CN106478661A - 苯并恶唑并恶嗪酮类化合物wa1-089的晶型e及其制备方法 - Google Patents

苯并恶唑并恶嗪酮类化合物wa1-089的晶型e及其制备方法 Download PDF

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路新华
彭冲
董桂敏
胡军平
段宝玲
高任龙
邱召来
吕彦超
安丽亚
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明公开了一种苯并恶唑并恶嗪酮类化合物WA1-089的晶型E及其制备方法。该晶型的X-射线粉末衍射光谱中在8.26、8.88、9.24、14.50、15.19、16.23、19.81、21.55、22.06、22.71、23.97、24.61以及25.03±0.2°2θ具有X-射线粉末衍射峰。本发明得到的晶型稳定，晶型的制备方法简单，可操作性强，适合工业化生产。

Description

苯并恶唑并恶嗪酮类化合物WA1-089的晶型E及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及苯并恶唑并恶嗪酮类化合物WA1-089的晶型E及其制备方法。
背景技术
一种全新的Xa因子抑制剂—苯并恶唑并恶嗪酮类化合物WA1-089（简称WA1-089）由结构式（I）表示，化学名称为5-氯-N-(((3S,3aS)-1-酮-7-(3-酮吗啡啉)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]恶唑并[3,4-d][1,4]恶嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，可用于预防术后深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），预防在心房颤动时的中风，治疗急性冠脉综合征（ADS）。
晶型是化合物的一个重要理化性质，同一药物不同的晶型由于晶型类型和纯度的差异，其一些理化性质可能会存在显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。化合物的晶型可以通过成熟的技术如：X-射线衍射光谱法、红外光谱法、差示扫描量热法、热重分析以及熔点分析来加以区别和表征。
本品目前没有相关晶型资料报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种稳定性好的WA1-089即式（I）化合物的晶型E。
本发明的目的之二在于提供前述式（I）化合物的晶型E的制备方法。本发明公开的晶型E具有如下特征：
晶型E可通过包含2θ角约为8.26、8.88、9.24、14.50、15.19、16.23、19.81、21.55、22.06、22.71、23.97、24.61、25.03的XRPD图谱进行描述。2θ值的一般精度约在±0.2°的范围内。
优选的，所述X-射线粉末衍射图与图1基本一致。
晶型E通过具有如图2所示的TGA迹线来表征时，显示该晶型不含结晶水。
或者晶型E可通过衰减的总反射红外光谱即傅里叶红外（FT-IR）进行表征，包括在约为以下波数的吸收谱带：635、686、740、810、821、862、886、963、997、1022、1038、1061、1094、1118、1135、1219、1240、1290、1328、1347、1379、1394、1426、1458、1476、1517、1551、1588、1779cm-1。波数值的一般精度为约±2cm-1的范围内。
优选地，所述的衰减的总反射红外光谱图即傅里叶红外（FT-IR）图谱，基本与图3基本一致。
本发明的目的之二是这样实现的：
制备式（I）化合物的晶型E的制备方法，该方法包括下列步骤：
1）将式（Ⅰ）化合物加入乙腈中溶解，得澄清溶液；
2）然后采用正向添加或反向添加的方式将澄清溶液与水、正庚烷中的任意一种混合，搅拌，析出结晶；
3）待结晶析出完全，固液分离，得到结晶固体。
其中步骤1）通过超声或加热至40℃使所述溶液溶清。
其中步骤1）中每10毫克式（Ⅰ）化合物加入0.5~2ml乙腈。
其中步骤2）中水或正庚烷加入量为乙腈的4~8（v/v）倍。
其中步骤3）中通过过滤来分离出结晶固体。
其中步骤3）中分离出的结晶固体在真空下干燥至恒重，真空干燥温度最好在30-40℃。
本发明公开的晶型E有良好的稳定性，在40℃/75%RH条件下0天、5天、10天XRD对比图如图4所示，图4显示晶型E在40℃/75%RH条件下10天晶型保持不变，晶型稳定。
附图说明
图1. WA1-089 晶型E的粉末衍射图谱（XRPD）
图2. WA1-089晶型E的TGA迹线图谱
图3. WA1-089晶型E的傅里叶红外（FT-IR）图谱
图4. WA1-089晶型E在40℃/70%RH条件下0天、5天、10天的XRPD对比图。
具体实施方式：
下述实施例仅用于阐述实现本发明的方法，不应理解为对本发明的限制。
本发明所使用的苯并恶唑并恶嗪酮类化合物WA1-089来自华北制药集团新药研究开发有限责任公司，含量为99%。本发明使用的高效液相色谱（HPLD）为996型检测器，515泵（Waters公司）。本发明所使用的粉末衍射仪型号为Bruker D8 Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Kα radiation（40Kv，40mA）、θ-2θ测角仪、Mo单色仪和Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂检测过。采集软件是Diffrac Plus XRD Dommander ，分析软件是MDI Jade 6。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射片上。详细检测条件如下，角度范围：3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2 s.step-1。除特别说明，样品在检测前未经研磨。热重分析数据采自于TA Instruments Q500TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。傅里叶红外（FT-IR）数据采集于Bruker Tensor 27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS。
实施例 1
将50mg的WA1-089加入10ml乙腈中，超声使其溶清，得澄清溶液，将40ml水反向滴加进搅拌条件下的溶液中，析出结晶固体，待结晶固体析出完全，减压过滤，40℃真空干燥至恒重，得WA1-089结晶E产品42mg，收率84%，化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。
结晶产品的XRPD图谱如图1所示， TGA迹线图谱如图2所示，傅里叶红外（FT-IR）图谱如图3所示。XRPD图谱以及傅里叶红外（FT-IR）图谱均证实了获得的产物是WA1-089的晶型E。TGA迹线图谱说明该结晶产品不含结晶水。
实施例 2
将50mg的WA1-089加入10ml乙腈中，超声使其溶清，得澄清溶液，将澄清溶液正向滴加进搅拌条件下的60ml正庚烷中，析出结晶固体，待结晶固体析出完全，减压过滤，30℃真空干燥至恒重，得结晶E产品40mg，收率80%，化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。
结晶产品的XRPD图谱与图1基本一致， TGA迹线图谱与图2基本一致，傅里叶红外（FT-IR）图谱与图3基本一致。XRPD图谱以及傅里叶红外（FT-IR）图谱均证实了获得的产物是WA1-089的晶型E。
实施例 3
将50mg的WA1-089加入2.5ml乙腈中，加热至40℃使其溶清，得澄清溶液，将澄清溶液正向滴加进搅拌条件下的20ml正庚烷中，析出结晶固体，待结晶固体析出完全，减压过滤，30℃真空干燥至恒重，得结晶E产品45mg，收率90%，化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。
结晶产品的XRPD图谱与图1基本一致， TGA迹线图谱与图2基本一致，傅里叶红外（FT-IR）图谱与图3基本一致。XRPD图谱以及傅里叶红外（FT-IR）图谱均证实了获得的产物是WA1-089的晶型E。
实施例 4
将结晶产品进行稳定性考察，将WA1-089的晶型E在40℃/70%RH条件下放置0天、5天、10天，并检测XRPD，对比图如图4所示，由对比图看出，晶型E没有变化，晶型稳定。

Claims (8)

1.苯并恶唑并恶嗪酮类化合物WA1-089的晶型E，该结构如式（Ⅰ）所示，
其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图中在8.26、8.88、9.24、14.50、15.19、16.23、19.81、21.55、22.06、22.71、23.97、24.61以及25.03±0.2°2θ具有X-射线粉末衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型E，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图基本与图1一致。
3.权利要求1或2所述晶型E的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
1）将式（Ⅰ）化合物加入乙腈中溶解，得澄清溶液；
2）然后采用正向添加或反向添加的方式将澄清溶液与水、正庚烷中的任意一种混合，搅拌，析出结晶；
3）待结晶析出完全，固液分离，得到结晶固体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤1）通过超声或加热使所述溶液溶解。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤1）中每10毫克式（Ⅰ）化合物加入0.5~2ml乙腈。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤2）中水或正庚烷加入量为乙腈的4~8(v/v)倍。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤3）中通过过滤来分离出结晶固体。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤3）中分离出的结晶固体在真空下干燥至恒重。
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