.2、9.16±0.2、11.17±0.2、11.78±0.2、14.65±0.2、16.83±0.2、17.33±0.2、18.46±0.2、18.92±0.2、19.44±0.2、22.17±0.2、22.47±0.2和27.99±0.2处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的达芦那韦无水晶型，该晶型的差示热量扫描图谱在115.3～119.3℃处有峰值。
4.根据权利要求3所述的晶型，其特征在于，所述晶型的差示热量扫描图谱在117.3℃处有峰值。
5.根据权利要求1所述的达芦那韦无水晶型，该晶型的红外图谱在约1695cm-1、3369cm-1和3466cm-1处有特征峰。
6.根据权利要求5所述的晶型，其特征在于，所述晶型的红外图谱在约1151cm-1、1595cm-1、1622cm-1、1695cm-1、3369cm-1和3466cm-1处有特征峰。
7.权利要求1-6任一项所述的达芦那韦无水晶型的制备方法，其特征在于，将达芦那韦单体溶于有机溶剂，升温，搅拌，冷却至一定温度析出固体，过滤并烘干得到达芦那韦无水晶型，
所述有机溶剂为选自丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯苯或乙腈的单一溶剂或混合溶剂，
所述温度为-40～30℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括在制备过程中滴加第二溶剂，第二溶剂为选自C5～C12烷烃的单一溶剂或混合溶剂。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括在制备过程中加入晶种。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂选自庚烷、己烷或其混合物。
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