CN115925654A - 一种替马他赛化合物晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种替马他赛化合物晶型及其制备方法和用途。所述替马他赛化合物晶型A是通过乙酸乙酯、无水乙醇、异丙醇、甲醇和乙腈中的至少一种进行重结晶得到。制得的替马他赛晶型A的晶体颗粒大，过滤过程更容易固液分离，干燥时间短、稳定性高，且呈现单一晶型，具有更高的纯度，同时具备更优的稳定性。

Description

一种替马他赛化合物晶型及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及替马他赛化合物晶型及其制备方法和用途。

背景技术

早在1856年Lucas就从浆果红豆杉(Taxus baccata L.)的叶片中提取出粉末状碱性部分，即紫杉碱(taxine)之后日本、美国分别进行了多方面的研究。1962年美国农业部(USDA)收集大量短叶红豆杉(Taxus brevifolia Nutt.)的树皮并进行了研究，1969年确定了该树皮中对KB细胞具有细胞毒性的有效成分为紫杉碱(Paclitaxel，商品名Taxol)Wall及其合作者于1971年首次从短叶红豆杉的树皮中分离到紫杉醇并确定了其结构。1983年美国国立癌症研究所(NCI)报告紫杉醇对人乳腺癌、结肠癌等实体癌有中等抗肿瘤作用。目前已有13个国家批准紫杉醇可用于癌症的治疗。紫杉醇被认为是近15年来天然抗癌药物研究领域最重大的发现，为广大癌症患者带来了福音。

紫杉醇抗肿瘤作用虽然极好，紫杉醇结合N-端的B-的微管蛋白并且促进微管蛋白聚合。这种作用扰乱了微管蛋白与微管的动态平衡，破坏了癌细胞分裂过程，通过诱导阻滞细胞，致使细胞死亡，从而发挥抗癌作用。然而紫杉醇的应用中的主要问题是其水溶性太差，临床应用时为了加大其水溶性，我们采用了一些表面活性剂，聚氧乙烯蓖麻油和吐温80，但聚氧乙烯葩麻油的副作用很大。聚氧乙烯葩麻油和吐温80会引起一定的不良反应。紫杉醇还有其他的缺点：水溶性太差、神经中枢毒性、胃肠道不良反应、肝脏毒性等。这些缺点限制了紫杉醇在治疗癌症方面的临床应用。而且紫杉醇结构相对复杂，全合成工艺路线长，不利于大规模工业化生产。

为了克服紫杉醇的缺点许多人对其结构进行了修饰。人们研究得到了许多紫杉醇类似的化合物。其中多西他赛、卡巴他赛及替马他赛等都是紫杉醇化合物的半合成产品。它们的起始原料是从紫杉植物中提取的没有活性的10-DABIII，通过半合成结构修饰改善生物活性，最终获取紫杉醇类似物。

替马他赛结构修饰后作为一种新的化合物，其制备专利CN102241648B介绍了其合成路线及耐药性实验，目前没有关于替马他赛晶型研究专利报道。

发明内容

替马他赛结构：

本发明公开一种替马他赛晶体，其为晶型A，所述晶型A使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，以度表示的2θ角在8.05±0.10、8.40±0.10、8.70±0.1、9.60±0.10、13.29±0.10和14.20±0.10处有明显的衍射峰。

在一些实例中，所述晶型A使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，以度表示的2θ角在7.10±0.10、8.05±0.10、8.40±0.10、8.70±0.1、9.60±0.10、13.29±0.10、14.20±0.10、14.76±0.10和18.48±0.10处有明显的衍射峰。

在一些实例中，所述晶型A使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，以度表示的2θ角在5.83±0.10、7.10±0.10、8.05±0.10、8.40±0.10、8.70±0.1、9.60±0.10、10.58±0.10、13.29±0.10、14.20±0.10、14.76±0.10、15.45±0.10、16.90±0.10、17.30±0.10、18.48±0.10、20.43±0.10和21.53±0.10处有明显的衍射峰。在一些实例中，所述晶型A具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图。

在一些实例中，所述晶型A的熔点为202.5～203℃。

在一些实例中，所述晶型A在3200～3400cm^-1处为-OH的特征峰吸收，2900-3100cm^-1处为-CH₃、-CH₂-的特征吸收峰，1750cm^-1处为-C＝O的特征吸收峰；1600cm^-1处及与1580cm^-1处为苯环的特征吸收峰。

所述晶型A的晶型特点主要通过红外图谱，熔点，DSC，TGA体现。

在一些实例中，所述晶型A具有基本上如图2和/或图3所示的DSC热谱、红外光谱。

一种替马他赛晶型A制备方法，其具体为：向反应瓶中加入替马他赛粗品、溶剂A搅拌未全溶，体系升温至回流溶解，然后按照如下体系程序降温：1)用1.5±0.2h将温度自60℃降至50℃；2)用1±0.2h将温度自50℃降至40℃；3)用0.5±0.1h将温度自40℃降至30℃；

优选的，所述制备方法的具体步骤为：向反应瓶中加入替马他赛粗品、溶剂A搅拌未全溶，体系升温至回流溶解，然后按照如下体系程序降温：

向反应瓶中加入替马他赛粗品、无水乙醇搅拌未全溶，体系升温至回流溶解，然后按照如下体系程序降温：

1)用1.5±0.1h将温度自60℃降至50℃；

2)用1.5±0.1h将温度自50℃降至40℃；

3)用0.5±0.1h将温度自40℃降至30℃；

4)温度降至20-30℃，向体系中加入乙酸乙酯搅拌析晶，20-30℃保温析晶1～2h，体系过滤收集白色固体得粗产物，滤饼干燥至恒重，得到替马他赛晶型A。

所述滤饼干燥可采用45℃鼓风干燥。

在一些实例中，所述替马他赛晶型A的具体制备流程如图4所示。

所述有机溶剂为乙酸乙酯、无水乙醇、异丙醇、甲醇和乙腈中的一种或多种。

本发明公开替马他赛晶体在制备治疗乳腺癌晚期、卵巢癌的药物中的用途。

一种药物组合物，其包含药物有效量的权利要求1所述的替马他赛晶型A以及药学上可接受的赋形剂。

本发明对替马他赛化合物晶型进行了研究，考察在不同溶剂中析出替马他赛化合物晶型，通过晶型研究为后期药物剂型开发提供数据支持，且对替马他赛晶型A进行DSC及TGA检测分析。

DSC及TGA数据显示，本发明技术方案所得替马他赛晶型稳定性高，且呈现单一晶型。稳定性比无定型高。

本发明所得替马他赛晶型A晶体颗粒大，过滤过程更容易固液分离，干燥时间短。适宜产业化。节约纯化成本。

本发明技术方案所的制备过程，采用程序降温，严格控制降温速率，避免混晶状态出现。

本发明所得替马他赛A具有更好的纯度，无残留溶剂，符合原料药用标准。

附图说明

图1为本发明实施例1所得替马他赛晶型A的X-射线粉末衍射谱图。

图2为本发明实施例1所得替马他赛晶型A的DSC谱图。

图3为本发明实施例1所得替马他赛晶型A的红外光谱图。

图4为本发明实施例替马他赛晶型A的制备流程示意图。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。

以下实施例替马他赛晶型A的制备流程可参考图4。

实验条件：

XRPD：本发明所有实施例的XRPD谱图由日本岛沣公司的XRD6500X射线衍射仪于室温检测，2θ角扫描从5度到40度，Cu-Kα，扫描速度：2度/分钟。

DSC：本发明所有实施例的DSC谱图由美国铂金埃尔默公司的DSC8500差示扫描量热仪检测，气氛为氮气，加热速度为10摄氏度/分钟。

IR：本发明所有实施例的红外谱图由美国尼高力公司的Nicolet-MagnaFT-IR750红外光谱仪于室温检测，检测范围为：4000-350厘米^-1的波数。

实施例1乙酸乙酯/乙醇体系

取替马他赛粗品10g加入70ml无水乙醇搅拌，体系未全溶，体系升温至回流，体系溶清，用1.5h将温度自60℃降至50℃，再用1.5h将温度自50℃降至40℃，最后用0.5h将温度自40℃降至30℃，向体系中加入140ml乙酸乙酯，搅拌析晶1h，过滤，45℃烘干得1#替马他赛晶型A，产量9.8g，产率98％；

X-射线粉末衍射谱图见图1、DSC谱图见2；测试的粒径分布为D50＝230μm，D90＝250μm。

实施例2正己烷/甲醇体系

取替马他赛粗品10g加入70ml无水甲醇搅拌，体系未全溶，体系升温至回流，体系溶清，用1.5h将温度自60℃降至50℃，再用1h将温度自50℃降至40℃，最后用0.5h将温度自40℃降至30℃，向体系中加入140ml正己烷，搅拌析晶1h，过滤，45℃烘干得2#替马他赛晶型A，产量9.5g，产率95％；

测试的粒径分布为D50＝200μm，D90＝240μm。

实施例3正庚烷/乙腈体系

取替马他赛粗品10g加入100ml乙腈搅拌，体系未全溶，体系升温至回流，体系溶清，用1.5h将温度自60℃降至50℃，再用1h将温度自50℃降至40℃，最后用0.5h将温度自40℃降至30℃，向体系中加入140ml正庚烷，搅拌析晶1h，过滤，45℃烘干得3#替马他赛晶型A，产量9.3g，产率93％；

测试的粒径分布为D50＝200μm，D90＝220μm。

对比例1

取替马他赛粗品10g加入70ml无水乙醇加热回流溶解，用1.5h将温度自60℃降至50℃，再用1h将温度自50℃降至40℃未析出固体，体系保持40℃减压浓缩，溶剂浓缩旋干得到9.8g类白色固体D1#替马他赛块状固体(无定型态)溶剂化合物(乙醇残留量为2.3％)，产量9.8g，收率98％。测试的粒径分布为D50＝80μm，D90＝120μm。

对比例2

取替马他赛粗品10g加入70ml无水甲醇加热回流溶解，体系搅拌冰浴降温快速降温至0℃析出固体，体系过滤烘干得到8.5g类D2#白色固体替马他赛溶剂化合物(甲醇残留量1.0％)，产量8.5g，产率85％。测试的粒径分布为D50＝70μm，D90＝160μm。

对比例3

取替马他赛粗品10g加入70ml无水乙醇搅拌，体系未全溶，体系升温至回流，体系溶清，自然降至室温，向体系中加入140ml乙酸乙酯，搅拌析晶1h，过滤，45℃烘干得替马他赛晶型A，产量7.4g，产率74％。测试的粒径分布为D50＝70μm，D90＝200μm。

与对比实施例1和2相比，本发明实施例1-3所得替马他赛的收率更高，纯度更高，生产成本低；溶残低，符合药用标准。

试验例1重结晶的杂质除去效果

采用高效液相色谱测定本发明晶体的重结晶工序的杂质除去效果，测试结果见表1。

表1

晶型	纯度(％)	杂质去除率(％)
			替马他赛粗品	89.121	/
D1#无定型替马他赛	90.235	10.24
			D2#替马他赛	94.281	47.43
D3#替马他赛	91.324	20.25
			1#替马他赛	97.673	78.61
2#替马他赛	96.931	71.79
			3#替马他赛	97.138	73.69

根据以上结果，本发明晶体与无定型相比，杂质除去效果更好。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种替马他赛晶体，其为晶型A，所述晶型A使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，以度表示的2θ角在8.05±0.10、8.40±0.10、8.70±0.1、9.60±0.10、13.29±0.10和14.20±0.10处有明显的衍射峰。

2.根据权利要求1所述的替马他赛晶体，其特征在于，所述晶型A使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，以度表示的2θ角在7.10±0.10、8.05±0.10、8.40±0.10、8.70±0.1、9.60±0.10、13.29±0.10、14.20±0.10、14.76±0.10和18.48±0.10处有明显的衍射峰。

3.根据权利要求1或2所述的替马他赛晶体，其特征在于，所述晶型A使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，以度表示的2θ角在5.83±0.10、7.10±0.10、8.05±0.10、8.40±0.10、8.70±0.1、9.60±0.10、10.58±0.10、13.29±0.10、14.20±0.10、14.76±0.10、15.45±0.10、16.90±0.10、17.30±0.10、18.48±0.10、20.43±0.10和21.53±0.10处有明显的衍射峰。

4.根据权利要求1-3任一项所述的替马他赛晶体，其特征在于，所述晶型A具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图。

5.根据权利要求1-4任一项所述的替马他赛晶体，其特征在于，所述晶型A的熔点为202.5～203℃。

6.根据权利要求1-5任一项所述的替马他赛晶体，其特征在于，所述晶型A在3200～3400cm^-1，2900-3100cm^-1，1750cm^-1，1600cm^-1与1580cm^-1有特征吸收。

7.根据权利要求1-6任一项所述的替马他赛晶体，其特征在于，所述晶型A具有基本上如图2所示的DSC热谱；和/或，所述晶型A具有基本上如图3所示的红外光谱。

8.权利要求1-7任一项所述的替马他赛晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法中包含程序降温的步骤，所述程序降温的步骤包括；1)用1.5±0.2h将温度自60℃降至50℃；2)用1±0.2h将温度自50℃降至40℃；3)用0.5±0.1h将温度自40℃降至30℃；

优选的，所述制备方法的具体步骤为：向反应瓶中加入替马他赛粗品、溶剂A搅拌未全溶，体系升温至回流溶解，然后按照如下体系程序降温：

1)用1.5±0.1h将温度自60℃降至50℃；

2)用1±0.1h将温度自50℃降至40℃；

3)用0.5±0.1h将温度自40℃降至30℃；

4)温度降至20-30℃，向体系中加入溶剂B搅拌析晶，20-30℃保温析晶1～2h，体系过滤收集白色固体得粗产物，滤饼干燥至恒重，得到替马他赛晶型A；

所述溶剂A为无水乙醇、异丙醇、甲醇和乙腈中的至少一种；溶剂A优选为无水乙醇；所述溶剂B为乙酸乙酯，正己烷，正庚烷中的至少一种；优选为溶剂B乙酸乙酯。

9.一种药物组合物，其包含药物有效量的权利要求1-7任一项所述替马他赛晶型A以及药学上可接受的赋形剂。

10.权利要求1-7任一项所述替马他赛晶型A在制备治疗乳腺癌晚期、卵巢癌药物中的用途。

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