CN104530067B - 一种7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型及其制备方法 - Google Patents
一种7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104530067B CN104530067B CN201510036391.7A CN201510036391A CN104530067B CN 104530067 B CN104530067 B CN 104530067B CN 201510036391 A CN201510036391 A CN 201510036391A CN 104530067 B CN104530067 B CN 104530067B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal formation
- degree
- crystal
- solvent
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及一种7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型及其制备方法，该晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为7.1、10.26、11.36、13.22、14.14、16.12、17.86、18.74、19.5、20.18、21.98、22.74、23.64、24.6、25.28、26.52和29.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱的晶型溶解度高，制备方法简单易操作，适合工艺化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种7-乙基-10羟基喜树碱的新晶型及其制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
伊立替康(mnotecan，CPT-11)是喜树碱的半合成水溶性衍生物，其抗肿瘤活性比喜树碱高，而且毒副作用比喜树碱低。伊立替康的抗肿瘤机制主要是抑制拓扑异构酶-I的活性，影响DNA复制从而导致细胞死亡。CPT-11是小细胞肺癌(small—cellIungcancer，SCLC)治疗的重要药物，2010年美同国家癌症综合治疗联盟(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)推荐CPT-11作为晚期SCLC的一线治疗药物，也可用于二线治疗。伊立替康是酯类前药，在体内主要被羧酸酯酶代谢为活性更好的7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)来发挥抗肿瘤活性，7-乙基-10-羟基喜树碱的化学结构如下：
体外细胞毒性研究表明，对某些肿瘤细胞SN-38的效力较CPT-11强l000倍。
7-乙基-10-羟基喜树碱的不同晶型溶解度和湿度稳定性不同而且差别很大，而溶解度是制备抗肿瘤药物过程中的重要指标，溶解度过小会严重影响药物的品质。
中国专利文件CN101686968A公开了一种7－乙基－10－羟基喜树碱的多晶型物，其X－射线衍射图在10.9±0.2、13.2±0.2、23.9±0.2和26.1±0.22θ度处有峰。但是，该7－乙基－10－羟基喜树碱的多晶型物的溶解度不高。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型。本发明还提供了上述7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，该晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为7.1、10.26、11.36、13.22、14.14、16.12、17.86、18.74、19.5、20.18、21.98、22.74、23.64、24.6、25.28、26.52和29.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。
根据本发明，优选的，所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为7.1、10.26、11.36、13.22、14.14、15.48、16.12、16.70、17.86、18.74、19.5、20.18、21.98、22.74、23.64、24.6、25.28、25.88、26.52和29.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。
本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型使用BrukerD8Advance衍射仪得到的X射线粉末衍射图谱见图1。测定条件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步长0.02°扫描速度1°/min，扫描范围2-40°，室温。
本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅳ的热分析图谱如图2所示，70-100℃失重3％左右，在97.1℃有一个吸热峰；170-200℃失重15％左右，在176.1和192.8℃有两个吸热峰；220-320℃失重9％左右，有连续的吸热、放热现象。
本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的红外图谱在3294cm-1、1747cm-1、1651cm-1、1589cm-1、1511cm-1、1166cm-1处有谱带，误差范围±2cm-1。其红外图谱如图3所示。
本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的拉曼图谱如图4所示。
本发明所述7-乙基-10-羟基喜树碱晶的制备方法，包括步骤如下：
将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解于二甲基亚砜溶液中，20-30℃下蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型。
或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌使其溶解，滴加入反溶剂中，室温下挥发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，其中反溶剂为乙酸乙酯、乙腈或氯仿。
根据本发明，所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型用于抗肿瘤药物的制备。
本发明的原料和试剂皆市售可得。
本发明的优异效果在于：
1、本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱的晶型溶解度高。
2、本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱的晶型的制备方法简单易操作，适合工艺化生产。
附图说明
图1为本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的X射线粉末衍射图谱(XRD)；
图2为本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的热分析图；
图3为本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的红外图谱；
图4为本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的拉曼光谱图。
图5为本发明实验例中两种晶型的溶解度曲线。其中，A为实施例1制得的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的溶解度曲线，B为CN101686968A报道的晶型的溶解度曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例中所用原料均为常规原料，市购产品，所用设备均为常规设备。
实施例1、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的制备
称取50mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加入1.5ml二甲基亚砜，搅拌使其溶解，20-30℃下蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型。
实施例2、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的制备
称取30mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加入1.5ml二甲基亚砜，搅拌使其溶解，20-30℃下挥发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型。
实施例3、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的制备
称取30mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加入3mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌使其溶解，滴加入2ml乙酸乙酯溶液中，室温下挥发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型。
实施例4、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的制备
称取30mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加入3mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌使其溶解，滴加入2ml乙腈溶液中，室温下挥发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型。
实施例5、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的制备
称取30mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加入3mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌使其溶解，滴加入2ml氯仿溶液中，室温下挥发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型。
实验例1、
测定本发明实施例1得到的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型(记为A)和中国专利文件CN101686968A报道的晶型(记为B)，在25℃下pH＝1.2水溶液中的溶解度。
测试方法为：将A和B样品过100目筛，使得样品颗粒在75-150μm，分别取10mg的粉末样品分别放入15ml的pH＝1.2的盐酸溶液中，500rpm搅拌4h，15、30、45、60、90、120、180和240min，得到悬浊液；从悬浊液中取一定量溶液过0.45μm滤膜，每0.5ml的溶液用1ml的甲醇稀释。浓度测定用高效液相色谱法(HPLC)，agilent1260LC，色谱柱C18(VenusilASB,5um，4.6*150mm，China)，Cary50紫外分光光度计在384nm处有最大吸收波长，选择384nm为检测波长。流动相为色谱甲醇：磷酸盐缓冲液(pH＝2.15)＝80：20(体积比)，流速1ml/min，柱温30℃。测试结果如图5所示。
从图5中可以看出本发明的新晶型A比CN101686968A报道的晶型B的溶解度大。但是本发明的新晶型A在0-4h搅拌过程中的溶解度不断下降，最大、最小溶解度分别是3.11、0.81mg/L，CN101686968A报道的晶型B的平衡溶解度是0.46mg/L。可知，本发明的晶型溶解度得到了很大的提高。
Claims (8)
1.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，其特征在于，该晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为7.1、10.26、11.36、13.22、14.14、16.12、17.86、18.74、19.5、20.18、21.98、22.74、23.64、24.6、25.28、26.52和29.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。
2.根据权利要求1所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为7.1、10.26、11.36、13.22、14.14、15.48、16.12、16.70、17.86、18.74、19.5、20.18、21.98、22.74、23.64、24.6、25.28、25.88、26.52和29.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。
3.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，其特征在于，该晶型使用Cu-Kα辐射，X射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，其特征在于，该晶型的红外图谱如图3所示。
5.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，其特征在于，该晶型的拉曼图谱如图4所示。
6.一种权利要求1-5任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶的制备方法，包括步骤如下：
将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解于二甲基亚砜溶液中，20-30℃下蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型；
或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌使其溶解，滴加入反溶剂中，室温下挥发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，其中反溶剂为乙酸乙酯、乙腈或氯仿。
7.权利要求1-5任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的制药用途。
8.一种包括权利要求1-5任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的抗肿瘤药物组合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510036391.7A CN104530067B (zh) | 2015-01-26 | 2015-01-26 | 一种7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510036391.7A CN104530067B (zh) | 2015-01-26 | 2015-01-26 | 一种7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104530067A CN104530067A (zh) | 2015-04-22 |
| CN104530067B true CN104530067B (zh) | 2016-03-30 |
Family
ID=52845735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510036391.7A Active CN104530067B (zh) | 2015-01-26 | 2015-01-26 | 一种7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104530067B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101686968A (zh) * | 2007-06-25 | 2010-03-31 | 台湾神隆股份有限公司 | 7-乙基-10-羟基喜树碱的多晶型物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060046993A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-02 | Pharmacia Italia S.P.A. | Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride |
-
2015
- 2015-01-26 CN CN201510036391.7A patent/CN104530067B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101686968A (zh) * | 2007-06-25 | 2010-03-31 | 台湾神隆股份有限公司 | 7-乙基-10-羟基喜树碱的多晶型物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《Total synthesis of Camptothecin and SN-38》;Shanbao Yu;《J.of Org.Chem.》;20121231;第77卷;全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104530067A (zh) | 2015-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108884111A (zh) | 克立硼罗游离形式的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN104918937B (zh) | 曲美替尼及其溶剂化物的晶型、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途 | |
| Huang et al. | New polymorphs of 9-nitro-camptothecin prepared using a supercritical anti-solvent process | |
| CN104530067B (zh) | 一种7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型及其制备方法 | |
| CN115417812B (zh) | 一种阿西替尼-烟酰胺共晶及其制备方法和应用 | |
| CN108794383B (zh) | 硝苯地平与异烟酰胺的共晶 | |
| CN101817813B (zh) | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 | |
| CN105440082B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
| CN111454221B (zh) | 一种吉非替尼和布美他尼药物共晶体及其制备方法 | |
| CN104557961B (zh) | 7-乙基-10-羟基喜树碱晶型及其制备方法与应用 | |
| CN105440083B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
| CN106543105B (zh) | 一种盐酸卡利拉嗪晶型ⅳ及其制备方法 | |
| CN103467416A (zh) | 一种卡巴他赛结晶形式及其制备方法 | |
| CN111909174B (zh) | 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用 | |
| CN111689947B (zh) | 替加氟-l-脯氨酸共晶体及其制备方法 | |
| AU2014280710B2 (en) | New polymorphic forms of Icotinib phosphate and uses thereof | |
| CA2888015C (en) | 2',5'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives having cytotoxic activity, a process for the manufacture thereof and application thereof | |
| CN101575316A (zh) | 一种自荷叶中分离制备2-羟基-1-甲氧基阿朴啡的方法 | |
| CN111747947A (zh) | 美洛昔康-尿素共晶及其制备方法 | |
| JP2017523210A (ja) | ６−アリールアミノピリドンカルボキサミド化合物の結晶、およびその製造方法 | |
| CN109475569B (zh) | 一种芒果苷-6-o-钙盐及其制备方法与用途 | |
| EP3008071B1 (en) | Polymorphic form of icotinib and uses thereof | |
| WO2014135043A1 (zh) | 一种伊沙匹隆的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN104628737B (zh) | 两种新晶型的9‑硝基喜树碱及其制备方法 | |
| CN104356108B (zh) | 芳杂环二苯并呫吨化合物以及制备方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |