TW202227457A - 作為Cdc7抑制劑的鹽型及其晶型 - Google Patents
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Abstract
本公開公開了一種作為Cdc7抑制劑的鹽型及其晶型，具體公開了式（II）化合物及其晶型，以及它們的製備方法以及在製備用於預防或治療腫瘤的藥物中的應用。
Description
本公開屬於藥物化學領域，具體涉及一種作為Cdc7抑制劑的鹽型及其晶型，更具體涉及式（II）化合物及其晶型，還涉及所述鹽型和晶型的製備方法以及它們在製備用於預防或治療腫瘤的藥物中的應用。
Cdc7屬於絲胺酸／蘇胺酸激酶，在細胞核內與ASK（activator of S phase kinase，又稱DBF4）結合，一方面通過磷酸化DNA複製起始物一個重要元件微染色體維持蛋白（MCM 蛋白），激活MCM促進複製起始複合物的形成；另一方面也通過參與ATR/Chk1途徑作為細胞週期S期檢驗點的重要調控因子來促進細胞週期中止和DNA修復。Cdc7在人類多種腫瘤細胞中異常高表達，這種異常高表達與腫瘤的增殖、轉移以及抗化療藥物性之間都顯示出很高的相關性，因此Cdc7也就成為了目前腫瘤研究的重要標記和靶點。
一方面，本公開提供式（II）化合物
另一方面，本公開還提供式（II）化合物的晶型。
在本公開的一些方案中，所述式（II）化合物的晶型選自：
式（II）化合物的晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為11.46± 0.20°、24.03± 0.20°和25.16± 0.20°處的特徵峰；
式（II）化合物的晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為5.86± 0.20°、17.64± 0.20°和24.89± 0.20°處的特徵峰；
式（II）化合物的晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為7.40± 0.20°、11.21± 0.20°和22.18± 0.20°處的特徵峰。
另一方面，本公開還提供式（II）化合物的晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為11.46± 0.20°、24.03± 0.20°和25.16± 0.20°處的特徵峰。
在本公開的一些方案中，上述晶型A，其使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜在下列2θ值處具有繞射峰：11.46± 0.20°、24.03± 0.20°和25.16± 0.20°。
在本公開的一些方案中，上述晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為11.46± 0.20°、12.06± 0.20°、16.96± 0.20°、17.60± 0.20°、18.48± 0.20°、19.55± 0.20°、24.03± 0.20°和25.16± 0.20°處的特徵峰。
在本公開的一些方案中，上述晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為6.46°± 0.20°、9.36°± 0.20°、11.46°± 0.20°、12.06°± 0.20°、12.39°± 0.20°、12.89°± 0.20°、13.37°± 0.20°、13.87°± 0.20°、14.09°± 0.20°、16.10°± 0.20°、16.96°± 0.20°、17.19°± 0.20°、17.60°± 0.20°、18.48°± 0.20°、18.75°± 0.20°、19.37°± 0.20°、19.55°± 0.20°、21.21°± 0.20°、21.65°± 0.20°、22.36°± 0.20°、23.06°± 0.20°、23.42°± 0.20°、23.74°± 0.20°、24.03°± 0.20°、25.16°± 0.20°、25.47°± 0.20°、26.59°± 0.20°、27.32°± 0.20°、28.11°± 0.20°、28.77°± 0.20°、29.73°± 0.20°、31.81°± 0.20°、33.09°± 0.20°、33.80°± 0.20°、34.19°± 0.20°、35.49°± 0.20°、35.99°± 0.20°、37.66°± 0.20°、38.14°± 0.20°、38.77°± 0.20°和39.38°± 0.20°處的特徵峰。
在本公開的一些方案中，上述晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為6.46°、9.36°、11.46°、12.06°、12.39°、12.89°、13.37°、13.87°、14.09°、16.10°、16.96°、17.19°、17.60°、18.48°、18.75°、19.37°、19.55°、21.21°、21.65°、22.36°、23.06°、23.42°、23.74°、24.03°、25.16°、25.47°、26.59°、27.32°、28.11°、28.77°、29.73°、31.81°、33.09°、33.80°、34.19°、35.49°、35.99°、37.66°、38.14°、38.77°和39.38°處的特徵峰。
在本公開的一些方案中，上述晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示。
在本公開的一些方案中，式（II）化合物的晶型A的X-射線粉末繞射圖譜如表1所示。
表1 式（II）化合物的晶型A的XRPD繞射圖譜解析數據
| 編號 | 2θ角（±0.2°） | 面間距（Å） | 相對強度（%） | 編號 | 2θ角（±0.2°） | 面間距（Å） | 相對強度（%） |
| 1 | 6.46 | 13.69 | 4.02 | 22 | 23.42 | 3.80 | 6.95 |
| 2 | 9.36 | 9.45 | 11.84 | 23 | 23.74 | 3.75 | 10.34 |
| 3 | 11.46 | 7.72 | 50.71 | 24 | 24.03 | 3.70 | 100.00 |
| 4 | 12.06 | 7.34 | 22.16 | 25 | 25.16 | 3.54 | 29.42 |
| 5 | 12.39 | 7.14 | 4.33 | 26 | 25.47 | 3.50 | 5.01 |
| 6 | 12.89 | 6.87 | 3.05 | 27 | 26.59 | 3.35 | 1.75 |
| 7 | 13.37 | 6.62 | 7.19 | 28 | 27.32 | 3.26 | 6.12 |
| 8 | 13.87 | 6.39 | 6.58 | 29 | 28.11 | 3.17 | 5.99 |
| 9 | 14.09 | 6.29 | 6.09 | 30 | 28.77 | 3.10 | 2.43 |
| 10 | 16.10 | 5.51 | 5.75 | 31 | 29.73 | 3.01 | 2.79 |
| 11 | 16.96 | 5.23 | 15.15 | 32 | 31.81 | 2.81 | 2.39 |
| 12 | 17.19 | 5.16 | 14.98 | 33 | 33.09 | 2.71 | 1.82 |
| 13 | 17.60 | 5.04 | 15.82 | 34 | 33.80 | 2.65 | 1.63 |
| 14 | 18.48 | 4.80 | 18.58 | 35 | 34.19 | 2.62 | 2.12 |
| 15 | 18.75 | 4.73 | 5.85 | 36 | 35.49 | 2.53 | 1.08 |
| 16 | 19.37 | 4.58 | 11.94 | 37 | 35.99 | 2.50 | 1.06 |
| 17 | 19.55 | 4.54 | 13.94 | 38 | 37.66 | 2.39 | 1.81 |
| 18 | 21.21 | 4.19 | 9.40 | 39 | 38.14 | 2.36 | 0.74 |
| 19 | 21.65 | 4.11 | 6.66 | 40 | 38.77 | 2.32 | 1.55 |
| 20 | 22.36 | 3.98 | 6.35 | 41 | 39.38 | 2.29 | 1.41 |
| 21 | 23.06 | 3.86 | 6.57 |
在本公開的一些方案中，上述晶型A，其DSC曲線在230.7℃± 3℃處有一個吸熱峰的起始點。
在本公開的一些方案中，上述晶型A，其DSC曲線圖譜如圖4所示。
在本公開的一些方案中，上述晶型A，其TGA曲線在200.0℃± 3℃時，失重達0.94± 0.2%。
在本公開的一些方案中，上述晶型A，其TGA曲線圖譜如圖5所示。
在本公開的一些方案中，上述晶型A，其紅外光譜圖包含在3033.88 cm-1 ± 5 cm-1、3225.69 cm-1 ± 5 cm-1、3087.88 cm-1 ± 5 cm-1、2945.00 cm-1 ± 5 cm-1、2925.62 cm-1 ± 5 cm-1、2837.85 cm-1 ± 5 cm-1、1680.20 cm-1 ± 5 cm-1、1662.75 cm-1 ± 5 cm-1、1582.38 cm-1 ± 5 cm-1、1551.77 cm-1 ± 5 cm-1、1475.47 cm-1 ± 5 cm-1和1438.43 cm-1 ± 5 cm-1處的特徵吸收峰。
在本公開的一些方案中，上述晶型A，其紅外吸收光譜圖如圖6所示。
在本公開的一些方案中，上述晶型A，其紫外吸收光譜圖在259.0nm± 3 nm、214.4nm± 3 nm和322.6nm± 3 nm處有特徵吸收峰。
在本公開的一些方案中，上述晶型A，其紫外吸收光譜圖如圖11所示。
另一方面，本公開還提供式（II）化合物的晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為5.86± 0.20°、17.64± 0.20°和24.89± 0.20°處的特徵峰。
在本公開的一些方案中，上述晶型B，其使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜在下列2θ值處具有繞射峰：5.86± 0.20°、17.64± 0.20°和24.89± 0.20°。
在本公開的一些方案中，上述晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為5.86± 0.20°、10.17± 0.20°、11.73± 0.20°、15.83± 0.20°、17.64± 0.20°、23.59± 0.20°、24.89± 0.20°和25.80± 0.20°處的特徵峰。
在本公開的一些方案中，上述晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為5.86°± 0.20°、10.17°± 0.20°、11.73°± 0.20°、12.57°± 0.20°、14.15°± 0.20°、14.40°± 0.20°、15.23°± 0.20°、15.83°± 0.20°、16.26°± 0.20°、16.71°± 0.20°、17.64°± 0.20°、18.04°± 0.20°、18.73°± 0.20°、19.99°± 0.20°、20.57°± 0.20°、21.08°± 0.20°、23.59°± 0.20°、24.36°± 0.20°、24.89°± 0.20°、25.41°± 0.20°、25.80°± 0.20°、27.20°± 0.20°、27.90°± 0.20°、28.90°± 0.20°、29.39°± 0.20°、29.70°± 0.20°、30.52°± 0.20°、30.81°± 0.20°、31.99°± 0.20°、34.29°± 0.20°、35.83°± 0.20°、39.64°± 0.20°、28.90°± 0.20°、29.39°± 0.20°、29.70°± 0.20°、30.52°± 0.20°、30.81°± 0.20°、31.99°± 0.20°、34.29°± 0.20°、35.83°± 0.20°和39.64°± 0.20°處的特徵峰。
在本公開的一些方案中，上述晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為5.86°、10.17°、11.73°、12.57°、14.15°、14.40°、15.23°、15.83°、16.26°、16.71°、17.64°、18.04°、18.73°、19.99°、20.57°、21.08°、23.59°、24.36°、24.89°、25.41°、25.80°、27.20°、27.90°、28.90°、29.39°、29.70°、30.52°、30.81°、31.99°、34.29°、35.83°、39.64°、28.90°、29.39°、29.70°、30.52°、30.81°、31.99°、34.29°、35.83°和39.64°處的特徵峰。
在本公開的一些方案中，上述晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
在本公開的一些方案中，式（II）化合物的晶型B的X-射線粉末繞射圖譜如表2所示。
表2 式（II）化合物的晶型B的XRPD圖譜解析數據
| 編號 | 2θ角（±0.2°） | 面間距（Å） | 相對強度（%） | 編號 | 2θ角（±0.2°） | 面間距（Å） | 相對強度（%） |
| 1 | 5.86 | 15.09 | 91.11 | 22 | 27.20 | 3.28 | 5.62 |
| 2 | 10.17 | 8.70 | 45.62 | 23 | 27.90 | 3.20 | 5.66 |
| 3 | 11.73 | 7.55 | 22.38 | 24 | 28.90 | 3.09 | 7.73 |
| 4 | 12.57 | 7.04 | 4.09 | 25 | 29.39 | 3.04 | 4.33 |
| 5 | 14.15 | 6.26 | 13.40 | 26 | 29.70 | 3.01 | 7.45 |
| 6 | 14.40 | 6.15 | 16.28 | 27 | 30.52 | 2.93 | 4.19 |
| 7 | 15.23 | 5.82 | 4.48 | 28 | 30.81 | 2.90 | 4.70 |
| 8 | 15.83 | 5.60 | 16.95 | 29 | 31.99 | 2.80 | 2.25 |
| 9 | 16.26 | 5.45 | 5.96 | 30 | 34.29 | 2.61 | 3.87 |
| 10 | 16.71 | 5.30 | 9.51 | 31 | 35.83 | 2.51 | 4.54 |
| 11 | 17.64 | 5.03 | 100.00 | 32 | 39.64 | 2.27 | 4.83 |
| 12 | 18.04 | 4.92 | 10.69 | 33 | 28.90 | 3.09 | 7.73 |
| 13 | 18.73 | 4.74 | 8.44 | 34 | 29.39 | 3.04 | 4.33 |
| 14 | 19.99 | 4.44 | 5.96 | 35 | 29.70 | 3.01 | 7.45 |
| 15 | 20.57 | 4.32 | 2.74 | 36 | 30.52 | 2.93 | 4.19 |
| 16 | 21.08 | 4.21 | 4.51 | 37 | 30.81 | 2.90 | 4.70 |
| 17 | 23.59 | 3.77 | 45.03 | 38 | 31.99 | 2.80 | 2.25 |
| 18 | 24.36 | 3.65 | 4.48 | 39 | 34.29 | 2.61 | 3.87 |
| 19 | 24.89 | 3.58 | 55.05 | 40 | 35.83 | 2.51 | 4.54 |
| 20 | 25.41 | 3.51 | 26.82 | 41 | 39.64 | 2.27 | 4.83 |
| 21 | 25.80 | 3.45 | 22.73 |
在本公開的一些方案中，上述晶型B，其DSC曲線在65.1℃± 3℃、113.7℃± 3℃、208.8℃± 3℃和221.1℃± 3℃處有吸熱峰的起始點。
在本公開的一些方案中，上述晶型B，其DSC曲線圖譜如圖7所示。
在本公開的一些方案中，上述晶型B，其TGA曲線在150.0℃± 3℃時，失重達3.58± 0.2%。
在本公開的一些方案中，上述晶型B，其TGA曲線圖譜如圖8所示。
另一方面，本公開提供式（II）化合物的晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為7.40± 0.20°、11.21± 0.20°和22.18± 0.20°處的特徵峰。
在本公開的一些方案中，上述晶型C，其使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜在下列2θ值處具有繞射峰：7.40± 0.20°、11.21± 0.20°和22.18± 0.20°。
在本公開的一些方案中，上述晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為7.40± 0.20°、11.21± 0.20°、13.95± 0.20°、15.01± 0.20°、15.72± 0.20°、20.61± 0.20°、22.18± 0.20°和23.82± 0.20°處的特徵峰。
在本公開的一些方案中，上述晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為7.40°± 0.20°、10.50°± 0.20°、11.21°± 0.20°、11.81°± 0.20°、13.05°± 0.20°、13.95°± 0.20°、15.01°± 0.20°、15.72°± 0.20°、16.28°± 0.20°、17.64°± 0.20°、18.35°± 0.20°、18.73°± 0.20°、19.53°± 0.20°、20.14°± 0.20°、20.61°± 0.20°、22.18°± 0.20°、22.51°± 0.20°、23.82°± 0.20°、24.37°± 0.20°、25.49°± 0.20°、26.36°± 0.20°、27.19°± 0.20°、28.93°± 0.20°、30.70°± 0.20°、31.60°± 0.20°、32.50°± 0.20°和34.33°± 0.20°處的特徵峰。
在本公開的一些方案中，上述晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為7.40°、10.50°、11.21°、11.81°、13.05°、13.95°、15.01°、15.72°、16.28°、17.64°、18.35°、18.73°、19.53°、20.14°、20.61°、22.18°、22.51°、23.82°、24.37°、25.49°、26.36°、27.19°、28.93°、30.70°、31.60°、32.50°和34.33°處的特徵峰。
在本公開的一些方案中，上述晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
在本公開的一些方案中，式（II）化合物的晶型C的X-射線粉末繞射圖譜如表3所示。
表3 式（II）化合物的晶型C的XRPD圖譜解析數據
| 編號 | 2θ角（±0.2°） | 面間距（Å） | 相對強度（%） | 編號 | 2θ角（±0.2°） | 面間距（Å) | 相對強度（%） |
| 1 | 7.40 | 11.94 | 57.67 | 15 | 20.61 | 4.31 | 29.68 |
| 2 | 10.50 | 8.43 | 9.35 | 16 | 22.18 | 4.01 | 80.86 |
| 3 | 11.21 | 7.90 | 100.00 | 17 | 22.51 | 3.95 | 20.92 |
| 4 | 11.81 | 7.49 | 8.63 | 18 | 23.82 | 3.74 | 39.44 |
| 5 | 13.05 | 6.79 | 3.42 | 19 | 24.37 | 3.65 | 4.57 |
| 6 | 13.95 | 6.35 | 46.42 | 20 | 25.49 | 3.49 | 17.03 |
| 7 | 15.01 | 5.90 | 31.30 | 21 | 26.36 | 3.38 | 3.79 |
| 8 | 15.72 | 5.64 | 38.00 | 22 | 27.19 | 3.28 | 17.79 |
| 9 | 16.28 | 5.45 | 13.70 | 23 | 28.93 | 3.09 | 11.30 |
| 10 | 17.64 | 5.03 | 19.39 | 24 | 30.70 | 2.91 | 3.90 |
| 11 | 18.35 | 4.84 | 12.39 | 25 | 31.60 | 2.83 | 2.44 |
| 12 | 18.73 | 4.74 | 18.09 | 26 | 32.50 | 2.75 | 3.43 |
| 13 | 19.53 | 4.55 | 7.13 | 27 | 34.33 | 2.61 | 3.67 |
| 14 | 20.14 | 4.41 | 2.40 |
在本公開的一些方案中，上述晶型C，其DSC曲線在219.9℃± 3℃處有一個吸熱峰的起始點。
在本公開的一些方案中，上述晶型C，其DSC曲線圖譜如圖9所示。
在本公開的一些方案中，上述晶型C，其中所述晶型的TGA曲線在170.0℃± 3℃時，失重達0.72± 0.2%。
在本公開的一些方案中，上述晶型C，其TGA曲線圖譜如圖10所示。
在本公開的一些方案中，所述X-射線粉末繞射圖譜為Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜。
在本公開中，式（I）化合物具有如下所示的結構：
又一方面，本公開提供上述式（II）化合物的晶型的製備方法，所述方法包括如下步驟：
（1）將如下所示的式（I）化合物與甲醇混合；
（2）向步驟（1）的混合物中加入馬來酸；
（3）過濾，乾燥得到上述晶型A或晶型C；以及
（4）將上述晶型A與乙腈和水混合，固體溶解後將溶劑揮發至乾，得到上述晶型B，
又一方面，本公開提供上述式（II）化合物的晶型的製備方法，所述方法包括如下步驟：
（1）將如下所示的式（I）化合物與甲醇混合；
（2）向步驟（1）的混合物中加入馬來酸；
（3）過濾，乾燥得到上述晶型A或晶型C；以及
（4）將上述晶型A與乙腈和水混合，固體溶解後將溶劑揮發至乾，得到上述晶型B，
在本公開的一些方案中，上述式（II）化合物的晶型的製備方法為上述晶型A的製備方法，所述方法包括如下步驟：
（1）在20～30℃下，將上述式（I）化合物與甲醇混合；
（2）在攪拌下降溫至5℃後，向步驟（1）的混合物中加入馬來酸，5～13℃下攪拌6小時；
（3）過濾，乾燥得到上述晶型A。
在本公開的一些方案中，上述式（II）化合物的晶型的製備方法為上述晶型B的製備方法，所述方法包括如下步驟：將上述晶型A與乙腈和水混合，固體溶解後，在40℃下將溶劑揮發至乾，得到上述晶型B。
在本公開的一些方案中，上述式（II）化合物的晶型的製備方法為上述晶型C的製備方法，所述方法包括如下步驟：
（1）在20～30℃下，將上述式（I）化合物與甲醇混合；
（2）在75℃攪拌下向步驟（1）的混合物中加入馬來酸並在75℃下攪拌0.5小時，40℃下攪拌1小時，降至25℃，繼續攪拌2小時；
（3）過濾，乾燥得到上述晶型C。
又一方面，本公開提供了一種包含式（II）化合物的晶型A、式（II）化合物的晶型B或式（II）化合物的晶型C的結晶組合物，其中所述式（II）化合物的晶型A、式（II）化合物的晶型B或式（II）化合物的晶型C占所述結晶組合物重量的50%以上，較好是75%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。所述各結晶組合物中，還可能分別含有少量的式（II）化合物的其他結晶或非結晶形式。
又一方面，本公開提供一種藥物組合物，其包含上述化合物或上述晶型，以及任選的藥學上可接受的輔料。
又一方面，本公開還提供上述化合物或上述晶型或上述藥物組合物在製備Cdc7抑制劑中的用途。
本公開還提供上述化合物或上述晶型或上述結晶組合物或上述藥物組合物在製備用於預防或治療由Cdc7激酶介導的疾病（例如腫瘤）的藥物中的用途。
本公開還提供一種預防或治療由Cdc7激酶介導的疾病的方法，包括對有需要的哺乳動物、優選人類給予治療有效量的上述化合物或上述晶型或上述結晶組合物或上述藥物組合物。
本公開還提供上述化合物或上述晶型或上述結晶組合物或上述藥物組合物在預防或治療由Cdc7激酶介導的疾病中的用途。
本公開還提供了一種用於預防或治療由Cdc7激酶介導的疾病的上述化合物或上述晶型或上述結晶組合物或上述藥物組合物。
本公開還提供作為Cdc7抑制劑使用的上述化合物或上述晶型或上述結晶組合物或上述藥物組合物。
本公開還提供作為預防或治療由Cdc7激酶介導的疾病的藥物使用的上述化合物或上述晶型或上述結晶組合物或上述藥物組合物。
在本公開的一些方案中，上述由Cdc7激酶介導的疾病是指腫瘤，例如結直腸癌或胰腺癌。
在本公開的一些方案中，上述Cdc7抑制劑是指治療腫瘤的藥物，例如治療結直腸癌或胰腺癌的藥物。
本公開化合物及晶型的製備工藝簡單，且晶型較穩定、受熱和濕度影響較小，便於製劑。本公開化合物及其晶型具有良好的Cdc7的抑制活性，其中，對酶CDC7/DBF4有較強的抑制作用，且對Cdc7高表達的對結直腸細胞COLO205增殖的抑制作用。可見，本公開化合物及晶型是一種有潛力的用於臨床治療腫瘤的有效的新型藥物。
本公開晶型在藥物活性、吸濕性、穩定性、純度、易製備等方面具備優勢，以滿足藥物在生產、儲存、運輸和製劑等方面的需求。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在含有下列含義。一個特定的短語或術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文出現商品名時，旨在指代其對應的商品或其活性成分。
詞語「包括（comprise）」或「包含（comprise）」及其英文變體例如comprises或comprising或等同物應理解為開放的、非排他性的意義，即「包括但不限於」，意味著除所列出的要素、組分和步驟外，還可涵蓋其它未指明的要素、組分和步驟。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明，「(D)」或者「(+)」表示右旋，「(L)」或者「(-)」表示左旋，「（DL）」或者「(±)」表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵（
）和楔形虛線鍵（
）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（
）和直形虛線鍵（
）表示立體中心的相對構型，用波浪線（
）表示楔形實線鍵（
）或楔形虛線鍵（
），或用波浪線（
）表示直形實線鍵（
）和直形虛線鍵（
）。
術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和／或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益／風險比相稱。「藥學上可接受的輔料」是指與活性成份一同給藥的、有利於活性成份給藥的惰性物質，包括但不限於國家食品藥品監督管理局許可的可接受的用於人或動物（例如家畜）的任何助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料／著色劑、矯味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。所述輔料的非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各類澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。
術語「藥物組合物」是指一種或多種本公開的化合物或其晶型與藥學上可接受的輔料組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對有機體給予本公開的化合物。
本公開的藥物組合物可通過將本公開的化合物或其晶型與適宜的藥學上可接受的輔料組合而製備，例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
給予本公開所述化合物或其晶型或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、局部、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
本公開的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、製粒法、製糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。
在一些實施方案中，藥物組合物是口服形式。對於口服給藥，可以通過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的輔料混合，來配製該藥物組合物。這些輔料能使本公開的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，用於對患者的口服給藥。
本公開的化合物或其晶型的治療劑量可根據例如以下而定：治療的具體用途、給予化合物的方式、患者的健康和狀態，以及簽處方醫師的判斷。本公開的化合物或其晶型在藥物組合物中的比例或濃度可不固定，取決於多種因素，它們包括劑量、化學特性（例如疏水性）和給藥途徑。
術語「治療」意為將本公開的化合物或其晶型或其藥物組合物進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：
（i）抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展；
（ii）緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
術語「預防」意為將本公開的化合物或其晶型或其藥物組合物進行給藥以預防疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態，但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時。
「哺乳動物」包括人和家畜如實驗室哺乳動物與家庭寵物（例如貓、狗、豬、羊、牛、綿羊、山羊、馬、家兔），及非馴養哺乳動物，如野生哺乳動物等。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語「治療有效量」是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
在本文中，除非上下文另有明確規定，否則單數術語涵蓋複數指代物，反之亦然。
在本文中，除非另有說明，各參數值（包括2θ值、反應條件）均被視為由術語「約」修飾，以反映各值存在的測量等誤差，例如相對於給定值，存在±5%的誤差。
為了描述和公開的目的，以引用的方式將所有的專利、專利申請和其它已確定的出版物在此明確地併入本文。這些出版物僅因為它們的公開早於本公開的申請日而提供。所有關於這些文件的日期的聲明或這些文件的內容的表述是基於申請者可得的資訊，並且不構成任何關於這些文件的日期或這些文件的內容的正確性的承認。而且，在任何國家，在本文中對這些出版物的任何引用並不構成關於該出版物成為本領域的公知常識的一部分的認可。
本公開的中間體化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本公開的實施例。
本公開的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的常規方法來確認結構，如果本公開涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線繞射法（SXRD），把培養出的單晶用Bruker D8 venture繞射儀收集繞射強度數據，光源為CuKα輻射，掃描方式：φ掃描，收集相關數據後，進一步採用直接法（Shelxs97）解析晶體結構，便可以確證絕對構型。
本公開具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本公開的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本公開的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
下面會通過實施例具體描述本公開，這些實施例並不意味著對本公開的任何限制。
本公開所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
本公開所使用的溶劑可經市售獲得。
本公開採用下述縮略詞：DMF-DMA：N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛；DHP：3,4-二氫哌喃；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；MeOH：甲醇；THF：四氫呋喃。
需要說明的是，在X-射線粉末繞射圖譜中，峰的位置或峰的相對強度可能會因為測定儀器、測定方法／條件等因素而產生差異。對任何特定的晶型，峰的位置可能存在誤差，2θ值的測定誤差可以為±0.2°。因此，在確定每種晶型時，應該將此誤差考慮在內，在誤差內也屬於本公開的範圍。
需要說明的是，對於同種晶型，DSC的吸熱峰出現位置可能會因為測定儀器、測定方法／條件等因素而產生差異。對任何特定的晶型，吸熱峰的位置可能存在誤差，誤差可以為±5℃，可以為±3℃。因此，在確定每種晶型時，應該將此誤差考慮在內，在誤差內也屬於本公開的範圍。
需要說明的是，對於同種結晶，TGA的失重溫度的出現位置和失重值可能會因為測定儀器、測定方法／條件等因素而產生差異。對任何特定的結晶，失重溫度的位置和失重值可能存在誤差，失重溫度誤差可以為±5℃，失重值誤差可以為±0.2%。因此，在確定每種結晶時，應該將此誤差考慮在內，在誤差內也屬於本公開的範圍。
需要說明的是，在紅外光譜圖中，峰的位置可能會因為測定儀器、測定方法／條件等因素而產生差異。對任何特定的晶型，峰的位置可能存在誤差，峰位置的測定誤差可以為±5cm-1。因此，在確定每種晶型時，應該將此誤差考慮在內，在誤差內也屬於本公開的範圍。
需要說明的是，在紫外吸收光譜圖中，峰的位置可能會因為測定儀器、測定方法／條件等因素而產生差異。對任何特定的晶型，峰的位置可能存在誤差，波長的測定誤差可以為±5 nm，可以為±3 nm。因此，在確定每種晶型時，應該將此誤差考慮在內，在誤差內也屬於本公開的範圍。
在本文中，除非另有說明，本公開的「室溫」是指常溫，一般在20～30℃。
儀器及分析方法
1.1 X-射線粉末繞射（X-ray powder diffractometer, XRPD）
儀器型號：PANalytical（帕納科）公司的X’Pert3型X射線繞射儀。
測試方法：約10 mg樣品用於XRPD檢測。
詳細的XRPD參數如下：
光管：Cu, kα（λ=1.54060Å）
光管電壓：45 kV，光管電流：40 mA
發散狹縫：0.60 mm
探測器狹縫：10.50 mm
防散射狹縫：7.10 mm
掃描範圍：3-40 deg
步徑：0.0263 deg
步長：0.12 秒
樣品盤轉速：15 rpm
1.2 示差掃描量熱法（Differential Scanning Calorimeter, DSC）
儀器型號： TA 2500示差掃描量熱儀
測試方法：取樣品（0.5～1 mg）置於DSC鋁鍋內進行測試，在50 mL/min N2條件下，以10℃/min的升溫速率，加熱樣品從室溫（25℃）到300℃或350℃。
1.3 熱重分析（Thermal Gravimetric Analyzer, TGA）
儀器型號：TA Q5500/Q5000熱重分析儀
測試方法：取樣品（2～5 mg）置於TGA鉑金鍋內進行測試，在25 mL/min N2條件下，以10℃/min的升溫速率，加熱樣品從室溫（25℃）到300℃或350℃，失重20%。
1.4 吸濕性的判斷標準：
表4 吸濕性的判斷標準
| 吸濕性分類 | 吸濕增重* |
| 潮解 | 吸收足量水分形成液体 |
| 極具吸濕性 | 吸濕增重不小於15% |
| 有吸濕性 | 吸濕增重小於15%但不小於2% |
| 略有吸濕性 | 吸濕增重小於2%但不小於0.2% |
| 無或幾乎無吸濕性 | 吸濕增重小於0.2% |
*在25℃/80%RH下的吸濕增重。
1.5 高效液相層析（High Performance Liquid Chromatograph, HPLC）
儀器型號：安捷倫1200高效液相層析儀
分析方法如下：
表5 有關物質含量測試的HPLC分析方法
| 層析柱 | Waters XBridge Shield RP18，4.6×150mm，3.5μm | ||
| 柱溫 | 40℃ | ||
| 流速 | 1.0mL/min | ||
| 檢測器 | DAD | ||
| 檢測波長 | 220nm | ||
| 樣本量 | 5 μL | ||
| MPA | 0.1%TFA in H 2O，V/V | ||
| MPB | 0.05%TFA in ACN，V/V | ||
| 洗針液 | ACN:H 2O=1:1，V/V | ||
| 稀釋劑 | 乙腈：0.1%三氟乙酸水溶液=20:80，V/V | ||
| 洗脫程序 | Time(min) | A（%） | B（%） |
| 0 | 100 | 0 | |
| 5 | 100 | 0 | |
| 25 | 20 | 80 | |
| 30 | 20 | 80 | |
| 31 | 100 | 0 | |
| 40 | 100 | 0 |
下面通過實施例對本公開進行詳細描述，但並不意味著對本公開任何不利限制。本文已經詳細地描述了本公開，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本公開精神和範圍的情況下針對本公開具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例1：式（I）化合物
步驟1：中間體1-B的合成
室溫下，在30 L的高低溫反應器槽中加入DMF-DMA（19.05 mol，1.0 eq, 2.53 L），攪拌下分批加入原料1-A（2403.52 g，19.05 mol，1.0 eq），反應稍有放熱，控制滴加速度，保證反應液內溫不超過35℃。加料完畢升溫至85～90℃下攪拌反應3小時。將反應液降溫至50～55℃，加入溶劑甲醇（2.4 L），隨後緩慢滴加水合肼（17.15 mol，98% 純度，0.9 eq，850 mL），反應放熱，控制加料速度以防沖料，滴加完畢後在50～60℃下反應0.5小時。降溫至室溫，反應液於50℃、-0.08MPa下減壓濃縮，將濃縮所得固體加入乙酸乙酯（2.4 L）打漿，攪拌0.5小時後過濾，收集濾餅，濾液減壓濃縮得粗品，粗品加入乙酸乙酯（1.2 L）打漿，室溫下攪拌0.5小時後過濾，收集濾餅，合併兩次的濾餅在45～50℃、-0.08MPa下真空乾燥至恆重得到1-B。LCMS (ESI) m/z: 151 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 13.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 2.91 - 2.96 (m, 2H), 2.56 - 2.61 (m, 2H), 1.85 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.84 (m, 2H)。
步驟2：中間體1-C的合成
室溫下，在50 L的高低溫反應器槽中加入溶劑二氯甲烷（11.07 L），攪拌下分批加入中間體1-B（2214.90 g，14.74 mol，1.0 eq）、N,N-二甲基甲醯胺（3.40 L，44.23 mol，3.0 eq），然後緩慢滴加草醯氯（3.87 L，44.23 mol，3.0 eq），控制滴加速度使反應液內溫不超過30℃。反應液在20～30℃下攪拌反應12小時。反應液於40℃、-0.08MPa下減壓濃縮至乾。室溫攪拌下將減壓濃縮粗品分批加入冰水（22.14 L）中，攪拌0.5小時後過濾，收集濾餅，濾餅用水（2 L*3）洗滌。濾餅在35～40℃、-0.08MPa下真空乾燥得到1-C。LCMS (ESI) m/z: 197 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 10.2 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.6-2.6 (m, 2H), 1.8-1.8 (m, 2H)。
步驟3：中間體1-D的合成
室溫下，往50 L的高低溫反應器槽中加入溶劑THF（14.65 L），攪拌下分批加入中間體1-C（2929.34 g，14.84 mol，1.0 eq）、濃氨水（4.57 L，29.69 mol，2.0 eq），分批緩慢加入碘單質（7540.23 g，29.69 mol，2.0 eq），控制加碘速度使反應液內溫不超過35℃。反應液在20～35℃下攪拌反應12小時。攪拌下將上述反應液加入裝有120 L的飽和亞硫酸鈉水溶液中，攪拌0.5小時後濾，收集濾餅，濾餅用水（3 L*3）洗滌，在45～50℃、-0.08MPa下真空乾燥至恆重得到1-D。LCMS (ESI) m/z: 194 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 13.06-13.27 (m, 1H), 7.71-8.11 (m, 1H), 2.90-2.96 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.90 (m, 2H)。
步驟4：中間體1-E的合成
室溫下，將THF（9.70 L）加入到50 L的高低溫反應器槽中，隨後依次將中間體1-D（1.94 Kg，9.82 mol，98.061% 純度，1 eq）和DHP（2.48 kg，29.47 mol，2.69 L，3.0 eq，1000 mL/min）加入反應器槽中。反應液在75～80℃下攪拌反應65小時。反應液於50℃、-0.08MPa下減壓濃縮得油狀物。室溫下，將溶劑DMF（15.90 L）加入50 L的高低溫反應器槽中，隨後將原料上述所得油狀物（3180.26 g，11.45 mol，1 eq）、巰基乙醯胺（1252.14 g，13.74 mol，1.2 eq）和碳酸鉀（3323.28 kg，24.05 mol，2.1 eq）依次分批加入反應器槽中，無放熱現象。反應液在75～80℃反應1小時（保持體系通暢及輕微氮氣流，保證攪拌持續，尾氣需要次氯酸鈉溶液吸收，且尾氣吸收裝置與反應器槽中間有緩衝安全瓶）。反應液降溫至室溫，加入乙酸乙酯（15.90 L）。攪拌下將上述反應液緩慢傾倒入160 L水中，加料完畢得到反應液為混懸液，室溫下攪拌12小時後過濾（固體析出較慢），收集濾餅，濾餅用水（3 L*3）洗滌。濾餅加入15.90 L的甲醇在65～70℃下攪拌1個小時，冷至室溫後過濾，收集濾餅（如純度不夠可重複上述純化過程），在45～50℃、-0.08MPa下真空乾燥得到1-E。LCMS (ESI) m/z: 333 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.52-7.92 (m, 1H), 6.62-6.89 (m, 2H), 6.29-6.50 (m, 2H), 5.22-5.52 (m, 1H), 3.83-3.99 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 1H), 2.84-3.18 (m, 2H), 2.60-2.71 (m, 2H), 1.86-2.35 (m, 5H), 1.43-1.75 (m, 3H)。
步驟5：中間體1-G的合成
室溫下，將原料1-F（906.50 g，4.73 mol，1 eq, HCl）加入到二氯甲烷（9.6 L）中，10～15℃下滴加入草醯氯（331.13 g，2.61 mol，228.37 mL，5 eq）後，攪拌72小時。反應液減壓濃縮至乾，加入5 L的DCM減壓濃縮帶除剩餘草醯氯，重複一次，得到的1-G直接用於下一步反應。
步驟6：中間體1-H的合成
室溫下將二氯甲烷9.2L加入到30L高低溫反應器槽中，攪拌下將1-G（983.28 g，4.68 mol，1.7 eq, HCl）加入到反應器槽中，降溫至-20～-15℃，將1-E（920.19g，2.77 mol，1 eq）分批緩慢加入到反應器槽中，控制內溫不超過-10℃。在-20～-10℃下攪拌反應0.5小時。HPLC檢測1-E含量＜5%，-20～-10℃下將三乙胺（192 mL，1.39 mol，0.5 eq）滴加到反應器槽中，隨後取樣檢測，HPLC顯示1-E含量＜1%，將餘下的三乙胺（960 mL，6.93 mol，2.5 eq）滴加到反應器槽中。減壓濃縮，固體約為3 kg，加入15L正庚烷攪拌打漿去除二氯甲烷，過濾，收集固體減壓烘乾（45℃，-0.1MPa）得1-H-M。
將甲醇8.7 L、水4.3 L（甲醇：水=2:1）加入到高低溫反應器槽中，加入氫氧化鈉（1107.27 g，27.7 mol，10 eq）後升溫至50℃。將烘乾的上述1-H-M分批加入到反應器槽中，攪拌反應0.5小時後HPLC檢測反應完畢，降溫至0℃，加入13 L水，0～5℃攪拌0.5小時，過濾收集固體。濾液用6N的鹽酸調節pH至7～8，減壓濃縮出大部分甲醇，10～15℃下用2N氫氧化鈉調節pH至10～11，大量固體析出，繼續攪拌0.5小時，過濾收集濾餅，合併兩次濾餅用水（4L*2）洗滌，過濾後濾餅減壓烘乾（55℃，-0.08MPa）得1-H。LCMS (ESI) m/z: 452 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6+D2O, 400 MHz) δ ppm 7.66-8.08 (m, 1H), 5.30-5.43 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 1H), 3.55-3.76 (m, 3H), 2.89-3.12 (m, 6H), 2.74-2.87 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.05-2.22 (m, 1H), 1.86-2.05 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.61-1.75 (m, 2H), 1.60 (br s, 5H), 1.28-1.41 (m, 1H)。
步驟7：中間體1-I的合成
20～25℃攪拌下，將1-H（1197.21 g，2.65 mol，1
eq）分批加入4N氯化氫乙酸乙酯溶液（11.97 L，47.88 mol，18.1eq）中，加料完畢後10～15℃攪拌0.5小時後過濾，濾餅用乙酸乙酯（1L*2）洗滌，減壓乾燥（40～45℃，-0.1MPa）16小時後得到的1-I-M。將1-I-M加入到水（9.6 L）與甲醇（1.2 L）的混合溶劑中，用濃氨水調節pH到8～9，攪拌0.5小時，過濾收集濾餅，濾餅用水（5 L*2）洗滌過濾收集濾餅，減壓乾燥（55℃，-0.1MPa）後得到的1-I。LCMS (ESI) m/z: 368 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6+D2O, 400 MHz) δ ppm 7.46 (s, 1H), 3.64-3.78 (m, 1H), 2.89-3.03 (m, 5H), 2.72-2.89 (m, 3H), 2.30-2.36 (m, 1H), 1.73-1.88 (m, 4H), 1.35-1.54 (m, 4H)。
步驟8：式（I）化合物的合成
第一次拆分：
室溫下，往30L高低溫反應器槽中加入甲醇10.1 L，將1-I（807.89 g，2.20 mol，1 eq）加入到反應器槽中，攪拌下依次加入冰醋酸（4 L）、水（404 mL）。當器槽溫升至60℃時，將溶有（+）-二對甲苯甲醯-D-酒石酸（374.59 g，0.97 mmol，0.44 eq）的3.7 L甲醇分批加入其中，在60～65℃下攪拌12小時。以10℃/30min的速度梯度降溫至20℃後，過濾，濾餅用甲醇（4.6 L）洗滌過濾後濾餅分散在水（8L）和甲醇（1L）的混合溶劑，用濃氨水調節pH到8～9，攪拌0.5小時，過濾收集濾餅，濾餅用水打漿洗滌兩次，過濾收集濾餅，減壓乾燥（55℃，-0.1MPa）後得到1-J-M1（89.116% ee）。
第二次拆分：
室溫下，往10L高低溫反應器槽中加入甲醇3.78 L、1-J-M1（302.67 g，0.824 mol，1 eq）。攪拌下加入冰醋酸（1.5 L）、水（151 mL），當器槽溫升至60℃時，將溶有（+）-二對甲苯甲醯-D-酒石酸（273.67 g，0.708 mmol，0.86 eq）的2.74 L甲醇一次性加入其中，反應液在60～65℃、輕微氮氣流下攪拌12小時。以10℃/30min的速度梯度降溫至室溫後，過濾，濾餅用甲醇（3.2 L）打漿，過濾後分散到水（8.52 L）和甲醇（1.07 L）的混合溶劑，用濃氨水調節pH到8～9，攪拌0.5小時後過濾收集濾餅，濾餅用水洗滌兩次，過濾收集濾餅。濾餅減壓乾燥（55℃，-0.1MPa）後得到1-J-M2（98.040 % ee）。
第三次拆分：
室溫下，往10L高低溫反應器槽中加入甲醇3.14 L，1-J-M2（251.36 g，0.68 mol，1 eq）加入其中，攪拌下依次加入冰醋酸（1.25 L）、水（125 mL）。當器槽溫升至60℃時，將溶有（+）-二對甲苯甲醯-D-酒石酸（239.22 g，0.62 mmol，0.91eq）的2.39 L甲醇一次性加入其中。反應液在60～65℃、輕微氮氣流下攪拌12小時。以10℃/30min的速度梯度降溫至室溫後，過濾，濾餅用甲醇（3 L）打漿，過濾後分散在水（4.8 L）和甲醇（0.6 L）的混合溶劑中，用濃氨水調節pH到8～9，攪拌0.5小時，過濾收集濾餅，濾餅用水打漿洗滌兩次，過濾後收集濾餅。濾餅減壓乾燥（55℃，-0.1MPa）後得到式（I）化合物（99.76% ee）。LCMS (ESI) m/z: 368 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.92 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 5H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.37-1.49 (m, 2H)。
實施例2：式（II）化合物晶型A
室溫下，將甲醇（1042 mL）加入到3L反應瓶中，隨後將式（I）化合物（45.00 g，122.46 mmol，1 eq）加入到上述反應瓶中，攪拌下降溫至5℃，將馬來酸（21.32 g，183.69 mol，1.5 eq）加入其中，5～13℃攪拌6小時。過濾，收集濾餅。濾餅用甲醇（500 mL*2）洗滌後減壓烘乾（45℃，-0.1MPa）得式（II）化合物晶型A。LCMS (ESI) m/z: 368 (M+1)；1H NMR (重水, 400 MHz): δ ppm 7.46 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 3.64-3.81 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 2H), 2.65-2.76 (m, 2H), 2.41-2.53 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 1H), 1.95-2.09 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.63-1.84 (m, 2H)。
1H NMR顯示式（II）化合物晶型A成鹽數為1。
實施例3：式（II）化合物晶型B
稱取式（II）化合物晶型A（60.91 mg），加入乙腈（1mL）和水（1mL）的混合液，攪拌下固體溶解，於40℃下將溶劑揮發至乾，固體析出，收集固體，減壓烘乾（55℃，-0.1MPa）得式（II）化合物晶型B。LCMS (ESI) m/z: 368 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6+D2O, 400 MHz): δ ppm 7.85 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.60-4.64 (m, 1H), 3.74-3.86 (m, 1H), 3.38-3.52 (m, 1H), 3.21-3.37 (m, 2H), 3.04 (br s, 4H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 2H), 1.87 (br s, 4H)。
1H NMR顯示式（II）化合物晶型B成鹽數為1。
實施例4：式（II）化合物晶型C
室溫下，將甲醇（56 mL）加入式（I）化合物（0.80137 g，2.18 mmol，1 eq）中，75℃攪拌下加入馬來酸（505.29 mg，4.35 mmol，2 eq），75℃下攪拌0.5小時，40℃下攪拌1小時，降至25℃，繼續攪拌2小時。過濾，收集固體，甲醇（10 mL*2）洗滌，固體減壓烘乾（55℃，-0.1MPa）得式（II）化合物晶型C。LCMS (ESI) m/z: 368 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6+D2O, 400 MHz): δ ppm 7.92 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.62-4.64 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 1H), 3.39-3.54 (m, 1H), 3.23-3.37 (m, 2H), 3.04 (br s, 4H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 2H), 1.87 (br s, 4H)。
1H NMR顯示式（II）化合物晶型C成鹽數為1。
實施例5：式（II）化合物晶型A的穩定性試驗
實驗步驟
稱取式（II）化合物晶型A 50mg置於乾燥潔淨的玻璃瓶中，攤成薄薄一層，放置於加速試驗條件下（60℃，25/92.5% RH，40℃/75%RH和60℃/75%RH），其樣品為完全暴露放樣，用鋁箔紙蓋上，紮上小孔。試驗在5天、10天、1個月、2個月和3個月取樣分析。結果見表6。
表6 式（II）化合物晶型A的穩定性試驗結果
| RRT | 0.23 | 0.31 | 0.91 | 0.98 | 0.99 | 1.08 | 1.40 | TRS(%) | 外觀 | 晶型 | ee% |
| 0天 | / | 0.02 | / | / | / | / | / | / | 白色 固體 | 晶型A | 99.028 |
| 60℃-5天 | 0.03 | 0.03 | / | / | / | / | / | 0.06 | 白色 固體 | 晶型A | 98.632 |
| 60℃-10天 | 0.02 | 0.03 | / | / | / | 0.05 | / | 0.10 | 白色 固體 | 晶型A | 98.900 |
| 25/92.5% RH-5天 | / | 0.03 | / | / | / | / | / | 0.03 | 白色 固體 | 晶型A | 98.77 |
| 25/92.5% RH-10天 | / | 0.03 | / | / | / | / | 0.03 | 0.06 | 白色 固體 | 晶型A | 98.958 |
| 40℃/75% RH-10天 | 0.02 | 0.02 | / | / | / | / | / | 0.04 | 白色 固體 | 晶型A | 99.164 |
| 40℃/75% RH-1月 | / | 0.02 | / | / | / | / | / | 0.02 | 白色 固體 | 晶型A | 99.380 |
| 40℃/75% RH-2月 | / | / | 0.02 | / | / | / | / | 0.02 | 白色 固體 | 晶型A | 100 |
| 40℃/75% RH-3月 | / | / | / | / | / | / | / | 0 | 白色 固體 | 晶型A | 100 |
| 60℃/75% RH-10天 | 0.03 | / | / | / | / | / | 0.03 | 白色 固體 | 晶型A | 98.872 | |
| 60℃/75% RH-1月 | 0.02 | / | / | 0.03 | 0.03 | / | 0.08 | 白色 固體 | 晶型A | 100 |
RRT：相對主峰保留時間；TRS：總雜質含量；RH：相對濕度；「/」表示未檢測到。
結論：式（II）化合物晶型A在高溫和高濕條件下，雜質含量基本無變化，穩定性良好。
實施例6：式（II）化合物晶型A的吸濕性試驗
試驗方法：
取乾燥的具塞玻璃稱量瓶置於下部放置氯化銨飽和溶液的乾燥器內，稱量瓶敞口放置，蓋好乾燥器蓋子，然後將乾燥器置於25℃的恆溫箱內，放置過夜。稱量瓶放置過夜後取出精密稱定重量，記為m
1。
取式（II）化合物晶型A適量，平鋪於已稱定重量的稱量瓶中（樣品厚度約為1mm），然後精密稱量重量，記為m
2。
將稱量瓶敞口放置，並於瓶蓋一起置於下部放置氯化銨飽和溶液的乾燥器內，稱量瓶敞口放置，蓋好乾燥器蓋子，然後將乾燥器置於25℃的恆溫箱內，放置24小時。放置24小時後，蓋好稱量瓶蓋，然後取出精密稱定重量，記為m
3。
吸濕性增重計算，計算公式：增重百分率=100%×（m
3-m
2）／（m
2-m
1）
實驗結果：式（II）化合物晶型A的增重百分率（平均值）為0.18%。
結論：式（II）化合物晶型A的吸濕平均值小於0.2%，故式（II）化合物晶型A無或幾乎無吸濕性。
實施例7：式（II）化合物晶型A的紅外吸收試驗
儀器：Thermo Fisher Nicolet iS5
方法：ATR衰減全反射法
實驗結果：式（II）化合物晶型A的紅外吸收光譜測定結果見表7。式（II）化合物晶型A的紅外吸收光譜圖見圖6。
表7 式（II）化合物晶型A的紅外吸收光譜測定結果
| 吸收峰波數（cm -1） | 振動類型 | 基團 | 吸收峰強度 |
| 3225.69，3033.88 2945.00，2837.85 | NH，OH伸縮振動 | -NH，-OH | s |
| 2925.62，3087.88 | C-H伸縮振動 | -CH，-CH 2，-CH 3 | s |
| 1680.20，1662.75 | C-O伸縮振動 | C-O，-C=O | s |
| 1582.38 | C=C伸縮振動 | 苯環C=C | s |
| 1551.77 | C=N伸縮振動 | C=N | s |
| 1475.47，1438.43 | CH 2剪式振動 | -CH 2 | s |
結論：被測化合物結構中存在-NH、-OH、苯環、-CH
2、-CH
3、C-O、-C=O、-C=N等基團，與式（II）化合物晶型A的結構相符。
實施例8：式（II）化合物晶型A的紫外吸收試驗
儀器：安捷倫G6860A紫外可見光分光光度計
實驗結果：式（II）化合物晶型A的紫外測定結果見表8。式（II）化合物晶型A的紫外吸收光譜圖見圖11。
表8 紫外測定結果
| 溶劑 | 吸收波長（nm） | 吸光度（Abs） |
| H 2O | 259.0 | 1.158 |
| 214.4 | 1.356 | |
| 322.6 | 0.983 |
解析結論：被測化合物在水中λ=259.0nm、λ=214.4nm、λ=322.6nm有紫外吸收，為芳環的B帶及R帶吸收峰，表明結構中含有芳環，與式（II）化合物晶型A結構相符。
實施例9：式（II）化合物晶型A的AKT酶活性測試
CDC7激酶在DNA複製起始和DNA損傷反應中起著重要的作用。當CDC7異常高表達時，CDC7-MCM2信號通路軸的異常活化會導致DNA的異常複製，並且DNA損傷修復的關鍵檢測點蛋白CHK2和MK2的活性也會受到抑制，從而抑制凋亡和促進增殖導致腫瘤的發生。
實驗原理：
ADP‐Glo™激酶實驗是一種化學發光法激酶實驗，激酶與底物反應時需要ATP提供能量，從而使ATP轉化成ADP，通過檢測反應中產生的ADP數量來反應酶活性。本實驗通過轉化ADP成ATP，ATP再與Ultra‐Glo™ Luciferase結合發光，發光強度與ADP數量成正比。
該實驗利用ADP-GloTM的方法去研究受試化合物式（II）化合物晶型A對CDC7/DBF4激酶活性的抑制作用。化合物檢測最高濃度為10μM，5倍梯度稀釋，8個濃度點。化合物在不同天進行複測，均測試兩次。
試劑和耗材：
| 名稱 | 生產廠家 |
| 384孔微孔板 | Greiner |
| 384孔化合物板 | Costar |
| CDC7/DBF4 Active | Signal Chem |
| PDKtide | Signal Chem |
| Kinase 分析緩衝液 III | Signal Chem |
| DTT(0.1 M) | Signal Chem |
| ADP-Glo Kinase Assay | Promega |
主要儀器：
| 名稱 | 生產廠家 | 型號 |
| VICTOR Nivo | PerkinElmer | VICTOR Nivo 5F |
實驗方法：
1.溶液與緩衝液的配置
1）10 mM DTT配製（現用現配）
取1 μL 0.1 M的DTT，加入9 μL的去離子水。
2）2倍分析緩衝液（現用現配）
取168 μL Kinase分析緩衝液III用248 μL去離子水稀釋2.5倍，並加入4.2μL 10 mM DTT，放置在冰上備用。
3）1倍分析緩衝液（現用現配）
取250 μL 2倍分析緩衝液加入250 μL去離子水稀釋成1倍分析緩衝液，放置在冰上備用。
4）ADP-Glo Kinase Assay
試劑盒含有ADP-GloTM reagent，激酶檢測液和激酶檢測液基質以及10 mM ATP原液。
激酶檢測液配製：激酶檢測液緩衝液和激酶檢測液基質平衡到室溫後，將兩者混合，完全溶解後使用，未使用的溶液需要分裝，保存在-20℃。
ADP-GloTM reagent：第一次使用時平衡到室溫，未使用的溶液需要分裝，保存在-20℃。
2. 化合物工作液濃度的配製
1）將10 mM待測化合物用100%DMSO稀釋至1 mM，取5 μL 10 mM化合物加入45 μL 100%DMSO，化合物稀釋後濃度為1 mM，作為最高濃度放入384孔化合物板A行；
2）在384孔化合物板的B行至H行中加入20 µL 100% DMSO；
3）從A行取5 µL化合物到B行混勻，再從B行取5 µL化合物到C行混勻，重複以上步驟至第H行，完成化合物的梯度稀釋；
4）化合物工作液配製：從化合物板中取0.5 µL每孔化合物到新的384孔化合物板中，加入9.5 µL 1倍分析緩衝液；陽性對照孔取0.5 µL 100% DMSO，加入9.5 µL 1倍分析緩衝液；
5）空白對照孔為沒有加CDC7/DBF4酶的孔，陽性對照為1% DMSO。
3. 反應步驟
1）CDC7/DBF4酶原液，底物PDKtide，ATP原液在冰上融化，並且在實驗過程中以上試劑需要一直置於冰上，未使用完的原液需要分裝保存，避免反復凍融；
2）取1 μL每孔化合物工作液，加入到384微孔板中，陽性對照（Positive control）加入1 μL每孔1倍分析緩衝液含有5%DMSO，空白對照（Blank）加入1 μL每孔1倍分析緩衝液；
3）酶完全溶解後，用1倍分析緩衝液將酶原液稀釋到3.125 ng/μL，即取7μL酶原液（100 ng/μL）用217 μL 1倍分析緩衝液稀釋；
4）取2 μL每孔酶溶液加入到微孔板中，空白對照孔加入2μL每孔1倍分析緩衝液，此時酶量為6.25ng每孔。注意：此步驟需要在冰上操作；
5）用122μL 2倍分析緩衝液與3.2 μL ATP（2 mM）的混合液，對125μL底物PDKtide儲存液進行2倍稀釋，得到的底物與ATP混合液中ATP的濃度為25 μM，PDKtide的濃度為0.5 mg/mL，底物與ATP的混合溶液置於冰上備用；
6）取2 μL每孔底物與ATP的混合溶液到微孔板中，此時底物的濃度為0.2 mg/mL，ATP濃度為10 μM，DMSO濃度為1%；
7）微孔板封膜，置於25℃，孵育60分鐘；
8）ADP-GloTM reagent和激酶檢測液在使用前需要平衡到室溫；
9）結束孵育後，取5 μL每孔ADP-GloTM reagent加入到微孔板中，微孔板封膜後置於25℃，孵育40分鐘；
10）結束孵育後，取10 μL每孔激酶檢測液加入到微孔板中，微孔板封膜後置於25℃，孵育30分鐘；
11）結束孵育後，使用Nivo進行Luminescence檢測，讀取發光值（RLU）；
12）酶活率計算：
%酶活=[（RLU(化合物)−RLU(空白)）／（RLU(陽性)−RLU(空白)）]×100%
實驗結果
由原始讀值根據計算公式計算得到酶活率百分比，然後利用Prism作圖統計並計算化合物的IC50，結果如下表所示。
| 化合物 | IC 50(nM) | ||
| 第一次實驗 | 第二次實驗 | 均值 | |
| 式（II）化合物的晶型A | 3.49 | 2.35 | 2.92±0.81 |
結論：式（II）化合物的晶型A對酶CDC7/DBF4有較強的抑制作用。
實施例10：式（II）化合物晶型A的細胞活性測試
本實驗研究式（II）化合物晶型A對Cdc7高表達的對結直腸細胞COLO205增殖的抑制作用。
試劑和耗材：
化合物資訊
式（II）化合物的晶型A。
2）主要儀器
| 名稱 | 生產廠家 | 型號 |
| Envision | PerkinElmer | EXT |
3）細胞資訊
| 細胞類型 | 細胞名稱 | 細胞生長方式 | 細胞培養基 | 細胞來源 |
| 人結直腸癌細胞 | Colo-205 | 貼壁 | RPMI 1640+10%FBS+1%雙抗 | 普諾賽生物 |
4）主要試劑與耗材
1640培養基，Biological Industries；雙抗，普諾賽；0.25%胰酶，Base Media；胎牛血清，Biosera；DMSO，國藥；96孔細胞培養板，Corning；96孔化合物板，上海晶饒生物科技有限公司；CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay，Promega；細胞培養皿，耐思。
實驗原理：
CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay（CellTiter-Glo®發光法細胞活力檢測試劑盒）是通過對ATP進行定量測定來檢測培養物中活細胞活力一種均質快速檢測方法。ATP是活細胞新陳代謝的一個指標。細胞裂解和產生的發光信號與存在的ATP量成正比，而ATP量直接與培養物中的活細胞數量成正比。
實驗方法：
細胞傳代
用胰酶消化已達到80%～90%細胞融合消化下來，用1mL培養基終止消化後，按適當比例傳到新的培養皿中，並在培養皿中加入10 mL新鮮細胞培養基，再將細胞培養皿放入37℃，5% CO
2培養箱中繼續培養。
化合物工作液濃度的配製
化合物用100% DMSO稀釋到2 mM，即取5 µL 10 mM化合物儲存液放到96孔化合物板的第1列，再加入20 µL 100% DMSO混勻；在96孔化合物板的第2列至第9列中加入20 µL 100%DMSO；從第1列取10 µL化合物到第2列混勻，再從第2列取10 µL化合物到第3列混勻，重複以上步驟至第9列，完成化合物的梯度稀釋；化合物工作液配製：從化合物板中取2 µL每孔化合物到新的96孔化合物板中，加入78 µL每孔的細胞培養基；陰性對照孔取2 µL 100% DMSO，加入78 µL細胞培養基；化合物濃度為終濃度，其中空白對照孔為沒有細胞的培養基孔，陰性對照為0.5% DMSO。
細胞接種及藥物處理
用胰酶消化已達到80%～90%細胞融合的COLO205細胞，細胞消化下來計數；計數後用細胞培養基稀釋細胞懸液到所需密度，細胞密度如下表所示，每孔接種80 µL細胞懸液到96孔細胞培養板中，37℃，5% CO
2培養箱，孵育過夜。實驗當天，每孔加入20 µL化合物工作液到細胞板中，37℃，5% CO
2培養箱，繼續孵育。具體細胞鋪板密度和孵育天數如下表所示。
COLO205細胞的鋪板密度和細胞與化合物共孵育的時間
| 細胞名稱 | 鋪板密度（細胞／孔） | 化合物孵育天數（天） |
| COLO205 | 3000 | 3 |
結束孵育後，細胞板每孔加入100 µL CTG檢測試劑，25℃，孵育10分鐘。結束孵育後，使用Envision進行發光信號檢測。
實驗結果：
測得的各組信號值均減去背景空白對照孔信號值進行標化。標化後的數據根據如下公式計算化合物處理後的細胞活率：%抑制率 =[1−（RFU化合物−RFU空白對照）／（RFU陽性對照−RFU空白對照）]×100%。空白對照：只有培養基無細胞的處理；陽性對照：0.5%DMSO處理的細胞，然後利用Prism作圖計算化合物的IC50值。
由原始讀值根據計算公式計算得到抑制率百分比，然後利用Prism作圖統計並計算化合物的IC50。
式（II）化合物的晶型A對COLO205細胞的增殖的抑制作用IC50如下表所示。
| 化合物名稱 | COLO205(nM) | ||
| 第一次實驗 | 第二次實驗 | 均值 | |
| 式（II）化合物的晶型A | 14.34 | 14.72 | 14.53±0.27 |
結論：式（II）化合物的晶型A對細胞COLO205有較強的抑制作用。
實施例11：式（I）化合物立體構型確證
式（I）化合物立體構型確證是通過X-ray單晶繞射來確定。
式（I）化合物的單晶製備：
稱取20 mg式（I）化合物樣品在室溫條件下溶解於1 mL甲醇／甲基第三丁基醚（1:1）中，將樣品溶液置於4 mL半密封樣品瓶中，在室溫條件下緩慢揮發。第三天得到無色柱狀晶，用於X-射線單晶結構解析。
實驗結果：式（I）化合物的立體結構橢球圖見圖12，為S構型。式（I）化合物晶體結構數據和參數見表9、10、11和12。
表9 式（I）化合物的晶體結構數據和測定參數
| 參數 | 式（I）化合物晶體 |
| 實驗 | X-ray單晶繞射 |
| 分子量 | 367.47 |
| 溫度 | 100.2(7)K |
| 波長 | 1.54184Å |
| 晶系,空間群 | 單斜, P21 |
| 單元格尺寸 | a = 10.79027(8) Å b = 7.07640(4) Å c = 11.65192(13) Å α= 90° β= 107.4021(10)° γ= 90° |
| 體積 | 848.974(13) Å 3 |
| Z, 計算密度 | 2, 1.437Mg/m 3 |
| 吸收係數 | 1.852mm -1 |
| F(000) | 388.0 |
| 晶體大小 | 0.40 × 0.10 × 0.10 mm |
| 數據收集角度範圍 | 7.952至133.152°deg. |
| 限制指數 | −12≦h≦12，−8≦k≦8，−13≦l≦11 |
| 反射收集／獨特 | 29867 / 2973 [R(int) = 0.0731] |
表10 式（I）化合物晶體的原子坐標（× 10
4）和等價各向同性移位參數（Å
2× 10
3）
| x | y | z | U(eq) | |
| S(1) | -9198.8(5) | -2477.2(8) | -9046.0(5) | 13.62(17) |
| N(3) | -9633.4(18) | -2566(4) | -12504.5(18) | 14.5(4) |
| N(4) | -7382.9(19) | -2306(3) | -11549.5(19) | 15.4(5) |
| N(5) | -6799.4(19) | -2265(4) | -13637.7(19) | 15.7(5) |
| C(11) | -9769(2) | -2594(4) | -11361(2) | 13.3(5) |
| O(1) | -6414.0(16) | -2223(3) | -9505.8(16) | 18.2(4) |
| C(4) | -11810(2) | -2603(4) | -9284(2) | 13.5(5) |
| C(12) | -8448(2) | -2389(4) | -12538(2) | 14.8(5) |
| C(1) | -7416(2) | -2336(4) | -10369(2) | 14.4(5) |
| N(2) | -13650(2) | -2593(4) | -8855(2) | 16.4(5) |
| C(6) | -13147(2) | -2436(4) | -9779(2) | 14.3(5) |
| C(10) | -10992(2) | -2651(4) | -11116(2) | 13.4(5) |
| C(5) | -11626(2) | -2829(4) | -8038(2) | 16.0(6) |
| C(3) | -10828(2) | -2584(4) | -9903(2) | 14.0(5) |
| C(2) | -8718(2) | -2499(4) | -10321(2) | 14.2(5) |
| N(1) | -12736(2) | -2839(3) | -7767(2) | 18.8(5) |
| C(9) | -12276(2) | -2805(4) | -12083(2) | 16.6(6) |
| C(16) | -7612(3) | -1984(4) | -15874(3) | 21.4(6) |
| C(17) | -6612(3) | -1287(4) | -14692(3) | 21.3(6) |
| C(13) | -8196(2) | -2109(4) | -13739(2) | 15.3(6) |
| C(8) | -13330(3) | -1465(4) | -11937(3) | 16.9(6) |
| C(19) | -6441(3) | -4276(4) | -13691(3) | 18.5(6) |
| C(7) | -14010(2) | -2138(4) | -11034(2) | 17.4(6) |
| C(15) | -8218(3) | -3823(4) | -15597(3) | 18.7(6) |
| C(18) | -7124(3) | -5161(4) | -14938(3) | 22.3(6) |
| C(14) | -9035(3) | -3386(4) | -14752(2) | 17.1(6) |
表11 式（I）化合物晶體的鍵長（Å）和鍵角[deg]
| 鍵長 | 鍵角 | 鍵長 | 鍵角 |
| S(1) C(3) | 1.745(2) | C(1) C(2) | 1.428(3) |
| S(1) C(2) | 1.714(2) | N(2) C(6) | 1.348(3) |
| N(3) C(11) | 1.383(3) | N(2) N(1) | 1.365(3) |
| N(3)C(12) | 1.297(3) | C(6)C(7) | 1.495(4) |
| N(4)C(12) | 1.364(3) | C(10)C(3) | 1.372(4) |
| N(4)C(1) | 1.387(3) | C(10)C(9) | 1.506(3) |
| N(5)C(17) | 1.476(4) | C(5)N(1) | 1.327(4) |
| N(5)C(13) | 1.480(3) | C(9)C(8) | 1.529(4) |
| N(5)C(19) | 1.481(4) | C(16)C(17) | 1.554(4) |
| C(11)C(10) | 1.432(3) | C(16)C(15) | 1.534(4) |
| C(11)C(2) | 1.391(3) | C(13)C(14) | 1.546(4) |
| O(1)C(1) | 1.240(3) | C(8)C(7) | 1.527(4) |
| C(4)C(6) | 1.389(3) | C(19)C(18) | 1.551(4) |
| C(4)C(5) | 1.414(4) | C(15)C(18) | 1.528(4) |
| C(4)C(3) | 1.449(3) | C(15)C(14) | 1.537(4) |
| C(12)C(13) | 1.517(4) |
表12 式（I）化合物晶體的扭轉角度 [deg]
| N(3) C(11) C(10) C(3) | -177.3(3) | C(10) C(9) C(8) C(7) | -80.2(3) |
| N(3) C(11) C(10) C(9) | 3.8(5) | C(5) C(4) C(6) N(2) | -0.9(3) |
| N(3) C(11) C(2) S(1) | 177.8(2) | C(5) C(4) C(6) C(7) | 178.9(3) |
| N(3) C(11) C(2) C(1) | 1.0(4) | C(5) C(4) C(3) S(1) | -10.3(4) |
| N(3) C(12) C(13) N(5) | -170.1(3) | C(5) C(4) C(3) C(10) | 169.2(3) |
| N(3) C(12) C(13) C(14) | -42.4(4) | C(3) S(1) C(2) C(11) | -0.3(2) |
| N(4) C(12) C(13) N(5) | 14.2(3) | C(3) S(1) C(2) C(1) | 176.4(3) |
| N(4) C(12) C(13) C(14) | 141.8(3) | C(3) C(4) C(6) N(2) | 178.2(3) |
| N(4) C(1) C(2) S(1) | -176.8(2) | C(3) C(4) C(6) C(7) | -2.0(6) |
| N(4) C(1) C(2) C(11) | -0.4(4) | C(3) C(4) C(5) N(1) | -178.0(3) |
| N(5) C(13) C(14) C(15) | -20.2(3) | C(3) C(10) C(9) C(8) | 46.5(4) |
| N(5) C(19) C(18) C(15) | -14.7(3) | C(2) S(1) C(3) C(4) | -179.8(2) |
| C(11) N(3) C(12) N(4) | 2.5(4) | C(2) S(1) C(3) C(10) | 0.6(2) |
| C(11) N(3) C(12) C(13) | -172.8(2) | C(2) C(11) C(10) C(3) | 0.5(4) |
| C(11) C(10) C(3) S(1) | -0.7(3) | C(2) C(11) C(10) C(9) | -178.4(2) |
| C(11) C(10) C(3) C(4) | 179.8(3) | N(1) N(2) C(6) C(4) | 0.5(3) |
| C(11) C(10) C(9) C(8) | -134.8(3) | N(1) N(2) C(6) C(7) | -179.3(2) |
| O(1) C(1) C(2) S(1) | 2.9(5) | C(9) C(10) C(3) S(1) | 178.2(2) |
| O(1) C(1) C(2) C(11) | 179.2(3) | C(9) C(10) C(3) C(4) | -1.4(5) |
| C(4) C(6) C(7) C(8) | -15.4(5) | C(9) C(8) C(7) C(6) | 59.2(3) |
| C(4) C(5) N(1) N(2) | -0.7(3) | C(16) C(15) C(18) C(19) | 67.0(3) |
| C(12) N(3) C(11) C(10) | 175.7(3) | C(16) C(15) C(14) C(13) | -46.9(3) |
| C(12) N(3) C(11) C(2) | -1.9(4) | C(17) N(5) C(13) C(12) | -159.0(2) |
| C(12) N(4) C(1) O(1) | -178.7(3) | C(17) N(5) C(13) C(14) | 72.2(3) |
| C(12) N(4) C(1) C(2) | 1.0(4) | C(17) N(5) C(19) C(18) | -50.5(3) |
| C(12) C(13) C(14) C(15) | -148.1(2) | C(17) C(16) C(15) C(18) | -50.5(3) |
| C(1) N(4) C(12) N(3) | -2.2(5) | C(17) C(16) C(15) C(14) | 66.9(3) |
| C(1) N(4) C(12) C(13) | 173.2(2) | C(13) N(5) C(17) C(16) | -50.4(3) |
| N(2) C(6) C(7) C(8) | 164.4(3) | C(13) N(5) C(19) C(18) | 65.8(3) |
| C(6) C(4) C(5) N(1) | 1.0(3) | C(19) N(5) C(17) C(16) | 67.9(3) |
| C(6) C(4) C(3) S(1) | 170.9(3) | C(19) N(5) C(13) C(12) | 83.8(3) |
| C(6) C(4) C(3) C(10) | -9.6(5) | C(19) N(5) C(13) C(14) | -45.0(3) |
| C(6) N(2) N(1) C(5) | 0.1(3) | C(15) C(16) C(17) N(5) | -15.2(3) |
| C(10) C(11) C(2) S(1) | 0.0(3) | C(18) C(15) C(14) C(13) | 70.9(3) |
| C(10) C(11) C(2) C(1) | -176.9(3) | C(14) C(15) C(18) C(19) | -51.0(3) |
無。
圖1為式（II）化合物的晶型A的XRPD譜圖。
圖2為式（II）化合物的晶型B的XRPD譜圖。
圖3為式（II）化合物的晶型C的XRPD譜圖。
圖4為式（II）化合物的晶型A的DSC譜圖。
圖5為式（II）化合物的晶型A的TGA譜圖。
圖6為式（II）化合物的晶型A的紅外吸收光譜圖。
圖7為式（II）化合物的晶型B的DSC譜圖。
圖8為式（II）化合物的晶型B的TGA譜圖。
圖9為式（II）化合物的晶型C的DSC譜圖。
圖10為式（II）化合物的晶型C的TGA譜圖。
圖11為式（II）化合物的晶型A的紫外吸收光譜圖。
圖12為式（I）化合物的立體結構橢球圖。
無。
Claims (14)
- 一種式（II）化合物或其晶型：。
- 如請求項1所述的式（II）化合物的晶型，所述晶型的X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為11.46± 0.20°、24.03± 0.20°和25.16± 0.20°處的特徵峰。
- 如請求項2所述的式（II）化合物的晶型，所述晶型的X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為11.46± 0.20°、12.06± 0.20°、16.96± 0.20°、17.60± 0.20°、18.48± 0.20°、19.55± 0.20°、24.03± 0.20°和25.16± 0.20°處的特徵峰；或者，所述晶型的X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為6.46°± 0.20°、9.36°± 0.20°、11.46°± 0.20°、12.06°± 0.20°、12.39°± 0.20°、12.89°± 0.20°、13.37°± 0.20°、13.87°± 0.20°、14.09°± 0.20°、16.10°± 0.20°、16.96°± 0.20°、17.19°± 0.20°、17.60°± 0.20°、18.48°± 0.20°、18.75°± 0.20°、19.37°± 0.20°、19.55°± 0.20°、21.21°± 0.20°、21.65°± 0.20°、22.36°± 0.20°、23.06°± 0.20°、23.42°± 0.20°、23.74°± 0.20°、24.03°± 0.20°、25.16°± 0.20°、25.47°± 0.20°、26.59°± 0.20°、27.32°± 0.20°、28.11°± 0.20°、28.77°± 0.20°、29.73°± 0.20°、31.81°± 0.20°、33.09°± 0.20°、33.80°± 0.20°、34.19°± 0.20°、35.49°± 0.20°、35.99°± 0.20°、37.66°± 0.20°、38.14°± 0.20°、38.77°± 0.20°和39.38°± 0.20°處的特徵峰；或者，所述晶型具有如下的X-射線粉末繞射圖譜數據：
編號 2θ角（±0.2°） 面間距（Å） 相對強度（%） 編號 2θ角（±0.2°） 面間距（Å） 相對強度（%） 1 6.46 13.69 4.02 22 23.42 3.80 6.95 2 9.36 9.45 11.84 23 23.74 3.75 10.34 3 11.46 7.72 50.71 24 24.03 3.70 100.00 4 12.06 7.34 22.16 25 25.16 3.54 29.42 5 12.39 7.14 4.33 26 25.47 3.50 5.01 6 12.89 6.87 3.05 27 26.59 3.35 1.75 7 13.37 6.62 7.19 28 27.32 3.26 6.12 8 13.87 6.39 6.58 29 28.11 3.17 5.99 9 14.09 6.29 6.09 30 28.77 3.10 2.43 10 16.10 5.51 5.75 31 29.73 3.01 2.79 11 16.96 5.23 15.15 32 31.81 2.81 2.39 12 17.19 5.16 14.98 33 33.09 2.71 1.82 13 17.60 5.04 15.82 34 33.80 2.65 1.63 14 18.48 4.80 18.58 35 34.19 2.62 2.12 15 18.75 4.73 5.85 36 35.49 2.53 1.08 16 19.37 4.58 11.94 37 35.99 2.50 1.06 17 19.55 4.54 13.94 38 37.66 2.39 1.81 18 21.21 4.19 9.40 39 38.14 2.36 0.74 19 21.65 4.11 6.66 40 38.77 2.32 1.55 20 22.36 3.98 6.35 41 39.38 2.29 1.41 21 23.06 3.86 6.57 - 如請求項2至3中任一項所述的式（II）化合物的晶型，所述晶型的DSC曲線在230.7℃± 3℃處有一個吸熱峰的起始點；基本上，其DSC曲線圖譜如圖4所示。
- 如請求項1所述的式（II）化合物的晶型，所述晶型的X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為5.86± 0.20°、17.64± 0.20°和24.89± 0.20°處的特徵峰。
- 如請求項5所述的式（II）化合物的晶型，所述晶型的X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為5.86± 0.20°、10.17± 0.20°、11.73± 0.20°、15.83± 0.20°、17.64± 0.20°、23.59± 0.20°、24.89± 0.20°和25.80± 0.20°處的特徵峰；或者，所述晶型的X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為5.86°± 0.20°、10.17°± 0.20°、11.73°± 0.20°、12.57°± 0.20°、14.15°± 0.20°、14.40°± 0.20°、15.23°± 0.20°、15.83°± 0.20°、16.26°± 0.20°、16.71°± 0.20°、17.64°± 0.20°、18.04°± 0.20°、18.73°± 0.20°、19.99°± 0.20°、20.57°± 0.20°、21.08°± 0.20°、23.59°± 0.20°、24.36°± 0.20°、24.89°± 0.20°、25.41°± 0.20°、25.80°± 0.20°、27.20°± 0.20°、27.90°± 0.20°、28.90°± 0.20°、29.39°± 0.20°、29.70°± 0.20°、30.52°± 0.20°、30.81°± 0.20°、31.99°± 0.20°、34.29°± 0.20°、35.83°± 0.20°、39.64°± 0.20°、28.90°± 0.20°、29.39°± 0.20°、29.70°± 0.20°、30.52°± 0.20°、30.81°± 0.20°、31.99°± 0.20°、34.29°± 0.20°、35.83°± 0.20°和39.64°± 0.20°處的特徵峰；或者，所述晶型具有如下的X-射線粉末繞射圖譜數據：
編號 2θ角（±0.2°） 面間距（Å） 相對強度（%） 編號 2θ角（±0.2°） 面間距（Å） 相對強度（%） 1 5.86 15.09 91.11 22 27.20 3.28 5.62 2 10.17 8.70 45.62 23 27.90 3.20 5.66 3 11.73 7.55 22.38 24 28.90 3.09 7.73 4 12.57 7.04 4.09 25 29.39 3.04 4.33 5 14.15 6.26 13.40 26 29.70 3.01 7.45 6 14.40 6.15 16.28 27 30.52 2.93 4.19 7 15.23 5.82 4.48 28 30.81 2.90 4.70 8 15.83 5.60 16.95 29 31.99 2.80 2.25 9 16.26 5.45 5.96 30 34.29 2.61 3.87 10 16.71 5.30 9.51 31 35.83 2.51 4.54 11 17.64 5.03 100.00 32 39.64 2.27 4.83 12 18.04 4.92 10.69 33 28.90 3.09 7.73 13 18.73 4.74 8.44 34 29.39 3.04 4.33 14 19.99 4.44 5.96 35 29.70 3.01 7.45 15 20.57 4.32 2.74 36 30.52 2.93 4.19 16 21.08 4.21 4.51 37 30.81 2.90 4.70 17 23.59 3.77 45.03 38 31.99 2.80 2.25 18 24.36 3.65 4.48 39 34.29 2.61 3.87 19 24.89 3.58 55.05 40 35.83 2.51 4.54 20 25.41 3.51 26.82 41 39.64 2.27 4.83 21 25.80 3.45 22.73 - 如請求項5至6中任一項所述的式（II）化合物的晶型，所述晶型的DSC曲線在65.1℃± 3℃、113.7℃± 3℃、208.8℃± 3℃和221.1℃± 3℃處有吸熱峰的起始點；基本上，其DSC曲線圖譜如圖7所示。
- 如請求項1所述的式（II）化合物的晶型，所述晶型的X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為7.40± 0.20°、11.21± 0.20°和22.18± 0.20°處的特徵峰。
- 如請求項8所述的式（II）化合物的晶型，所述晶型的X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為7.40± 0.20°、11.21± 0.20°、13.95± 0.20°、15.01± 0.20°、15.72± 0.20°、20.61± 0.20°、22.18± 0.20°和23.82± 0.20°處的特徵峰；或者，所述晶型的X-射線粉末繞射圖譜包含在2θ值為7.40°± 0.20°、10.50°± 0.20°、11.21°± 0.20°、11.81°± 0.20°、13.05°± 0.20°、13.95°± 0.20°、15.01°± 0.20°、15.72°、16.28°、17.64°、18.35°、18.73°、19.53°、20.14°、20.61°、22.18°、22.51°、23.82°、24.37°、25.49°、26.36°± 0.20°、27.19°± 0.20°、28.93°± 0.20°、30.70°± 0.20°、31.60°± 0.20°、32.50°± 0.20°和34.33°± 0.20°處的特徵峰；或者，所述晶型具有如下的X-射線粉末繞射圖譜數據：
編號 2θ角（±0.2°） 面間距（Å） 相對強度（%） 編號 2θ角（±0.2°） 面間距（Å) 相對強度（%） 1 7.40 11.94 57.67 15 20.61 4.31 29.68 2 10.50 8.43 9.35 16 22.18 4.01 80.86 3 11.21 7.90 100.00 17 22.51 3.95 20.92 4 11.81 7.49 8.63 18 23.82 3.74 39.44 5 13.05 6.79 3.42 19 24.37 3.65 4.57 6 13.95 6.35 46.42 20 25.49 3.49 17.03 7 15.01 5.90 31.30 21 26.36 3.38 3.79 8 15.72 5.64 38.00 22 27.19 3.28 17.79 9 16.28 5.45 13.70 23 28.93 3.09 11.30 10 17.64 5.03 19.39 24 30.70 2.91 3.90 11 18.35 4.84 12.39 25 31.60 2.83 2.44 12 18.73 4.74 18.09 26 32.50 2.75 3.43 13 19.53 4.55 7.13 27 34.33 2.61 3.67 14 20.14 4.41 2.40 - 如請求項8至9中任一項所述的式（II）化合物的晶型，所述晶型的DSC曲線在219.9℃ ± 3℃處有一個吸熱峰的起始點；基本上，其DSC曲線圖譜如圖9所示。
- 一種製備如請求項1至10中任一項所述的式（II）化合物的晶型的方法，所述方法包括如下步驟：（1）將如下所示的式（I）化合物與甲醇混合；（2）向步驟（1）的混合物中加入馬來酸；（3）過濾，乾燥得到請求項2所述晶型或請求項8所述晶型；以及（4）將請求項2所述晶型與乙腈和水混合，固體溶解後將溶劑揮發至乾，得到請求項5所述晶型，。
- 一種結晶組合物，其包含如請求項1至10中任一項所述的式（II）化合物的晶型，其中所述如請求項1至10中任一項所述的式（II）化合物的晶型占所述結晶組合物重量的50%以上，較好是75%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。
- 一種藥物組合物，其包含如請求項1至10中任一項所述的式（II）化合物或其晶型或如請求項12所述的結晶組合物，以及任選的藥學上可接受的輔料。
- 一種如請求項1至10中任一項所述的式（II）化合物或其晶型、如請求項12所述的結晶組合物或如請求項13所述的藥物組合物在預防或治療由Cdc7激酶介導的疾病中的用途，或者在製備用於預防或治療由Cdc7激酶介導的疾病的藥物中的用途；優選地，所述由Cdc7激酶介導的疾病為腫瘤；更優選地，所述腫瘤為結直腸癌或胰腺癌。
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