CN116472046A - 作为Cdc7抑制剂的盐型及其晶型 - Google Patents
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Abstract
公开了一种作为Cdc7抑制剂的盐及其晶型，具体公开了式(II)化合物及其晶型、以及它们的制备方法以及在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的应用。
Description
相关申请的引用
本公开要求于2020年11月30日向中国国家知识产权局提交的第202011383418.7号中国专利申请的优先权和权益，所述专利申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
本公开属于药物化学领域，具体涉及一种作为Cdc7抑制剂的盐型及其晶型，更具体涉及式(II)化合物及其晶型，还涉及所述盐型和晶型的制备方法以及它们在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的应用。
Cdc7属于丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞核内与ASK(activator of S phase kinase，又称DBF4)结合，一方面通过磷酸化DNA复制起始物一个重要元件微染色体维持蛋白(MCM蛋白)，激活MCM促进复制起始复合物的形成；另一方面也通过参与ATR/Chk1途径作为细胞周期S期检验点的重要调控因子来促进细胞周期中止和DNA修复。Cdc7在人类多种肿瘤细胞中异常高表达，这种异常高表达与肿瘤的增殖、转移以及抗化疗药物性之间都显示出很高的相关性，因此Cdc7也就成为了目前肿瘤研究的重要标记和靶点。
发明内容
一方面，本公开提供式(II)化合物
另一方面，本公开还提供式(II)化合物的晶型。
在本公开的一些方案中，所述式(II)化合物的晶型选自：
式(II)化合物的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为11.46±0.20°、24.03±0.20°和25.16±0.20°处的特征峰；
式(II)化合物的晶型B，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为5.86±0.20°、17.64±0.20°和24.89±0.20°处的特征峰；
式(II)化合物的晶型C，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为7.40±0.20°、11.21±0.20°和22.18±0.20°处的特征峰。
另一方面，本公开还提供式(II)化合物的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为11.46±0.20°、24.03±0.20°和25.16±0.20°处的特征峰。
在本公开的一些方案中，上述晶型A，其使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在下列2θ值处具有衍射峰：11.46±0.20°、24.03±0.20°和25.16±0.20°。
在本公开的一些方案中，上述晶型A，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为11.46±0.20°、12.06±0.20°、16.96±0.20°、17.60±0.20°、18.48±0.20°、19.55±0.20°、24.03±0.20°和25.16±0.20°处的特征峰。
在本公开的一些方案中，上述晶型A，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为6.46°±0.20°、9.36°±0.20°、11.46°±0.20°、12.06°±0.20°、12.39°±0.20°、12.89°±0.20°、13.37°±0.20°、13.87°±0.20°、14.09°±0.20°、16.10°±0.20°、16.96°±0.20°、17.19°±0.20°、17.60°±0.20°、18.48°±0.20°、18.75°±0.20°、19.37°±0.20°、19.55°±0.20°、21.21°±0.20°、21.65°±0.20°、22.36°±0.20°、23.06°±0.20°、23.42°±0.20°、23.74°±0.20°、24.03°±0.20°、25.16°±0.20°、25.47°±0.20°、26.59°±0.20°、27.32°±0.20°、28.11°±0.20°、28.77°±0.20°、29.73°±0.20°、31.81°±0.20°、33.09°±0.20°、33.80°±0.20°、34.19°±0.20°、35.49°±0.20°、35.99°±0.20°、37.66°±0.20°、38.14°±0.20°、38.77°±0.20°和39.38°±0.20°处的特征峰。
在本公开的一些方案中，上述晶型A，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为6.46°、9.36°、11.46°、12.06°、12.39°、12.89°、13.37°、13.87°、14.09°、16.10°、16.96°、17.19°、17.60°、18.48°、18.75°、19.37°、19.55°、21.21°、21.65°、22.36°、23.06°、23.42°、23.74°、24.03°、25.16°、25.47°、26.59°、27.32°、28.11°、28.77°、29.73°、31.81°、33.09°、33.80°、34.19°、35.49°、35.99°、37.66°、38.14°、38.77°和39.38°处的特征峰。
在本公开的一些方案中，上述晶型A，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
在本公开的一些方案中，式(II)化合物的晶型A的X-射线粉末衍射图谱如表1所示。
表1 式(II)化合物的晶型A的XRPD衍射图谱解析数据
在本公开的一些方案中，上述晶型A，其DSC曲线在230.7℃±3℃处有一个吸热峰的起始点。
在本公开的一些方案中，上述晶型A，其DSC曲线图谱如图4所示。
在本公开的一些方案中，上述晶型A，其TGA曲线在200.0℃±3℃时，失重达0.94±0.2％。
在本公开的一些方案中，上述晶型A，其TGA曲线图谱如图5所示。
在本公开的一些方案中，上述晶型A，其红外光谱图包含在3033.88cm
-1±5cm
-1、3225.69cm
-1±5cm
-1、3087.88cm
-1±5cm
-1、2945.00cm
-1±5cm-
1、2925.62cm-
1±5cm
-1、2837.85cm
-1±5cm
-1、1680.20cm-
1±5cm
-1、1662.75cm
-1±5cm
-1、1582.38cm
-1±5cm
-1、1551.77cm
-1±5cm
-1、1475.47cm
-1±5cm
-1和1438.43cm
-1±5cm-
1处的特征吸收峰。
在本公开的一些方案中，上述晶型A，其红外吸收光谱图如图6所示。
在本公开的一些方案中，上述晶型A，其紫外吸收光谱图在259.0nm±3nm、214.4nm±3nm和322.6nm±3nm处有特征吸收峰。
在本公开的一些方案中，上述晶型A，其紫外吸收光谱图如图11所示。
另一方面，本公开还提供式(II)化合物的晶型B，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为5.86±0.20°、17.64±0.20°和24.89±0.20°处的特征峰。
在本公开的一些方案中，上述晶型B，其使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在下列2θ值处具有衍射峰：5.86±0.20°、17.64±0.20°和24.89±0.20°。
在本公开的一些方案中，上述晶型B，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为5.86±0.20°、10.17±0.20°、11.73±0.20°、15.83±0.20°、17.64±0.20°、23.59±0.20°、24.89±0.20°和25.80±0.20°处的特征峰。
在本公开的一些方案中，上述晶型B，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为5.86°±0.20°、10.17°±0.20°、11.73°±0.20°、12.57°±0.20°、14.15°±0.20°、14.40°±0.20°、15.23°±0.20°、15.83°±0.20°、16.26°±0.20°、16.71°±0.20°、17.64°±0.20°、18.04°±0.20°、18.73°±0.20°、19.99°±0.20°、20.57°±0.20°、21.08°±0.20°、23.59°±0.20°、24.36°±0.20°、24.89°±0.20°、25.41°±0.20°、25.80°±0.20°、27.20°±0.20°、27.90°±0.20°、28.90°±0.20°、29.39°±0.20°、29.70°±0.20°、30.52°±0.20°、30.81°±0.20°、31.99°±0.20°、34.29°±0.20°、35.83°±0.20°、39.64°±0.20°、28.90°±0.20°、29.39°±0.20°、29.70°±0.20°、30.52°±0.20°、30.81°±0.20°、31.99°±0.20°、34.29°±0.20°、35.83°±0.20°和39.64°±0.20°处的特征峰。
在本公开的一些方案中，上述晶型B，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为5.86°、10.17°、11.73°、12.57°、14.15°、14.40°、15.23°、15.83°、16.26°、16.71°、17.64°、18.04°、18.73°、19.99°、20.57°、21.08°、 23.59°、24.36°、24.89°、25.41°、25.80°、27.20°、27.90°、28.90°、29.39°、29.70°、30.52°、30.81°、31.99°、34.29°、35.83°、39.64°、28.90°、29.39°、29.70°、30.52°、30.81°、31.99°、34.29°、35.83°和39.64°处的特征峰。
在本公开的一些方案中，上述晶型B，其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
在本公开的一些方案中，式(II)化合物的晶型B的X-射线粉末衍射图谱如表2所示。
表2 式(II)化合物的晶型B的XRPD图谱解析数据
在本公开的一些方案中，上述晶型B，其DSC曲线在65.1℃±3℃、113.7℃±3℃、208.8℃±3℃和221.1℃±3℃处有吸热峰的起始点。
在本公开的一些方案中，上述晶型B，其DSC曲线图谱如图7所示。
在本公开的一些方案中，上述晶型B，其TGA曲线在150.0℃±3℃时，失重达3.58±0.2％。
在本公开的一些方案中，上述晶型B，其TGA曲线图谱如图8所示。
另一方面，本公开提供式(II)化合物的晶型C，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为7.40±0.20°、11.21±0.20°和22.18±0.20°处的特征峰。
在本公开的一些方案中，上述晶型C，其使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在下列2θ值处具有衍射峰：7.40±0.20°、11.21±0.20°和22.18±0.20°。
在本公开的一些方案中，上述晶型C，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为7.40±0.20°、11.21±0.20°、13.95±0.20°、15.01±0.20°、15.72±0.20°、20.61±0.20°、22.18±0.20°和23.82±0.20°处的特征峰。
在本公开的一些方案中，上述晶型C，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为7.40°±0.20°、10.50°±0.20°、11.21°±0.20°、11.81°±0.20°、13.05°±0.20°、13.95°±0.20°、15.01°±0.20°、15.72°±0.20°、16.28°±0.20°、17.64°±0.20°、18.35°±0.20°、18.73°±0.20°、19.53°±0.20°、20.14°±0.20°、20.61°±0.20°、22.18°±0.20°、22.51°±0.20°、23.82°±0.20°、24.37°±0.20°、25.49°±0.20°、26.36°±0.20°、27.19°±0.20°、28.93°±0.20°、30.70°±0.20°、31.60°±0.20°、32.50°±0.20°和34.33°±0.20°处的特征峰。
在本公开的一些方案中，上述晶型C，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为7.40°、10.50°、11.21°、11.81°、13.05°、13.95°、15.01°、15.72°、16.28°、17.64°、18.35°、18.73°、19.53°、20.14°、20.61°、22.18°、22.51°、23.82°、24.37°、25.49°、26.36°、27.19°、28.93°、30.70°、31.60°、32.50°和34.33°处的特征峰。
在本公开的一些方案中，上述晶型C，其X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
在本公开的一些方案中，式(II)化合物的晶型C的X-射线粉末衍射图谱如表3所示。
表3 式(II)化合物的晶型C的XRPD图谱解析数据
在本公开的一些方案中，上述晶型C，其DSC曲线在219.9℃±3℃处有一个吸热峰的起始点。
在本公开的一些方案中，上述晶型C，其DSC曲线图谱如图9所示。
在本公开的一些方案中，上述晶型C，其中所述晶型的TGA曲线在170.0℃±3℃时，失重达0.72±0.2％。
在本公开的一些方案中，上述晶型C，其TGA曲线图谱如图10所示。
在本公开的一些方案中，所述X-射线粉末衍射图谱为Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱。
在本公开中，式(I)化合物具有如下所示的结构：
又一方面，本公开提供上述式(II)化合物的晶型的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将如下所示的式(I)化合物与甲醇混合；
(2)向步骤(1)的混合物中加入马来酸；
(3)过滤，干燥得到上述晶型A或晶型C；以及
(4)将上述晶型A与乙腈和水混合，固体溶解后将溶剂挥发至干，得到上述晶型B，
在本公开的一些方案中，上述式(II)化合物的晶型的制备方法为上述晶型A的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)在20-30℃下，将上述式(I)化合物与甲醇混合；
(2)在搅拌下降温至5℃后，向步骤(1)的混合物中加入马来酸，5-13℃下搅拌6小时；
(3)过滤，干燥得到上述晶型A。
在本公开的一些方案中，上述式(II)化合物的晶型的制备方法为上述晶型B的制备方法，所述方法包括如下步骤：将上述晶型A与乙腈和水混合，固体溶解后，在40℃下将溶剂挥发至干，得到上述晶型B。
在本公开的一些方案中，上述式(II)化合物的晶型的制备方法为上述晶型C的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)在20-30℃下，将上述式(I)化合物与甲醇混合；
(2)在75℃搅拌下向步骤(1)的混合物中加入马来酸并在75℃下搅拌0.5小时，40℃下搅拌1小时， 降至25℃，继续搅拌2小时；
(3)过滤，干燥得到上述晶型C。
又一方面，本公开提供了一种包含式(II)化合物的晶型A、式(II)化合物的晶型B或式(II)化合物的晶型C的结晶组合物，其中所述式(II)化合物的晶型A、式(II)化合物的晶型B或式(II)化合物的晶型C占所述结晶组合物重量的50％以上，较好是75％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。所述各结晶组合物中，还可能分别含有少量的式(II)化合物的其他结晶或非结晶形式。
又一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含上述化合物或上述晶型、以及任选的药学上可接受的辅料。
又一方面，本公开还提供上述化合物或上述晶型或上述药物组合物在制备Cdc7抑制剂中的用途。
本公开还提供上述化合物或上述晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物在制备用于预防或治疗由Cdc7激酶介导的疾病(例如肿瘤)的药物中的用途。
本公开还提供一种预防或治疗由Cdc7激酶介导的疾病的方法，包括对有需要的哺乳动物、优选人类给予治疗有效量的上述化合物或上述晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物。
本公开还提供上述化合物或上述晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物在预防或治疗由Cdc7激酶介导的疾病中的用途。
本公开还提供了一种用于预防或治疗由Cdc7激酶介导的疾病的上述化合物或上述晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物。
本公开还提供作为Cdc7抑制剂使用的上述化合物或上述晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物。
本公开还提供作为预防或治疗由Cdc7激酶介导的疾病的药物使用的上述化合物或上述晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物。
在本公开的一些方案中，上述由Cdc7激酶介导的疾病是指肿瘤，例如结直肠癌或胰腺癌。
在本公开的一些方案中，上述Cdc7抑制剂是指治疗肿瘤的药物，例如治疗结直肠癌或胰腺癌的药物。
技术效果
本公开化合物及晶型的制备工艺简单，且晶型较稳定、受热和湿度影响较小，便于制剂。本公开化合物及其晶型具有良好的Cdc7的抑制活性，其中，对酶CDC7/DBF4有较强的抑制作用，且对Cdc7高表达的对结直肠细胞COLO205增殖的抑制作用。可见，本公开化合物及晶型是一种有潜力的用于临床治疗肿瘤的有效的新型药物。
本公开晶型在药物活性、吸湿性、稳定性、纯度、易制备等方面具备优势，以满足药物在生产、储存、运输和制剂等方面的需求。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising或等同物应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题 或并发症，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的辅料”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述辅料的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的化合物或其晶型与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开的化合物。
本公开的药物组合物可通过将本公开的化合物或其晶型与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本公开所述化合物或其晶型或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本公开的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
本公开的化合物或其晶型的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本公开的化合物或其晶型在药物组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。
术语“治疗”意为将本公开的化合物或其晶型或其药物组合物进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本公开的化合物或其晶型或其药物组合物进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
“哺乳动物”包括人和家畜如实验室哺乳动物与家庭宠物(例如猫、狗、猪、羊、牛、绵羊、山羊、马、家兔)，及非驯养哺乳动物，如野生哺乳动物等。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。
在本文中，除非另有说明，各参数值(包括2θ值、反应条件)均被视为由术语“约”修饰，以反映各值存在的测量等误差，例如相对于给定值，存在±5％的误差。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本公开的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
本公开的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开的实施例。
本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本公开涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：φ/扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本公开具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本公开的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本公开的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本公开，这些实施例并不意味着对本公开的任何限制。
本公开所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本公开所使用的溶剂可经市售获得。
本公开采用下述缩略词：DMF-DMA：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；DHP：3,4-二氢吡喃；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；MeOH：甲醇；THF：四氢呋喃。
需要说明的是，在X-射线粉末衍射图谱中，峰的位置或峰的相对强度可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，峰的位置可能存在误差，2θ值的测定误差可以为±0.2°。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本公开的范围。
需要说明的是，对于同种晶型，DSC的吸热峰出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，吸热峰的位置可能存在误差，误差可以为±5℃，可以为±3℃。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本公开的范围。
需要说明的是，对于同种结晶，TGA的失重温度的出现位置和失重值可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的结晶，失重温度的位置和失重值可能存在误差，失重温度误差可以为±5℃，失重值误差可以为±0.2％。因此，在确定每种结晶时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本公开的范围。
需要说明的是，在红外光谱图中，峰的位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，峰的位置可能存在误差，峰位置的测定误差可以为±5cm
-1。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本公开的范围。
需要说明的是，在紫外吸收光谱图中，峰的位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，峰的位置可能存在误差，波长的测定误差可以为±5nm，可以为±3nm。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本公开的范围。
在本文中，除非另有说明，本公开的“室温”是指常温，一般在20-30℃。
仪器及分析方法
1.1X-射线粉末衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)
仪器型号：PANalytical(帕纳科)公司的X’Pert3型X射线衍射仪。
测试方法：约10mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu,kα
光管电压：45kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：3-40deg
步径：0.0263deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
1.2差式扫描量热法(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：TA 2500差示扫描量热仪
测试方法：取样品(0.5～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N
2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温(25℃)到300℃或350℃。
1.3热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)
仪器型号：TA Q5500/Q5000热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N
2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温(25℃)到300℃或350℃，失重20％。
1.4引湿性的判断标准：
表4 引湿性的判断标准
| 引湿性分类 | 引湿增重* |
| 潮解 | 吸收足量水分形成液体 |
| 极具引湿性 | 引湿增重不小于15％ |
| 有引湿性 | 引湿增重小于15％但不小于2％ |
| 略有引湿性 | 引湿增重小于2％但不小于0.2％ |
| 无或几乎无引湿性 | 引湿增重小于0.2％ |
*在25℃/80％RH下的引湿增重。
1.5高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)
仪器型号：安捷伦1200高效液相色谱仪
分析方法如下：
表5 有关物质含量测试的HPLC分析方法
图1为式(II)化合物的晶型A的XRPD谱图。
图2为式(II)化合物的晶型B的XRPD谱图。
图3为式(II)化合物的晶型C的XRPD谱图。
图4为式(II)化合物的晶型A的DSC谱图。
图5为式(II)化合物的晶型A的TGA谱图。
图6为式(II)化合物的晶型A的红外吸收光谱图。
图7为式(II)化合物的晶型B的DSC谱图。
图8为式(II)化合物的晶型B的TGA谱图。
图9为式(II)化合物的晶型C的DSC谱图。
图10为式(II)化合物的晶型C的TGA谱图。
图11为式(II)化合物的晶型A的紫外吸收光谱图。
图12为式(I)化合物的立体结构椭球图。
下面通过实施例对本公开进行详细描述，但并不意味着对本公开任何不利限制。本文已经详细地描述了本公开，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本公开精神和范围的情况下针对本公开具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1:式(I)化合物
步骤1：中间体1-B的合成
室温下，在30L的高低温反应釜中加入DMF-DMA(19.05mol，1.0eq,2.53L)，搅拌下分批加入原料1-A(2403.52g，19.05mol，1.0eq)，反应稍有放热，控制滴加速度，保证反应液内温不超过35℃。加料完毕升温至85-90℃下搅拌反应3小时。将反应液降温至50-55℃，加入溶剂甲醇(2.4L)，随后缓慢滴加水合肼(17.15mol，98％纯度，0.9eq，850mL)，反应放热，控制加料速度以防冲料，滴加完毕后在50～60℃下反应0.5小时。降温至室温，反应液于50℃、-0.08MPa下减压浓缩，将浓缩所得固体加入乙酸乙酯(2.4L)打浆，搅拌0.5小时后过滤，收集滤饼，滤液减压浓缩得粗品，粗品加入乙酸乙酯(1.2L)打浆，室温下搅拌0.5小时后过滤，收集滤饼，合并两次的滤饼在45-50℃、-0.08MPa下真空干燥至恒重得到1-B。LCMS(ESI)m/z:151(M+1)；
1H NMR(DMSO-d
6,400MHz)δppm 13.02(s,1H),7.82(s,1H),2.91-2.96(m,2H),2.56-2.61(m,2H),1.85-1.91(m,2H),1.78-1.84(m,2H)。
步骤2：中间体1-C的合成
室温下，在50L的高低温反应釜中加入溶剂二氯甲烷(11.07L)，搅拌下分批加入中间体1-B(2214.90g，14.74mol，1.0eq)、N,N-二甲基甲酰胺(3.40L，44.23mol，3.0eq)，然后缓慢滴加草酰氯(3.87L，44.23mol，3.0eq)，控制滴加速度使反应液内温不超过30℃。反应液在20-30℃下搅拌反应12小时。反应液于40℃、-0.08MPa下减压浓缩至干。室温搅拌下将减压浓缩粗品分批加入冰水(22.14L)中，搅拌0.5小时后过滤，收集滤饼，滤饼用水(2L*3)洗涤。滤饼在35-40℃、-0.08MPa下真空干燥得到1-C。LCMS(ESI)m/z:197(M+1)；
1H NMR(DMSO-d
6,400MHz)δppm 10.2(s,1H),8.03(s,1H),2.9-3.0(m,2H),2.6-2.6(m,2H),1.8-1.8(m,2H)。
步骤3：中间体1-D的合成
室温下，往50L的高低温反应釜中加入溶剂THF(14.65L)，搅拌下分批加入中间体1-C(2929.34g，14.84mol，1.0eq)、浓氨水(4.57L，29.69mol，2.0eq)，分批缓慢加入碘单质(7540.23g，29.69mol，2.0eq)，控制加碘速度使反应液内温不超过35℃。反应液在20-35℃下搅拌反应12小时。搅拌下将上述反应液加入装有120L的饱和亚硫酸钠水溶液中，搅拌0.5小时后滤，收集滤饼，滤饼用水(3L*3)洗涤，在45-50℃、-0.08MPa下真空干燥至恒重得到1-D。LCMS(ESI)m/z:194(M+1)；
1H NMR(DMSO-d
6,400MHz)δppm 13.06-13.27(m,1H),7.71-8.11(m,1H),2.90-2.96(m,2H),2.67(m,2H),1.90(m,2H)。
步骤4：中间体1-E的合成
室温下，将THF(9.70L)加入到50L的高低温反应釜中，随后依次将中间体1-D(1.94Kg，9.82mol，98.061％纯度，1eq)和DHP(2.48kg，29.47mol，2.69L，3.0eq，1000mL/min)加入反应釜中。反应液在75-80℃下搅拌反应65小时。反应液于50℃、-0.08MPa下减压浓缩得油状物。室温下，将溶剂DMF(15.90L)加入50L的高低温反应釜中，随后将原料上述所得油状物(3180.26g，11.45mol，1eq)、巯基乙酰胺(1252.14g，13.74mol，1.2eq)和碳酸钾(3323.28kg，24.05mol，2.1eq)依次分批加入反应釜中，无放热现象。反应液在75-80℃反应1小时(保持体系通畅及轻微氮气流，保证搅拌持续，尾气需要次氯酸钠溶液吸收，且尾气吸收装置与反应釜中间有缓冲安全瓶)。反应液降温至室温，加入乙酸乙酯(15.90L)。搅拌下将上述反应液缓慢倾倒入160L水中，加料完毕得到反应液为混悬液，室温下搅拌12小时后过滤(固体析出较慢)，收集滤饼，滤饼用水(3L*3)洗涤。滤饼加入15.90L的甲醇在65-70℃下搅拌1个小时，冷至室温后过滤，收集滤饼(如纯度不够可重复上述纯化过程)，在45-50℃、-0.08MPa下真空干燥得到1-E。LCMS(ESI)m/z:333(M+1)；
1H NMR(DMSO-d
6,400MHz)δppm 7.52-7.92(m,1H),6.62-6.89(m,2H),6.29-6.50(m,2H),5.22-5.52(m,1H),3.83-3.99(m,1H),3.55-3.70(m,1H),2.84-3.18(m,2H),2.60-2.71(m,2H),1.86-2.35(m,5H),1.43-1.75(m,3H)。
步骤5：中间体1-G的合成
室温下，将原料1-F(906.50g，4.73mol，1eq,HCl)加入到二氯甲烷(9.6L)中，10-15℃下滴加入草酰氯(331.13g，2.61mol，228.37mL，5eq)后，搅拌72小时。反应液减压浓缩至干，加入5L的DCM减压浓缩带除剩余草酰氯，重复一次，得到的1-G直接用于下一步反应。
步骤6：中间体1-H的合成
室温下将二氯甲烷9.2L加入到30L高低温反应釜中，搅拌下将1-G(983.28g，4.68mol，1.7eq,HCl)加入到反应釜中，降温至-20--15℃，将1-E(920.19g，2.77mol，1eq)分批缓慢加入到反应釜中，控制内温不超过-10℃。在-20--10℃下搅拌反应0.5小时。HPLC检测1-E含量<5％，-20--10℃下将三乙胺(192mL，1.39mol，0.5eq)滴加到反应釜中，随后取样检测，HPLC显示1-E含量<1％，将余下的三乙胺(960mL，6.93mol，2.5eq)滴加到反应釜中。减压浓缩，固体约为3kg，加入15L正庚烷搅拌打浆去除二氯甲烷，过滤，收集固体减压烘干(45℃，-0.1MPa)得1-H-M。
将甲醇8.7L、水4.3L(甲醇：水＝2:1)加入到高低温反应釜中，加入氢氧化钠(1107.27g，27.7mol，10eq)后升温至50℃。将烘干的上述1-H-M分批加入到反应釜中，搅拌反应0.5小时后HPLC检测反应完毕，降温至0℃，加入13L水，0-5℃搅拌0.5小时，过滤收集固体。滤液用6N的盐酸调节pH至7-8，减压浓缩出大部分甲醇，10-15℃下用2N氢氧化钠调节pH至10～11，大量固体析出，继续搅拌0.5小时，过滤收集滤饼，合并两次滤饼用水(4L*2)洗涤，过滤后滤饼减压烘干(55℃，-0.08MPa)得1-H。LCMS(ESI)m/z:452(M+1)；
1H NMR(DMSO-d
6+D
2O,400MHz)δppm 7.66-8.08(m,1H),5.30-5.43(m,1H),3.85-4.00(m,1H),3.55-3.76(m,3H),2.89-3.12(m,6H),2.74-2.87(m,1H),2.37-2.45(m,1H),2.05-2.22(m,1H),1.86-2.05(m,4H),1.76-1.84(m,1H),1.61-1.75(m,2H),1.60(br s,5H),1.28-1.41(m,1H)。
步骤7：中间体1-I的合成
20～25℃搅拌下，将1-H(1197.21g，2.65mol，1eq)分批加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(11.97L，47.88mol，18.1eq)中，加料完毕后10～15℃搅拌0.5小时后过滤，滤饼用乙酸乙酯(1L*2)洗涤，减压干燥(40-45℃，-0.1MPa)16小时后得到的1-I-M。将1-I-M加入到水(9.6L)与甲醇(1.2L)的混合溶剂中，用浓氨水调节pH到8～9，搅拌0.5小时，过滤收集滤饼，滤饼用水(5L*2)洗涤过滤收集滤饼，减压干燥(55℃，-0.1MPa)后得到的1-I。LCMS(ESI)m/z:368(M+1)；
1H NMR(DMSO-d
6+D
2O,400MHz)δppm 7.46(s,1H),3.64-3.78(m,1H),2.89-3.03(m,5H),2.72-2.89(m,3H),2.30-2.36(m,1H),1.73-1.88(m,4H),1.35-1.54(m,4H)。
步骤8：式(I)化合物的合成
第一次拆分：
室温下，往30L高低温反应釜中加入甲醇10.1L，将1-I(807.89g，2.20mol，1eq)加入到反应釜中，搅拌下依次加入冰醋酸(4L)、水(404mL)。当釜温升至60℃时，将溶有(+)-二对甲苯甲酰-D-酒石酸(374.59g，0.97mmol，0.44eq)的3.7L甲醇分批加入其中，在60-65℃下搅拌12小时。以10℃/30min的速度梯度降温至20℃后，过滤，滤饼用甲醇(4.6L)洗涤过滤后滤饼分散在水(8L)和甲醇(1L)的混合溶剂，用浓氨水调节pH到8～9，搅拌0.5小时，过滤收集滤饼，滤饼用水打浆洗涤两次，过滤收集滤饼，减压干燥(55℃，-0.1MPa)后得到1-J-M1(89.116％ee)。
第二次拆分：
室温下，往10L高低温反应釜中加入甲醇3.78L、1-J-M1(302.67g，0.824mol，1eq)。搅拌下加入 冰醋酸(1.5L)、水(151mL)，当釜温升至60℃时，将溶有(+)-二对甲苯甲酰-D-酒石酸(273.67g，0.708mmol，0.86eq)的2.74L甲醇一次性加入其中，反应液在60-65℃、轻微氮气流下搅拌12小时。以10℃/30min的速度梯度降温至室温后，过滤，滤饼用甲醇(3.2L)打浆，过滤后分散到水(8.52L)和甲醇(1.07L)的混合溶剂，用浓氨水调节pH到8～9，搅拌0.5小时后过滤收集滤饼，滤饼用水洗涤两次，过滤收集滤饼。滤饼减压干燥(55℃，-0.1MPa)后得到1-J-M2(98.040％ee)。
第三次拆分：
室温下，往10L高低温反应釜中加入甲醇3.14L，1-J-M2(251.36g，0.68mol，1eq)加入其中，搅拌下依次加入冰醋酸(1.25L)、水(125mL)。当釜温升至60℃时，将溶有(+)-二对甲苯甲酰-D-酒石酸(239.22g，0.62mmol，0.91eq)的2.39L甲醇一次性加入其中。反应液在60-65℃、轻微氮气流下搅拌12小时。以10℃/30min的速度梯度降温至室温后，过滤，滤饼用甲醇(3L)打浆，过滤后分散在水(4.8L)和甲醇(0.6L)的混合溶剂中，用浓氨水调节pH到8-9，搅拌0.5小时，过滤收集滤饼，滤饼用水打浆洗涤两次，过滤后收集滤饼。滤饼减压干燥(55℃，-0.1MPa)后得到式(I)化合物(99.76％ee)。LCMS(ESI)m/z:368(M+1)；
1H NMR(DMSO-d
6,400MHz):δ(ppm)7.92(m,1H),3.86-3.92(m,1H),3.03-3.13(m,5H),2.82-2.92(m,1H),2.55-2.67(m,2H),2.29-2.39(m,1H),1.93-2.05(m,2H),1.83-1.92(m,1H),1.70-1.81(m,1H),1.50-1.62(m,2H),1.37-1.49(m,2H)。
实施例2：式(II)化合物晶型A
室温下，将甲醇(1042mL)加入到3L反应瓶中，随后将式(I)化合物(45.00g，122.46mmol，1eq)加入到上述反应瓶中，搅拌下降温至5℃，将马来酸(21.32g，183.69mol，1.5eq)加入其中，5-13℃搅拌6小时。过滤，收集滤饼。滤饼用甲醇(500mL*2)洗涤后减压烘干(45℃，-0.1MPa)得式(II)化合物晶型A。LCMS(ESI)m/z:368(M+1)；
1H NMR(重水,400MHz):δppm 7.46(s,1H),6.16(s,2H),4.45-4.55(m,1H),3.64-3.81(m,1H),3.48-3.59(m,1H),3.34-3.47(m,2H),2.76-2.87(m,2H),2.65-2.76(m,2H),2.41-2.53(m,1H),2.26-2.37(m,1H),1.95-2.09(m,3H),1.85-1.95(m,2H),1.63-1.84(m,2H)。
1H NMR显示式(II)化合物晶型A成盐数为1。
实施例3：式(II)化合物晶型B
称取式(II)化合物晶型A(60.91mg)，加入乙腈(1mL)和水(1mL)的混合液，搅拌下固体溶解，于40℃下将溶剂挥发至干，固体析出，收集固体，减压烘干(55℃，-0.1MPa)得式(II)化合物晶型B。LCMS(ESI)m/z:368(M+1)；
1H NMR(DMSO-d
6+D
2O,400MHz):δppm 7.85(s,1H),6.10(s,2H),4.60-4.64(m,1H),3.74-3.86(m,1H),3.38-3.52(m,1H),3.21-3.37(m,2H),3.04(br s,4H),2.37-2.47(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.02-2.12(m,1H),1.91-2.01(m,2H),1.87(br s,4H)。
1H NMR显示式(II)化合物晶型B成盐数为1。
实施例4：式(II)化合物晶型C
室温下，将甲醇(56mL)加入式(I)化合物(0.80137g，2.18mmol，1eq)中，75℃搅拌下加入马来酸(505.29mg，4.35mmol，2eq)，75℃下搅拌0.5小时，40℃下搅拌1小时，降至25℃，继续搅拌2小时。过滤，收集固体，甲醇(10mL*2)洗涤，固体减压烘干(55℃，-0.1MPa)得式(II)化合物晶型C。LCMS(ESI)m/z:368(M+1)；
1H NMR(DMSO-d
6+D
2O,400MHz):δppm 7.92(s,1H),6.09(s,2H),4.62-4.64(m,1H),3.62-3.75(m,1H),3.39-3.54(m,1H),3.23-3.37(m,2H),3.04(br s,4H),2.37-2.48(m,1H),2.15-2.28(m,1H),2.02-2.14(m,1H),1.92-2.01(m,2H),1.87(br s,4H)。
1H NMR显示式(II)化合物晶型C成盐数为1。
实施例5：式(II)化合物晶型A的稳定性试验
实验步骤
称取式(II)化合物晶型A 50mg置于干燥洁净的玻璃瓶中，摊成薄薄一层，放置于加速试验条件下(60℃，25/92.5％RH，40℃/75％RH和60℃/75％RH)，其样品为完全暴露放样，用铝箔纸盖上，扎上小孔。试验在5天、10天、1个月、2个月和3个月取样分析。结果见表6。
表6 式(II)化合物晶型A的稳定性试验结果
RRT：相对主峰保留时间；TRS：总杂质含量；RH：相对湿度；“/”表示未检测到。
结论：式(II)化合物晶型A在高温和高湿条件下，杂质含量基本无变化，稳定性良好。
实施例6：式(II)化合物晶型A的引湿性试验
试验方法：
取干燥的具塞玻璃称量瓶置于下部放置氯化铵饱和溶液的干燥器内，称量瓶敞口放置，盖好干燥器盖子，然后将干燥器置于25℃的恒温箱内，放置过夜。称量瓶放置过夜后取出精密称定重量，记为m
1。
取式(II)化合物晶型A适量，平铺于已称定重量的称量瓶中(样品厚度约为1mm)，然后精密称量重量，记为m
2。
将称量瓶敞口放置，并于瓶盖一起置于下部放置氯化铵饱和溶液的干燥器内，称量瓶敞口放置，盖好干燥器盖子，然后将干燥器置于25℃的恒温箱内，放置24小时。放置24小时后，盖好称量瓶盖，然后取出精密称定重量，记为m
3。
引湿性增重计算，计算公式：增重百分率＝100％×(m
3-m
2)/(m
2-m
1)
实验结果：式(II)化合物晶型A的增重百分率(平均值)为0.18％。
结论：式(II)化合物晶型A的引湿平均值小于0.2％，故式(II)化合物晶型A无或几乎无引湿性。
实施例7：式(II)化合物晶型A的红外吸收试验
仪器：Thermo Fisher Nicolet iS5
方法：ATR衰减全反射法
实验结果：式(II)化合物晶型A的红外吸收光谱测定结果见表7。式(II)化合物晶型A的红外吸收光谱图见图6。
表7 式(II)化合物晶型A的红外吸收光谱测定结果
结论：被测化合物结构中存在-NH、-OH、苯环、-CH
2、-CH
3、C-O、-C＝O、-C＝N等基团，与式(II)化合物晶型A的结构相符。
实施例8：式(II)化合物晶型A的紫外吸收试验
仪器：安捷伦G6860A紫外可见光分光光度计
实验结果：式(II)化合物晶型A的紫外测定结果见表8。式(II)化合物晶型A的紫外吸收光谱图见图11。
表8 紫外测定结果
解析结论：被测化合物在水中λ＝259.0nm、λ＝214.4nm、λ＝322.6nm有紫外吸收，为芳环的B带及R带吸收峰，表明结构中含有芳环，与式(II)化合物晶型A结构相符。
实施例9：式(II)化合物晶型A的AKT酶活性测试
CDC7激酶在DNA复制起始和DNA损伤反应中起着重要的作用。当CDC7异常高表达时，CDC7-MCM2信号通路轴的异常活化会导致DNA的异常复制，并且DNA损伤修复的关键检测点蛋白CHK2和MK2的活性也会受到抑制，从而抑制凋亡和促进增殖导致肿瘤的发生。
实验原理:
ADP‐Glo
TM激酶实验是一种化学发光法激酶实验，激酶与底物反应时需要ATP提供能量，从而使ATP转化成ADP，通过检测反应中产生的ADP数量来反应酶活性。本实验通过转化ADP成ATP，ATP再与Ultra‐Glo
TMLuciferase结合发光，发光强度与ADP数量成正比。
该实验利用ADP-GloTM的方法去研究受试化合物式(II)化合物晶型A对CDC7/DBF4激酶活性的抑制作用。化合物检测最高浓度为10μM，5倍梯度稀释，8个浓度点。化合物在不同天进行复测，均测试两次。
试剂和耗材:
| 名称 | 生产厂家 |
| 384孔微孔板 | Greiner |
| 384孔化合物板 | Costar |
| CDC7/DBF4Active | Signal Chem |
| PDKtide | Signal Chem |
| Kinase分析缓冲液III | Signal Chem |
| DTT(0.1M) | Signal Chem |
| ADP-Glo Kinase Assay | Promega |
主要仪器：
| 名称 | 生产厂家 | 型号 |
| VICTOR Nivo | PerkinElmer | VICTOR Nivo 5F |
实验方法:
1.溶液与缓冲液的配置
1)10mM DTT配制(现用现配)
取1μL 0.1M的DTT，加入9μL的去离子水。
2)2倍分析缓冲液(现用现配)
取168μL Kinase分析缓冲液III用248μL去离子水稀释2.5倍，并加入4.2μL 10mM DTT，放置在冰 上备用。
3)1倍分析缓冲液(现用现配)
取250μL 2倍分析缓冲液加入250μL去离子水稀释成1倍分析缓冲液，放置在冰上备用。
4)ADP-Glo Kinase Assay
试剂盒含有ADP-GloTM reagent，激酶检测液和激酶检测液基质以及10mM ATP原液。
激酶检测液配制：激酶检测液缓冲液和激酶检测液基质平衡到室温后，将两者混合，完全溶解后使用，未使用的溶液需要分装，保存在-20℃。
ADP-GloTM reagent：第一次使用时平衡到室温，未使用的溶液需要分装，保存在-20℃。
2.化合物工作液浓度的配制
1)将10mM待测化合物用100％DMSO稀释至1mM，取5μL 10mM化合物加入45μL 100％DMSO，化合物稀释后浓度为1mM，作为最高浓度放入384孔化合物板A行；
2)在384孔化合物板的B行至H行中加入20μL 100％DMSO；
3)从A行取5μL化合物到B行混匀，再从B行取5μL化合物到C行混匀，重复以上步骤至第H行，完成化合物的梯度稀释；
4)化合物工作液配制：从化合物板中取0.5μL每孔化合物到新的384孔化合物板中，加入9.5μL 1倍分析缓冲液；阳性对照孔取0.5μL 100％DMSO，加入9.5μL 1倍分析缓冲液；
5)空白对照孔为没有加CDC7/DBF4酶的孔，阳性对照为1％DMSO。
3.反应步骤
1)CDC7/DBF4酶原液，底物PDKtide，ATP原液在冰上融化，并且在实验过程中以上试剂需要一直置于冰上，未使用完的原液需要分装保存，避免反复冻融；
2)取1μL每孔化合物工作液，加入到384微孔板中，阳性对照(Positive control)加入1μL每孔1倍分析缓冲液含有5％DMSO，空白对照(Blank)加入1μL每孔1倍分析缓冲液；
3)酶完全溶解后，用1倍分析缓冲液将酶原液稀释到3.125ng/μL，即取7μL酶原液(100ng/μL)用217μL 1倍分析缓冲液稀释；
4)取2μL每孔酶溶液加入到微孔板中，空白对照孔加入2μL每孔1倍分析缓冲液，此时酶量为6.25ng每孔。注意：此步骤需要在冰上操作；
5)用122μL 2倍分析缓冲液与3.2μL ATP(2mM)的混合液，对125μL底物PDKtide储存液进行2倍稀释，得到的底物与ATP混合液中ATP的浓度为25μM，PDKtide的浓度为0.5mg/mL，底物与ATP的混合溶液置于冰上备用；
6)取2μL每孔底物与ATP的混合溶液到微孔板中，此时底物的浓度为0.2mg/mL，ATP浓度为10μM，DMSO浓度为1％；
7)微孔板封膜，置于25℃，孵育60分钟；
8)ADP-GloTM reagent和激酶检测液在使用前需要平衡到室温；
9)结束孵育后，取5μL每孔ADP-GloTM reagent加入到微孔板中，微孔板封膜后置于25℃，孵育40分钟；
10)结束孵育后，取10μL每孔激酶检测液加入到微孔板中，微孔板封膜后置于25℃，孵育30分钟；
11)结束孵育后，使用Nivo进行Luminescence检测，读取发光值(RLU)；
12)酶活率计算：
％酶活＝[(RLU(化合物)-RLU(空白))/(RLU(阳性)-RLU(空白))]x100％
实验结果
由原始读值根据计算公式计算得到酶活率百分比，然后利用Prism作图统计并计算化合物的IC
50，结果如下表所示。
结论：式(II)化合物的晶型A对酶CDC7/DBF4有较强的抑制作用。
实施例10：式(II)化合物晶型A的细胞活性测试
本实验研究式(II)化合物晶型A对Cdc7高表达的对结直肠细胞COLO205增殖的抑制作用。
试剂和耗材:
1)化合物信息
式(II)化合物的晶型A。
2)主要仪器
| 名称 | 生产厂家 | 型号 |
| Envision | PerkinElmer | EXT |
3)细胞信息
| 细胞类型 | 细胞名称 | 细胞生长方式 | 细胞培养基 | 细胞来源 |
| 人结直肠癌细胞 | Colo-205 | 贴壁 | RPMI 1640+10％FBS+1％双抗 | 普诺赛生物 |
4)主要试剂与耗材
1640培养基，Biological Industries；双抗，普诺赛；0.25％胰酶，Base Media；胎牛血清，Biosera；DMSO，国药；96孔细胞培养板，Corning；96孔化合物板，上海晶饶生物科技有限公司；
Luminescent Cell Viability Assay，Promega；细胞培养皿，耐思。
实验原理:
Luminescent Cell Viability Assay(
发光法细胞活力检测试剂盒)是通过对ATP进行定量测定来检测培养物中活细胞活力一种均质快速检测方法。ATP是活细胞新陈代谢的一个指标。细胞裂解和产生的发光信号与存在的ATP量成正比，而ATP量直接与培养物中的活细胞数量成正比。
实验方法:
1)细胞传代
用胰酶消化已达到80％-90％细胞融合消化下来，用1mL培养基终止消化后，按适当比例传到新的培养皿中，并在培养皿中加入10mL新鲜细胞培养基，再将细胞培养皿放入37℃，5％CO
2培养箱中继续培养。
2)化合物工作液浓度的配制
化合物用100％DMSO稀释到2mM，即取5μL 10mM化合物储存液放到96孔化合物板的第1列，再加入20μL 100％DMSO混匀；在96孔化合物板的第2列至第9列中加入20μL 100％DMSO；从第1列取10μL化合物到第2列混匀，再从第2列取10μL化合物到第3列混匀，重复以上步骤至第9列，完成化合物的梯度稀释；化合物工作液配制：从化合物板中取2μL每孔化合物到新的96孔化合物板中，加入78μL每孔的细胞培养基；阴性对照孔取2μL 100％DMSO，加入78μL细胞培养基；化合物浓度为终浓度，其中空白对照孔为没有细胞的培养基孔，阴性对照为0.5％DMSO。
3)细胞接种及药物处理
用胰酶消化已达到80％-90％细胞融合的COLO205细胞，细胞消化下来计数；计数后用细胞培养基稀释细胞悬液到所需密度，细胞密度如下表所示，每孔接种80μL细胞悬液到96孔细胞培养板中，37℃，5％CO
2培养箱，孵育过夜。实验当天，每孔加入20μL化合物工作液到细胞板中，37℃，5％CO
2培养箱，继续孵育。具体细胞铺板密度和孵育天数如下表所示。
COLO205细胞的铺板密度和细胞与化合物共孵育的时间
| 细胞名称 | 铺板密度(细胞/孔) | 化合物孵育天数(天) |
| COLO205 | 3000 | 3 |
结束孵育后，细胞板每孔加入100μL CTG检测试剂，25℃，孵育10分钟。结束孵育后，使用Envision进行发光信号检测。
实验结果:
测得的各组信号值均减去背景空白对照孔信号值进行标化。标化后的数据根据如下公式计算化合物处理后的细胞活率：％抑制率＝[1-(RFU
化合物–RFU
空白对照)/(RFU
阳性对照–RFU
空白对照)]×100％。空白对照：只有培养基无细胞的处理；阳性对照：0.5％DMSO处理的细胞，然后利用Prism作图计算化合物的IC
50值。
由原始读值根据计算公式计算得到抑制率百分比，然后利用Prism作图统计并计算化合物的IC
50。
式(II)化合物的晶型A对COLO205细胞的增殖的抑制作用IC
50如下表所示。
结论：式(II)化合物的晶型A对细胞COLO205有较强的抑制作用。
实施例11：式(I)化合物立体构型确证
式(I)化合物立体构型确证是通过X-ray单晶衍射来确定。
式(I)化合物的单晶制备：
称取20mg式(I)化合物样品在室温条件下溶解于1mL甲醇/甲基叔丁基醚(1:1)中，将样品溶液置于4mL半密封样品瓶中，在室温条件下缓慢挥发。第三天得到无色柱状晶，用于X-射线单晶结构解析。
实验结果：式(I)化合物的立体结构椭球图见图12，为S构型。式(I)化合物晶体结构数据和参数见表9、10、11和12。
表9 式(I)化合物的晶体结构数据和测定参数
表10 式(I)化合物晶体的原子坐标(×10
4)和等价各向同性移位参数
表11 式(I)化合物晶体的键长
和键角[deg]
表12 式(I)化合物晶体的扭转角度[deg]
Claims (14)
- 式(II)化合物或其晶型：
- 根据权利要求1所述的式(II)化合物的晶型，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为11.46±0.20°、24.03±0.20°和25.16±0.20°处的特征峰。
- 根据权利要求2所述的式(II)化合物的晶型，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为11.46±0.20°、12.06±0.20°、16.96±0.20°、17.60±0.20°、18.48±0.20°、19.55±0.20°、24.03±0.20°和25.16±0.20°处的特征峰；或者，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为6.46°±0.20°、9.36°±0.20°、11.46°±0.20°、12.06°±0.20°、12.39°±0.20°、12.89°±0.20°、13.37°±0.20°、13.87°±0.20°、14.09°±0.20°、16.10°±0.20°、16.96°±0.20°、17.19°±0.20°、17.60°±0.20°、18.48°±0.20°、18.75°±0.20°、19.37°±0.20°、19.55°±0.20°、21.21°±0.20°、21.65°±0.20°、22.36°±0.20°、23.06°±0.20°、23.42°±0.20°、23.74°±0.20°、24.03°±0.20°、25.16°±0.20°、25.47°±0.20°、26.59°±0.20°、27.32°±0.20°、28.11°±0.20°、28.77°±0.20°、29.73°±0.20°、31.81°±0.20°、33.09°±0.20°、33.80°±0.20°、34.19°±0.20°、35.49°±0.20°、35.99°±0.20°、37.66°±0.20°、38.14°±0.20°、38.77°±0.20°和39.38°±0.20°处的特征峰；或者，所述晶型具有如下的X-射线粉末衍射图谱数据：；典型地，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
- 根据权利要求2-3中任一项所述的式(II)化合物的晶型，所述晶型的DSC曲线在230.7℃±3℃处有一个吸热峰的起始点；典型地，其DSC曲线图谱如图4所示。
- 根据权利要求1所述的式(II)化合物的晶型，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为5.86±0.20°、17.64±0.20°和24.89±0.20°处的特征峰。
- 根据权利要求5所述的式(II)化合物的晶型，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为5.86±0.20°、10.17±0.20°、11.73±0.20°、15.83±0.20°、17.64±0.20°、23.59±0.20°、24.89±0.20°和25.80±0.20°处的特征峰；或者，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为5.86°±0.20°、10.17°±0.20°、11.73°± 0.20°、12.57°±0.20°、14.15°±0.20°、14.40°±0.20°、15.23°±0.20°、15.83°±0.20°、16.26°±0.20°、16.71°±0.20°、17.64°±0.20°、18.04°±0.20°、18.73°±0.20°、19.99°±0.20°、20.57°±0.20°、21.08°±0.20°、23.59°±0.20°、24.36°±0.20°、24.89°±0.20°、25.41°±0.20°、25.80°±0.20°、27.20°±0.20°、27.90°±0.20°、28.90°±0.20°、29.39°±0.20°、29.70°±0.20°、30.52°±0.20°、30.81°±0.20°、31.99°±0.20°、34.29°±0.20°、35.83°±0.20°、39.64°±0.20°、28.90°±0.20°、29.39°±0.20°、29.70°±0.20°、30.52°±0.20°、30.81°±0.20°、31.99°±0.20°、34.29°±0.20°、35.83°±0.20°和39.64°±0.20°处的特征峰；或者，所述晶型具有如下的X-射线粉末衍射图谱数据：；典型地，其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
- 根据权利要求5-6中任一项所述的式(II)化合物的晶型，所述晶型的DSC曲线在65.1℃±3℃、113.7℃±3℃、208.8℃±3℃和221.1℃±3℃处有吸热峰的起始点；典型地，其DSC曲线图谱如图7所示。
- 根据权利要求1所述的式(II)化合物的晶型，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为7.40±0.20°、11.21±0.20°和22.18±0.20°处的特征峰。
- 根据权利要求8所述的式(II)化合物的晶型，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为7.40±0.20°、11.21±0.20°、13.95±0.20°、15.01±0.20°、15.72±0.20°、20.61±0.20°、22.18±0.20°和23.82±0.20°处的特征峰；或者，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为7.40°±0.20°、10.50°±0.20°、11.21°±0.20°、11.81°±0.20°、13.05°±0.20°、13.95°±0.20°、15.01°±0.20°、15.72°、16.28°、17.64°、18.35°、18.73°、19.53°、20.14°、20.61°、22.18°、22.51°、23.82°、24.37°、25.49°、26.36°±0.20°、27.19°±0.20°、28.93°±0.20°、30.70°±0.20°、31.60°±0.20°、32.50°±0.20°和34.33°±0.20°处的特征峰；或者，所述晶型具有如下的X-射线粉末衍射图谱数据：；典型地，其X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
- 根据权利要求8-9中任一项所述的式(II)化合物的晶型，所述晶型的DSC曲线在219.9℃±3℃处有一个吸热峰的起始点；典型地，其DSC曲线图谱如图9所示。
- 制备根据权利要求1-10中任一项所述的式(II)化合物的晶型的方法，所述方法包括如下步骤：(1)将如下所示的式(I)化合物与甲醇混合；(2)向步骤(1)的混合物中加入马来酸；(3)过滤，干燥得到权利要求2所述晶型或权利要求8所述晶型；以及(4)将权利要求2所述晶型与乙腈和水混合，固体溶解后将溶剂挥发至干，得到权利要求5所述晶型，
- 结晶组合物，其包含根据权利要求1-10中任一项所述的式(II)化合物的晶型，其中所述权利要求1-10中任一项所述的式(II)化合物的晶型占所述结晶组合物重量的50％以上，较好是75％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
- 药物组合物，其包含根据权利要求1-10中任一项所述的式(II)化合物或其晶型或权利要求12所述的结晶组合物，以及任选的药学上可接受的辅料。
- 权利要求1-10中任一项所述的式(II)化合物或其晶型、权利要求12所述的结晶组合物或权利要求13所述的药物组合物在预防或治疗由Cdc7激酶介导的疾病中的用途，或者在制备用于预防或治疗由Cdc7激酶介导的疾病的药物中的用途；优选地，所述由Cdc7激酶介导的疾病为肿瘤；更优选地，所述肿瘤为结直肠癌或胰腺癌。
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