CN114644643A - 一类孪药及其合成方法和应用 - Google Patents

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郭文秀
周安迪
张骑鹏
于振涛
白立飞
王东进
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Nanjing University
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Nanjing University
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Abstract

本发明涉及一种孪药及其合成方法，属于化学制药技术领域，本发明是通过酸酐利用化学反应将喜树碱与帕布昔利布进行有机结合，形成孪药。本发明所述孪药主要用于治疗肿瘤细胞，实现药物的治疗效用，降低毒副作用，达到增效目的。本发明的制备方法简单高效，对于获得多靶点高效药物具有非常重要的意义。

Description

一类孪药及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一类孪药及其合成方法。
背景技术
孪药(Twin Drug)是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键组合连接，形成的新的多功能分子，在体内产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。孪药设计方法涉及两个作用类型相同的药物或同一药物的两个分子，有机组合形成同一新分子，产生更强作用、或降低毒副作用、或改善药代动力学性质等。组合成孪药的两个分子可以具有相同的药理作用类型，如阿司匹林(Aspirin)和对乙酰氨基酚(Paracetamol)均具有解热镇痛活性，将两者通过酯化作用得到新分子贝诺酯(Benorilate)，具有协同作用，既解决了阿司匹林对胃的酸性刺激，又增强了药效，也是一种典型的前药。此外，也可将两个不同药理作用药物进行组合，形成孪药，以产生新的或联合的作用。如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)是抗肿瘤药，但毒性较大。设计以甾体为载体，可增加靶向性，用这种思路将泼尼松龙(Prednisolone)和苯丁酸氮芥形成抗肿瘤药泼尼莫司汀(Prednimustine)，降低了苯丁酸氮芥的毒性。
帕布昔利布(palbociclib)化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，是美国辉瑞公司研发的一种口服细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。Palbociclib是一种周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，用于激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌联合内分泌治疗。目前对于该药物的合成已有多种合成路线，2018年江南大学唐春雷等在《中国药物化学杂志》05期379-383页中发表了题为“抗癌新药帕布昔利布的合成工艺改进”的文章，使得帕布昔利布的合成路线更加的优化，优化后的工艺路线所用原料廉价易得，步骤较少，收率较高，可为工业化生产提供参考。
羟基喜树碱(hydroxycamptothecin，HCTP)是从珙桐科植物喜树的果实和叶中提取的喜树碱通过进一步合成而得，属吲哚类生物碱，是一种同类抗肿瘤单体中抗肿瘤作用更强，毒性更小，在全球范围内得到了广泛的肯定的抗肿瘤药物，其药理实验研究表明，该药物可通过稳定一个可切割的复合物来抑制DNA复制(S期)和RNA转录，从而靶向抑制核酶拓扑异构酶I进而达到体内外肿瘤的治疗效用。已有研究表明，通过联合用药可减小此类药物的毒副作用并提高疗效，且联合用药可降低单一用药产生的耐药性。
2018年洪光锦等在《海峡药学》02期100-101页发表的题为“奥沙利铂联合羟基喜树碱治疗晚期胃癌临床分析”文章中揭示洪光锦等通过对2年间收治的112例晚期胃癌患者分别施以奥沙利铂治疗以及奥沙利铂+羟基喜树碱治疗，结果显示，对于施以奥沙利铂+羟基喜树碱治疗的晚期胃癌患者，患者生存率有所提高，且副反应发生率降低从而获得确切的晚期胃癌治疗效果。
虽然联合用药可以在一定程度上解决单一药物施用中的缺点，但是，作为一种组合药物，无法从根本上解决药物的毒副作用和体内快速降解代谢的根本问题，孪药的出现解决了联合用药的缺陷，并在很大程度上解决了这一问题。因此，抗肿瘤药物喜树碱与帕布昔利布的孪药对于肿瘤的治疗具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种孪药及其合成方法，本发明通过将抗癌药物喜树碱与帕布昔利布通过化学反应有机组合构建出一类新分子结构，全新的孪药结构，用于治疗肺癌和人乳腺癌肿瘤细胞，实现药物的治疗效用，并达到降低毒副作用的目的。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种孪药，该孪药为化合物1、2或3(C1、C2、C3)，化合物1、化合物2和化合物3的结构式如下：
Figure BSA0000228130510000021
化合物1(帕布昔利布-顺丁烯二酸酐-喜树碱)；
Figure BSA0000228130510000022
化合物2(帕布昔利布-戊二酸酐-喜树碱)；
Figure BSA0000228130510000023
化合物3(帕布昔利布-丁二酸酐-喜树碱)。
本发明的另一个目的是提供一种孪药的合成方法，喜树碱与帕布昔利布通过酸酐连接而成。
优选的，所述酸酐为顺丁烯二酸苷、戊二酸酐或者丁二酸酐。
优选的，具体步骤如下：
1)以帕布昔利布和酸酐为物料制备关键中间体；
2)以关键中间体和喜树碱制备孪药。
优选的，步骤1)的中间体的制备方案为：将50mL圆底烧瓶中，加入1mmol帕布昔利布，再加入20mL四氢呋喃，使药物完全溶解，并加入碳酸钠溶液搅拌反应30min，再加入酸酐，经TLC检测至反应完全，过滤除盐，旋干溶剂即得关键中间体；步骤2)的孪药的合成方案为：于50mL圆底烧瓶中，加入30mL二氯甲烷和步骤1)所得的中间体，搅拌使之完全溶解，再加入催化量4-N’N-二甲基吡啶(DMAP)，搅拌反应10min，再加入事先溶解于二氯甲烷的喜树碱溶液，再加入二甲胺(DMA)进行反应，TLC检测至反应完全，经硅胶柱纯化得产物。
优选的，当酸酐为顺丁烯二酸酐时，步骤1)的反应条件为，加入碳酸钠溶液后，在68℃反应0.5小时，然后加入顺丁烯二酸酐，68℃反应0.5小时后，又在41℃反应1.5小时。
优选的，当酸酐为丁二酸酐或者戊二酸酐时时，步骤1)的反应条件为，加入碳酸钠溶液后，在42℃反应0.5小时，然后加入酸酐，42℃反应过夜。
优选的，步骤2)的反应条件为加入DMAP，搅拌反应0.5h后再加入喜树碱。
有益效果：
本发明孪药是通过酸酐为关键片段，利用化学手段将喜树碱与帕布昔利布进行有机组合，最终获得具有高活性的新分子实体，主要用于治疗多类肿瘤细胞，实现药物的治疗效用，降低毒副作用。
附图说明
图1为帕布昔利布-顺丁烯二酸酐-喜树碱质谱图；
图2为帕布昔利布-戊二酸酐-喜树碱质谱图；
图3为三种孪药和两种原料药对肿瘤细胞的体外活性结果图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1：
于50mL圆底烧瓶中，加入0.0582g帕布昔利布，10mL四氢呋喃，加热至68℃进行反应，将0.0107g碳酸钠溶解于0.5mL水中，加入反应瓶，搅拌反应0.5h，再将0.0189g顺丁烯二酸酐缓慢加入反应体系，降温至40℃左右继续反应1.5h，TLC检测至反应完全，旋干溶剂。将体系降至室温，加入0.0062g 4-二甲氨基吡啶，再加入与帕布昔利布等摩尔量喜树碱的10mL二氯甲烷溶液，搅拌反应30min后，向体系内加入1mL的二甲胺，TLC检测至反应完全。经柱层析(V乙酸乙酯∶V石油醚＝2∶1)得产物。
帕布昔利布-顺丁烯二酸酐-喜树碱孪药，结构为：
Figure BSA0000228130510000041
实施例2：
于50mL圆底烧瓶中，加入0.0591g帕布昔利布，10mL四氢呋喃，42℃加热反应0.5h，将0.0107g碳酸钠溶解于0.5mL水中，加入反应瓶，搅拌反应0.5h，将0.0227g戊二酸酐加入到反应瓶，反应过夜，将体系降至室温，TLC检测至反应完全，旋干溶剂。将残渣溶解于10mL二氯甲烷，向体系加入0.0063g 4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h后，将溶解于3mL二氯甲烷的喜树碱(与帕布昔利布等摩尔量)缓慢加入到反应体系，再加入1mL二甲胺，TLC检测至反应完全。经柱层析(V乙酸乙酯∶V石油醚＝2∶1)得产物。
从质谱和核磁数据中可以得出产物为帕布昔利布-戊二酸酐-喜树碱，结构为：
Figure BSA0000228130510000042
实施例3：
于50mL圆底烧瓶中，加入0.0590g帕布昔利布，10mL四氢呋喃，42℃加热反应0.5h，将0.0106g碳酸钠溶解于0.5mL水中，加入反应瓶，搅拌反应0.5h，将0.0135g丁二酸酐加入到反应瓶，反应过夜，将体系降至室温，TLC检测至反应完全，旋干溶剂。将残渣溶解于10mL二氯甲烷，向体系加入0.0063g 4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h后，将残渣溶解于3mL二氯甲烷的喜树碱(与帕布昔利布等摩尔量)缓慢加入到反应体系，再加入1mL二甲胺，TLC检测至反应完全。经柱层析(V乙酸乙酯∶V石油醚＝2∶1)得产物。
从质谱和核磁数据中可以得出产物为帕布昔利布-丁二酸酐-喜树碱，结构为：
Figure BSA0000228130510000051
实施例4：
使用胰酶消化贴壁生长于细胞培养皿的NCI-H460、NCI-H1299和MDA-MB-231细胞，终止后离心收集，制成细胞悬液，使用细胞计数并调整其浓度至5-10×104个/mL后备用，轻轻混匀后以每孔100μL的体积加入96孔平底板中，使待测细胞的密度保持在5000-10000个/孔。将接种好细胞的培养板置于二氧化碳培养箱中，至细胞单层铺满96孔板孔底，于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后加入不同浓度梯度的药物，设置空白对照。在5％CO2，37℃培养箱中孵育48小时，于倒置显微镜下观察药物的半数抑制效率，除去培养基，用细胞培养基清洗两次后，每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h。终止培养后每孔加入150uL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。于OD490nm处条件下使用酶标仪进行吸光值测定，在进行IC50值计算。
本发明的抗肿瘤活性表明，新合成的孪药分子对癌细胞株NCI-H460、NCI-H1299和MDA-MB-231具有显著抑制活性，其中活性最优化合物为帕布昔利布-戊二酸酐-喜树碱，其在这三种细胞中的IC50值分别达到了0.086，0.198和1.279μmol/mL，其次为帕布昔利布-丁二酸酐-喜树碱，其IC50值也分别达到了0.182，0.355和1.667μmol/mL。化合物1和化合物3均明显优于两种原料药，有明显的抑制活性。
综上所述，本发明中发现了三种具有显著肿瘤抑制活性的高效抑制药物分子，且其活性较各药物分子片段均有较显著的抑制效果。根据本发明的技术方案及其发明思路加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一类孪药，其特征在于，该孪药如下所述化合物1、2、3，结构式如下：
Figure FSA0000228130500000011
。
2.一类权利要求1所述的孪药的制备方法，其特征在于，抗肿瘤药物喜树碱与帕布昔利布通过不同类型酸酐经酯化和酰化反应一锅法制备而成。
3.根据权利要求2所述的孪药的合成方法，其特征在于，所述酸酐为顺丁烯二酸苷、戊二酸酐或者丁二酸酐，但不仅限于此三种。
4.根据权利要求2所述的孪药的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)帕布昔利布与相应酸酐经酰化反应形成中间体；
2)中间体与喜树碱经催化酯化获得所述各种孪药结构分子。
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