CN117616020A - 一种三唑并吡啶取代的吲唑类化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents
一种三唑并吡啶取代的吲唑类化合物的晶型及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种三唑并吡啶取代的吲唑类化合物的晶型及其制备方法，具体公开了式(Ⅰ)所示化合物的晶型及其制备方法。
Description
本发明主张如下优先权：
CN202110722010.6，申请日：2021年06月28日。
本发明涉及一种三唑并吡啶取代的吲唑类化合物的晶型及其制备方法，具体涉及式(I)所示化合物的晶型及其制备方法。
类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种慢性炎症性、“系统性”自身免疫性疾病，早期类风湿关节炎的关节表现往往很难与其他类型的炎性关节炎区分。类风湿关节炎更具特征性的体征，如关节侵蚀，类风湿结节和其他关节外表现。类风湿性关节炎对女性的影响大于男性(3∶1)，发病年龄在30-55岁之间。
类风湿关节炎的发病机制十分复杂，主要是自身抗原被主要组织相容性复合体II(MHC-II)型阳性的抗原呈递细胞(APC)呈递给活化的CD4+T细胞，启动特异性免疫应答；同时活化的T细胞、巨噬细胞等向滑膜迁移，使多种炎性细胞因子如TNFα、IL-1和IL-6等分泌增多，浸润滑膜关节，导致相应关节炎症状。
糖皮质激素(GC)广泛用于治疗炎症和免疫疾病长达几十年，包括：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨关节炎、风湿热、过敏性鼻炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病、炎性肠病以及溃疡性结肠炎。
糖皮质激素(GC)结合糖皮质激素受体(GR)，进入细胞核影响基因转录(激活和抑制)，减少炎症因子的产生。糖皮质激素受体是保守的核受体超家族中的一员，属于核转录因子，广泛存在于机体各种组织细胞中，几乎所有细胞都是它的靶细胞，对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等起着重要调节作用。GC通常具有严重且不可逆的副作用，如：骨质疏松、高血糖、糖尿病、高血压、肌肉萎缩、库欣综合征等，严重限制了GC在慢性疾病中使用。
目前已经找到GR配体的实例，可以选择性地诱导转录抑制而没有显著的转录激活，能降低全身性副作用的风险，同时维持抗炎活性，我们称之为选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)。选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)与GC不同，在结合GR时，它们能引发完全的转录抑制，只引发部分的转录激活，进而可以在保持抗炎活性的同时控制相关副作用。
发明内容
本发明提供式(I)化合物的Q晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.301±0.200°，17.459±0.200°，19.141±0.200°，
在本发明的一些方案中，上述Q晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.301±0.200°，12.779±0.200°，16.860±0.200°，17.459±0.200°，19.141±0.200°，20.701±0.200°，21.701±0.200°，24.400±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述Q晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.060±0.200°，10.301±0.200°，12.779±0.200°，16.860±0.200°，17.459±0.200°，17.870±0.200°，18.639±0.200°，19.141±0.200°，20.701±0.200°，21.701±0.200°，22.579±0.200°，24.400±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述Q晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.861±0.200°，8.060±0.200°，9.621±0.200°，10.301±0.200°，11.500±0.200°，12.779±0.200°，16.860±0.200°，17.459±0.200°，17.870±0.200°，18.639±0.200°，19.141±0.200°，20.701±0.200°，21.701±0.200°，22.579±0.200°，24.400±0.200°，24.939±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述Q晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.322°，3.861°，4.899°，6.421°，7.440°，8.060°，8.722°，9.621°，10.301°，11.500°，12.779°，13.197°，14.321°，15.041°，15.859°，16.860°，17.459°，17.870°，18.639°，19.141°，20.701°，21.701°，22.579°，24.400°，24.939°，25.700°，26.602°，27.201°。
本发明提供式(I)化合物的Q晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.301±0.200°，17.459±0.200°，19.141±0.200°，还可以在24.400±0.200°，和/或16.860±0.200°，和/或12.779±0.200°，和/或21.701±0.200°，和/或20.701±0.200°，和/或8.060±0.200°，和/或22.579±0.200°，和/或17.870±0.200°，和/或18.639±0.200°，和/或3.861±0.200°，和/或24.939±0.200°，和/或9.621±0.200°，和/或11.500±0.200°，和/或6.421±0.200°，和/或4.899±0.200°，和/或26.602±0.200°，和/或3.322±0.200°，和/或7.440±0.200°，和/或13.197±0.200°，和/或25.700±0.200°，和/或14.321±0.200°，和/或8.722±0.200°，和/或15.859±0.200°，和/或27.201±0.200°，和/或15.041±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述化合物的Q晶型，其XRPD图谱如图1所示。
在本发明的一些方案中，上述Q晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示。
表1式(I)化合物Q晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述Q晶型的差示扫描量热曲线在181.4℃±5℃处具有吸热峰的起始值。
在本发明的一些方案中，上述Q晶型的DSC图谱如图2所示。
在本发明的一些方案中，上述Q晶型的热重分析曲线在150℃±3℃时失重达1.47％。
在本发明的一些方案中，上述Q晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明还提供式(I)化合物Q晶型的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂中使其成悬浊液；
(b)50～55℃下搅拌96～120小时；
(c)过滤后真空干燥8～16小时；
其中，所述溶剂为甲基异丁基酮和正庚烷，体积比为1∶6。
本发明还提供式(I)化合物的S晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.019±0.200°，19.579±0.200°，20.262±0.200°，
在本发明的一些方案中，上述S晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.999±0.200°，13.019±0.200°，14.961±0.200°，18.182±0.200°，19.579±0.200°，20.262±0.200°，22.939±0.200°，24.021±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述S晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.201±0.200°，11.463±0.200°，11.999±0.200°，13.019±0.200°，14.523±0.200°，14.961±0.200°，18.182±0.200°，19.579±0.200°，20.262±0.200°，22.939±0.200°，24.021±0.200°，25.738±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述S晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.463±0.200°，11.999±0.200°，13.019±0.200°，14.523±0.200°，14.961±0.200°，18.182±0.200°，19.579±0.200°，20.262±0.200°，22.939±0.200°，24.021±0.200°，25.738±0.200°。
在本发明的一些方案中，上述S晶型的XRPD图谱如图5所示。
在本发明的一些方案中，上述S晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示：
表2式(I)化合物S晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述S晶型的差示扫描量热曲线在114.9℃±3℃处具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述S晶型的DSC图谱如图6所示。
在本发明的一些方案中，上述S晶型的热重分析曲线其热重分析曲线在90.0℃±3℃时失重达0.99％，在120.0℃±3℃时失重达2.54％。
在本发明的一些方案中，上述S晶型的TGA图谱如图7所示。
本发明还提供式(I)化合物S晶型的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂中使其成悬浊液；
(b)悬浊液80～85℃下搅拌2～3小时逐渐澄清；
(c)缓慢降温至20-25℃，析出白色固体；
(d)过滤后真空干燥8～16小时；
其中，所述溶剂选自乙酸乙酯。
本发明还提供上述Q晶型和S晶型或根据上述方法制备得到的Q晶型和S晶型在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用。
技术效果
本发明化合物可结合于糖皮质激素受体，具备良好的基因转录的抑制活性和一般的基因转录激活活性，在提高细胞抗炎活性的同时降低高血糖、骨质疏松等副作用，且具有较好的PK性质及口服吸收率，可用于类风湿关节炎治疗。本发明化合物的晶型稳定、引湿性良好、受光热影响小。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
除非另有规定，DSC谱图放热朝上。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：PhMgBr代表苯基溴化镁；(i-PrO)
3Al代表异丙醇铝；T
3P代表三正丙基环磷酸酐；Cs
2CO
3代表碳酸铯；K
2CO
3代表碳酸钾；i-PrOH代表异丙醇；MeCN代表乙腈；DCM代表二氯甲烷；THF代表四氢呋喃；EtOAc代表乙酸乙酯；MeOH代表甲醇；1，4-dioxane代表1，4-二氧六环；MIBK代表甲基异丁基酮；n-Heptane代表正庚烷
化合物据本领域常规命名原则或者
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)方法
仪器型号：DX-2700BH X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu，kα，
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：1mm
探测器狭缝：0.3mm
防散射狭缝：1mm
扫描范围：3-40deg
步长：0.02deg
扫描时间：0.5s
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)方法
仪器型号：TA Instruments Discovery DSC 2500差示扫描量热仪
取样品(1～5毫克)置于加盖的铝坩埚内在50mL/min干燥氮气的保护下进行测试，方法为：25℃升温至设置的测试温度，升温速率为10℃/min。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)方法
仪器型号：TA Discovery TGA 5500型热重分析仪
测试方法：取样品(2～5毫克)置于铂金锅内在25mL/min干燥氮气的保护下进行测试，方法为：室温～350℃，升温速率为10℃/min。
本发明动态蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption，DVS)方法
仪器型号：SMS(Surface Measurement Systems)动态蒸汽吸附仪
测试条件：取样品(10～15mg)置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.002％/min(最短：10min，最长：180min)
干燥：0％RH下干燥120min
RH(％)测试梯级：
10％(0％RH-90％RH，90％RH-0％RH)
5％(90％RH-95％RH，95％RH-90％RH)RH(％)
RH(％)测试梯级范围：0％-95％
引湿性评价分类如表3所示：
表3.引湿性评价分类
| 吸湿性分类 | ΔW％ |
| 潮解 | 吸收足量水分形成液体 |
| 极具吸湿性 | ΔW％≥15％ |
| 有吸湿性 | 15％＞ΔW％≥2％ |
| 略有吸湿性 | 2％＞ΔW％≥0.2％ |
| 无或几乎无吸湿性 | ΔW％＜0.2％ |
注：ΔW％表示受试品在25±1℃和80±2％RH下的吸湿增重。
本发明X-射线单晶衍射方法
仪器型号：单晶X射线衍射仪(SC-XRD)(D8 VENTURE)
测试方法：样品在室温条件下溶解于1.5mL乙酸乙酯中。将样品溶液置于1mL半密封离心管中，静置放到避光避震动处。在室温下缓慢挥发。第三天得到无色针状晶体。衍射实验温度T＝99.99(11)K。
仪器参数：
Bruker D8 VENTURE CMOS Photon II diffractometer with helios mx multilayer monochrmator.
低温系统：Oxford Cryostream 800
光源：Cu，
2.5kW，
-晶体到CCD探测器的距离：d＝45mm
管压：50kV
管流：50mA
图1为式(I)化合物Q晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图2为式(I)化合物Q晶型的DSC谱图；
图3为式(I)化合物Q晶型的TGA谱图；
图4为式(I)化合物Q晶型的DVS谱图；
图5为式(I)化合物S晶型的Cu-Kα辐射XRPD谱图；
图6为式(I)化合物S晶型的DSC谱图；
图7为式(I)化合物S晶型的TGA谱图；
图8为式(I)化合物S晶型的DVS谱图；
图9为式(I)化合物的立体结构椭球图；
图10为式(I)化合物单个晶胞双分子的立体结构椭球图。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：式(I)化合物的制备
步骤1：化合物5A的合成
平行四锅反应：将化合物5B(200g)加入干燥的三口瓶中，加入二氯甲烷(2L)溶解，搅拌下加入对甲苯磺酸(15.59g)。向其中缓慢滴加2，3-二氢吡喃(206.82g)，滴加完毕，20℃搅拌反应16小时。反应结束后，四锅反应液合并后处理。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(8L)中，分液，水相用二氯甲烷(2L×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(8L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经柱层析分离(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1/0～5/1，体积比)纯化，得到化合物5A。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δppm 8.05-8.12(m，1H)7.95(d，J＝0.4Hz，1H)7.58-7.65(m，1H)7.36-7.44(m，1H)5.66-5.75(m，1H)3.96-4.06(m，1H)3.68-3.79(m，1H)2.48-2.60(m，1H)2.02-2.21(m，2H)1.66-1.79(m，3H)。
步骤2：化合物2的合成
向干燥的50L反应釜中加入二氯甲烷(15L)，分批向其中加入化合物1(1.5kg)，搅拌至溶清。再分批向反应釜中加入N，N’-羰基二咪唑(1.4kg)。加料完毕，20℃搅拌4小时。向反应体系中加入N-甲基吗啡啉(1.0kg)，然后分批次加入化合物1A(0.84kg)。加料完毕，在20℃搅拌反应12小时。反应完毕，将反应液转移至分液器中，向其中加入水(20L)，分液，收集有机相。有机相依次用饱和柠檬酸水溶液洗涤(20L×3)，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(20L×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到化合物2。
步骤3：化合物3的合成
将无水四氢呋喃(16L)加入50L反应釜中，开启搅拌，向其中加入化合物2(1.6kg)。体系降温至-10℃，控制-10～-5℃向其中滴加异丙基氯化镁(574.4g，2mol/L四氢呋喃溶液)，滴加完毕，维持-10℃搅拌0.5小时。在-10～-5℃之间向反应体系滴加苯基溴化镁(1672g，3mol/L乙醚溶液)，滴加完毕，升温至25℃搅拌12小时。反应完毕，将反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液(15L)和冰水(3L)中淬灭。分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10L×2)。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物3。
步骤4：化合物4的合成
向50L反应釜中加入异丙醇(15L)，向其中加入化合物3(1.7kg)的异丙醇溶液(2L)。然后向体系中加入异丙醇铝(625.88g)，得到灰色悬浊液。加料完毕，反应液升温至50℃搅拌反应12小时。反应完成后，反应液减压浓缩除去大部分异丙醇。残余物加入乙酸乙酯(5L)溶解，用饱和柠檬酸水溶液(20L)调节pH至3～4，然后加乙酸乙酯(10L×3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到红色油状化合物4。
步骤5：化合物5的盐酸盐的合成
将化合物4(1.5kg)分批加入盐酸/乙酸乙酯(4mol/L，12L)中，反应液20℃搅拌16小时。反应完毕，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(10L)，搅拌2小时，有大量固体析出。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(5L)分次淋洗，收集滤饼，真空干燥，得到白色固体化合物5的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δppm8.08(br s，3H)7.41-7.45(m，2H)7.36(t，J＝7.45Hz，2H)7.25-7.31(m，1H)6.09(d，J＝3.95Hz，1H)5.02(t，J＝3.51Hz，1H)1.66-1.77(m，1H)0.91-0.95(m，3H)0.85-0.89(m，3H)。
步骤6：化合物6的合成
平行10锅反应：将化合物5盐酸盐(100g)加入乙腈(1.5L)中，加入碳酸铯(302.1g)，然后依次加入化合物5A(101.4g)和N，N-二甲基甘氨酸(31.9g)。氮气置换3次，最后加入碘化亚铜(11.8g)，氮气置换3次，置于110℃油浴中搅拌72小时。反应完毕，将反应液降至室温，10锅反应合并处理。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(5L)分次淋洗，滤液减压浓缩至干。残余物加入甲基叔丁基醚(10L)溶解，加入饱和柠檬酸水溶液(15L)，搅拌后分液。水相用甲基叔丁基醚(10L)萃取，保留水相，有机相丢弃。水相用氢氧化钠水溶液(1mol/L)调节pH至7～8，继续加氨水调节pH至8～9后，用乙酸乙酯(10L×3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。粗品经柱层析(洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1)分离纯化，得到红色固体化合物6。
步骤7：化合物7的合成
平行2锅反应：在干燥的5L三口瓶中加入乙酸乙酯(2L)，然后加入化合物6(250g)和化合物6A(79.75g)。反应液用冰水浴降温至10℃以下，分批滴加三正丙基环磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(628.83g)，控温T＜10℃，最后滴加N-甲基吗啡啉(133.27g)，控温T＜10℃。滴加结束后，反应液升温至20℃搅 拌16小时。反应完成后，2锅反应合并处理。反应液加入到水(4L)中，搅拌后分液。水相用乙酸乙酯(2L×2)萃取。有机相合并，分别用饱和碳酸氢钠水溶液(4L)和饱和食盐水(4L)洗涤，减压浓缩至干，得到淡黄色固体化合物7。
步骤8：化合物8的盐酸盐合成
在干燥的3L三口瓶中加入氯化氢/甲醇溶液(4mol/L，2L)，分批加入化合物7(200g)。加料完毕，在25℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩除去甲醇。残余物用乙酸乙酯(1L)溶解，缓慢滴加正庚烷(1.5L)。体系慢慢析出固体，继续搅拌2小时。过滤，所得固体用乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶1.5(500mL)淋洗。收集固体，真空干燥得到化合物8的盐酸盐。
步骤9：式(I)化合物的合成
在干燥的3L三口瓶中加入1，4-二氧六环(2.25L)，然后加入化合物8的盐酸盐(150g)，开启搅拌，然后加入碳酸钾(146.72g)，搅拌10分钟。将化合物9(84.09g)、(1R，2R)-(-)-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(25.17g)加入到反应液中，氮气置换三次。最后将碘化亚铜(13.48g)加入到反应液中，氮气置换三次。反应液升温至110℃，氮气保护下反应36小时。反应结束后，将反应液降至室温后，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(1L)淋洗。滤液用水(3L)和氨水(300mL)混合液洗涤一次，分液；水相用乙酸乙酯(2L×2)萃取。有机相合并，用饱和食盐水(3L)洗涤一次，减压浓缩至干得到粗产品。粗产品溶于二氯甲烷，过硅胶垫过滤(100～200目硅胶，重量比1∶3)，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脱。洗脱液经减压浓缩至干，所得粗产品用乙醇(1.25L)重结晶，得到粗产品(I)。粗产品(I)经制备分离纯化柱型：Phenomenex luna C18 250mm*100mm*10um；流动相：[H
2O(0.05％HCl)-ACN]；ACN％：30％-60％，20min。制备得到的溶液减压浓缩除去大部分乙腈，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，乙酸乙酯(1L×2)萃取。有机相合并，减压浓缩至干，得到式(I)化合物(76g)。
实施例2：式(I)化合物Q晶型的制备
在干燥的5L三口瓶中加入甲基异丁基酮∶正庚烷＝1∶6混合溶剂(1.9L)，分批加入化合物(I)(76g)。加料完毕，升温至50℃搅拌96小时。将反应液过滤，滤饼用甲基异丁基酮∶正庚烷＝1∶6(300mL)淋洗。收集固体，60℃真空干燥得到式(I)化合物Q晶型。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δppm9.28(s，1H)9.07(d，J＝0.88Hz，1H)8.23-8.32(m，2H)7.95(d，J＝9.8Hz，1H)7.76-7.89(m，2H)7.50(d，J＝7.16Hz，2H)7.27-7.34(m，2H)7.19-7.26(m，2H)7.17(d，J＝2.14Hz，1H)5.33(d，J＝9.54Hz，1H)4.24(td，J＝9.69，4.08Hz，1H)2.43(td，J＝6.84，4.28Hz，1H)1.39(t，J＝19.46Hz，3H)0.93(t，J＝6.28Hz，6H)。Q晶型的XRPD如图1所示，DSC如图2所示，TGA如图3所示。
实施例3：式(I)化合物S晶型的制备
称取250mg式(I)化合物加入到10mL单口瓶中，20℃加入乙酸乙酯(1.75mL)使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(80℃)搅拌至全部溶解。随后缓慢降温至 20℃，析出固体。N
2保护下减压抽滤，所得固体真空干燥，得式(I)化合物的S晶型。
20℃条件下，将式(I)化合物(4g)加入到100mL单口瓶中，加入乙酸乙酯(28mL)使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(80℃)搅拌至全部溶解，继续搅拌1小时。随后将反应液缓慢降温至20℃，析出固体。N
2保护下减压抽滤，滤饼真空干燥箱中干燥至恒重，得式(I)化合物的S晶型。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δppm 9.27(s，1H)9.07(s，1H)8.24-8.32(m，2H)7.95(d，J＝9.88Hz，1H)7.78-7.89(m，2H)7.50(d，J＝7.46Hz，2H)7.26-7.34(m，2H)7.18-7.26(m，2H)7.17(d，J＝2.20Hz，1H)5.33(d，J＝9.66Hz，1H)4.23(td，J＝9.66，4.18Hz，1H)2.43(td，J＝6.63，4.28Hz，1H)1.39(t，J＝19.40Hz，3H)0.92(t，J＝6.26Hz，6H)。S晶型的XRPD如图5所示，DSC如图6所示，TGA如图7所示。
实施例4：式(I)化合物Q晶型的吸湿性研究
实验材料：
SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
实验方法：
取式(I)化合物Q晶型10～15mg置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(I)化合物Q晶型的DVS谱图如图4所示，ΔW＝0.21％。
实验结论：
式(I)化合物Q晶型在25℃条件下，与起始0％RH相比，样品在80％RH吸湿增重为0.21％，样品略有吸湿性。
实施例5：式(I)化合物S晶型的吸湿性研究
实验材料：
SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
实验方法：
取式(I)化合物S晶型10～15mg置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(I)化合物S晶型的DVS谱图如图8所示，与0％RH相比，样品在80％RH吸湿增重ΔW＝0.6％。
实验结论：
式(I)化合物S晶型在25℃条件下，与起始0％RH相比，样品在80％RH吸湿增重为0.6％，样品略有吸湿性。
实施例6：式(I)化合物Q晶型的固体稳定性试验
依据《原料药与制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2015版四部通则9001)，考察式(I)化合物Q晶型在高温(60℃，敞口)，高湿(室温/相对湿度92.5％，敞口)及强光照(5000lx，密闭)条件下的稳定性。
称取式(I)化合物Q晶型15mg，置于玻璃样品瓶的底部，摊成薄薄一层。高温及高湿条件下放置的样品用铝箔纸封瓶口，并在铝箔纸上扎些小孔，保证样品能与环境空气充分接触；强光照条件下放置的样品用螺纹瓶盖密封。不同条件下放置的样品于第5天，10天，3个月取样检测(XRPD)，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，试验结果见下表4所示：
表4式(I)化合物Q晶型的固体稳定性试验结果
结论：式(I)化合物Q晶型在高温、高湿、强光照条件下具有良好的稳定性。
实施例7：式(I)化合物的单晶X射线衍射检测分析
单晶培养过程：样品在室温条件下溶解于1.5mL乙酸乙酯中。将样品溶液置于1mL半密封离心管中，静置放到避光避震动处。在室温下缓慢挥发。第三天得到无色针状晶体。
经单晶X射线衍射检测分析，得到的一个晶胞里含有2个式(I)化合物分子和2个溶剂(乙酸乙酯)分子。式(I)化合物立体结构椭球图见附图9和10。式(I)化合物晶体结构数据和参数见表5、6、7、8和9。
表5式(I)化合物的晶体数据
表6式(I)化合物晶体的原子坐标(×10
4)和等价各向同性移位参数
表7式(I)化合物的键长
表8.式(I)化合物的键角(°)
表9.式(I)化合物的扭转角度(°)
实验例1：体外检测化合物在荧光素酶报告基因筛选体系下抑制hMMP1转录活性
实验目的：
人类MMP-1启动子区(含两个AP-1结合位点和两个PEA3位点，共249bp，基因库目录#AF023338)克隆到荧光素酶报告基因的上游。构建hMMP-1启动子报告基因并转染到Hela细胞中，从而可以容易地检测荧光素酶的产生。稳定重组细胞hMMP-1/荧光素酶的细胞株被用于本实验的开发和验证。
培养基及试剂：
1.常规细胞培养基
DMEM 90％，FBS 10％，1mM NEAA，1mM Sodium Pyruvate，4mM L-Glutamine，300μg/mL G418，4℃储存。
2.冷冻液
DMEM 75％，FBS 20％，DMSO 5％。使用前配制。
3.实验细胞培养基
DMEM 97％，活性炭处理的血清(Charcoal stripped serum)3％。
4.Bright-Glo试剂盒
将一瓶Bright Glo Buffer全部转移到棕色的荧光底物瓶中，倒置混合直至底物完全溶解，适量分装，-80℃储存。
方法
冷冻细胞制备细胞悬浮液
1.细胞解冻
1)冻存细胞快速解冻，置于37℃水浴中不断搅拌直至完全溶解。
2)将细胞加入到10mL离心管中(内含有5mL预热的细胞培养基)，然后1000转，离心5分钟。
3)弃上清液，加入10mL预热细胞培养基重悬细胞
4)将细胞悬浮液转移至100mM细胞培养皿中，置于37℃5％CO
2培养箱中培养。
2.传代培养
1)当细胞生长达到80-90％时，进行细胞传代培养。pGL6.0-TA-hMMP-1HeLa细胞通常每周传代两次，1∶3或1∶6稀释传代。
2)小心吸出所有培养基，用适量DPBS轻轻冲洗细胞层，然后吸出。
3)加适量的0.05％Typsine EDTA置于CO
2培养箱孵育在3-5分钟消化细胞。
4)用适量的预热的细胞培养基重悬细胞，并稀释传代培养。
3.每隔一天换一次培养基
1)轻轻吸掉所有培养基。
2)加入新鲜细胞培养基(37℃预热)(100mm皿加10mL)。
4.冻存细胞
1)重复传代培养步骤1-4。
2)细胞1000转离心5分钟。
3)吸去上清液，用冻存液重新悬浮，计数并稀释到2-3×10
6个/mL。每个细胞冷冻管中加入1mL悬浮细胞。
4)把冻存管放入冻存盒中，然后将冻存盒转移到-80℃冰箱中并过夜。
5)将冻存管转移到到液氮中(-196℃)。
5.接种细胞
1)小心吸出所有培养基，用适量DPBS轻轻冲洗细胞层，然后吸出。
2)加适量的0.05％Typsine EDTA置于CO
2培养箱孵育在3-5分钟消化细胞。
3)用适量的细胞培养基重新悬浮细胞。
4)计算所需的细胞量。细胞浓度为5×10
3个/孔。
5)用适当的细胞培养液稀释细胞悬浮液。
6)细胞悬浮液分装到一次性无菌加样槽中。
7)30uL每孔接种到384孔板中。
8)细胞板放置在37℃5％CO
2培养箱培养18-24小时。
化合物配制
1.PMA：
PMA用DMSO稀释溶解到1mM，避光分装保存在-80℃冰箱中备用。
2.地塞米松(Dexamethasone)：
用DMSO稀释溶解到30mM，避光分装保存在-80℃冰箱中备用。
3. 10倍浓度化合物配制：
试验化合物用DMSO稀释到10mM，分装保存在-80℃冰箱中备用。
用DMSO稀释化合物到1mM，0.25mM，0.0625mM，0.015625mM，0.0039mM，0.0009765mM，0.000244mM，0.000061mM，0.00001526mM和0.0000038125mM，然后用含有100nM的PMA无血清培养基稀释100倍，最后得到10×浓度化合物实验板。
最终DMSO浓度为0.1％。PMA使用中需要避光。
hMMP1 GR转录抑制活性试验
1)接种细胞：新鲜细胞以5×10
3个/30uL/孔接种到384白色实验板中，在37℃5％CO
2培养箱中培养24小时。
2)化合物配制：在实验开始前配置好化合物板，准备好10×浓度的参照化合物(地塞米松)和受试化合物，最后得到10×浓度化合物实验板。
3)加入化合物：用Bravo转移3.3uL 10×化合物并加入到细胞板中。在37℃5％CO
2培养箱中培养18小时。
4)30uL Bright-Glo荧光检测试剂转入到细胞板中。
5)离心孵育2分钟
6)用Envision读板机测定荧光数值。
数据处理及分析
阳性对照：10nM PMA+1000nM地塞米松(0.1％DMSO)
阴性对照：10nM PMA(0.1％DMSO)
试验化合物：最高浓度1000nM，4倍稀释，共10个孔，重复。
地塞米松：最高浓度1000nM，4倍稀释，共10个孔，重复。
利用作图软件GraphPad Prism5制作受试化合物浓度曲线，计算IC
50值。
实验结果见表10。
实验例2：体外检测化合物在荧光素酶报告基因筛选体系下激活MMTV转录活性
实验目的：
小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)的启动子包含激活GR(GREs)的特异性结合位点。为了确定化合物的活性，在MMTV启动子后面插入了一个报告基因(荧光素酶)，并且该结构在HeLa细胞系的基因组中以稳定的方式表达。采用待测化合物激活MMTV启动子，诱导荧光素酶的表达，通过发光测量来检测其活性。
培养基及试剂：
1.常规细胞培养基
DMEM 90％，FBS 10％，潮霉素(Hygromycin)100μg/mL
2.冷冻液
DMEM 75％，FBS 20％，DMSO 5％。
3.实验细胞培养基
DMEM 97％，活性炭处理血清(Charcoal stripped serum)3％。
4.Bright-Glo试剂盒
将一瓶BrightGloBuffer全部转移到棕色的荧光底物瓶中，倒置混合直至底物完全溶解，适量分装，-80℃储存。
方法
冷冻细胞制备细胞悬浮液
1.细胞解冻
1)将冻存细胞置于37℃水浴中不断搅拌直至完全解冻。
2)将上述细胞加入到15mL离心管中(内含有5mL预热的细胞培养基)，然后1000转，离心5分钟。
3)弃上清液，加入5mL预热细胞培养基重悬细胞。
4)将细胞悬浮液转移至60mm细胞培养皿中，置于37℃5％CO
2培养箱中培养。
2.传代培养
1)当细胞生长达到80-90％时，进行细胞传代培养。通常每周传代两次，1∶3或1∶6稀释传代。
2)小心吸出所有培养基，用适量DPBS轻轻冲洗细胞层，然后吸出。
3)加适量的0.05％Typsine EDTA置于CO
2培养箱孵育在3-5分钟消化细胞。
4)用适量的预热的细胞培养基重悬细胞，并稀释传代培养。
3.每隔一天换一次培养基
1)轻轻吸掉所有培养基。
2)加入新鲜细胞培养基(37℃预热)(100mm皿加10mL)。
4.冻存细胞
1)重复传代培养步骤1-4。
2)细胞1000转离心5分钟。
3)吸去上清液，用冻存液重新悬浮，计数并稀释到(2-3)×10
6个/mL。每个细胞冷冻管中加入1mL悬浮细胞。
4)把冻存管放入冻存盒中，然后将冻存盒转移到-80℃冰箱中并过夜。
5)将冻存管转移到到液氮中(-196℃)。
5.接种细胞
1)小心吸出所有培养基，用适量DPBS轻轻冲洗细胞层，然后吸出。
2)加适量的0.05％Typsine EDTA置于CO
2培养箱孵育在3-5分钟消化细胞。
3)用适量的细胞培养基重新悬浮细胞。
4)计算所需的细胞量，细胞浓度为4×10
3个/孔。
5)用适当的细胞培养液稀释细胞悬浮液。
6)细胞悬浮液分装到一次性无菌加样槽中。
7)30μL每孔接种到384孔板中。
8)细胞板放置在37℃5％CO
2培养箱培养18-24小时。
化合物配制
1.地塞米松(Dexamethasone)：
用DMSO稀释溶解到30mM，避光分装保存在-80℃冰箱中备用。
2. 4倍浓度化合物配制：
试验化合物用DMSO稀释到10mM，分装保存在-80℃冰箱中备用。
用DMSO稀释化合物到1mM，0.25mM，0.0625mM，0.015625mM，0.0039mM，0.0009765mM，0.000244mM，0.000061mM，0.00001526mM和0.0000038125mM，然后用含活性炭处理血清培养基稀释250倍，最后得到4×浓度化合物实验板，使用前配制。
最终DMSO实验浓度为0.1％。
MMTV_GR转录激活活性试验
1)接种细胞：新鲜细胞以4×10
3个/30μL/孔接种到384白色透明底实验板中，在37℃5％CO
2培养箱中培养24小时。
2)化合物配制：在实验开始前配置好化合物板，准备好4倍稀释梯度的参照化合物(地塞米松)和受试化合物，用Echo转移到实验板，每孔100nl，然后每孔加入25uL培养基，此板为4x化合物实验板。
3)加入化合物：用Bravo从化合物实验板中转移10μL 4×化合物并加入到细胞板中。在37℃5％CO
2培养箱中培养20-24小时。
4)30μL Bright-Glo荧光检测试剂转入到细胞板中。
5)离心孵育2分钟
6)用Envision读板机测定荧光数值。
数据处理及分析
阳性对照：1000nM地塞米松(0.1％DMSO)
阴性对照：0.1％DMSO
试验化合物：最高浓度1000nM，4倍稀释，共10个孔，重复。
地塞米松：最高浓度1000nM，4倍稀释，共10个孔，重复。
利用作图软件GraphPad Prism5制作受试化合物浓度曲线，计算IC
50值。
实验结果见表10。
表10本发明化合物体外筛选测试结果
结论：式(I)化合物Q晶型展现了很好的转录抑制活性，及相当的转录激活活性。
实验例3：式(I)化合物Q晶型在Lewis雌性大鼠的体内PK研究
1研究方法和试验设计
1.1试验系统
表11.试验系统
1.2环境适应/检验检疫
在动物到达药明康德动物设施后，将进行至少3天的适应，适应期结束时，兽医或指定人员将检查动物健康状态以评估动物是否适合试验研究。
1.3动物饲养
本试验方案中动物饲养遵守美国动物福利法、遵循美国国家科学院学术研究委员会《实验动物饲养管理和使用指南》(第八版)、实验动物管理条例(2017年修正版)等法规及指导原则。动物将合笼饲养，但在术后、根据试验特殊要求、因行为学或健康原因、或者因同伴死亡，动物可能单笼饲养。除了需要禁食的情况外，每天提供合格的大鼠生长繁殖饲料，动物自由采食。每批饲料均有营养成分、化学污染物及微生物分析报告，兽医评估合格后给动物使用。动物饮用水为高压灭菌的反渗透水，用饮水瓶供应，动物自由饮水。饮用水定期委托有资质的第三方检测实验室抽检微生物、及环境污染物，由兽医审阅评估检测报告。动物使用刨花或玉米芯垫料，如使用玉米芯垫料，则在禁食前更换为刨花垫料。每批次垫料均由供应商提供环境污染物的分析报告，由兽医审阅合格后使用。环境条件控制在室温20℃～26℃，相对湿度40％～70％，光照12小时明暗交替。光照明暗周期可能被试验操作干扰。温湿度由Vaisala ViewLinc监控系统实时监控。
1.4给药
试验当天第1组动物分别通过单次灌胃给予0.3mg/mL浓度的式(I)化合物Q晶型，在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。
1.5给药剂量的选择
口服灌胃(0.3mg/kg)。
1.6安乐死
所用动物在采集完最后一个时间点的PK样品后进行CO
2麻醉安乐死。
1.7动物体重和临床观察
给药当天严格按照试验方案要求选择合适的动物体重。给药当天需要对动物总体健康状况进行观察。在每次采集样品时间点时或每次给药时间点时，都需关注动物。试验期间需如实记录任何异常情况。
2样品采集
2.1药物溶液
配制好每种制剂后，收集三份灌胃给药溶液(上层、中层和底层)，采用HPLC-UV进行制剂分析，考察制剂浓度的准确性。
2.2样品采集和处理
通过颈静脉穿刺方式在规定的时间采集(或其他合适的采血位点)全血样品约0.2mL，并在试验记录中记录实际采血时间。采集时间点可接受的误差为给药1小时内时间点±1分钟，其他时间点的为理论时间±5％。所有血样立即转移至贴有标签的含K
2-EDTA的商品化离心管中。血样采集后，4℃，3200g离心10分钟吸取上清血浆，迅速置于干冰中，然后保存在-60℃或更低温度，用于LC-MS/MS分析。
3样品分析
3.1药物溶液
采用HPLC-UV法测定给药制剂的浓度，校正曲线至少包含6个浓度水平。实际测定浓度应在理论配制浓度的80～120％之内，否则应考虑以实际剂量计算药代参数。
3.2血浆样品
采用LC-MS/MS生物分析方法检测血浆中供试品浓度。
用LC-MS/MS生物分析方法分析样品时，每个运行批次至少有一条标准曲线和两组质控样品被同时处理，质控样品数应大于未知样品数的5％。校正标样和质控样品需在分析当天新鲜配制。
每个分析批的标准曲线接受标准包括：每条标准曲线包含7个非零浓度的校正标样。校正标样算得浓度应该在标示值的±20.0％以内，最低校正标样除外，它应该在±25.0％内。标准曲线中应至少75％的校正标样符合接受标准。如果标准曲线的定量下限或定量上限的校正不符合接受标准时，定量限就会相应提高或降低。
每个分析批的质控样品接受标准包括：每组质控样品，至少包括3个浓度水平(低、中和高)，质控样品的测得的浓度应在标示值的±20.0％以内。质控样品中至少2/3符合接受标准。
分析物干扰：分析物在双空白和单空白样品中的质谱响应应低于定量下限的50％。
残留：系统残留通过在注射最高浓度的校正标样后立即进空白样品来确证。分析物在残留样品中的浓度小于等于定量下限(LLOQ)浓度。
实验结果：见表12。
表12式(I)化合物Q晶型的体内药代动力学实验结果
实验结论：式(I)化合物Q晶型具有优异的药代动力学性质。
Claims (18)
- 式(I)化合物的Q晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.301±0.200°，17.459±0.200°，19.141±0.200°，
- 根据权利要求1所述的Q晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.301±0.200°，12.779±0.200°，16.860±0.200°，17.459±0.200°，19.141±0.200°，20.701±0.200°，21.701±0.200°，24.400±0.200°。
- 根据权利要求2所述的Q晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.060±0.200°，10.301±0.200°，12.779±0.200°，16.860±0.200°，17.459±0.200°，17.870±0.200°，18.639±0.200°，19.141±0.200°，20.701±0.200°，21.701±0.200°，22.579±0.200°，24.400±0.200°。
- 根据权利要求3所述的Q晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.861±0.200°，8.060±0.200°，9.621±0.200°，10.301±0.200°，11.500±0.200°，12.779±0.200°，16.860±0.200°，17.459±0.200°，17.870±0.200°，18.639±0.200°，19.141±0.200°，20.701±0.200°，21.701±0.200°，22.579±0.200°，24.400±0.200°，24.939±0.200°。
- 根据权利要求4所述的Q晶型，其XRPD图谱如图1所示。
- 根据权利要求2～5任意一项所述的Q晶型，其差示扫描量热曲线在181.4℃±5℃处具有吸热峰的起始值。
- 根据权利要求6所述的Q晶型，其DSC图谱如图2所示。
- 根据权利要求2～5任意一项所述的Q晶型，其热重分析曲线在150℃±3℃时失重达1.47％。
- 根据权利要求8所述的Q晶型，其TGA图谱如图3所示。
- 式(I)化合物的S晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.019±0.200°，19.579±0.200°，20.262±0.200°，
- 根据权利要求10所述的S晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.999±0.200°，13.019±0.200°，14.961±0.200°，18.182±0.200°，19.579±0.200°，20.262±0.200°，22.939±0.200°，24.021±0.200°。
- 根据权利要求11所述的S晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.201±0.200°，11.463±0.200°，11.999±0.200°，13.019±0.200°，14.523±0.200°，14.961±0.200°，18.182±0.200°，19.579±0.200°，20.262±0.200°，22.939±0.200°，24.021±0.200°，25.738±0.200°。
- 根据权利要求12所述的S晶型，其XRPD图谱如图5所示。
- 根据权利要求10～13任意一项所述的S晶型，其差示扫描量热曲线在114.9℃±3℃处具有吸热峰。
- 根据权利要求14所述的S晶型，其DSC图谱如图6所示。
- 根据权利要求10～13任意一项所述的S晶型，其热重分析曲线在90.0℃±3℃时失重达0.99％，在120.0℃±3℃时失重达2.54％。
- 根据权利要求16所述的S晶型，其TGA图谱如图7所示。
- 根据权利要求1～9任意一项所述Q晶型或权利要求10～17任意一项所述S晶型在制备治疗类风湿性关节炎中的应用。
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