CN101007808A

CN101007808A - 一种制备超细喜树碱的方法

Info

Publication number: CN101007808A
Application number: CN 200710063443
Authority: CN
Inventors: 陈建峰; 王军; 王洁欣; 乐园; 沈志刚
Original assignee: Beijing University of Chemical Technology
Current assignee: Beijing University of Chemical Technology
Priority date: 2007-02-01
Filing date: 2007-02-01
Publication date: 2007-08-01

Abstract

本发明涉及一种超细药物的制备方法，具体涉及一种超细喜树碱的制备方法。将喜树碱原料溶于惰性有机溶剂二甲基亚砜或N－甲基吡咯烷酮中得到喜树碱原料溶液；在10－20℃操作温度下，将喜树碱原料溶液在搅拌速度为1000－2000rpm的磁力搅拌下，与pH为2－6的反溶剂水以一定比例混合，生成喜树碱结晶，反溶剂水与喜树碱原料溶液的体积比为3∶1－10∶1；将得到的喜树碱晶体过滤、洗涤、干燥，得到超细喜树碱。采用该方法得到的喜树碱粒度分布窄且粒度小，具有工艺操作简单、收率高、成本低的特点，容易实现喜树碱药物的工业化生产。

Description

一种制备超细喜树碱的方法

技术领域

本发明涉及超细药物的制备方法，具体涉及一种制备超细喜树碱的方法。

背景技术

喜树碱，即(s)-4-乙基-4-羟基-1H-吡喃(3’，4’，6’，7’)氮茚(1，2-b)-喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮，属喹啉类生物碱。其分子式为C₂₀H₁₆N₂O₄，分子量为348.3，结构式为：

1966，美国化学家Wall ME和Wani MC首先从中国珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)中提取出喜树碱。它对头颈部肿瘤、胃癌、结肠癌、膀胱癌和白血病等多种恶性肿瘤均有显著的疗效，是目前为止发现的唯一一种拓扑异构酶I(Topoisomerase I)的抑制剂。在美国、日本、澳大利亚、欧洲等国已有数种喜树碱药物临床应用于治疗各种癌症。

因为喜树碱的水不溶性和细胞毒毒性，早期的临床研究都采用喜树碱的水溶性钠盐制剂，但研究表明，开环的羧酸盐对Topo I抑制作用相当小，其抗癌活性只有内酯环的十分之一。喜树碱分子中完整的内酯结构是抑制TopoI的重要集团。近期对喜树碱的研究主要集中在开发它的衍生物。

喜树碱目前的剂型主要有：注射剂、混悬注射剂。混悬注射剂可以提高疗效，减少剂量，延长药效(药物逐渐被吸收)，降低药物副作用，因此，对于网状内皮系统(如肝脏、淋巴)发生的病变，使用静脉注射用混悬剂，可收到比一般注射剂较好的疗效。将喜树碱制成静脉注射用混悬剂，使药物高度集中于肝脏，用作治疗肝癌取得满意效果。但是混悬型注射剂在剂型上有以下特殊要求：严格控制药物颗粒的大小。供一般注射者，颗粒应小于15μm，15-20μm者不应超过10％；供静脉注射者，颗粒大小在2μm以下者占99％。否则会引起静脉栓塞。所以，喜树碱的超细化是生物利用度的关键所在。

常规的药物微粉化的方法主要是气流粉碎法或球磨法，虽然可以在一定程度上减小药物粒度，但是，一般存在能耗大、效率低、产品粒度分布宽、易使对热不稳定药物的结构破坏与降解等缺点，此外，还会引起粉尘污染和静电安全等问题。用此方法得到的药物颗粒，不仅制剂分装困难，而且会影响人体生物利用度。为了解决以上问题，美国专利US5874029公开了一种采用超临界流体重结晶法得到喜树碱，其原理是在溶剂中通入超临界流体(SCF)时因SCF的溶解而使溶剂体积膨胀，在温度相同的情况下，压力越高，溶剂的体积膨胀就越大，直至两相互溶，变成单相，同时改变了溶剂与溶质间的作用力，降低了溶剂的溶解能力，使溶质形成过饱和而沉淀析出。此方法虽然很好的控制颗粒大小，制得的颗粒大小在0.6-10mμm，但其操作设备复杂，需要有增压系统和膨胀器。溶液膨胀、颗粒沉淀后，溶剂与固体分离可通过微孔板过滤或直接萃取溶剂来实现，过程常采用间歇操作或半连续操作，操作工艺比较复杂，难以实现工业化。

反溶剂重结晶法的原理是：通过在含有溶质的溶液中溶入另一种对溶质溶解性很差的溶剂即反溶剂，降低了原溶剂的溶解能力，使溶质形成过饱和而析出沉淀，从而达到提纯或形成细微颗粒的目的。目前采用反溶剂重结晶法制备喜树碱尚未见文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备超细喜树碱的方法，该方法操作工艺简单，生产成本低。

本发明所提供的一种制备超细喜树碱的方法，包括如下步骤：

(1)将喜树碱原料溶于惰性有机溶剂二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中得到喜树碱原料溶液；

(2)在10-20℃操作温度下，将喜树碱原料溶液在搅拌速度为1000-2000rpm的磁力搅拌下，与pH为2-6的反溶剂水以一定比例混合，生成喜树碱结晶，反溶剂水与喜树碱原料溶液的体积比为3∶1-10∶1；

(3)将得到的喜树碱晶体过滤、洗涤、干燥，得到超细喜树碱。

本发明方法中，惰性有机溶剂优选N-甲基吡咯烷酮。

本发明方法中，在喜树碱原料溶液中，喜树碱可以任何合适的浓度存在，只要它能满足溶解的要求，优选饱和溶液，溶液浓度为10mg/ml。溶液浓度越高，则过饱和度越大。过饱和度是结晶过程的推动力，它的大小直接影响着晶核的形成及晶体的生长快慢。过饱和度越大，体系内晶体的成核速率大于其生长速率，有利于得到较小的晶体。

本发明方法中，第(2)步喜树碱操作温度为10-20℃，优选10-15℃。操作温度高时，体系的过饱和度较小，操作温度低时，体系的过饱和度较高。过饱和度高时，体系内晶体的成核速率大于其生长速率，有利于得到较小的晶体。同时也能提高结晶过程的收率。

本发明方法中，第(2)步需要在带搅拌的反应器中进行。磁力搅拌器并不特别限定，只要其能达到使喜树碱溶液和反溶剂水均匀混合即可。通常，搅拌速度为1000-2000rpm，优选1500-2000rpm。搅拌速度越高，对于传递过程和微观混合过程的强化越强烈，越容易得到粒度分布窄的小颗粒。

本发明方法中，第(2)步中反溶剂水的pH值为2-6，优选2-4。pH调节剂选用盐酸溶液或乙酸溶液等。因为喜树碱在溶液中存在着内酯环结构和羧酸盐结构的平衡。喜树碱的内酯环结构存在于酸性溶液中，当pH值大于6时，喜树碱经历从内酯环结构到开环的羧酸盐结构的转变。研究表明，开环的羧酸盐结构对Topo I的抑制作用相当小，其抗癌活性只有内酯环的十分之一，喜树碱分子中完整的内酯结构是抑制Topo I的重要基团。所以本发明方法中反溶剂水的pH值选择2-6，优选2-4。

本发明方法中，反溶剂水与喜树碱原料溶液的体积比为3∶1-10∶1，优选4∶1-6∶1。反溶剂的加入是为了降低原溶剂的溶解能力，使溶质达到一定的过饱和度而沉淀析出。因此，反溶剂量增加，溶质的过饱和度也会随之增加。过饱和度是结晶过程的推动力，它的大小直接影响着晶核的形成及晶体的生长快慢。过饱和度越大，体系内晶体的成核速率大于其生长速率，有利于得到较小的晶体。同时也能提高结晶过程的收率。当反溶剂水与喜树碱原料溶液的体积比大于6的时候，得到的晶体粒径变化不大，故本发明中反溶剂水与喜树碱原料溶液的体积比优选4∶1-6∶1。

本发明的方法通过控制喜树碱原溶液浓度、操作温度、搅拌速度、反溶剂水与喜树碱原料溶液的体积比等条件，能够得到颗粒大小均匀、短轴平均粒径为100nm-2μm的喜树碱粉体，优选100nm-500nm。

本发明的方法具有下列特点：

(1)制备工艺简单。

(2)操作条件易于控制，重现性好。

(3)超细喜树碱晶体的平均粒径小，粒度分布窄。

(4)制备时间短，有利于工业化生产。

附图说明

图1是喜树碱原料药的XRD图谱。

图2是实施例1得到的超细喜树碱的XRD图谱。

图3是实施例2得到的超细喜树碱的XRD图谱。

图4是喜树碱原料药的SEM电镜照片。

图5是实施例1得到的超细喜树碱的SEM电镜照片。

图6是实施例2得到的超细喜树碱的SEM电镜照片。

图7是实施例3得到的超细喜树碱的SEM电镜照片。

图8是实施例4得到的超细喜树碱的SEM电镜照片。

具体实施方式

实施例1

将市售喜树碱(商品名Camptothecin)lg溶解于100ml N-甲基吡咯烷酮溶剂中，置于恒温水浴中，加热至30℃，使喜树碱在N-甲基吡咯烷酮中达到饱和，其溶液浓度为10mg/ml；控制操作温度15℃，在搅拌速度为1500rpm的磁力搅拌下，将喜树碱溶液100ml迅速注入500ml pH值为2的反溶剂水中，即得到喜树碱的晶浆；然后进行抽滤分离，滤饼用反溶剂水进行洗涤3次并在30℃下进行真空干燥12小时，即可得到超细喜树碱。其XRD图谱见图2，SEM电镜照片见图5。从图2中可见，超细喜树碱的XRD与原料药(见图1)相似，晶型良好。从图5中可见，超细喜树碱颗粒的短轴平均粒径与原料药(见图4)相比有明显的减小，其颗粒的短轴平均粒径为100-500nm，形貌为针状，并且带有明显的螺旋。

实施例2

将市售喜树碱(商品名Camptothecin)1g溶解于100ml N-甲基吡咯烷酮溶剂中，置于恒温水浴中，加热至30℃，使喜树碱在N-甲基吡咯烷酮中达到饱和，其溶液浓度为10mg/ml；控制操作温度15℃，在搅拌速度为1500rpm的磁力搅拌下，将喜树碱溶液100ml迅速注入100ml pH值为2的反溶剂水中，即得到喜树碱的晶浆；然后进行抽滤分离，滤饼用反溶剂水进行洗涤3次并在30℃下进行真空干燥12小时，即可得到超细喜树碱。其XRD图谱见图3，SEM电镜照片见图6。从图3中可见，超细喜树碱的XRD与原料药(见图1)相似，晶型良好。从图6中可见，超细喜树碱颗粒的短轴平均粒径与原料药(见图4)相比有明显的减小，其颗粒的短轴平均粒径为2μm左右，形貌为正方形片状。

实施例3

选用操作温度为60℃，其他工艺条件与实施例1相同，得到超细喜树碱。其SEM电镜照片见图7，从图中可见，其颗粒的短轴平均粒径为1-2μm。

实施例4

选用喜树碱原料溶液浓度5mg/ml，其他工艺条件与实施例1相同，得到超细喜树碱。其SEM电镜照片见图8，从图中可见，其颗粒的短轴平均粒径为1μm左右。

实施例5

选用搅拌速度为500rpm，其他工艺条件与实施例1相同，得到超细喜树碱。其颗粒形貌与实施例1相似，颗粒的短轴平均粒径为1μm米左右。

Claims

1.一种制备超细喜树碱的方法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1的方法，其中所述惰性有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

3.根据权利要求1的方法，其中第(2)步中喜树碱原料溶液为饱和溶液，其浓度为10mg/ml。

4.根据权利要求1的方法，其中第(2)步中的操作温度为10-15℃。

5.根据权利要求1的方法，其中第(2)步中的搅拌速度为1500-2000rpm。

6.根据权利要求1的方法，其中第(2)步中所用反溶剂水的pH为2-4。

7.根据权利要求1的方法，其中第(2)步中所述反溶剂水与喜树碱原料溶液的体积比为4∶1-6∶1。

8.根据权利要求1-7任一的方法，其中第(3)步得到的超细喜树碱颗粒的短轴平均粒径为100nm-2μm。

9.根据权利要求8的方法，其中超细喜树碱颗粒的短轴平均粒径为100nm-500nm。