CN106478660A - 苯并恶唑并恶嗪酮类化合物wa1-089的无定型粉末及其制备方法 - Google Patents
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- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明涉及苯并恶唑并恶嗪酮类化合物WA1-089的无定型粉末及其三种制备方法。该无定型粉末未出现X-射线粉末衍射峰。本发明提供的制备方法简单，制备的产品溶解性好，产品稳定，在相对湿度33%、58%、75%、85%、97%条件下放置30天无XRD衍射峰出现。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及苯并恶唑并恶嗪酮类化合物WA1-089的无定型粉末及其三种制备方法。
背景技术
一种全新的Xa因子抑制剂———苯并恶唑并恶嗪酮类化合物WA1-089（简称WA1-089）由结构式（I）表示，化学名称为5-氯-N-(((3S,3aS)-1-酮-7-(3-酮吗啡啉)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]恶唑并[3,4-d][1,4]恶嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，可用于预防术后深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），预防在心房颤动时的中风，治疗急性冠脉综合征（ADS）。
在研发过程中制备了不同的晶型，研发人员发现，制备的无定型粉末溶解性好，用于口服片剂的制备具有显著优势。产品稳定，在相对湿度33%、58%、75%、85%、97%条件下放置30天无XRD衍射峰出现。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种适于制备溶出较好的口服片剂的WA1-089即式（I）化合物的无定型粉末。
本发明的目的之二在于提供前述式（I）化合物的无定型粉末的制备方法。
本发明制备的无定型粉末其特征在于其X-射线粉末衍射图中未出现X-射线衍射峰（如图1或图2所示）。
本发明制备的无定型粉末可通过差示扫描量热（DSC）迹线来表征。
优选地，所述DSC迹线的图基本与图3一致。
或者无定型粉末可通过衰减的总反射红外光谱进行表征，包括在约为以下波
数的吸收谱带：491、515、635、688、746、814、882、938、967、1059、1121、1156、1191、1245、1290、1327、1392、1426、1514、1550、1647、1759、2872、2934cm-1；波数值的一般精度为约±2cm-1的范围内。
优选地，所述的衰减的总反射红外光谱图即傅里叶红外（FT-IR）图谱，基本与图4一致。
本发明的目的之二是这样实现的：
本发明提供了三种式（I）化合物的无定型粉末的制备方法，制备方法一包括下列步骤：
1） 将WA1-089加入溶剂中，得澄清溶液。
2） 将1）中溶剂除去，得到固体。
3） 干燥步骤2）中获得的固体。
其中步骤1）所述的溶剂为三氟乙醇、硝基甲烷、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、乙醚、甲醇、乙醇、正庚烷、异丙醇、异丙醚、乙腈中的一种。
其中步骤1）中通过超声或加热所述溶液澄清，每10毫克WA1-089加入溶剂0.05~5ml。
其中步骤2）中除去溶剂方法为在温度为10-50℃下将溶剂蒸干。
其中步骤3）中的固体在真空下干燥至恒重。
制备方法二包括下列步骤：
1） 将WA1-089加入良溶剂中，得澄清溶液。
2） 然后采用正向添加或反向添加的方式将澄清溶液于抗溶剂混合并搅拌，析出固体。
3） 分离从步骤2）中获得的固体。
其中步骤1）所述的良溶剂为三氟乙醇、1，4-二氧六环、二甲亚砜、氯仿、四氢呋喃中的任意一种。每10毫克WA1-089加入良溶剂0.05~2ml。
其中步骤2）所述的抗溶剂为水、异丙醇、乙酸异丙酯、甲苯中的任意一种。抗溶剂加入量为良溶剂的2~12(v/v)倍。
其中步骤1）通过超声使所述溶液澄清。
其中步骤3）中通过过滤来分离出固体，在真空下干燥至恒重。
制备方法三包括下列步骤：
1）将WA1-089加入溶剂中，得澄清溶液；所述溶剂为1，4-二氧六环或1，4-二氧六环与正庚烷以体积比为1:1~2:1配制成的混合溶剂。
2） 在室温下搅拌析出固体。
3） 分离从步骤2）中获得的固体。
其中步骤1）通过加热到50-70℃使溶液澄清。
其中步骤1）中每10毫克WA1-089加入溶剂0.5~1ml
其中步骤3）中通过过滤来分离出固体，在真空下干燥至恒重。
本发明公开的无定型粉末具有良好的性能，该无定型样品在97%RH条件下放置30天没有XRD衍射峰出现，如图5所示。制备的产品溶解性好，适于在口服固体制剂制备中应用。
附图说明：
图1. WA1-089无定型粉末的粉末衍射图谱
图2. WA1-089无定型粉末的粉末衍射图谱
图3. WA1-089无定型粉末的DSC迹线图谱
图4. WA1-089无定型粉末的傅里叶红外（FT-IR）图谱
图5. WA1-089的无定型在33%、58%、75%、85%、97%RH（自上而下）条件下放置30天后的XRD图。
具体实施方式：
下述实施例仅用于阐述实现本发明的方法，不应理解为对本发明的限制。
本发明所使用的WA1-089来自华北制药集团新药研究开发有限责任公司，含量为99%。本发明使用的高效液相色谱（HPLD）为996型检测器，515泵（Waters公司）。本发明所使用的粉末衍射仪型号为Bruker D8 Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Kα radiation（40Kv，40mA）、θ-2θ测角仪、Mo单色仪和Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂检测过。采集软件是Diffrac Plus XRD Dommander ，分析软件示MDI Jade 6。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射片上。详细检测条件如下，角度范围：3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2 s.step-1。除特别说明，样品在检测前未经研磨。差热分析数据采自于TA Instruments Q200 DSC，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal
Analysis。傅里叶红外（FT-IR）数据采集于Bruker
Tensor 27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS。
实施例
1
将50mg的WA1-089加入10ml丙酮中，超声使其溶清，得澄清溶液，直接敞口放置在室温下自然挥发干，固体真空干燥至恒重，收率99%，化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。
XRPD图谱如图1所示， DSC迹线图谱如图3所示，傅里叶红外（FT-IR）图谱如图4所示。
实施例
2
将50mg的WA1-089加入10ml乙酸乙酯中，超声使其溶清，得澄清溶液，直接敞口放置在室温下自然挥发干，固体真空干燥至恒重，收率99%，化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。
XRPD图谱如图2所示。
实施例
3
将50mg的WA1-089加入25ml异丙醇中，超声使其溶清，得澄清溶液，直接敞口放置在室温下自然挥发干，固体真空干燥至恒重，收率99%，化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。
实施例
4
将50mg的WA1-089加入2.5ml二氯甲烷中，超声使其溶清，得澄清溶液，直接敞口放置在室温下自然挥发干，固体真空干燥至恒重。化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。
实施例
5
将300mg的WA1-089加入3ml三氟乙醇中，超声使其溶清，得澄清溶液，40℃水浴下减压浓缩至干，固体真空干燥至恒重，收率99%，化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。
实施例
6
将50mg的WA1-089加入10ml 1，4-二氧六环中，超声使其溶清，将清液正向滴加进搅拌条件下的120ml异丙醇中析出固体，减压过滤出固体并真空干燥至恒重得42mg，收率84%，化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。
实施例
7
将50mg的WA1-089加入5ml 四氢呋喃中，超声使其溶清，将清液正向滴加进搅拌条件下的25ml甲苯中析出固体，减压过滤出固体并真空干燥至恒重得44mg，收率88%。化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。
实施例
8
将400mg的WA1-089加入2ml 二甲亚砜中，超声使其溶清，将清液正向滴加进搅拌条件下的6ml水中析出固体，减压过滤出固体并真空干燥至恒重得365mg，收率91%。化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。
实施例
9
将50mg的WA1-089加入6ml 氯仿中，超声使其溶清，在搅拌条件下的将40ml异丙醇滴加进出，析出固体，减压过滤出固体并真空干燥至恒重得38mg，收率76%。化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。
实施例
10
将100mg的WA1-089加入10ml 1,4-二氧六环中，加热到50℃使其溶清，室温下搅拌降温析出固体，减压过滤出固体真空干燥至恒重得86mg，收率86%。化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。
实施例
11
将120mg的WA1-089加入4ml 1,4-二氧六环与2ml正庚烷的混合溶剂中，加热到70℃使其溶清，室温下搅拌降温析出固体，减压过滤出固体真空干燥至恒重得105mg，收率87.5%。化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。
实施例
12
将120mg的WA1-089加入4ml1，4-二氧六环与4ml正庚烷的混合溶剂中，加热到60℃使其溶清，室温下搅拌降温析出固体，减压过滤出固体真空干燥至恒重得104mg，收率86.7%。化学纯度＞99%（通过HPLC测得）
实施例
13
产品进行稳定性考察，将WA1-089的无定型产品在33%、58%、75%、85%、97%RH条件下放置30天（自上而下），并检测XRPD，对比图如图5所示，由对比图看出，XRPD没有变化，无定型产品稳定。
实施例
14
取实施例1中的产品9.58mg，加入3 mL 37℃水中，恒温10分钟，过滤得清液。清液利用 HPLC 进行含量测定，测得溶解度为52.64
µg/ml。
Claims (10)
1.苯并恶唑并恶嗪酮类化合物WA1-089的无定型粉末，该结构如式（Ⅰ）所示，
其特征在于：1）具有如图1或图2所示X-射线粉末衍射图；2）差热分析图如图3所示。
2.根据权利要求1所述的无定型粉末，其特征在于：红外光谱图如图4所示。
3.权利要求1或2所述的无定型粉末的制备方法，包含以下步骤：
1）将WA1-089加入溶剂中，得澄清溶液；
2）将1）中溶剂除去，得到固体；
3）干燥步骤2）中获得的固体；
其中步骤1）所述的溶剂为三氟乙醇、硝基甲烷、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、乙醚、甲醇、乙醇、正庚烷、异丙醇、异丙醚、乙腈中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤1）中每10毫克WA1-089加入溶剂0.05~5ml。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤2）中除去溶剂方法为在温度为10-50℃下将溶剂蒸干。
6.权利要求1或2所述的无定型粉末的制备方法，包含以下步骤：
1）将WA1-089加入良溶剂中，得澄清溶液；
2）然后采用正向添加或反向添加的方式将澄清溶液于抗溶剂混合并搅拌，析出固体；
3）分离从步骤2）中获得的固体；
其中步骤1）所述的良溶剂为三氟乙醇、1，4-二氧六环、二甲亚砜、氯仿、四氢呋喃中的任意一种；每10毫克WA1-089加入良溶剂0.05~2ml；
其中步骤2）所述的抗溶剂为水、异丙醇、乙酸异丙酯、甲苯中的任意一种；
抗溶剂加入量为良溶剂的2~12(v/v)倍。
7.权利要求1或2所述的无定型粉末的制备方法，包含以下步骤：
1）将WA1-089加入溶剂中，得澄清溶液；所述溶剂为1，4-二氧六环或1，4-二氧六环与正庚烷以1:1~2:1的体积比配制的混合溶剂；
2）在室温下搅拌析出固体；
3）分离从步骤2）中获得的固体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中步骤1）通过加热到50-70℃使溶清澄清。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其中步骤1）中每10毫克WA1-089加入溶剂0.4~2ml。
10.根据权利要求3、6或7任一所述的制备方法，其中步骤3）中通过过滤来分离出固体，并在真空下干燥至恒重。
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| CN (1) | CN106478660A (zh) |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN114685529A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 噁唑烷酮类化合物的无定形物及其制备方法和应用 |
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2015
- 2015-08-25 CN CN201510522418.3A patent/CN106478660A/zh active Pending
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| CN114685529A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 噁唑烷酮类化合物的无定形物及其制备方法和应用 |
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Application publication date: 20170308 |
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