CN102746360A - 四种喜树碱-甾体新缀合物的合成及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了四种喜树碱-甾体新缀合物的合成及其应用。四种喜树碱-甾体新缀合物是：1）第一种名称为20(S)-O-3β-羟基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱，简称 CPT-1；2）第二种名称为20(S)-O-3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱，简称 CPT-2；3）第三种名称为20(S)-O-雄甾-4-烯-17β-酰基喜树碱 ，简称 CPT-3；4）第四种名称为20(S)-O-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-酰基喜树碱，简称 CPT-4。它们都是以喜树碱和四种甾体酸为原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成喜树碱-甾体新缀合物。本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，在药物开发中具有很好的前景。

Description

四种喜树碱-甾体新缀合物的合成及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体是四种喜树碱-甾体新缀合物的合成及其应用。
背景技术
喜树碱（Campothecin，简称CPT)）1966年由Wani和Wall从中国产喜树(Camptotheca acuminate) 中分离得到的生物碱(J.Am.Chem.Soc., 1966,88, 3888-3890)。喜树碱分子式是一个五元环骈列的结构，其中A和B环是喹啉环，C环是一个吡咯环，D环是一个共轭吡啶环，E环是一个具有S构型手性中心(C20)的α-羟基六元内酯。其中，ABCD环为一个巨大的共轭体系，成平面结构。动物试验显示喜树碱具有抗肿瘤活性，但由于具有很强的膀胱毒性、水溶性差及生物利用度低，因而限制了它的应用。20世纪 80年代后期的研究发现喜树碱抗肿瘤活性是通过作用于拓扑异构酶Ι (Topo Ι)抑制 DNA的复制和转录，从而使喜树碱的研究进入了一个全新的阶段 ( Ann N Y Acad Sci, 2000, 922 (1) : 1-10)。研究发现喜树碱分子中 E 环内酯环在体内的稳定结构与其抗肿瘤活性有着密切的联系。喜树碱分子E环20位羟基和其邻位的酯羰基形成分子内氢键，使得容易开环破坏E环的完整性。因此针对 CPT的 E 环结构, 若对喜树碱的 20-位羟基酯化, 势必消除喜树碱分子内氢键, 提高内酯环的稳定性，从而提高其活性和降低毒性 (有机化学, 2009, 29(5): 724-729)。
甾体化合物是动植物中广泛存在并在生命过程中起重要作用的一类天然产物。甾体化合物具有亲脂性、细胞膜的亲和能力和对某些甾体受体的亲和性等特性，使得很多药物化学家合成了大量甾体-药物的缀合物，这些缀合物能够提高跨膜渗透能力使药物有效地引向作用靶点，从而显著提高药物的效用。Kim研究小组利用去氧胆酸和鹅去氧胆酸，合成了胆甾酸-β-氨基酸酯缀合物，发现它们可以激发不同的激酶和转录因子，从而有效地诱导细胞凋亡，对乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌等多种癌症细胞具有良好的抑制活性 (化学进展, 2007, 19(12): 1883-1895)。
本发明设计、合成了喜树碱的20-位羟基分别和甾体酸酯化得到喜树碱-甾体新的缀合物,该类化合物与人肝癌细胞HepG2 作用，进行体外活性测试，其中一些化合物具有很好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的是提供是四种喜树碱-甾体新缀合物的合成及其应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
1. 四种喜树碱-甾体新缀合物：
1）第一种喜树碱-甾体新缀合物，名称为20(S)-O-3β-羟基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱，简称 CPT-1，
其化学结构如下：
Figure BDA0000178677611
， R1的结构：
Figure BDA0000178677612
；
2）第二种喜树碱-甾体新缀合物，名称为20(S)-O-3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱，简称 CPT-2，
其化学结构如下：
Figure BDA0000178677613
， R1的结构：；
3）第三种喜树碱-甾体新缀合物，名称为20(S)-O-雄甾-4-烯-17β-酰基喜树碱 ，简称 CPT-3，
其化学结构如下：
Figure BDA0000178677615
， R1的结构：；
4）第四种喜树碱-甾体新缀合物，名称为20(S)-O-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-酰基喜树碱，简称 CPT-4，
其化学结构如下：
Figure BDA0000178677617
， R1的结构：
Figure BDA0000178677618
。
2. 20(S)-O-3β-羟基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱 (CPT-1)的合成是以喜树碱和一系列甾体酸为原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成了喜树碱-甾体新缀合物 I，具体的合成方法按下列路线进行，该路线采用常规的有机合成反应：
具体是：将喜树碱、3β-羟基-5-雄甾烯-17β-羧酸、EDC HCl、DMAP按摩尔比为：1∶3∶3.6∶6在无水二氯甲烷中，氩气保护室温搅拌反应，TLC监控反应完后，有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到20(S)-O-3β-羟基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱。
3. 20(S)-O-3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱(CPT-2)的合成是以喜树碱和一系列甾体酸为原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成了喜树碱-甾体新缀合物 I，具体的合成方法按下列路线进行，该路线采用常规的有机合成反应：
具体是：将喜树碱、3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17β-羧酸、EDC HCl、DMAP按摩尔比为：1∶3∶3.6∶6在无水二氯甲烷中，氩气保护室温搅拌反应。TLC监控反应完后，有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到20(S)-O-3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱。
4. 20(S)-O-雄甾-4-烯-17β-酰基喜树碱(CPT-3)的合成是以喜树碱和一系列甾体酸为原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成了喜树碱-甾体新缀合物 I，具体的合成方法按下列路线进行，该路线采用常规的有机合成反应：
具体是：将喜树碱、雄甾-4-烯-17β-羧酸、EDC HCl、DMAP按摩尔比为 1∶3∶3.6∶6在无水二氯甲烷中，氩气保护室温搅拌反应；TLC监控反应完后，有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到20(S)-O-雄甾-4-烯-17β-酰基喜树碱。
5. 20(S)-O-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-酰基喜树碱(CPT-4)的合成是以喜树碱和一系列甾体酸为原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成了喜树碱-甾体新缀合物 I，具体的合成方法按下列路线进行，该路线采用常规的有机合成反应：
具体是：将喜树碱、4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-羧酸、EDC HCl、DMAP按摩尔比为 1∶3∶3.6∶6在无水二氯甲烷中，氩气保护室温搅拌反应；TLC监控反应完后，有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到20(S)-O-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-酰基喜树碱。
上述的四种新的喜树碱-甾体新缀合物具有抗肿瘤活性和脂溶性，所述四种化合物应用在抗肿瘤药物的开发。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但是并不能限制本发明的内容。
实施例1
20(S)-O-3β-羟基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱 (CPT-1)的制备
在100 mL的反应瓶中加入3β-羟基-5-雄甾烯-17β-羧酸 (280 mg, 0.88 mmol)无水二氯甲烷 (30 mL) 室温搅拌溶解，然后再分别加入EDC HCl (200 mg, 1.04 mmol)、DMAP(213 mg, 1.75 mmol)和喜树碱（100 mg, 0.29 mmol）。氩气保护室温搅拌反应，TLC监控， 反应完后，倒入分液漏斗加二氯甲烷50 mL，然后分别用0.1 mol/L HCl和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩有机层，浓缩剩余物加压柱层析v(氯仿):v(甲醇)=150:1~ 50:1为洗脱剂，得到产品(CPT-1)。
产品(CPT-1) 为黄色粉末状固体( 75 mg, 产率40.2 %), mp: 268-271 ℃; 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ:8.40 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.24 (s, 1H),5.73 (m, 1H), 5.69 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 5.45 (d, 1H, J = 16.8Hz), 5.30 (s, 2H), 3.47 (m, 1H), 0.99 (t, 3H, , J = 7.2 Hz), 0.82 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). FAB-MS m/z : 649.3 (M+1)+ . Anal. calcd for C40H44N2O6 : C 74.05, H 6.84, N 4.32; found C 74.30, H 7.00, N 4.25.
实施例 2
20(S)-O-3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱 (CPT-2)的制备
在100 mL的反应瓶中加入3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17β-羧酸 (317 mg, 0.88 mmol)无水二氯甲烷 (30 mL) 室温搅拌溶解，然后再分别加入EDC HCl (200 mg, 1.04 mmol)、DMAP(213 mg, 1.75 mmol)和喜树碱（100 mg, 0.29 mmol）。氩气保护室温搅拌反应，TLC监控， 反应完后，倒入分液漏斗加二氯甲烷50 mL，然后分别用0.1 mol/L HCl和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩有机层，浓缩剩余物加压柱层析v(氯仿):v(甲醇)=150:1~ 50:1为洗脱剂，得到产品(CPT-2)。
产品(CPT-2) 为黄白色粉末状固体( 85 mg, 产率42.8 %) , mp: 235-238 ℃,1H NMR (CDCl3, 600 MHz) 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 (s, 1H), 5.66 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 5.29 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.02 (t, 3H, , J = 7.2 Hz), 0.92 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). FAB-MS m/z : 691.3 (M+1)+ . Anal. calcd for C42H46N2O7 : C 73.02, H 6.71, N 4.06; found C 73.30, H 6.73, N 4.05.
实施例 3
0(S)-O-雄甾-4-烯-17β-酰基喜树碱 (CPT-3)的制备
在100 mL的反应瓶中加入雄甾-4-烯-17β-羧酸 (278 mg, 0.88 mmol)无水二氯甲烷 (30 mL) 室温搅拌溶解，然后再分别加入EDC HCl (200 mg, 1.04 mmol)、DMAP(213 mg, 1.75 mmol)和喜树碱（100 mg, 0.29 mmol）。氩气保护室温搅拌反应，TLC监控， 反应完后，倒入分液漏斗加二氯甲烷50 mL，然后分别用0.1 mol/L HCl和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩有机层，浓缩剩余物加压柱层析v(氯仿):v(甲醇)=150:1~ 50:1为洗脱剂，得到产品(CPT-3)。
产品(CPT-3) 为黄白色粉末状固体( 85 mg, 产率45.8 %) 。mp: 253-256 ℃, 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) 8.40 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.24 (s, 1H),5.73 (s, 1H), 5.67 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 5.43 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 5.29 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.98 (t, 3H, , J = 7.8 Hz), 0.74 (s, 3H). FAB-MS m/z : 647.3 (M+1)+ . Anal. calcd for C40H42N2O6 : C 74.28, H 6.55, N 4.33; found C 74.30, H 6.70, N 4.35.
实施例 4
20(S)-O-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-酰基喜树碱 (CPT-4)的制备
在100 mL的反应瓶中加入4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-羧酸(280.7 mg, 0.88 mmol)无水二氯甲烷 (30 mL) 室温搅拌溶解，然后再分别加入EDC HCl (200 mg, 1.04 mmol)、DMAP(213 mg, 1.75 mmol)和喜树碱（100 mg, 0.29 mmol）。氩气保护室温搅拌反应，TLC监控， 反应完后，倒入分液漏斗加二氯甲烷50 mL，然后分别用0.1 mol/L HCl和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩有机层，浓缩剩余物加压柱层析v(氯仿):v(甲醇)=150:1~ 50:1为洗脱剂，得到产品(CPT-4)。
产品(CPT-4) 为黄色粉末状固体( 65 mg, 产率34.8 %) 。mp＞ 300 ℃, 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) 8.41 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.67 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 5.45 (d, 1H, J = 17.4Hz), 5.30 (s, 2H), 1.01 (t, 3H, , J = 7.2 Hz), 0.90 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). FAB-MS m/z : 650.3 (M+1)+ . Anal. calcd for C39H43N3O6 : C 72.09, H 6.77, N 6.47; found C 72.20, H 6.58, N 6.45.
体外抗肿瘤活性试验
选择肝癌HepG2细胞为靶细胞，用喜树碱为阳性对照物，用MTT比色法测定化合物细胞毒性。取0.25 % 胰蛋白酶消化单层培养的HepG2细胞, 用含10% 小牛血 RPMI 1640 培养液调整细胞数为每毫升 2×104~4×104的单细胞悬液, 以每孔 200 µL 接种于 96 孔培养板中。将培养板放入 CO2 培养箱, 在 37 ℃、5 % CO2 及饱和湿度条件下培养, 待培养细胞贴壁后, 分别加入浓度为1×10−5、1×10−6、1×10−7、1×10−8 mol·L−1的待测药物(CPT-1, CPT-2, CPT-3, CPT-4) 每浓度6 个孔, 实验设空白对照组, 继续放入 CO2 培养箱, 在 37 ℃、5 % CO2 及饱和湿度条件下培养 48 h。培养 44 h 后, 每孔加入 MTT 溶液 (5 mg·mL−1) 20 µL, 37 ℃继续培养 4 h, 中止培养, 离心弃去孔内上清液, 每孔加入 150 µL DMSO 溶解甲臜沉淀, 超声振荡 10 min 混均。在 MR700 型酶联免疫检测仪上测定490 nm 处各孔吸光度 (A) 值, 按公式:
Figure BDA0000178677619
计算化合物对细胞的抑制率, 重复测试3次, 取平均值为最终结果如下表所示。
Figure BDA00001786776110
从上表可以知道，化合物CPT-1和CPT-2具有比喜树碱好20-10倍的活性，CPT-2，CPT-3和喜树碱活性相当。因此这四个化合物可以用于治疗肝癌疾病。

Claims (6)

1.四种喜树碱-甾体新缀合物，其特征在于，
1）第一种喜树碱-甾体新缀合物，名称为20(S)-O-3β-羟基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱，简称 CPT-1，
其化学结构如下：
Figure FDA0000178677601
， R1的结构：
2）第二种喜树碱-甾体新缀合物，名称为20(S)-O-3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱，简称 CPT-2，
其化学结构如下：
Figure FDA0000178677603
， R1的结构：
Figure FDA0000178677604
3）第三种喜树碱-甾体新缀合物，名称为20(S)-O-雄甾-4-烯-17β-酰基喜树碱 ，简称 CPT-3，
其化学结构如下：
Figure FDA0000178677605
， R1的结构：
Figure FDA0000178677606
4）第四种喜树碱-甾体新缀合物，名称为20(S)-O-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-酰基喜树碱，简称 CPT-4，
其化学结构如下：
Figure FDA0000178677607
， R1的结构：
Figure FDA0000178677608
2.20(S)-O-3β-羟基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱的合成如下：其特征在于，以喜树碱和一系列甾体酸为原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成了喜树碱-甾体新缀合物 I，具体的合成方法按下列路线进行，该路线采用常规的有机合成反应：
具体是：将喜树碱、3β-羟基-5-雄甾烯-17β-羧酸、EDC HCl、DMAP按摩尔比为：1∶3∶3.6∶6在无水二氯甲烷中，氩气保护室温搅拌反应，TLC监控反应完后，有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到20(S)-O-3β-羟基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱。
3.20(S)-O-3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱的合成如下：其特征在于，以喜树碱和一系列甾体酸为原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成了喜树碱-甾体新缀合物 I，具体的合成方法按下列路线进行，该路线采用常规的有机合成反应：
具体是：将喜树碱、3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17β-羧酸、EDC HCl、DMAP按摩尔比为：1∶3∶3.6∶6在无水二氯甲烷中，氩气保护室温搅拌反应。TLC监控反应完后，有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到20(S)-O-3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17β-酰基喜树碱。
4.20(S)-O-雄甾-4-烯-17β-酰基喜树碱的合成如下：其特征在于，以喜树碱和一系列甾体酸为原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成了喜树碱-甾体新缀合物 I，具体的合成方法按下列路线进行，该路线采用常规的有机合成反应：
具体是：将喜树碱、雄甾-4-烯-17β-羧酸、EDC HCl、DMAP按摩尔比为 1∶3∶3.6∶6在无水二氯甲烷中，氩气保护室温搅拌反应；TLC监控反应完后，有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到20(S)-O-雄甾-4-烯-17β-酰基喜树碱。
5.20(S)-O-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-酰基喜树碱的合成如下：其特征在于，以喜树碱和一系列甾体酸为原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成了喜树碱-甾体新缀合物 I，具体的合成方法按下列路线进行，该路线采用常规的有机合成反应：
具体是：将喜树碱、4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-羧酸、EDC HCl、DMAP按摩尔比为 1∶3∶3.6∶6在无水二氯甲烷中，氩气保护室温搅拌反应；TLC监控反应完后，有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到20(S)-O-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-酰基喜树碱。
6.如权利要求1所述的四种新的喜树碱-甾体新缀合物，其特征在于，所述四种新的喜树碱-甾体新缀合物具有抗肿瘤活性和脂溶性，该四种化合物应用在抗肿瘤药物的开发。
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