WO2014135043A1 - 一种伊沙匹隆的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2014135043A1
WO2014135043A1 PCT/CN2014/072795 CN2014072795W WO2014135043A1 WO 2014135043 A1 WO2014135043 A1 WO 2014135043A1 CN 2014072795 W CN2014072795 W CN 2014072795W WO 2014135043 A1 WO2014135043 A1 WO 2014135043A1
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ixabepilone
crystal form
ixapilone
tetrahydrofuran
filtrate
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PCT/CN2014/072795
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张亮
王新增
赵立
柴健
蔡青峰
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浙江海正药业股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmacy. More specifically, the present invention relates to a novel crystalline form of ixabepilone and a process for the preparation of the novel crystalline form.
  • Ixabepilone is the first new anti-tumor drug of epothilone, which binds to tubulin and causes cancer cells to fail to undergo mitosis and eventually cause tumor cell apoptosis. Ixabepilone has a new chemical structure and has different microtubule binding sites with paclitaxel, so it has stronger antitumor activity. Moreover, ixabepilone is less susceptible to tumor resistance mechanisms.
  • the crystal form A and the crystal form B of ixabepilone are disclosed in US Pat. No. 3,921,521, and the crystal forms A, B, C, D, E, F, G, H of ixabepilone are disclosed in the international patent application WO 2011153221 A1. , I, J, K ⁇ L.
  • One of the objects of the present invention is to provide a novel ixapilone crystal form M
  • the characteristic peak (2 ⁇ ) of the X-ray powder diffraction (XRD) pattern of the ixapilone crystal form M provided by the present invention is 7.1 ⁇ 0.2 °, 7.7 ⁇ 0.2 °, 12.0 ⁇ 0.2 °, 14.3 ⁇ 0.2 °, 15.5 ⁇ 0.2 °, 18.5 ⁇ 0.2. , 19.7 ⁇ 0.2°, 25.4 ⁇ 0, 2°;
  • the characteristic peak (2 ⁇ ) of the X-ray powder diffraction (XRD) pattern of the ixapilone crystal form M of the present invention is 7.120 ⁇ 0.2°, 7.730 ⁇ 0.2°, 12.030 ⁇ 0.2.
  • the X-ray powder diffraction (XRD) pattern of the Ixabepilone Form M of the present invention further contains a characteristic peak (2 ⁇ ): 13.040 ⁇ 0, 2°, 20,380 ⁇ 0.2 °, 21.600 ⁇ 0.2°, 23.380 ⁇ 0.2°, 24.200 ⁇ 0.2°, 26.300 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Ixabepilone Form M provided by the present invention has 2 ⁇ angle, d value and relative intensity data as shown in Table 1 below. : Table 1 X-ray powder diffraction spectrum of Ixapilone crystal form M 2 ⁇ angle, d value and relative intensity data
  • Fig. 1 The X-ray powder diffraction spectrum is shown in Fig. 1.
  • the ixabepilone crystal form M of the present invention can be characterized by an infrared absorption spectrum measured by KBr tableting, according to which the characteristic peaks at the following positions are 3462.28 cm -1 , 3347.49 cm' 1 , 3277.35 Cm" 1 , 2946.73 cm” 1 , 2877.28 cm” 1 , 2359.99 cm -1 , 1693.19 cm” 1 > 1632.31 cm person 1536.98 cm -1 , 1467.48 cm -1 , 1382.67 cm - 1 , 1326.30 cm -1 , 1280.79 cm , 1185.87 cm - 1 , 1146.32 cm - ', 1007.38 cm, 985.52 cm -1 .
  • the infrared absorption spectrum of the esapirone crystal form M of the present invention also has a characteristic peak at the following positions: 3117.97 cm -1 , 2727.69 cm” 1 , 1302.88 cm person 1115.66 cm -1 , 1090.26 cm” 1 , 1074.51 cm” 1, 1050.14 cm “1, 824.12 cm” 1, 544.91 cm “1, 515.64 cm” 1, 473.63 cm “1, 445.43 cm and 419.50 cm
  • the infrared spectrum of the Ixabepilone Form M is shown in Figure 2.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) pattern of the Ixabepilone Form M of the present invention has a maximum absorption peak in the range of 189-190 D C .
  • the DSC pattern of the Ixabepilone Form M is shown in Figure 3.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a crystal form M, which comprises the following steps:
  • the weight ratio of the weight of the ixapir to the tetrahydrofuran is from 1:1 to 100 (g ml), more preferably from 1:2 to 20 (g/ml);
  • the preferred crystallization time is from 3 h to 36 h; preferably, the obtained crystals are dried under reduced pressure after filtration.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition comprising ixabepilone Form M, comprising a therapeutically effective amount of Ixabepilone Form M, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical composition may also comprise one or more additional pharmaceutically active ingredients.
  • the invention further relates to a method of treating a tumor comprising administering to a tumor patient a therapeutically effective amount of ixabepilone Form M, and optionally one or more therapeutically effective amounts of other active agent.
  • the tumor includes, but is not limited to, breast cancer, prostate cancer, renal cancer, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, and non-Hodgkin's lymphoma.
  • the present invention relates to the use of ixapilone Form M and its pharmaceutical composition for the preparation of an antitumor drug.
  • the X-ray powder diffraction apparatus and test conditions of the present invention are as follows: X-diffraction instrument model Rigaku D/max-2200 Cu target; operation method: scanning speed 4 min, scanning step width 0.01. .
  • the infrared spectrometer and the test conditions of the invention are as follows: Infrared spectrophotometer model: BRWKER VECTOR 22; operation method: KBr tableting method, scanning range 400 ⁇ 4000cm.
  • the DSC test conditions involved in the present invention are: DSC detector model: PERKIN ELMER DSC8000; Operation method: heating rate 10 ° C / min, temperature range: 30 ° C ⁇ 250 ° C.
  • TGA test conditions involved in the present invention are: TGA model: PerkinElmer TGA400; Method of operation: Heating rate 10 ° C / min, temperature range: 30 ° C ⁇ 300 ° C.
  • Fig. 1 is an X-ray powder diffraction pattern of a novel form of ixabepilide M obtained in Example 1.
  • Fig. 2 is an infrared absorption light of the novel crystal form M of ixabepilone obtained in Example 1.
  • Figure 4 is a TGA spectrum of the new crystalline form I of ixabepilone obtained in Example 1. Specific embodiment
  • the following examples are intended to further illustrate the invention, but are not intended to limit the invention.
  • the ixabepilone starting material used in the present invention is prepared in accordance with Example 1 of the method of Patent US RE39251E.

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Abstract

本发明提供了一种伊沙匹隆的新晶型M，它可以通过X-射线粉末衍射（XRD）谱图，差示扫描量热（DSC）谱图，红外吸收谱图等来表征。同时，本发明还提供了该伊沙匹隆晶型M的制备方法和用途。

Description

一种伊沙匹隆的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及制药领域。 更具体的说，本发明涉及一种伊沙匹隆新晶型以及 该新晶型的制备方法。 技术背景
伊沙匹隆是一种类似紫杉醇微管蛋白聚合和抑制微管解聚活性的埃博霉 素类抗肿瘤化疗新药， 由百时美施贵宝公司研发生产。 2007年 10月 FDA批 准伊沙匹隆单药或与卡培他滨联用用于治疗蒽环类、紫杉烷衍生物和卡培他滨 治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌。 伊沙匹隆是半合成埃博霉素 β 内酰胺类似物 ,属于新一代抗有丝分裂药物，其作用机制与紫杉醇类药物类似， 可与微管蛋白结合导致癌细胞无法顺利进行有丝分裂， 进而使癌细胞产生凋 亡， 在抗肿瘤谱、 抗肿瘤活性、 安全性、 水溶性及合成方法等方面均优于紫杉 醇。伊沙匹隆是第一个埃博霉素类全新抗肿瘤药物，可与微管蛋白结合而导致 癌细胞不能顺利进行有丝分裂， 最终使肿瘤细胞凋亡。伊沙匹隆具有全新的化 学结构， 与紫杉醇类具有不同的微管结合位点， 因此具有更强的抗肿瘤活性。 而且， 伊沙匹隆对肿瘤耐药机制易感性低。
伊沙匹隆化学名为： [1S-[1R,3R(E),7R,10S,11R，12R,16S]]-7,11-二羟基 -8,8,10,12,16-五甲基 -3-[1-曱基- 2- (2-甲基 -4-噻唑基）乙烯基 ]- 4-氮杂 -17-氧杂双 钚 [14.1.0]十七烷 -5,9-二酮； 其英文名为 Ixabepilone; 分子量为 506.7; CAS号 为： 219989-84-1;
其结构
Figure imgf000003_0001
美国专利 US RE39251 E公开了伊沙匹隆的晶型 A和晶型 B , 国际专利申 请 WO 2011153221 A1公开了伊沙匹隆的晶型 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 I、 J、 K^ L。
对于多晶型药物而言， 不同的晶型可以具有不同的物理化学性质， 包括熔 点、 化学稳定性、 表观溶解度、 溶解速率、 光学和机械性质， 这些直接影响到 原料药和制剂的质量。 因此， 尽管已报道了伊沙匹隆的诸多晶型， 但仍有必要 进一步开发在某些方面具有更加优异性质的新晶体，而本发明涉及一种稳定性 很好的伊沙匹隆新晶型， 被称为晶型 M。 发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新颖的伊沙匹隆晶型 M„
本发明所提供的伊沙匹隆晶型 M的 X-射线粉末衍射 (XRD)图谱的特征峰 (2Θ)为 7.1士 0.2° 、 7.7土0.2° 、 12.0土 0.2° 、 14.3±0.2° 、 15.5士 0.2° 、 18.5±0.2。 、 19.7±0.2° 、 25.4±0,2° ；
在本发明的一个具体实施方案中， 本发明的伊沙匹隆晶型 M的 X-射线粉 末衍射 (XRD)图谱的特征峰 (2Θ)为 7.120±0.2° 、 7.730±0.2° 、 12.030±0.2° 、 14.250士 0.2° 、 15.500±0.2° 、 18.500±0.2° 、 19.730士 0.2° 、 25.440土 0,2° ； 进一步地， 本发明所提供的伊沙匹隆晶型 M的 X-射线粉末衍射图谱还含 有特征峰 (2Θ): 13.0土 0.2° 、 20.4±0.2° 、 21,6士0.2° 、 23.4±0.2° 、 24·2±0·2° 、 26.3±0.2Q ；
在本发明的一个具体实施方案中， 本发明的伊沙匹隆晶型 M的 X-射线粉 末衍射 (XRD)图谱进一步含有特征峰 (2Θ): 13.040±0,2 ° 、 20,380±0.2 ° 、 21.600±0.2° 、 23.380±0.2° 、 24.200±0.2° 、 26.300±0.2° 。
更进一步地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明所提供的伊沙匹隆 晶型 M的 X-射线粉末衍射谱图具有如下表 1所示的 2Θ角度、 d值和相对强度 数据: 表 1伊沙匹隆晶型 M的 X-射线粉末衍射谱图 2Θ角度、 d值和相对强度数据
Figure imgf000004_0001
非限制性地， 在本发明的一个具体实施方案中， 所述伊沙匹隆晶型 M 的
X-射线粉末衍射谱图如图 1所示。
此外， 本发明的伊沙匹隆晶型 M, 可以用 KBr压片测得的红外吸收图谱 表征， 根据所述图谱， 其在以下位置处有特征峰 3460.28cm-1、 3347.49 cm'1 , 3277.35 cm"1 , 2946.73 cm"1 , 2877.28 cm"1, 2359.99 cm-1 , 1693.19 cm"1 > 1632.31 cm人 1536.98 cm-1, 1467.48 cm-1 , 1382.67 cm-1 , 1326.30 cm-1, 1280.79 cm 、 1185.87 cm-1, 1146.32 cm- '、 1007.38 cm 、 985.52 cm-1. 951.26 cm 、 910.36 cm 、 889.67 cm 、 871.84 cm 、 736.42 cm"1, 665.26 cm' 638.35 cm"1和 572.26 cm"1. 优选地， 本发明的依沙匹隆晶型 M的红外吸收谱图还在以下位置处有特 征峰 3117.97 cm-1 , 2727.69 cm"1 , 1302.88 cm人 1115.66 cm-1, 1090.26 cm"1 , 1074.51 cm"1 , 1050.14 cm"1, 824.12 cm"1, 544.91 cm"1, 515.64 cm"1, 473.63 cm"1, 445.43 cm 和 419.50 cm
非限制性地， 在本发明的一个具体实施方案中， 所述伊沙匹隆晶型 M的 红外谱图如图 2所示。
本发明所述的伊沙匹隆晶型 M其差示扫描量热 (DSC)图谱在 189-190DC的 范围内有最大吸收峰。
非限制性地， 在本发明的一个具体实施方案中， 所述伊沙匹隆晶型 M的 DSC图谱如图 3所示。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明的伊沙匹隆晶型 M 的 TGA图谱如图 4所示。
本发明另一目的还在于提供一种制^尹沙匹隆晶型 M的方法， 该方法包 括下列步骤：
( 1 )将伊沙匹隆溶于四氢呋喃中；
(2)过滤， 向滤液中加入水， 使水的体积含量优选为 50% ~ 95%, 更优选 65% - 90%; 最优选 65% ~ 70%;
(3)在 -10°C ~ 50°C下结晶，优选在 0°C ~ 30°C下结晶，优选结晶时间为 3 ~ 10小时；
(4)过滤， 得固体， 优选在 20°C ~ 50°C減压干燥， 即得伊沙匹隆晶型 M; 其中， 优选的伊沙匹隆与四氢呋喃的重量体积比为 1:1 ~ 100(g/ml), 更优 选的是 l:2 ~ 20(g/ml)。
本发明目的还在于提供另一种制备晶型 M的方法，该方法包括下列步骤：
(1)将伊沙匹隆溶于四氢呋喃中；
(2)过滤；
(3)滤液置于通风的地方避光放置；
(4)过滤， 得固体， 即得伊沙匹隆晶型 M;
其中， 优选的伊沙匹与四氢呋喃的重量体积比为 l:l ~ 100(g ml)， 更优选 的是 l:2 ~ 20(g/ml);
优选的放置结晶时间为 3h ~ 36h; 优选在过滤之后将所得结晶減压干燥。 本发明还涉及含有伊沙匹隆晶型 M的药物組合物， 所述药物组合物包含 治疗有效量的伊沙匹隆晶型 M, 以及一种或多种药学上可接受的载体。 任选 地， 所述药物组合物还可以包含一种或多种其他的药物活性成分。
本发明进一步涉及一种治疗肿瘤的方法，该方法包括向肿瘤患者施用治疗 有效量的伊沙匹隆晶型 M, 以及任选地， 一种或多种治疗有效量的其他活性 药物。 其中， 所述的肿瘤包括但不限于乳腺癌、 前列腺癌、 肾癌、 非小细胞肺 癌、 胰腺癌和非何杰金氏淋巴瘤。
此外， 本发明还涉及伊沙匹隆晶型 M及其药物组合物在制备抗肿瘤药物 中的用途。
本发明所涉及的 X-射线粉末衍射仪器及测试条件为： X-衍射仪器型号 Rigaku D/max- 2200 Cu靶； 操作方法： 扫描速度 4 min, 扫描步宽 0.01。。
本发明所涉及的红外分光广度仪及测试条件为： 红外分光光度仪型号： BRWKER VECTOR 22;操作方法：采用 KBr压片法，扫描范围 400 ~ 4000cm 。
本发明涉及的 DSC测试条件为： DSC检测仪型号为： PERKIN ELMER DSC8000; 操作方法： 升温速率 10°C/min, 温度范围： 30°C ~ 250°C。
本发明涉及的 TGA测试条件为： TGA型号： PerkinElmer TGA400; 操作 方法: 升温速率 10°C/min， 温度范围： 30°C ~ 300°C。
本发明涉及的液相测试条件为： 色谱柱为十八烷基填充柱； 流动相为： 乙 腈： 水 =65:35; 检测波长： 249nm; 流速： lml/min; 柱温： 室温。
本发明的发明人经过大量研究发现伊沙匹隆新晶型 M, 成功的改善了现 有技术存在的不足， 而且本发明的晶型药物同时具备： 产品纯度高， 理化性质 优异， 稳定性好， 结晶方法能有效提高产品质量， 能有效应用于药物的制备和 大规模生产等优点。 附图说明
图 1为实施例 1所得伊沙匹隆新晶型 M的 X-射线粉末衍射图谱。
图 2为实施例 1所得伊沙匹隆新晶型 M的红外吸收光讲。
图 3为实施例 1所得伊沙匹隆新晶型 M的 DSC图谱。
图 4为实施例 1所得伊沙匹隆新晶型 M的 TGA图谱。 具体实施例
下列实施例子进一步解释说明本发明， 但是， 对本发明并不构成限定。 本发明所用的伊沙匹隆原料是按照专利 US RE39251E中的方法中的实施 例 1制备得到的。
实施例 1
将伊沙匹隆粗品 0.4g(HPLC纯度 99%)溶于四氢呋喃 10ml中， 过滤， 滤 液置于通风的地方避光放置， 待四氢呋喃挥发析出石棉状固体， 过滤， 真空干 燥， 得到伊沙匹隆晶型 M。 取样品检测， 其 XRD、 红外、 DSC和 TGA图谱 如图 14所示。 实施例 2
将伊沙匹隆粗品 0.4g(HPLC纯度 99%)溶于四氢呋喃 20ml中， 过滤， 滤 液置于通风的地方避光放置， 待四氢呋喃挥发析出石棉状固体， 过滤， 真空干 燥， 经检测， 确认得到伊沙匹隆晶型^1。 实施例 3
将伊沙匹隆粗品 0.4g(HPLC纯度 99%)溶于四氢呋喃 30mi中， 过滤， 滤 液置于通风的地方避光放置， 待四氢呋喃挥发析出石棉状固体， 过滤， 真空干 燥， 经检测， 确认得到伊沙匹隆晶型M。 实施例 4
将伊沙匹隆粗品 l.0g(HPLC纯度 99%)溶于四氢呋喃 2ml中， 过滤， 滤液 置于通风的地方避光放置，待四氢呋喃挥发析出石棉状固体，过滤，真空干燥， 经检测， 确认得到伊沙匹隆晶型] VI。 实施例 5
将伊沙匹隆粗品 1.0g(HPLC纯度 99%)溶于四氢呋喃 10ml中， 过滤， 滤 液置于通凤的地方避光放置， 待四氢呋喃挥发析出石棉状固体， 过滤， 真空干 燥， 经检测， 确认得到伊沙匹隆晶型3^。 实施例 6
将伊沙匹隆粗品 1.0g(HPLC纯度 99%)溶于四氢呋喃 20ml中， 过滤， 滤 液置于通风的地方避光放置， 待四氢呋喃挥发析出石棉状固体， 过滤， 真空干 燥， 经检测， 确认得到伊沙匹隆晶型]\^。 实施例 7
将伊沙匹隆粗品 0.4g(HPLC纯度 98.2%)溶于 5ml四氢呋喃中， 过滤， 向 滤液中加入纯水 10ml, 冷却至 0~5度， 析出固体， 过滤， 固体室温真空干燥， 经检测， 确认得到伊沙匹隆晶型M。 实施例 8
将伊沙匹隆粗品 0.4g(HPLC纯度 98.2%)溶于 10ml四氢呋喃中， 过滤， 向 滤液中加入纯水 10ml, 冷却至 0~5度， 析出固体， 过滤， 固体室温真空干燥， 经检测， 确认得到伊沙匹隆晶型M。 实施例 9
将伊沙匹隆粗品 0.4g(HPLC纯度 98.2%)溶于 20ml四氢呋喃中， 过滤， 向 滤液中加入纯水 40ml, 冷却至 0~5度， 析出固体， 过滤， 固体室温真空干燥, 经检测， 确认得到伊沙匹隆晶型1^。 实施例 10
将伊沙匹隆粗品 0.4g(HPLC纯度 98.2%)溶于 30ml四氢呋喃中， 过滤， 向 滤液中加入纯水 50ml, 冷却至 0〜5度， 析出固体， 过滤， 固体室温真空干燥, 经检测， 确认得到伊沙匹隆晶型 M。

Claims

权利要求
1、 一种伊沙匹隆晶型 M, 其特征在于， X-射线粉末衍射 (XRD)图谱的特征 峰 (2Θ)为： 7.1进 20 、 7.7±0.2° 、 12.0±0·2ο 、 14.3±0.2° 、 15.5±0.2° 、 18.5±0.2。 、 19.7士 0.2° 、 25.4±0.2° 。
2、 根据权利要求 1所述的伊沙匹隆晶型 Μ, 其特征在于， X-射线粉末衍射 (XRD)图谱还含有特征峰 (2Θ): 13.0±0.2。 、 20·4±0·2° 、 21·6±0.2° 、 23.4士 0.2。 、 24.2±0.2° 、 26.3±0.2° 。
3、 一种伊沙匹隆晶型 Μ, 其特征在于， 所述晶型 Μ的红外吸收图谱在以下 位置处有特征峰： 3460.28cm-1、 3347.49 cm 、 3277.35 cm 、 2946.73 cm , 2877.28 cm—1、 2359.99 cm"1, 1693.19 cm"1, 1632.31 cm"1, 1536.98 cm—1, 1467.48 cm—1, 1382.67 cm , 1326.30 cm"1, 1280.79 cm-1 1185.87 cm 1146.32 cm"1, 1007.38 cm 985.52 cm"1, 951.26 cm^ 910.36 cm'1, 889.67 cm-1、 871.84 cm 、 736.42 cm"^ 665.26 cm -'、 638.35 cm 和 572.26 cm"1;
优选地， 所述依沙匹隆晶型 M的红外吸收谱图还在以下位置处有特征峰： 3117.97 cm-1, 2727.69 cm 1302.88 cm , 1115.66 cm"1, 1090.26 cm"1, 1074.51 cm"1, 1050.14 cm"1, 824.12 cm"1, 544.91 cm"1, 515.64 cm"1, 473.63 cm-1, 445.43 cm" 和 419.50 cm
4、一种伊沙匹隆晶型 M，其特征在于，差示扫描量热 (DSC)图谱在 189- 190°C 的范围内有最大吸收峰。
5、 一种如权利要求 1-4中任一项所述的伊沙匹隆晶型 M的制备方法， 该方 法包括如下顺序步驟：
(1)将伊沙匹隆溶于四氢呋喃中；
(2)过滤；
(3)滤液置于通风的地方避光放置；
(4)过滤， 得固体， 即得到伊沙匹隆晶型 M; 其中， 优选的伊沙匹隆与四氢呋喃的重量体积比为 1:1 ~ 100(g/mi), 更优选 的是 l:2 ~ 20(g/ml)。
6、 根据权利要求 5所述的制备方法， 优选的伊沙匹隆与四氢呋喃的重量体 积比为 l:2 ~ 5(g/ml), 结晶时间优选为 3 ~ 36小时。
7、 一种如权利要求 1-4中任一项所述的伊沙匹隆晶型 M的制备方法， 该方 法包括下列步骤：
(1)将伊沙匹隆溶于四氢呋喃中；
(2)过滤，向滤液中加入水，使水的体积含量优选为 50% ~ 95%,更优选 65% - 90%;
(3)在- 10°C ~ 50°C下结晶；
(4)过滤， 得固体， 干燥， 即得伊沙匹隆晶型 M;
其中， 优选的伊沙匹隆与四氢呋喃的重量体积比为 1:1 ~ 100(g/ml), 更优选 的是 1:2 - 20(g/ml)。
8、根据权利要求 7所述的制备方法， 优选在 0°C ~ 30°C下结晶，优选结晶时 间为 3 ~ 10小时。
9、 一种含有权利要求 1—4中任一项所述伊沙匹隆晶型 M的药物组合物。
10、 根据权利要求 1-4、 9中任一项所述伊沙匹隆晶型 M及其药物组合物在 制备抗肿瘤药物中的用途。
11、 一种治疗肿瘤的方法， 其特征在于， 向有需要的患者施用含有治疗有效 量的如权利要求 1-4中任一项所述的伊沙匹隆晶型 M和 /或权利要求 9所述的药 物组合物。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103183681B (zh) * 2013-03-06 2016-01-13 浙江海正药业股份有限公司 伊沙匹隆的新晶型及其制备方法
CN112375084A (zh) * 2020-11-30 2021-02-19 湖北宏中药业股份有限公司 一种稳定晶型伊沙匹隆的提纯及制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011153221A1 (en) * 2010-06-01 2011-12-08 Plus Chemicals Sa Solid state forms of ixabepilone
CN103183681A (zh) * 2013-03-06 2013-07-03 浙江海正药业股份有限公司 伊沙匹隆的新晶型及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
US20030004338A1 (en) * 2001-02-01 2003-01-02 Li Wen Sen Process for the preparation of epothilone analogs
TWI291464B (en) * 2002-09-23 2007-12-21 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B
CN101323869A (zh) * 2008-07-02 2008-12-17 湖北荆工药业有限公司 埃博霉素b内酰胺衍生物的制备方法
WO2013008091A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Xellia Pharmaceuticals Aps Manufacturing of epothilone derivatives and the use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011153221A1 (en) * 2010-06-01 2011-12-08 Plus Chemicals Sa Solid state forms of ixabepilone
CN103183681A (zh) * 2013-03-06 2013-07-03 浙江海正药业股份有限公司 伊沙匹隆的新晶型及其制备方法

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