CN103183681A - 伊沙匹隆的新晶型及其制备方法 - Google Patents

伊沙匹隆的新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种伊沙匹隆的新晶型，它可以通过X-射线粉末衍射(XRD)谱图，差示扫描量热(DSC)谱图，红外吸收图谱等来表征。同时，本发明还提供了伊沙匹隆新晶型的制备方法。

Description

伊沙匹隆的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域。更具体的说，本发明涉及伊沙匹隆新晶型以及该新晶型的制备方法。
技术背景
伊沙匹隆是一种类似紫杉醇微管蛋白聚合和抑制微管解聚活性的埃博霉素类抗肿瘤化疗新药，由百时美施贵宝公司研发生产。2007年10月FDA批准Ixempra单药或与卡培他滨联用用于治疗蒽环类、紫杉烷衍生物和卡培他滨治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌。伊沙匹隆是半合成埃博霉素β内酰胺类似物，属于新一代抗有丝分裂药物，其作用机制与紫杉醇类药物类似，可与微管蛋白结合导致癌细胞无法顺利进行有丝分裂，进而使癌细胞产生凋亡，在抗肿瘤谱、抗肿瘤活性、安全性、水溶性及合成方法等方面均优于紫杉醇。伊沙匹隆是第一个埃博霉素类全新抗肿瘤药物，可与微管蛋白结合而导致癌细胞不能顺利进行有丝分裂，最终使肿瘤细胞凋亡。伊沙匹隆具有全新的化学结构，与紫杉醇类具有不同的微管结合位点，因此具有更强的抗肿瘤活性。而且，伊沙匹隆对肿瘤耐药机制易感性低。
伊沙匹隆化学名为：[1S-[1R，3R(E)，7R，10S，11R，12R，16S]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
其结构式：
Figure BSA00000866527700011
美国专利USRE39251保护了伊沙匹隆晶型A和晶型B，世界专利WO2011153221A1公开了伊沙匹隆晶型A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K，L。
对于多晶型药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质，这些直接影响到原料药和制剂的质量。本发明涉及一种稳定性很好的伊沙匹隆新晶型，被称为晶型M。
发明内容
本发明的目的之一在于提供了一种新颖的伊沙匹隆晶型M。
本发明所提供的一种伊沙匹隆晶型M的X-射线粉末衍射(XRD)图谱的特征峰(2θ)为7.120±0.2、7.730±0.2、12.030±0.2、14.250±0.2、15.500±0.2、18.500±0.2、19.730±0.2、25.440±0.2。
本发明所提供的伊沙匹隆晶型M的X-射线粉末衍射图谱还含有特征峰(2θ)：13.040±0.2、20.380±0.2、21.600±0.2、23.380±0.2、24.200±0.2、26.300±0.2。
本发明的伊沙匹隆晶型M的X-射线粉末衍射谱图的2θ数据如表1所示。
表1伊沙匹隆晶型M的X-射线粉末衍射谱图2θ数据
峰编号 2θ d 相对强度
1 7.120 12.4218 34.5
2 7.730 11.4276 15.3
3 12.030 7.3626 19.7
4 13.040 6.7688 8.5
5 14.250 6.2058 24.1
6 15.500 5.7157 100
7 18.500 4.7869 23.9
8 19.730 4.4915 27.8
9 20.380 4.3541 8.0
10 21.600 4.1070 13.2
11 23.380 3.8080 10.2
12 24.200 3.6717 7.9
13 25.440 3.4996 16.6
14 26.300 3.3833 3.8
本发明的伊沙匹隆晶型M的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
此外本发明的伊沙匹隆晶型M，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其特征峰在约3460.28cm-1、3347.49cm-1、3277.35cm-1、3117.97cm-1、2946.73cm-1、2877.28cm-1、2727.69cm-1、2359.99cm-1、1693.19cm-1、1632.31cm-1、1536.98cm-1、1467.48cm-1、1382.67cm-1、1326.30cm-1、1302.88cm-1、1280.79cm-1、1185.87cm-1、1146.32cm-1、1115.66cm-1、1090.26cm-1、1074.51cm-1、1050.14cm-1、1007.38cm-1、985.52cm-1、951.26cm-1、910.36cm-1、889.67cm-1、871.84cm-1、824.12cm-1、736.42cm-1、665.26cm-1、638.35cm-1、572.26cm-1、544.91cm-1、515.64cm-1、473.63cm-1、445.43cm-1、419.50cm-1处有吸收峰。
本发明的伊沙匹隆晶型M的红外谱图如图2所示。
本发明所述的伊沙匹隆晶型M其差示扫描量热(DSC)图谱在189-190℃的范围内有最大吸收峰。
本发明的伊沙匹隆晶型M的DSC图谱如图3所示。
本发明的伊沙匹隆晶型M的TGA图谱如图4所示。
本发明另一目的还在于提供了一种制备伊沙匹隆晶型M的方法，该方法包括下列步骤：(1)将伊沙匹隆溶于四氢呋喃中；
(2)过滤，向滤液中加入水，使水的体积含量优选为50％-95％，更优选65％～90％；
(3)在-10℃～50℃下结晶，优选在0℃～30℃下结晶，优选结晶时间为3～10小时；
(4)过滤，得固体，优选在20℃～50℃减压干燥，即得伊沙匹隆晶型M；
其中，优选的伊沙匹隆与四氢呋喃的重量体积比为1∶1～100(g/ml)，更优选的是1∶2～20(g/ml)。
本发明目的还在于提供了一种制备晶型M的方法，该方法包括下列步骤：
(1)将伊沙匹隆溶于四氢呋喃中；
(2)过滤；
(3)滤液置于通风的地方避光放置；
(4)过滤，得固体，即得伊沙匹隆晶型M
其中，优选的伊沙匹与四氢呋喃的重量体积比为1∶1～100(g/ml)，更优选的是1∶2～20(g/ml)。
本发明还涉及含有伊沙匹隆晶型M的药物组合物。
本发明进一步涉及伊沙匹隆晶型M及其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号Rigaku D/max-2200Cu靶；操作方法：扫描速度4°/min，扫描步宽0.01°。
本发明所涉及的红外分光广度仪及测试条件为：红外分光光度仪型号：BRWKERVECTOR22；操作方法：采用KBr压片法，扫描范围400～4000cm-1。
本发明涉及的DSC测试条件为：DSC检测仪型号为：PERKIN ELMER DSC8000；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30℃～250℃。
本发明涉及的TGA测试条件为：TGA型号：PerkinElmer TGA400；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30℃～300℃。
本发明涉及的液相测试条件为：色谱柱为十八烷基填充柱；流动相为：乙腈∶水＝65∶35；检测波长：249nm；流速：1ml/min；柱温：室温。
本发明的发明人经过大量研究发现伊沙匹隆新晶型，成功的改善了现有技术存在的不足，而且本发明的晶型药物同时具备：产品纯度高，理化性质优异，稳定性好，结晶方法能有效提高产品质量，能有效应用于药物的制备和大规模生产等优点。
附图说明：
图1为实施例1所得伊沙匹隆新晶型M的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1所得伊沙匹隆新晶型M的红外吸收光谱。
图3为实施例1所得伊沙匹隆新晶型M的DSC图谱。
图4为实施例1所得伊沙匹隆新晶型M的TGA图谱。
具体实施例
下列实施例子进一步解释说明本发明，但是，对本发明并不构成限定。
本发明所用的伊沙匹隆原料是按照专利USRE39251中的方法制备得到的。
实施例1
将伊沙匹隆粗品0.4g(HPLC纯度99％)溶于四氢呋喃10ml中，过滤，滤液置于通风的地方避光放置，待四氢呋喃挥发析出石棉状固体，过滤，真空干燥，得到伊沙匹隆晶型M。
实施例2
将伊沙匹隆粗品0.4g(HPLC纯度99％)溶于四氢呋喃20ml中，过滤，滤液置于通风的地方避光放置，待四氢呋喃挥发析出石棉状固体，过滤，真空干燥，得到伊沙匹隆晶型M。
实施例3
将伊沙匹隆粗品0.4g(HPLC纯度99％)溶于四氢呋喃30ml中，过滤，滤液置于通风的地方避光放置，待四氢呋喃挥发析出石棉状固体，过滤，真空干燥，得到伊沙匹隆晶型M。
实施例4
将伊沙匹隆粗品1.0g(HPLC纯度99％)溶于四氢呋喃2ml中，过滤，滤液置于通风的地方避光放置，待四氢呋喃挥发析出石棉状固体，过滤，真空干燥，得到伊沙匹隆晶型M。
实施例5
将伊沙匹隆粗品1.0g(HPLC纯度99％)溶于四氢呋喃10ml中，过滤，滤液置于通风的地方避光放置，待四氢呋喃挥发析出石棉状固体，过滤，真空干燥，得到伊沙匹隆晶型M。
实施例6
将伊沙匹隆粗品1.0g(HPLC纯度99％)溶于四氢呋喃20ml中，过滤，滤液置于通风的地方避光放置，待四氢呋喃挥发析出石棉状固体，过滤，真空干燥，得到伊沙匹隆晶型M。
实施例7
将伊沙匹隆粗品0.4g(HPLC纯度98.2％)溶于5ml四氢呋喃中，过滤，向滤液中加入纯水10ml，冷却至0～5度，析出固体，过滤，固体室温真空干燥，得到伊沙匹隆晶型M。
实施例8
将伊沙匹隆粗品0.4g(HPLC纯度98.2％)溶于10ml四氢呋喃中，过滤，向滤液中加入纯水10ml，冷却至0～5度，析出固体，过滤，固体室温真空干燥，得到伊沙匹隆晶型M。
实施例9
将伊沙匹隆粗品0.4g(HPLC纯度98.2％)溶于20ml四氢呋喃中，过滤，向滤液中加入纯水40ml，冷却至0～5度，析出固体，过滤，固体室温真空干燥，得到伊沙匹隆晶型M。
实施例10
将伊沙匹隆粗品0.4g(HPLC纯度98.2％)溶于30ml四氢呋喃中，过滤，向滤液中加入纯水50ml，冷却至0～5度，析出固体，过滤，固体室温真空干燥，得到伊沙匹隆晶型M。

Claims (12)

1.一种伊沙匹隆晶型M，其特征在于，X-射线粉末衍射(XRD)图谱的特征峰(2θ)为：7.120±0.2、7.730±0.2、12.030±0.2、14.250±0.2、15.500±0.2、18.500±0.2、19.730±0.2、25.440±0.2。
2.根据权利要求1所述的伊沙匹隆晶型M，其特征在于，X-射线粉末衍射(XRD)图谱还含有特征峰(2θ)：13.040±0.2、20.380±0.2、21.600±0.2、23.380±0.2、24.200±0.2、26.300±0.2。
3.根据权利要求2所述的伊沙匹隆晶型M，其特征在于，X-射线粉末衍射(XRD)图谱如图1所示。
4.一种伊沙匹隆晶型M，其特征在于，所述晶型M的红外吸收图谱如图2所示。
5.一种伊沙匹隆晶型M，其特征在于，差示扫描量热(DSC)图谱在189-190℃的范围内有最大吸收峰。
6.根据权利要求5所述的伊沙匹隆晶型M，其特征在于，所述晶型的DSC谱图如图3所示。
7.一种伊沙匹隆晶型M的制备方法，该方法包括如下顺序步骤：
(1)将伊沙匹隆溶于四氢呋喃中；
(2)过滤；
(3)滤液置于通风的地方避光放置；
(4)过滤，得固体，即得到伊沙匹隆晶型M；
其中，优选的伊沙匹隆与四氢呋喃的重量体积比为1∶1～100(g/ml)，更优选的是1∶2～20(g/ml)。
8.根据权利要求7所述的制备方法，优选的伊沙匹隆与四氢呋喃的重量体积比为1∶2～5(g/ml)，结晶时间优选为3～36小时。
9.一种伊沙匹隆晶型M的制备方法，该方法包括下列步骤：
(1)将伊沙匹隆溶于四氢呋喃中；
(2)过滤，向滤液中加入水，使水的体积含量优选为50％-95％，更优选65％～90％；
(3)在-10℃～50℃下结晶；
(4)过滤，得固体，干燥，即得伊沙匹隆晶型M；
其中，优选的伊沙匹隆与四氢呋喃的重量体积比为1∶1～100(g/ml)，更优选的是1∶2～20(g/ml)。
10.根据权利要求9所述的制备方法，优选在0℃～30℃下结晶，优选结晶时间为3～10小时。
11.一种含有权利要求1-6任一项所述伊沙匹隆晶型M的药物组合物。
12.根据权利要求1-11任一项所述伊沙匹隆晶型M及其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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