CN103242307A - 一种噁唑烷酮类衍生物晶型ⅰ及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ及其制备方法和用途。制备的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ通过X-粉末衍射图表征。

Description

一种噁唑烷酮类衍生物晶型Ⅰ及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种噁唑烷酮类衍生物晶型Ⅰ及其制备方法和用途，更具体地说本发明涉及一种(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ及其制备方法和用途。
背景技术
血栓形成是血液在流动状态中由于血小板的活化和凝血因子被激活而发生的异常凝固。
血液凝固本来是生物体的一种保护机制，血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统，它们的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。
然而，有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可形成血栓或栓塞，从而导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。在中国，随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，该类疾病的发生率、死亡率、致残率更是逐年增加。
现有抗血栓栓塞性疾病的药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和纤维蛋白溶解药物。其中，抗凝血药物是抗血栓治疗的主要内容。近年研究表明，Xa是研制新型抗凝药物的最佳靶点。凝血过程通常分为内源性凝血途径和外源性凝血途径。凝血过程中涉及很多凝血因子，每个凝血因子激活后都将下一个无活性的凝血因子前体转化为活化形式。内源、外源途径最终汇总，都是将凝血因子X转化为Xa。因此，理论上，Xa因子活性的直接抑制应该产生高效的抗凝血作用，而不带有凝血酶抑制剂的副作用。因为直接抑制Xa因子的活性，对正常的止血反应／调节过程产生的影响最低。例如，血小板仍保持对低水平催化活性凝血酶的反应能力，因而不会影响形成血小板血栓，使出血综合征的风险降到最小。
专利CN201110337461.4提供了一种具有式（Ⅰ）结构的新的化合物，是凝血因子Xa的低分子量可口服给药抑制剂，可以用于预防/治疗疾病，优选血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症，特别是深度静脉血栓、肺栓塞、心肌梗塞等。
式（Ⅰ）化合物的化学结构：
Figure BDA00003203617200021
化学名称：
(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。
同时，专利CN201110337461.4记载了式（Ⅰ）化合物的制备方法:
Figure BDA00003203617200031
但该专利没有涉及式（Ⅰ）化合物的晶型，鉴于该化合物的药学价值，获得高纯度、确定的晶型是十分必要的。
发明内容
本发明的一个目的是提供(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ。
用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa，40KV，100mA，该晶型X-射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）值为：4.04，8.08，12.16，13.96，17.14，19.40，19.76，20.30，23.80，24.46，28.60，32.26；2θ测量误差为±0.2。
该晶型X-射线粉末衍射具有如表1所示衍射角（2θ）和晶面间距（d值），2θ测量误差为±0.2。
表1晶型X-射线粉末衍射衍射角和晶面间距
Figure BDA00003203617200041
(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ，其X-射线粉末衍射具有如附图1所示的特征吸收峰。
(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ，其熔点为227.6～228.1℃。
本发明的另一个目的是提供(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ的制备方法。
将(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺加入到混合溶液中，搅拌加热溶解，降至室温，析出结晶，过滤、干燥，得到(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ。
所述混合溶液由浓度为88％的甲酸和乙醇按1：1体积比组成。混合溶液总体积为相应的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺质量的15～25倍，该倍数为体积-质量比，其单位为mL/g。
本发明再一个目的是提供(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ用于制备预防/治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症药物中的用途。
在本发明范围内，“血栓栓塞性疾病”尤其包括疾病例如具有ST段抬高（STEMI）和不带有ST段抬高（无STEMI）的心肌梗塞，稳定/不稳定心绞痛，冠状动脉介入治疗例如血管成形术或主动脉冠状动脉旁路手术后的再阻塞和再狭窄，外周血管闭塞性疾病、肺栓塞、深度静脉血栓形成和肾静脉血栓形成，暂时性缺血发作以及血栓形成型和血栓栓子型脑卒中。
所述的血栓栓塞性疾病还包括心脏性血栓栓塞，例如中风、脑缺血、全身血栓栓塞和缺血，还例如急性、间歇性或持续性心脏心律不齐、心脏复律、心脏瓣膜疾病或人造心脏瓣膜。
所述的血栓栓塞性疾病还包括动脉粥样硬化血管疾病和炎症性疾病（如运动系统风湿性疾病），以及由其他疾病（如糖尿病、肿瘤疾病，特别是进行了大外科介入或放/化疗的患者）引起的血栓栓塞。
所述的血栓栓塞性疾病还包括弥散型内渗凝血（DIC）。
所述的血栓栓塞并发症包括微血管溶血性贫血，诸如血液透析和心脏瓣膜修复术的体外血液循环情况下发生的并发症。
本发明(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ还可以应用于防止体外凝结。例如用于保存血液和血浆以及含有Xa因子的生物样品等。
本发明的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ在相当宽的计量范围内是有效的，例如每天服用的剂量在1～1000mg/人范围内，可以分一次或数次给药。实际服用剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，患者的给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应和症状的严重程度等等。
附图说明
图1为(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备
式（Ⅰ）化合物的制备记载在专利CN201110337461.4中。
实施例2晶型Ⅰ的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备
称取10g的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，加入150mL混合溶液（88%甲酸：乙醇=1:1，V:V），升温回流，搅拌溶清，搅拌降至室温，保温搅拌2小时，过滤，干燥，得白色固体8g，为晶型Ⅰ的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。
实施例3晶型Ⅰ的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备
称取20g的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，加入160mL88%甲酸，160mL乙醇，升温回流，搅拌溶清，水浴搅拌降至室温，析出晶体，保温搅拌1小时，过滤，乙醇润洗（120mL×4），室温干燥12小时，80℃干燥4小时，得白色固体15.6g，为晶型Ⅰ的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，M.P：227.6～228.1℃。
实施例4晶型Ⅰ的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备
称取15g的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，加入375mL混合溶液（88%甲酸：乙醇=1:1，V:V），升温回流，搅拌溶清，加入活性炭，保温搅拌10分钟，保温过滤，滤液15℃水浴搅拌降至室温，保温搅拌3小时，过滤，乙醇润洗（90mL×4），室温干燥12小时，80℃干燥4小时，得白色固体10.5g，为晶型Ⅰ的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。
实施例5晶型Ⅰ的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的稳定性试验
对(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ进行了稳定性研究，考察了在高温（60℃）、高湿（92.5%）、光照（4500Lx）条件下的稳定性，试验结果见表2。
表2稳定性试验结果
Figure BDA00003203617200081
试验证明，在高温、高湿及光照条件下，10天以内最大杂质和总杂质未见明显增加，化学稳定性较好。

Claims (6)

1.一种(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ，其特征在于：该晶型X-射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）值为：4.04，8.08，12.16，13.96，17.14，19.40，19.76，20.30，23.80，24.46，28.60，32.26；2θ测量误差为±0.2。
2.一种如权利要求1所述的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：结晶溶剂为甲酸和乙醇混合溶液。
3.如权利要求2所述的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：将(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺加入到甲酸和乙醇混合溶液中，搅拌加热溶解，降至室温，析出结晶，过滤，得到(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ。
4.如权利要求2或3所述的制备方法，所述混合溶液由浓度为88％的甲酸和乙醇按1：1体积比组成。
5.如权利要求2或3所述的制备方法，混合溶液总体积为相应的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺质量的15～25倍，该倍数为体积-质量比，其单位为mL/g。
6.如权利要求1所述的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅰ在制备用于预防/治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症药物中的用途。
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