CN104628737B - 两种新晶型的9‑硝基喜树碱及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了两种新晶型的9‑硝基喜树碱及其制备方法。在使用铜靶作为辐射源的粉末X射线衍射光谱中，晶型Ⅰ在衍射角2θ为5.8±0.1、7.4±0.1、8.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.2、11.7±0、15.7±0.2、17.8±0.1、18.7±0.1、21.1±0.1、24.1±0.1和26.2±0.1度均有特征峰。晶型Ⅱ在衍射角2θ为6.1±0.2、6.7±0.1、7.5±0.2、9.4±0.1、11.4±0.2、12.4±0.1、14.1±0.1、15.1±0.1、17.6±0.1、19.7±0.1、22.6±0.1、23.8±0.1、25.2±0.1、27.3±0.1和29.2±0.2度均有特征峰。两种晶型的制备方法均是基于超临界反溶剂技术。制备出9‑硝基喜树碱的新晶型Ⅰ和Ⅱ的溶解度均大于已有晶型，热稳定性也优于已有晶型。

Description

两种新晶型的9-硝基喜树碱及其制备方法
技术领域
本发明涉及9-硝基喜树碱，特别是涉及两种新晶型的9-硝基喜树碱及其制备方法；其制备方法是超临界反溶剂技术的制备方法。
背景技术
9-硝基喜树碱(9-nitrocamptothecin,9-NC,鲁比替康)是喜树碱的一种半合成衍生物，由美国Super Gene公司研制，商品名为鲁比替康，化学名称为4(S)-乙基-4-羟基-10-硝基-1H-吡喃并[3’，4’：6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮，分子式是C20H15N306，分子量是393，其化学结构如下所示：
9-硝基喜树碱是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可以选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ，通过拓扑异构酶Ⅰ的亲核部分与9-硝基喜树碱内酯环上的酰基相互作用，干扰DNA的复制和RNA的转录，从而导致肿瘤细胞凋亡。临床前药理学研究显示该药是非常理想的抗肿瘤药物，具有广泛的抗癌活性，尤其对胰腺癌、卵巢癌疗效显著，其抗肿瘤活性比喜树碱强，研究还表明9-硝基喜树碱的毒性比已投入临床使用的喜树碱类药物都低，预示9-NC具有广泛的临床应用前景。
但9-硝基喜树碱在生理条件下的溶解度小，生物利用度低，抗癌活性基团内酯环容易水解开环，因此抗癌活性受到限制。研究表明，不同晶型的9-硝基喜树碱在溶解度、稳定性、生物利用度等理化生化性质上存在很大差异，所以，对9-硝基喜树碱进行多晶型的研究是解决上述问题的一个有效途径。
目前专利W003/072027中已公开了9-硝基喜树碱的7种晶型及其制备方法。该专利公开了9-硝基喜树碱以晶体状态存在时，其稳定性比相同颗粒大小的无定型非晶体和玻璃体更好，并且有更高的生物利用度和更好的治疗效果。该专利还公开了重结晶的溶剂为：丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等，以及分别用丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈重结晶后产物再用二甲基甲酰胺和水混合重结晶。
中国发明专利CN103130814中公开了9-硝基喜树碱的另外两种晶型，其溶解度分别是0.946μg/ml和2.329μg/ml，其制备方法分别为蒸发溶剂和冷却热饱和溶液结晶。中国发明专利申请2004100021076也公开了一种9-硝基喜树碱的晶型，该晶型的差热分析值，吸热峰在254℃～262℃范围，放热峰在265℃～270℃范围。其粉末X-射线衍射图，其特征2θ值为：10.2±0.2、15.3±0.2、20.4±0.2、27.0±0.2、30.9±0.2度。该晶型的制备方法是将9-硝基喜树碱的粗品加入到甲醇溶剂中，升温搅拌，冷却；置冰柜放置，冷冻析晶；过滤、洗涤、烘干。该晶型与可药用的辅料组成口服药物组合物的片剂和胶囊，治疗癌症。
上述几种技术制得的9-硝基喜树碱晶型的溶解度没有显著提高，而且制备过程比较繁琐，用到大量有机溶剂，造成环境污染的同时，也难以保证产品的有机溶剂残留量合格。
发明内容
本发明的目的是提供晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的两种新型的9-硝基喜树碱晶型，两种新型晶型的9-硝基喜树碱在PBS缓冲溶液中的溶解度均大于11.66μg/ml，熔点高于191.9℃。
本发明另一目的在于提供两种新型的9-硝基喜树碱晶型制备方法，该制备方法操作简便，环境污染小，易于产业化生产。
本发明目的通过如下技术方案实现：
一种新晶型的9-硝基喜树碱，所述9-硝基喜树碱具有晶型Ⅰ：在使用铜靶作为辐射源的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ为5.8±0.1、7.4±0.1、8.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.2、11.7±0、15.7±0.2、17.8±0.1、18.7±0.1、21.1±0.1、24.1±0.1和26.2±0.1度处均有特征峰。
所述9-硝基喜树碱的熔点为277.9℃，其在PBS缓冲液中的溶解度为15.81μg/ml。
所述新晶型的9-硝基喜树碱的制备方法：以超临界二氧化碳为反溶剂，以有机溶剂DCM与EtOH为溶剂，将9-硝基喜树碱加入溶剂中，配成9-硝基喜树碱溶液，采用高压泵将冷冻的二氧化碳以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为30℃-45℃，压力为80bar-125bar时，用另一高压泵将9-硝基喜树碱溶液喷入沉降釜中，析出晶型Ⅰ的新晶型的9-硝基喜树碱；所述DCM与EtOH的体积比为1:4。
优选地，所述超临界二氧化碳流速为15g/min–25g/min；所述9-硝基喜树碱溶液喷入流速为0.3ml/min-1.2ml/min。
优选地，所述9-硝基喜树碱溶液的浓度为0.5mg/ml-1.1mg/ml。
一种新晶型的9-硝基喜树碱，所述9-硝基喜树碱具有晶型Ⅱ：在使用铜靶作为辐射源的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ为6.1±0.2、6.7±0.1、7.5±0.2、9.4±0.1、11.4±0.2、12.4±0.1、14.1±0.1、15.1±0.1、17.6±0.1、19.7±0.1、22.6±0.1、23.8±0.1、25.2±0.1、27.3±0.1和29.2±0.2度处均有特征峰。
所述9-硝基喜树碱的熔点为191.9℃，其在PBS缓冲液中的溶解度为11.66μg/ml。
所述新晶型的9-硝基喜树碱的制备方法：以超临界二氧化碳为反溶剂，以有机溶剂DMSO与EtOH为溶剂，将9-硝基喜树碱加入溶剂中，配成9-硝基喜树碱溶液，采用高压泵将冷冻的二氧化碳以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为30℃-45℃，压力为80bar-125bar时，用另一高压泵将9-硝基喜树碱溶液喷入沉降釜中，析出晶型Ⅱ的新晶型的9-硝基喜树碱；所述DMSO与EtOH的体积比为1:9。
优选地，所述超临界二氧化碳流速为15g/min–25g/min；所述9-硝基喜树碱溶液喷入流速为0.3ml/min-1.2ml/min。
优选地，所述9-硝基喜树碱溶液的浓度为0.5mg/ml-1.1mg/ml。
本发明晶型Ⅰ和晶型Ⅱ9-硝基喜树碱的制备方法，主要区别在于所用有机溶剂的不同，有机溶剂为DCM/EtOH(v/v＝1/4)时，最后所得产品为9-硝基喜树碱的晶型Ⅰ。有机溶剂为DMSO/EtOH(v/v＝1/9)时，最后所得产品为9-硝基喜树碱的晶型Ⅱ。
本发明的原料及所用试剂均市售可得。
药物活性组分(API)通常都存在多晶型，不同晶型的同一种药物可能会表现出不同的理化和生物性质，在API组分结晶过程中其晶型受溶剂和操作条件等的影响。超临界反溶剂技术是制备药物多晶型的一种新方法，同时也会使药物微粒化，从而增加难容药物的溶解度。其原理是将原料药品溶于有机溶剂形成溶液，再将溶液经过微孔喷嘴喷洒在超临界流体中，溶液中溶剂与之互溶，而溶质不溶于超临界流体，从而溶液中溶质在短时间内形成极大的过饱和度，以纳微颗粒析出。本发明采用超临界反溶剂技术制得两种9-硝基喜树碱新晶型，可大幅度提高9-硝基喜树碱的溶解度，而且操作方法简单，有机溶剂残留量小。
相对于现有技术，本发明具有如下优点：
1、用本发明的技术方案所得的两种晶型产品，其在PBS缓冲溶液中的溶解度均大于9-硝基喜树碱原药，晶型Ⅰ和Ⅱ的溶解度分别是15.81μg/ml和11.66μg/ml，9-硝基喜树碱原药的溶解度是3.638μg/ml。
2、用本发明的技术方案所得的两种晶型产品，其热稳定性均大于9-硝基喜树碱原药。晶型Ⅰ和Ⅱ的熔点分别是277.9℃和191.9℃，从文献中查得9-硝基喜树碱原药的熔点是179.9℃。
3、用本发明的技术方案所得的两种晶型产品的粒径均明显小于原药，原药粒径为1482nm，晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的粒径均为500nm左右。
4、本发明9-硝基喜树碱的晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的制备方法简单，操作简便，环境污染小，易于产业化生产。
附图说明
图1为实施例1的9-硝基喜树碱晶型Ⅰ的SEM图；
图2为实施例1的9-硝基喜树碱晶型Ⅰ的粉末XRD图谱；
图3为实施例1的9-硝基喜树碱晶型Ⅰ的DSC-TG分析图；
图4为实施例4的9-硝基喜树碱晶型Ⅱ的SEM图；
图5为实施例4的9-硝基喜树碱晶型Ⅱ的粉末XRD图谱；
图6为实施例4的9-硝基喜树碱晶型Ⅱ的DSC-TG分析图。
具体实施方式
为更好地理解本发明，下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明，但是本发明的实施方式不限如此。
实施例1
9-硝基喜树碱晶型Ⅰ的制备：准确量取20ml DCM和80ml EtOH配置成混合溶剂，准确称取110mg 9-硝基喜树碱，并使其溶于上述混合溶剂配置成溶液，在控制软件中设置沉降釜温度为45℃，压力为125bar，二氧化碳注入沉降釜中的流速为20g/min。打开钢瓶，用高压泵将二氧化碳通入沉降釜，等釜中温度、压力达到设定值时，用另一个高压泵将混合溶剂以1.2ml/min的速率通入沉降釜，15min后，停止通入混合溶剂，以同样的速率将9-硝基喜树碱溶液注入。进样完毕后，继续通入二氧化碳40min，停止二氧化碳泵，将沉降釜压力降为大气压后取出，在沉降釜底部即得9-硝基喜树碱微晶。
对实施例1得到的9-硝基喜树碱微晶进行扫描电子显微镜(SEM)表征，得其形貌如附图1所示。对实施例1得到的9-硝基喜树碱微晶进行粉末X射线衍射(XRD)表征，辐射源为铜靶，得到的XRD图如附图2所示，结果表明该微晶为晶型Ⅰ，在衍射角2θ为5.9、7.3、8.8、10.5、11.2、11.7、15.7、17.8、18.6、21.1、24.1和26.1度处均有特征峰。
对实施例1得到的9-硝基喜树碱微晶进行差示扫描量热(DSC)分析和热重(TG)分析，实验均在氮气保护氛围中进行，氮气流速为20g/min，从20℃升温至300℃，升温速率是10℃/min，其在277.9±1℃处有吸热峰，即其熔点为277.9℃，具体见附图3。采用马尔文粒度分析仪对实施例1得到的9-硝基喜树碱微晶进行分析，得到其平均粒径为522nm。对实施例1得到的9-硝基喜树碱微晶在PBS缓冲液中的溶解度进行测定，采用的是紫外分光光度法，用外标法进行测定，测得其溶解度为15.81μg/ml。
实施例2
9-硝基喜树碱晶型Ⅰ的制备：准确量取20ml DCM和80ml EtOH配置成混合溶剂，准确称取90mg 9-硝基喜树碱，并使其溶于上述混合溶剂配置成溶液，在控制软件中设置沉降釜温度为40℃，压力为110bar，二氧化碳注入沉降釜中的流速为20g/min。打开钢瓶，用高压泵将二氧化碳通入沉降釜，等釜中温度、压力达到设定值时，用另一个高压泵将混合溶剂以0.9ml/min的速率通入沉降釜，15min后，停止通入混合溶剂，以同样的速率将9-硝基喜树碱溶液注入。进样完毕后，继续通入二氧化碳40min，停止控制系统，将沉降釜压力降为大气压时取出，在沉降釜底部即得9-硝基喜树碱微晶。
对实施例2得到的9-硝基喜树碱微晶进行粉末X射线衍射(XRD)表征、差示扫描量热(DSC)分析和热重(TG)分析，并测其粒径和在PBS缓冲液中的溶解度，具体步骤与实施例1相同，结果表明：该微晶为晶型Ⅰ，在衍射角2θ为5.8、7.3、8.7、10.5、11.1、11.7、15.6、17.7、18.8、21.0、24.1和26.3度处均有特征峰。熔点为277.0℃，平均粒径为482nm，在PBS缓冲液中的溶解度是15.72μg/ml。
实施例3
9-硝基喜树碱晶型Ⅰ的制备：准确量取20ml DCM和80ml EtOH配置成混合溶剂，准确称取50mg 9-硝基喜树碱，并使其溶于上述混合溶剂配置成溶液，在控制软件中设置沉降釜温度为40℃，压力为125bar，二氧化碳注入沉降釜中的流速为20g/min。打开钢瓶，用高压泵将二氧化碳通入沉降釜，等釜中温度、压力达到设定值时，用另一个高压泵将混合溶剂以0.6ml/min的速率通入沉降釜，15min后，停止通入混合溶剂，以同样的速率将9-硝基喜树碱溶液注入。进样完毕后，继续通入二氧化碳40min，停止控制系统，将沉降釜压力降为大气压时取出，在沉降釜底部即得9-硝基喜树碱微晶。
对实施例3得到的9-硝基喜树碱微晶进行粉末X射线衍射(XRD)表征、差示扫描量热(DSC)分析和热重(TG)分析，并测其粒径和在PBS缓冲液中的溶解度，具体步骤与实施例1相同，结果表明：该微晶为晶型Ⅰ，在衍射角2θ为5.8、7.5、8.8、10.6、11.5、11.7、15.9、17.8、18.7、21.1、24.2和26.1度处均有特征峰。熔点为276.8℃，平均粒径为477nm，在PBS缓冲液中的溶解度是15.81μg/ml。
实施例4
9-硝基喜树碱晶型Ⅱ的制备：准确量取10ml DMSO和90ml EtOH配置成混合溶剂，准确称取110mg 9-硝基喜树碱，并使其溶于上述混合溶剂配置成溶液，在控制软件中设置沉降釜温度为35℃，压力为80bar，二氧化碳注入沉降釜中的流速为20g/min。打开钢瓶，用高压泵将二氧化碳通入沉降釜，等釜中温度、压力达到设定值时，用另一个高压泵将混合溶剂以0.9ml/min的速率通入沉降釜，15min后，停止通入混合溶剂，以同样的速率将9-硝基喜树碱溶液注入。进样完毕后，继续通入二氧化碳40min，停止控制系统，将沉降釜压力降为大气压时取出，在沉降釜底部即得9-硝基喜树碱微晶。
对实施例4得到的9-硝基喜树碱微晶进行扫描电子显微镜(SEM)表征，得其形貌如附图4所示。对实施例4得到的9-硝基喜树碱微晶进行粉末X射线衍射(XRD)表征，辐射源为铜靶，得到的XRD图如附图5所示，结果表明该微晶为晶型Ⅱ，在衍射角2θ为6.1、6.7、7.5、9.4、11.2、12.3、14.0、15.0、17.5、19.7、22.5、23.9、25.1、27.4和29.2度处均有特征峰。对实施例4得到的9-硝基喜树碱微晶进行差示扫描量热(DSC)分析和热重(TG)分析，实验均在氮气保护氛围中进行，氮气流速为20g/min，从20℃升温至300℃，升温速率是10℃/min，其在191.9℃处有吸热峰，即其熔点为191.9℃，具体见附图6。采用马尔文粒度分析仪对实施例1得到的9-硝基喜树碱微晶进行分析，得到其平均粒径为469nm。对实施例4得到的9-硝基喜树碱微晶在PBS缓冲液中的溶解度进行测定，采用的是紫外分光光度法，用外标法进行测定，测得其溶解度为11.66μg/ml。
实施例5
9-硝基喜树碱晶型Ⅱ的制备：准确量取10ml DMSO和90ml EtOH配置成混合溶剂，准确称取50mg 9-硝基喜树碱，并使其溶于上述混合溶剂配置成溶液，在控制软件中设置沉降釜温度为40℃，压力为125bar，二氧化碳注入沉降釜中的流速为20g/min。打开钢瓶，用高压泵将二氧化碳通入沉降釜，等釜中温度、压力达到设定值时，用另一个高压泵将混合溶剂以0.6ml/min的速率通入沉降釜，15min后，停止通入混合溶剂，以同样的速率将9-硝基喜树碱溶液注入。进样完毕后，继续通入二氧化碳40min，停止控制系统，将沉降釜压力降为大气压时取出，在沉降釜底部即得9-硝基喜树碱微晶。
对实施例5得到的9-硝基喜树碱微晶进行粉末X射线衍射(XRD)表征、差示扫描量热(DSC)分析和热重(TG)分析，并测其粒径和在PBS缓冲液中的溶解度，具体步骤与实施例4相同，结果表明：该微晶为晶型Ⅱ，在衍射角2θ为6.3、6.7、7.7、9.4、11.5、12.3、14.2、15.1、17.7、19.7、22.7、23.9、25.3、27.4和29.4度处均有特征峰。熔点为192.3℃，平均粒径为519nm，在PBS缓冲液中的溶解度是11.32μg/ml。
实施例6
9-硝基喜树碱晶型Ⅱ的制备：准确量取10ml DMSO和90ml EtOH配置成混合溶剂，准确称取90mg 9-硝基喜树碱，并使其溶于上述混合溶剂配置成溶液，在控制软件中设置沉降釜温度为40℃，压力为110bar，二氧化碳注入沉降釜中的流速为20g/min。打开钢瓶，用高压泵将二氧化碳通入沉降釜，等釜中温度、压力达到设定值时，用另一个高压泵将混合溶剂以0.9ml/min的速率通入沉降釜，15min后，停止通入混合溶剂，以同样的速率将9-硝基喜树碱溶液注入。进样完毕后，继续通入二氧化碳40min，停止控制系统，将沉降釜压力降为大气压时取出，在沉降釜底部即得9-硝基喜树碱微晶。
对实施例6得到的9-硝基喜树碱微晶进行粉末X射线衍射(XRD)表征、差示扫描量热(DSC)分析和热重(TG)分析，并测其在PBS缓冲液中的溶解度，具体步骤与实施例4相同，结果表明：该微晶为晶型Ⅱ，在衍射角2θ为6.0、6.6、7.4、9.3、11.4、12.5、14.2、15.1、17.5、19.6、22.5、23.7、25.1、27.2和29.0度处均有特征峰。熔点为192.9℃，平均粒径为629nm，在PBS缓冲液中的溶解度是11.01μg/ml。
各实施例的结果均如表1所示。
表1.
从表1可以看出，采用超临界抗溶剂技术可以制备出9-硝基喜树碱的新晶型，所用有机溶剂对晶型的影响很大，当采用DCM/EtOH(v/v＝1/4)混合溶剂时，易得到晶型Ⅰ，当采用DMSO/EtOH(v/v＝1/9)混合溶剂时，易得到晶型Ⅱ。所得晶型的熔点均高于原有晶型，即制备出的新晶型有更好的热稳定性。制备出的微晶的粒径大幅度减小，溶解度显著提高，难溶性药物的粒径与溶解度成反比关系，与原有9-硝基喜树碱的制备方法相比，超临界抗溶剂技术在得到药物新晶型的同时，又可使药物微粒化，因此该技术在寻找药物新晶型和改善难溶性药物性质方面有很好的应用前景。新发现的两种晶型其在稳定性和溶解度方面存在显著优势，这将改善现有药物鲁比替康在癌症治疗应用上的不足。

Claims (6)

1.一种新晶型的9-硝基喜树碱的制备方法，其特征在于，以超临界二氧化碳为反溶剂，以有机溶剂DCM与EtOH为溶剂，将9-硝基喜树碱加入溶剂中，配成9-硝基喜树碱溶液，采用高压泵将冷冻的二氧化碳以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为30℃-45℃，压力为80bar-125bar时，用另一高压泵将9-硝基喜树碱溶液喷入沉降釜中，析出晶型Ⅰ的新晶型的9-硝基喜树碱；所述DCM与EtOH的体积比为1:4；
所述9-硝基喜树碱具有晶型Ⅰ：在使用铜靶作为辐射源的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ为5.8±0.1、7.4±0.1、8.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.2、11.7±0、15.7±0.2、17.8±0.1、18.7±0.1、21.1±0.1、24.1±0.1和26.2±0.1度处均有特征峰；
所述9-硝基喜树碱的熔点为277.9℃，其在PBS缓冲液中的溶解度为15.81μg/ml。
2.根据权利要求1所述的新晶型的9-硝基喜树碱的制备方法，其特征在于，所述超临界二氧化碳流速为15g/min-25g/min；所述9-硝基喜树碱溶液喷入流速为0.3ml/min-1.2ml/min。
3.根据权利要求1所述的新晶型的9-硝基喜树碱的制备方法，其特征在于，所述9-硝基喜树碱溶液的浓度为0.5mg/ml-1.1mg/ml。
4.一种新晶型的9-硝基喜树碱的制备方法，其特征在于，以超临界二氧化碳为反溶剂，以有机溶剂DMSO与EtOH为溶剂，将9-硝基喜树碱加入溶剂中，配成9-硝基喜树碱溶液，采用高压泵将冷冻的二氧化碳以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为30℃-45℃，压力为80bar-125bar时，用另一高压泵将9-硝基喜树碱溶液喷入沉降釜中，析出晶型Ⅱ的新晶型的9-硝基喜树碱；所述DMSO与EtOH的体积比为1:9；
所述9-硝基喜树碱具有晶型Ⅱ：在使用铜靶作为辐射源的粉末X射线衍射光谱中，衍射角2θ为6.1±0.2、6.7±0.1、7.5±0.2、9.4±0.1、11.4±0.2、12.4±0.1、14.1±0.1、15.1±0.1、17.6±0.1、19.7±0.1、22.6±0.1、23.8±0.1、25.2±0.1、27.3±0.1和29.2±0.2度处均有特征峰；
所述9-硝基喜树碱的熔点为191.9℃，其在PBS缓冲液中的溶解度为11.66μg/ml。
5.根据权利要求4所述的新晶型的9-硝基喜树碱的制备方法，其特征在于，所述超临界二氧化碳流速为15g/min–25g/min；所述9-硝基喜树碱溶液喷入流速为0.3ml/min-1.2ml/min。
6.根据权利要求4所述的新晶型的9-硝基喜树碱的制备方法，其特征在于，所述9-硝基喜树碱溶液的浓度为0.5mg/ml-1.1mg/ml。
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