CN104744488A - 一种达芦那韦晶型及其制备方法 - Google Patents
一种达芦那韦晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104744488A CN104744488A CN201310755388.1A CN201310755388A CN104744488A CN 104744488 A CN104744488 A CN 104744488A CN 201310755388 A CN201310755388 A CN 201310755388A CN 104744488 A CN104744488 A CN 104744488A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- prezista
- preparation
- solvent
- crystal formation
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于化工制药领域,涉及一种达芦那韦晶型及其制备方法。所述达芦那韦晶型的粉末X-射线衍射图谱在反射角2θ为7.50±0.2、8.62±0.2、12.17±0.2、13.64±0.2、15.65±0.2和18.16±0.2处有特征峰,红外图谱在约1693cm-1、3348cm-1和3465cm-1处有特征峰。同时本发明还提供了所述晶型的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于化工制药领域,更具体地,涉及一种达芦那韦的晶型及其制备方法。
背景技术
达芦那韦,英文名:darunavir,化学名:[(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aS)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯,其结构式如下所示:
。
达芦那韦是由强生公司(Johnson & Johnson)的子公司爱尔兰的泰博特克药品公司(Tibotec)开发的一种新的蛋白酶抑制剂,是治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的第二代蛋白酶抑制剂,已在美国、欧盟及其他国家和地区上市,商品名为Prezista。
美国专利US6248775及其同族专利EP0715618等公开了达芦那韦及其制备方法。WO99/067417、WO99/067254、WO2005/063770及WO2010/023322进一步公开了达芦那韦的制备方法。
WO03/106461公开了多个达芦那韦的溶剂合物假多晶型及其制备方法,包括达芦那韦水合物、达芦那韦乙醇合物、达芦那韦丙酮合物等。WO2010/086844公开了达芦那韦的二甲亚砜合物晶型和四氢呋喃合物晶型及其制备方法,二甲亚砜合物晶型的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值为7.1±0.2,9.3±0.2,10.6±0.2,11.4±0.2,18.5±0.2,20.1±0.2,20.6±0.2,21.2±0.2,23.0±0.2,27.1±0.2,和28.1±0.2,四氢呋喃合物晶型的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值为6.9±0.2,11.0±0.2,13.6±0.2,16.1±0.2,16.4±0.2,17.1±0.2,18.4±0.2,20.2±0.2,20.9±0.2,22.4±0.2和23.2±0.2;该申请还公布了无定型达芦那韦及其制备方法。
CN102584844A公开了粉末X射线衍射图谱在反射角2θ角为7.32±0.2、11.78±0.2、18.92±0.2、22.17±0.2和27.99±0.2处有特征峰的达芦那韦晶型。
WO2013114382A1公开了X射线衍射图谱在反射角2θ角为7.03±0.2、13.77±0.2、16.67±0.2、17.48±0.2、19.12±0.2、21.22±0.2、21.61±0.2和22.75±0.2处有特征峰的达芦那韦晶型。
但CN102584844A公开的工艺是先加入良溶剂如乙酸乙酯,升温至回流后加入不良溶剂如庚烷制备达芦那韦无水晶型。WO2013114382A1公开的工艺是在-5至0℃加入乙酸乙酯后保持该温度加入正庚烷制备达芦那韦无水晶型,整个反应若一直在低温下进行,WO2013114382A1的工艺很可能获得的是达芦那韦的溶剂合物。
考虑到达芦那韦晶型药物的应用前景,有必要再开发得到稳定的制备达芦那韦晶型的工艺。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种达芦那韦的无水晶型。所述晶型特征如下:
以荷兰PNAlytical公司的X’ Pert PRO仪器,在如下测试条件下:
X射线管: Cu靶
X射线波长:λ=1.54 Å
管压: 60kV
管电流:60mA
扫描角度:0.2~150° 步长:0.033°
该晶型的粉末X射线衍射图谱在反射角2θ角为8.62±0.2处有特征峰。
进一步地,所述晶型的粉末X射线衍射图谱在反射角2θ角为7.50±0.2、8.62±0.2、12.17±0.2、13.64±0.2 、15.65±0.2和18.16±0.2处有特征峰。
本发明中,2θ角的测定精度为±0.2,因此上述晶型的每个特征峰值在峰值±0.2范围为其误差允许范围。
进一步地,所述晶型的红外光谱在约1693cm-1、3348cm-1和3465cm-1处有特征峰。
本发明的另一个目的在于提供一种所述达芦那韦无水晶型的制备方法。所述制备方法将达芦那韦溶于乙酸乙酯和少量不良溶剂,升温,然后冷却结晶得到达芦那韦无水晶型。
进一步地,所述制备方法包括:
1)
将达芦那韦溶于乙酸乙酯和少量不良溶剂,升温,溶清得到达芦那韦溶液;
2)
搅拌所得达芦那韦溶液,冷却至一定温度,析出固体;
3)
将所得固体过滤并烘干得到达芦那韦无水晶型。
所述升温的温度为20-45℃,优选30-45℃。
更进一步地,所述制备方法还可以加入第二溶剂,所述第二溶剂为达芦那韦的不良溶剂。较佳地,所述不良溶剂的滴加时间在搅拌操作之前或搅拌操作过程中。
所述不良溶剂为选自C5~C12烷烃或石油醚的单一溶剂或混合溶剂。
所述混合溶剂为两种或多种单一溶剂混合的溶剂。
优选的,所述不良溶剂为选自戊烷、己烷、庚烷或异辛烷的单一溶剂或混合溶剂。
所述加入乙酸乙酯与少量不良溶剂的体积比为1-4:1,优选为3.5:1。
本发明所述的制备达芦那韦晶型工艺稳定,晶型适合药用。
附图说明
本发明以粉末X-射线衍射、红外扫描和TGA热重分析对本发明所制得的产品进行了检测。
图1示本发明制备的达芦那韦无水晶型的粉末X-射线衍射图谱。
图2示本发明制备的达芦那韦无水晶型的红外图谱。
图3示本发明制备的达芦那韦无水晶型的TGA热重分析图谱。
具体实施方式
为了进一步理解本发明,下面结合实施例对本发明提供的一种达芦那韦晶型的制备方法进行详细说明。
需要理解的是,这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征,而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例
1
将25.00g达芦那韦单体溶于60ml乙酸乙酯和17ml正庚烷,升温至20-30℃溶清,滴加30ml 正庚烷,搅拌30 min,关闭加热继续搅拌,缓慢降至室温,保持室温搅拌过夜,过滤,以30ml正庚烷洗涤,产品65 ℃常压烘干36h,得到达芦那韦无水晶型。收率:88.4%,经粉末X-射线衍射测定为本发明所述新晶型。
实施例
2
将20.00g达芦那韦单体溶于40ml乙酸乙酯和13ml正庚烷,升温至30-45℃溶清,搅拌1h,关闭加热继续搅拌,缓慢降至室温,保持室温搅拌过夜,过滤,以40ml正庚烷洗涤,产品65 ℃常压烘干36h,得到达芦那韦无水晶型。收率80.4%,经粉末X-射线衍射测定为本发明所述新晶型。
实施例
3
将25.00g达芦那韦单体溶于60ml乙酸乙酯和18ml正庚烷,升温至20-30℃溶清,滴加30ml正庚烷,搅拌1h,关闭加热继续搅拌,缓慢降至10℃,保持10℃搅拌12h,过滤,以60ml正庚烷洗涤,产品在60℃常压烘干48h,得到达芦那韦无水晶型。收率:92.1%,经粉末X-射线衍射测定为本发明所述新晶型。
实施例
4
将10.00g达芦那韦单体溶于20ml乙酸丁酯和5ml正己烷,升温至30-45℃溶清,滴加20ml正己烷,搅拌30min,关闭加热继续搅拌,加入达芦那韦无水晶型晶种0.5g缓慢降至0℃,保持0℃搅拌4h,过滤,以40ml正己烷洗涤,产品在60℃常压烘干48h,得到达芦那韦无水晶型。收率:94.6%,经粉末X-射线衍射测定为本发明所述新晶型。
实施例
5
将15.00g达芦那韦单体溶于40ml乙酸乙酯和10ml正己烷,升温至30-45℃溶清,滴加40ml正己烷,搅拌2h,关闭加热继续搅拌,缓慢降至0℃,保持0℃搅拌2h,过滤,以60ml正己烷洗涤,产品在60℃常压烘干48h,得到达芦那韦无水晶型。收率:89.5%,经粉末X-射线衍射测定为本发明所述新晶型。
Claims (10)
1.一种达芦那韦无水晶型,该晶型的粉末X-射线衍射图谱在反射角2θ为8.62±0.2处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型,其特征在于,所述晶型的粉末X-射线衍射图谱在反射角7.50±0.2、8.62±0.2、12.17±0.2、13.64±0.2 、15.65±0.2和18.16±0.2处有特征峰。
3.一种达芦那韦无水晶型,该晶型的红外图谱在约1693cm-1、3348cm-1和3465cm-1处有特征峰。
4.根据权利要求1至3任一项所述的达芦那韦无水晶型的制备方法,通过将达芦那韦单体溶解于乙酸乙酯与少量不良溶剂,升温并冷却结晶得到所述晶型。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,将达芦那韦单体溶于乙酸乙酯与少量不良溶剂,升温,搅拌,冷却至一定温度析出固体,过滤并烘干得到达芦那韦无水晶型。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述升温温度为20~45℃。
7.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述升温温度为30~45℃。
8.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,包括在制备过程中滴加第二溶剂,所述第二溶剂为选自C5~C12烷烃或石油醚中的单一溶剂或混合溶剂。
9.根据权利要求4或5所述的制备方法,其特征在于,所述乙酸乙酯与不良溶剂的体积比为1-4:1。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述乙酸乙酯与不良溶剂的体积比为3.5:1。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310755388.1A CN104744488A (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 一种达芦那韦晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310755388.1A CN104744488A (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 一种达芦那韦晶型及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104744488A true CN104744488A (zh) | 2015-07-01 |
Family
ID=53584818
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310755388.1A Pending CN104744488A (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 一种达芦那韦晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104744488A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018081292A1 (en) * | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of darunavir free base, hydrate, solvates and salts |
CN108794498A (zh) * | 2017-05-03 | 2018-11-13 | 江苏瑞科医药科技有限公司 | 一种达芦那韦无定型的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6248775B1 (en) * | 1992-08-25 | 2001-06-19 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
CN102584844A (zh) * | 2011-01-11 | 2012-07-18 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种达芦那韦晶型及其制备方法 |
WO2013114382A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-08-08 | Mylan Laboratories Ltd | Crystalline darunavir |
-
2013
- 2013-12-31 CN CN201310755388.1A patent/CN104744488A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6248775B1 (en) * | 1992-08-25 | 2001-06-19 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
CN102584844A (zh) * | 2011-01-11 | 2012-07-18 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种达芦那韦晶型及其制备方法 |
WO2013114382A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-08-08 | Mylan Laboratories Ltd | Crystalline darunavir |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018081292A1 (en) * | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of darunavir free base, hydrate, solvates and salts |
US10407438B2 (en) | 2016-10-27 | 2019-09-10 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of darunavir |
CN108794498A (zh) * | 2017-05-03 | 2018-11-13 | 江苏瑞科医药科技有限公司 | 一种达芦那韦无定型的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102584844B (zh) | 一种达芦那韦晶型及其制备方法 | |
CN103221411B (zh) | (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型 | |
CN101983195A (zh) | 新型多晶型物及其制备方法 | |
CN103709139B (zh) | 无水右兰索拉唑的制备方法 | |
CN109293657B (zh) | 一种α-咔啉酮类化合物及其制备方法和应用 | |
CN104926798B (zh) | 阿法替尼中间体的高纯度制备方法 | |
CN104744488A (zh) | 一种达芦那韦晶型及其制备方法 | |
CA2986790A1 (en) | Crystalline solid forms of the acetate salt of (1s,3s,4r)-4-((3as,4r,5s,7as)-4-(aminomethyl)-7a-methyl-1-methyleneoctahydro-1h-inden-5-yl)-3-(hydroxymethyl)-4-methylcyclohexanol | |
JP2011515421A5 (zh) | ||
CN102603663B (zh) | 缬沙坦的多晶型及其制备方法 | |
CN106117214A (zh) | 依鲁替尼新晶型及其制备方法 | |
DK2470540T3 (en) | Novel forms a multi-cyclic compound | |
Wu et al. | Electronic and steric effects of substituents in series of Zn2+ asymmetrical bis-Schiff-base ligands complexes on catalytic ring-opening copolymerization of CHO and MA | |
CN109476687B (zh) | 一种手性磷酸酯的制备方法 | |
CN103012268B (zh) | 一种伊伐布雷定制备方法 | |
CN104387399B (zh) | 氧化南天竹菲碱的合成方法及其应用 | |
CN104710413B (zh) | 二马来酸阿法替尼的制备方法 | |
Wang et al. | Crystal structure, spectroscopic and thermal properties of copper (II) and manganese (II) coordination polymers based on triazole-benzoic acid ligands | |
CN108203378A (zh) | 一种含有西红花酸的类胡萝卜素化合物及其制备方法 | |
CN104211693A (zh) | 一种利伐沙班新晶型及其制备方法与用途 | |
CN109705027A (zh) | 1,2-二(吡啶基)-3,4-二(4-吡啶乙烯基-3-氟苯)环丁烷及其制备方法 | |
CN104628737B (zh) | 两种新晶型的9‑硝基喜树碱及其制备方法 | |
Lee et al. | Agomelatine–hydroquinone (1: 1) cocrystal: novel polymorphs and their thermodynamic relationship | |
CN103304432A (zh) | E式苯芴醇的多晶型物及其制备方法 | |
CN103396370A (zh) | 一种安立生坦的纯化方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150701 |