CN106562981A

CN106562981A - 一种由知非沙班与人参皂苷Rb3组成的药物组合物及应用

Info

Publication number: CN106562981A
Application number: CN201510670001.1A
Authority: CN
Inventors: 孙双勇; 王维亭; 郝春华; 席文恭; 徐向伟; 赵专友; 汤立达
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-10-13
Filing date: 2015-10-13
Publication date: 2017-04-19

Abstract

本发明鉴于抗血栓药物知非沙班的局限性，提供一种知非沙班和人参皂苷Rb3的药物组合物。该组合物抗血栓活性显著高于单纯使用知非沙班，可以显著减少知非沙班的临床使用剂量，减轻其出血副作用，该药物组合物可用于血栓栓塞等心脑血管疾病的预防和治疗。

Description

一种由知非沙班与人参皂苷Rb3组成的药物组合物及应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种由知非沙班与人参皂苷Rb3组成的防治血栓形成的药物组合物，以及在血栓栓塞疾病中的预防、治疗的应用。

背景技术

血栓性疾病是一种常见的心脑血管病，是由血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗死而引发机能障碍的各种疾病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死和静脉血栓栓塞。它可以累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和病死率都很高。每年大约有3‰人发生不同形式的血栓性疾病，严重威胁着人类健康。

知非沙班是天津药物研究院研制开发的抗血栓新药，它是一种可以口服使用的FXa抑制剂。前期的研究结果表明知非沙班具有明显的抗静脉血栓、动脉血栓以及动静脉血栓的作用，其抗血栓强度与已有药物利伐沙班相当。知非沙班发挥抗血栓作用主要通过抑制血液内的FXa，而对其他丝氨酸蛋白酶类如凝血酶、尿激酶、纤溶酶等均无显著的影响，具有一定的作用专一性。然而，同其他FXa抑制剂类似，知非沙班在发挥抗血栓作用的同时，也存在着一定的出血副作用，具体表现为出血时间延长，出血量增加等。知非沙班的出血副作用与其使用剂量呈正相关，如何减少其使用剂量，减轻其出血副作用，变得尤为重要。

抗血小板药物，是指一类具有抑制血小板粘附、聚集和释放功能的药物，通过抑制血小板聚集，从而防止血栓形成，可以有效防止心血管疾病的发生，并可延长患者的生存期。人参皂苷Rb3是人参和三七的主要药用成分之一，研究表明其可以抑制血小板活化聚集，防止血栓的形成。在体外，人参皂苷Rb3呈浓度依赖性抑制腺苷二磷酸(ADP) 诱导的家兔血小板聚集，其半数抑制浓度为1.14mg/L，较高浓度时亦可显著抑制花生四烯酸(AA) 诱导的血小板聚集功能。在体内，静脉注射人参皂苷Rb3可以抑制ADP诱导的家兔血小板聚集。在尾静脉注射ADP所致肺微循环血栓小鼠模型中，静脉注射人参皂苷Rb3可以明显减少小鼠死亡次数。因此，人参皂苷Rb3可以通过抗血小板聚集发挥抗血栓作用。

知非沙班是一种FXa抑制剂，人参皂苷Rb3是一种抗血小板聚集药物，两种药物分别作用于血栓形成的不同阶段，因此同时给予这两种药物，可能会起到一定的协同作用，成为一种更为安全、有效的抗血栓药物。

发明内容

本发明鉴于现有抗血栓药物知非沙班存在着一定的副作用，提供一种药物组合物。该组合物抗血栓活性显著高于单独使用知非沙班，可以明显减少知非沙班的使用剂量，减少知非沙班引起的出血副作用。

本发明提供的具有抗血栓形成活性的药物组合是由知非沙班和人参皂苷Rb3组成。该组合物组成比例为知非沙班：人参皂苷Rb3重量比1:1-1:10(W：W)，优选1:1-1:3。

本发明提供的药物组合物在大鼠下腔静脉血栓形成实验中显示比知非沙班和人参皂苷Rb3单独使用有更好的抗血栓形成活性，且出血副作用更小，可以显著降低知非沙班的使用剂量，减轻其出血副作用，该药物组合物可用于血栓栓塞等心脑血管疾病的预防和治疗。

具体实施方式

实施例

下面结合实施例对本发明做进一步说明。实施例仅为解释性的，绝不意味以任何方式限制本发明的范围。

知非沙班-人参皂苷Rb3组合物抗大鼠下腔静脉血栓形成作用

1.材料：

1.1 药品及试剂：

知非沙班肠：天津药物研究院药物创新研究中心提供，批号H-121225。临用时溶于1% CMC-Na内使用；

人参皂苷Rb3：由吉林大学药学院生药教研室提供，批号：140526。临用时溶于1% CMC-Na内使用。

总蛋白检测试剂盒，宁波康美生物科技股份有限公司产品，批号：110991。按照说明书进行操作。

1.2 动物

Wistar大鼠，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物合格证号：SCXK(京)2012-0001。

1.3 仪器

VITALAB Selectra 2型全自动生化分析仪，荷兰威图科技公司。

LD5-2A离心机，北京医用离心机厂生产。

Sartorius 电子分析天平，北京赛多利斯天平有限公司。

2．方法：

Wistar 大鼠，雌雄各半。动物按照体重随机分为6组，每组10只，包括模型组、阳性药知非沙班组，受试药人参皂苷Rb3四个组。口服给药10mg/kg，连续给药7天，末次给药1小时后，大鼠腹腔注射12% 水合氯醛(0.36 g/kg)麻醉，仰卧位固定，沿腹中线打开腹腔，暴露下腔静脉，在下腔静脉肾静脉分支以下主干部穿线，并依次结扎第三腰静脉、左髂腰静脉、第四腰静脉、右侧精索内静脉(雄)或右侧子宫静脉(雌)、右髂腰静脉等后腔静脉分支。在给药后1小时结扎大鼠下腔静脉主干，形成静脉血管血流滞流状态。大鼠结扎后10 min使用断尾法测定出血时间。大鼠静脉结扎1.5 h后，在下腔静脉主干结扎处以下2 cm处夹闭血管，剖开血管取出血栓。用滤纸吸去血栓表面血液，电子天平称重后用0.5 N NaOH消化，测定血栓基质量。

表1 知非沙班-人参皂苷Rb3组合物对大鼠下腔静脉血栓形成的影响 ( ±s, n=10) s, n=10

组别	剂量(mg/kg)	血栓湿重(mg)	血栓基质重(mg)
				模型	-	21.64±6.83	2.48±0.78
知非沙班	10	11.48±3.48^***	1.28±0.62^***
				人参皂苷Rb3	10	14.30±4.95^*	1.55±0.66^**
知非沙班：人参皂苷Rb3(1:1)	10	8.83±2.73^***△	0.94±0.41^***△
				知非沙班：人参皂苷Rb3(1:3)	10	7.98±2.58^***△△	0.83±0.40^***△
知非沙班：人参皂苷Rb3(1:10)	10	10.08±3.57^***	1.09±0.40^***

注：与模型组比较：^* P<0.05，^** P<0.01，^*** P<0.001；与知非沙班组比较，^△ P<0.05，^△△ P<0.01。

表2 知非沙班-人参皂苷Rb3组合物对大鼠出血时间的影响 (±s, n=10) s n=10)

组别	剂量(mg/kg)	出血时间(s)
			模型	-	1574±448
知非沙班	10	3335.6±1358^**
			人参皂苷Rb3	10	3131.5±1108.9^***
知非沙班：人参皂苷Rb3(1:1)	10	2578.6±635.7^***
			知非沙班：人参皂苷Rb3(1:3)	10	2077.9±581.8^*△
知非沙班：人参皂苷Rb3(1:10)	10	2355.9±556.5^**△

注：与模型组比较：^* P<0.05，^** P<0.01，^*** P<0.001；与知非沙班组比较，^△ P<0.05。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于由知非沙班和人参皂苷Rb3组成。

2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于知非沙班和人参皂苷Rb3组成重量比为1：1-1：10。

3.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于知非沙班和人参皂苷Rb3的组成重量比为1：1-1：3。

4.权利要求1-3所述的药物组合物在制备抗血栓形成药物中的应用。