TWI809904B - 一種二甲基取代的噻唑並吡咯酮類化合物的晶型及其製備方法 - Google Patents

一種二甲基取代的噻唑並吡咯酮類化合物的晶型及其製備方法 Download PDF

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Abstract

一種二甲基取代的噻唑並吡咯酮類化合物的晶型及其製備方法，還包括所述晶型在製備治療相關疾病的藥物中的應用。

Description

一種二甲基取代的噻唑並吡咯酮類化合物的晶型及其製備方法
本發明涉及一種二甲基取代的噻唑並吡咯酮類化合物的晶型及其製備方法，還包括所述晶型在製備治療相關疾病的藥物中的應用。
本申請主張如下優先權： CN202110614051.3，申請日：2021年06月02日； CN202210567727.2，申請日：2022年05月23日。
Ras/Raf/MEK/ERK通路是一條經典的有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)信號級聯通路，參與各種生長因子、細胞因子、促分裂原以及激素受體活化後的信號傳導，是控制細胞生長、分化和存活最重要的信號傳導途徑之一。
研究表明，突變或擴增引起的Ras/Raf/MEK/ERK通路異常活化是多種癌症發生的決定因素。在人類腫瘤中，RAS突變發生率約為22%，BRAF突變發生率約為7%，MEK突變發生率約為1%，因此，該通路上的關鍵節點蛋白已成為癌症治療的重要靶點( Cancer Discov. 2019, 9, 329-341)。目前，已有多個BRAF抑制劑和MEK1/2抑制劑，以及它們的聯用方案，被美國FDA批准用於黑色素瘤、BRAFV600E突變型非小細胞肺癌等癌症的治療。然而，使用這些上游節點的BRAF和MEK抑制劑後，由於突變或通路重新激活，會快速導致耐藥性問題，極大地限制了它們的臨床應用。
細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)，特別是ERK1和ERK2激酶，是Ras/Raf/MEK/ERK通路的主要參與者和下游關鍵節點，在許多人類的癌症中都可發現它們的過度激活。ERK作為該通路的末端信號激酶，目前尚未發現有耐藥突變，因此，靶向ERK激酶的藥物有望克服上游靶點抑制劑治療後產生的耐藥性問題，成為更具潛力的治療策略。但迄今為止，關於ERK抑制劑的研究仍處於臨床階段，還沒有ERK抑制劑作為藥物批准上市。
綜上所述，迫切需要研發出安全、有效的ERK抑制劑藥物滿足腫瘤治療的需要。
本發明提供了式（I）化合物的A晶型，其中，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.74±0.20°，18.09±0.20°，21.37±0.20°； 。
本發明的一些實施方案中，上述式（I）化合物的A晶型，其X射線粉末繞射圖譜中，用2θ角表示，至少包含選自下述中的4或5個繞射峰：9.74±0.20°，14.22±0.20°，18.09±0.20°，21.37±0.20°，22.92±0.20°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.74±0.20°，14.22±0.20°，18.09±0.20°，21.37±0.20°，22.92±0.20°。
本發明的一些實施方案中，上述式（I）化合物的A晶型，其X射線粉末繞射圖譜中，用2θ角表示，至少包含選自下述中的6、7或8個繞射峰：9.74±0.20°，12.17±0.20°，14.22±0.20°，17.57±0.20°，18.09±0.20°，18.59±0.20°，21.37±0.20°，22.92±0.20°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.74±0.20°，12.17±0.20°，14.22±0.20°，17.57±0.20°，18.09±0.20°，18.59±0.20°，21.37±0.20°，22.92±0.20°。
本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.74±0.20°，18.09±0.20°，和/或21.37±0.20°，和/或8.44±0.20°，和/或11.50±0.20°，和/或12.17±0.20°，和/或13.64±0.20°，和/或14.22±0.20°，和/或17.57±0.20°，和/或18.59±0.20°，和/或19.22±0.20°，和/或20.02±0.20°，和/或21.71±0.20°，和/或22.92±0.20°，和/或24.51±0.20°，和/或26.22±0.20°，和/或27.27±0.20°，和/或27.65±0.20°，和/或27.86±0.20°，和/或28.63±0.20°，和/或29.42±0.20°，和/或30.10±0.20°，和/或31.04±0.20°，和/或34.71±0.20°，和/或35.70±0.20°，和/或36.01±0.20°，和/或36.84±0.20°，和/或37.92±0.20°，和/或38.82±0.20°，和/或39.55±0.20°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.44°，9.74°，11.50°，12.17°，13.64°，14.22°，17.57°，18.09°，18.59°，19.22°，20.02°，21.37°，21.71°，22.92°，24.51°，26.22°，27.27°，27.65°，27.86°，28.63°，29.42°，30.10°，31.04°，34.71°，35.70°，36.01°，36.84°，37.92°，38.82°，39.55°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型，其XRPD圖譜基本上如圖1所示。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的XRPD圖譜解析數據如表1所示： 表1 式（I）化合物A晶型的XRPD圖譜解析數據
編號 2θ角(°) 面間距(Å) 相對強度 (%) 編號 2θ角(°) 面間距(Å) 相對強度 (%)
1 8.44 10.48 1.42 16 26.22 3.4 1.33
2 9.74 9.08 100.00 17 27.27 3.27 2.01
3 11.50 7.70 1.99 18 27.65 3.23 1.76
4 12.17 7.27 3.46 19 27.86 3.2 1.69
5 13.64 6.49 0.82 20 28.63 3.12 1.88
6 14.22 6.23 9.21 21 29.42 3.04 1.66
7 17.57 5.05 4.06 22 30.10 2.97 1.08
8 18.09 4.90 17.54 23 31.04 2.88 0.3
9 18.59 4.77 3.22 24 34.71 2.58 0.16
10 19.22 4.62 1.01 25 35.70 2.51 0.49
11 20.02 4.44 0.67 26 36.01 2.49 0.34
12 21.37 4.16 9.91 27 36.84 2.44 0.4
13 21.71 4.09 6.60 28 37.92 2.37 0.18
14 22.92 3.88 4.51 29 38.82 2.32 0.2
15 24.51 3.63 0.85 30 39.55 2.28 0.63
在本發明的一些方案中，上述A晶型的差示掃描量熱曲線在225.6±3.0℃處具有一個吸熱峰的起始點。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的DSC圖譜如圖2所示。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的熱重分析曲線在200.0±3.0℃時失重達0.37%。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的TGA圖譜如圖3所示。
本發明還提供了式（I）化合物晶型A的製備方法，包括： 1）將式（I）化合物加入溶劑或者混合溶劑中使其成懸濁液； 2）懸濁液在室溫或者50℃下懸浮攪拌2天； 3）過濾收集固體，真空乾燥箱中(45℃)乾燥24小時。 其中， 所述溶劑選自：乙酸乙酯、異丙醇、甲基三級丁基醚、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃和水； 所述混合溶劑選自：甲醇:水(1:1)、乙醇:水(2:1)、乙腈:水(2:1)、四氫呋喃:水(1:1)、丙酮:水(1:1)、乙醇：甲基三級丁基醚(1:1)和乙醇：正庚烷(1:1)。
本發明還提供了式（I）化合物晶型A的製備方法，包括： 1）將式（I）化合物加入溶劑或者混合溶劑中使其成懸濁液； 2）懸濁液在室溫或者50℃下懸浮攪拌2天； 3）過濾收集固體，真空乾燥箱中(45℃)乾燥過夜。 其中， 所述溶劑選自：乙酸乙酯、異丙醇、甲基三級丁基醚、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃和水； 所述混合溶劑選自：甲醇:水(1:1)、乙醇:水(2:1)、乙腈:水(2:1)、四氫呋喃:水(1:1)、丙酮:水(1:1)、乙醇：甲基三級丁基醚(1:1)和乙醇：正庚烷(1:1)。
本發明還提供了上述A晶型在製備治療與ERK1/2抑制劑相關病症的藥物上的應用。
本發明的一些方案中，上述的應用，其中所述相關藥物是用於實體瘤的藥物。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在含有下列含義。一個特定的短語或術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文出現商品名時，旨在指代其對應的商品或其活性成分。
本發明的中間體化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本發明所屬技術領域具有通常知識者在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
在整個本說明書中提到的「一實施方案」或「實施方案」或「在另一實施方案中」或「在某些實施方案中」意指在至少一實施方案中包括與該實施方案所述的相關的具體參考要素、結構或特徵。因此，在整個說明書中不同位置出現的短語「在一實施方案中」或「在實施方案中」或「在另一實施方案中」或「在某些實施方案中」不必全部指同一實施方案。此外，具體要素、結構或特徵可以任何適當的方式在一個或多個實施方案中結合。
本發明中DSC圖譜的縱坐標表示向下吸熱。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的常規方法來確認結構，如果本發明涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線繞射法(SXRD)，把培養出的單晶用Bruker D8 venture繞射儀收集繞射強度數據，光源為CuKα輻射，掃描方式：φ/ω掃描，收集相關數據後，進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構，便可以確證絕對構型。
下面會通過實施例具體描述本發明，這些實施例並不意味著對本發明的任何限制。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟件命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
技術效果
本發明化合物晶型穩定、受熱濕度影響小，成藥前景廣闊；式（I）化合物表現出較優的對HT29細胞增殖抑制活性。
本發明X-射線粉末繞射(X-ray powder diffractometer, XRPD)方法 儀器型號：PANalytical (帕納科)公司的X’Pert3型X射線繞射儀 測試方法：大約20 mg樣品用於XRPD檢測。 表2 XRPD儀器詳細參數
參數 設定值
型號 X’Pert 3
X射線 Cu，kα，Kα1 (Å)：1.54060；Kα2 (Å)：1.54443；
X射線光管設定 45 kV, 40 mA
發散狹縫 固定1/8°
掃描模式 連續
掃描範圍(°2Theta) 3~40
每步掃描時間(s) 46.665
掃描步長(°2Theta) 0.0263
測試時間(分鐘) 5
本發明差熱分析(Differential Scanning Calorimeter, DSC)方法 儀器型號：TA 2500差示掃描量熱儀 表3 DSC儀器參數和測試方法
參數 設定值
方法 線性升溫
樣品盤 鋁盤，壓蓋
溫度範圍 25~350℃
掃描速率(℃/分鐘) 10
保護氣體 氮氣
本發明熱重分析(Thermal Gravimetric Analyzer, TGA)方法 儀器型號：TA 5500熱重分析儀 表4 TGA儀器參數和測試方法
參數 設定值
方法 線性升溫
樣品盤 鋁盤，開蓋
溫度範圍 室溫~350℃
掃描速率(℃/分鐘) 10
保護氣體 氮氣
本發明動態蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption, DVS)方法
動態水分吸附(DVS)曲線在英國SMS (Surface Measurement Systems)公司的DVS Intrinsic儀器上採集。在25 ºC時的相對濕度用氯化鋰(LiCl)，硝酸鎂[Mg(NO 3) 2]和氯化鉀(KCl)的潮解點校正。 表5 DVS測試參數
參數 設定值
溫度 25℃
樣品量 10-30 mg
保護氣體及流量 N 2, 200 mL/min
dm/dt 0.002 %/min
最小dm/dt平衡時間 10分鐘
最大平衡時間 180分鐘
RH測試範圍 0%RH-95%RH -0%RH
RH梯度 10% (90%RH-0%RH-90%RH) 5% (90%RH-95%RH，95%RH-90%RH)
表6 引濕性評價分類
吸濕性分類 ΔW%
潮解 吸收足量水分形成液體
極具吸濕性 ΔW%≥15%
有吸濕性 15%＞ΔW%≥2%
略有吸濕性 2%＞ΔW%≥0.2%
無或幾乎無吸濕性 ΔW% ＜0.2%
注：ΔW%表示受試品在25 ±1℃和80 ±2%RH下的吸濕增重。
為了更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例來做進一步的說明，但具體的實施方式並不是對本發明的內容所做的限制。
參考例：式（I-1）的製備
步驟1：
向反應瓶中加入I-1-1 (500 g, 2.12 mol, 1 eq)、水(1875 mL)和四氫呋喃(1875 mL)，抽換氮氣後分批加入氫氧化鋰一水合物(97.76 g, 2.33 mol, 1.1 eq)，25℃下混合液反應3小時。反應完畢後，先濃縮去除有機溶劑，然後向剩餘水相中加入冰水(2 L)。開啟攪拌，緩慢倒入濃度為 4 N的鹽酸溶液(600 mL)，調節pH至2-3，攪拌20分鐘。過濾，用水(1 L)和乙腈(500 mL)洗滌濾餅，收集濾餅。濾餅加入乙腈(1 L)，攪拌0.5 小時。過濾，濾餅用乙腈(500 mL)洗滌，收集濾餅烘乾48 小時得到I-1-2。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 13.32 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H)。
步驟2：
向反應瓶中加入I-1-2 (175 g, 823.55 mmol, 97.9% 純度, 1 eq)和2-甲基四氫呋喃(1.75 L)。抽換氮氣後降溫至-30 ℃，緩慢滴入二異丙基胺基鋰(2 M, 905.90 mL, 2.2 eq)，耗時1小時，-30℃再攪拌1小時，隨後緩慢滴入丙酮(95.66 g, 1.65 mol, 121.09 mL, 2 eq)和2-甲基四氫呋喃(175 mL)溶液，耗時0.5小時。-30 ℃下混合液反應1小時。反應完畢後，反應液用飽和氯化銨水溶液(1750 mL)淬滅。4 N鹽酸(大約2 L)調節pH至3-4。分液，水相用乙酸乙酯( 3000 mL *2)萃取。有機相用飽和食鹽水(1500 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，收集濾液，濾液在45℃用水泵減壓濃縮得粗品。粗品中加入甲基三級丁基醚(3.5 L)，攪拌30 分鐘，加入正己烷(3.5 L)，再攪拌4 小時。過濾，收集濾餅得到I-1-3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.28 (br s, 1H), 6.67 - 5.90 (br, s, 1H), 1.62 (s, 6H)。
步驟3：
向反應瓶中加入I-1-3(200 g, 668.89 mmol, 89% 純度 1 eq)和乙腈(2 L)，抽換氮氣後加入三氟化硼乙醚溶液(265.82 g, 1.87 mol, 231.15 mL, 2.8 eq)，60℃ (內溫56℃)下混合液反應8小時。反應完畢後，向反應液中加入乙醇(200 mL)，45℃水泵減壓濃縮。隨後殘渣緩慢倒入水(2000 mL)中，攪拌30分鐘，過濾，收集濾餅。濾餅中加入無水乙醇(600 mL)，攪拌30分鐘，過濾，乙醇(200 mL)洗滌濾餅，濾餅乾燥得I-1-4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.49 (s, 3H), 1.77 (s, 6H)。
步驟4：
向反應瓶中加入I-1-4 (150 g, 481.93 mmol, 92.9% 純度, 1 eq)和EtOH (750 mL)，抽換氮氣後緩慢滴入氫溴酸(1.07 kg, 5.30 mol, 719.67 mL, 40% 純度, 11 eq)，50℃下混合液反應24小時。反應完畢後，向反應液中加入二氯甲烷(1.5 L)、冰水(500 mL)，用4 N氫氧化鈉水溶液(大約1500 mL)調節pH至7-8。分液，水相用二氯甲烷(1000 mL x2)萃取得到有機相，有機相用飽和食鹽水(1000 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液在45℃用水泵減壓濃縮。向粗品中加入乙酸乙酯(225 mL)和正己烷(225 mL)，攪拌2 小時。過濾，收集濾餅得到I-1-5。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.88 (s, 1H), 1.51 (s, 6H)。
步驟5：
向反應瓶中加入I-1-5 (45 g, 182.10 mmol, 1 eq)、I-1-6(41.31 g, 218.52 mmol, 26.82 mL, 1.2 eq) 和 N’N-二甲基甲醯胺 (450 mL)，抽換氮氣後加入碳酸銫(89.00 g, 273.16 mmol, 1.5 eq)，20℃下混合液反應 12 小時。反應完畢後，將反應液倒入冰水(2250 mL)中，攪拌0.5 小時。過濾收集濾餅。濾餅加入二氯甲烷(900 mL)，用飽和食鹽水(100 mL)洗滌。分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品中加入乙酸乙酯( 150 mL)和正己烷(750 mL)，60 ℃攪拌5小時。冷卻至室溫，過濾收集濾餅得到I-1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (dt, J= 2.6, 8.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 1.47 (s, 6H)。
實施例1：式（I）化合物的製備
步驟1：
向反應瓶中加入I-1 (30 g, 84.45 mmol, 1 eq)、四甲基乙二胺 (9.81 g, 84.45 mmol, 12.75 mL, 1 eq)、氯化鋅 (0.7 M, 120.65 mL, 1 eq)和四氫呋喃 (400 mL)，抽換氮氣後降溫至-78℃，緩慢滴入正丁基鋰 (2.5 M, 50.67 mL, 1.5 eq)，攪拌10分鐘後，再補加料正丁基鋰(2.5 M, 16.89 mL, 0.5 eq)，繼續攪拌10分鐘，再補加料正丁基鋰 (2.5 M, 10.13 mL, 0.3 eq)，自然升溫至20℃，攪拌1小時，此為反應液1。
向另一個反應瓶中加入I-2 (22.47 g, 84.45 mmol, 1.0 eq)、四三苯基膦鈀 (2.93 g, 2.53 mmol, 0.03 eq)和 N’N-二甲基甲醯胺 (200 mL)，反應液升溫至50℃，為反應液2。
向反應液2中緩慢滴入反應液1，滴加完畢後50 ℃下反應1小時。反應完畢後，將反應液降到室溫，向體系中加入0.1 M的乙二胺四乙酸二鈉鹽水溶液1350 mL，攪拌30分鐘，然後加入600 mL的正庚烷，攪拌30分鐘，過濾，收集濾餅，乾燥得到粗品。粗品中加入600 mL無水乙醇，攪拌0.5小時，過濾，收集濾餅，得到固體，隨後向固體中加入300 mL乙酸乙酯和300 mL正己烷，80℃攪拌1小時，冷卻至室溫，過濾，收集濾餅乾燥得到I-3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (br t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。
步驟2：
向反應瓶中加入I-3 (32 g, 77.20 mmol, 1 eq)和乙腈 (480 mL)，抽換氮氣後降溫至0℃，分批加入間氯過氧苯甲酸 (47.02 g, 231.59 mmol, 85% 純度, 3 eq)，30℃下反應16小時。反應完畢後，向反應液中緩慢加入飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和水各480 mL，大量固體析出，過濾，收集濾餅，得到粗品。粗品加入640 mL異丙醇，85℃攪拌2小時，冷卻至室溫，過濾，收集濾餅得到I-4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.07 (dt, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。
步驟3：
向反應瓶中加入I-4 (25 g, 55.99 mmol, 1 eq)、I-5 (10.88 g, 111.98 mmol, 2 eq)、二氯甲烷(250 mL)和四氫呋喃 (250 mL)，抽換氮氣後降溫至0℃，緩慢滴入六甲基二矽基胺基鋰(1 M, 106.38 mL, 1.9 eq)，滴加完畢後0℃下反應1小時。反應完畢後，將300 mL的去離子水緩慢倒入反應液，攪拌30分鐘，減壓除去有機溶劑，得到懸濁液。向懸濁液中加入150 mL的二㗁烷，攪拌10分鐘，隨後緩慢倒入450 mL的去離子水，攪拌30分鐘，過濾，收集濾餅，得到固體。向固體中加入300 mL二㗁烷，加熱至60℃，攪拌30分鐘至澄清，趁熱過濾，收集濾液，向濾液中緩慢加入1500 mL去離子水，攪拌1小時，過濾，收集濾餅，得到式（I）化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (dt, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。
實施例2：式（I）化合物晶型A的製備
取50mg式（I）化合物，分別加入1mL表7所示的溶劑，在相應溫度下攪拌2天，過濾收集固體。固體置於真空乾燥箱中(45℃)乾燥24小時，得式（I）化合物的A晶型。 表7 式（I）化合物晶型A的製備
樣品編號 溶劑(v/v) 溫度 實驗結果
1 乙酸乙酯 50℃ A晶型
2 異丙醇 A晶型
3 甲基三級丁基醚 A晶型
4 甲醇:水(1:1) A晶型
5 乙醇:水(2:1) A晶型
6 乙腈:水(2:1) A晶型
7 四氫呋喃:水(1:1) A晶型
8 丙酮:水(1:1) A晶型
9 乙醇：甲基三級丁基醚(1:1) A晶型
10 乙醇：正庚烷(1:1) A晶型
11 甲醇 室溫 A晶型
12 乙醇 A晶型
13 丙酮 A晶型
14 四氫呋喃 A晶型
15 水 A晶型
實施例3：式（I）化合物A晶型固體穩定性試驗
稱取式（I）化合物A晶型約100mg置於乾燥潔淨的玻璃皿中，攤成薄薄一層，作為供試樣品，放置於加速條件下（40℃/75% RH和60℃/75% RH），其樣品為完全暴露樣。40℃/75% RH和60℃/75% RH分別在放樣後的1個月和2個月取樣分析。 表8 式（I）化合物A晶型固體穩定性試驗結果
實驗條件 取樣點 晶型
起始樣品 0天 A晶型
40℃/75%RH 1月 A晶型
2月 A晶型
60℃/75%RH 1月 A晶型
2月 A晶型
結論：式（I）化合物A晶型具有良好的穩定性。
實施例4：式（I）化合物A晶型的吸濕性研究
實驗儀器： SMS Intrinsic 動態蒸汽吸附儀
實驗方法： 取式（I）化合物A晶型10~30 mg置於DVS樣品盤內進行測試。
實驗結果： 式（I）化合物A晶型的DVS譜圖如圖4所示，△W=0.1369%。
實驗結論： 式（I）化合物A晶型在25℃和80 % RH下的吸濕增重為0.1369%，幾乎無引濕性。
實驗例一、體外酶活性測試：
1.實驗目的： 測量化合物抑制ERK1和ERK2激酶活性的能力。
2.實驗緩衝液： 20 mM Hepes (pH 7.5)，10 mM MgCl 2，1 mM乙二醇雙(2-氨基乙基醚)四乙酸(EGTA)，0.02% Brij35，0.02 mg /mL牛血清白蛋白(BSA)，0.1 mM Na 3VO 4，2 mM二硫蘇糖醇(DTT)，1% DMSO。
3.化合物處理： 將測試化合物溶於100% DMSO中，配製成特定濃度的母液。利用Integra Viaflo Assist智能移液器將化合物連續稀釋在DMSO溶液中。
4.實驗方法 1) 在新製備的反應緩衝液中配置底物MBP； 2) 將ERK1（或ERK2）激酶加入到上述MBP溶液中並輕輕混合； 3) 運用超音波技術（Echo550；納升範圍）將溶於100% DMSO中的化合物加入到激酶反應體系中，在室溫下孵育20分鐘； 4) 將 33P-ATP（特定濃度10 μCi/μL）加入到反應體系中，此時開始發生反應； 5) 在室溫下孵育2小時； 6) 通過過濾--結合方法檢測放射性的量； 7) ERK1（或ERK2）激酶活性計算方式為測試樣品中剩餘激酶活性占對照組（二甲基亞碸處理）激酶活性的比值。使用Prism（GraphPad軟件）進行曲線擬合併計算IC 50值。
5.實驗結果見表9： 表9 體外酶活性測試結果
化合物 ERK1 ERK2
IC 50(nM) IC 50(nM)
式（I）化合物 2.73 0.54
結論：式（I）化合物表現出較優的對ERK1酶和ERK2酶的抑制活性。
實驗例2、體外細胞增殖抑制實驗：
1.實驗目的： 測量化合物抑制HT29腫瘤細胞增殖的能力。
2.化合物處理： 將測試化合物溶於100% DMSO中，配製成10mM的母液。
3.實驗步驟與方法： 1) 開啟生物安全櫃紫外燈，倒計時30分鐘； 2) 37℃水浴鍋中，預熱RPMI1640培養基和胰酶； 3) 紫外照射完畢，開啟生物安全櫃，將預熱培養基，胰酶，磷酸緩衝鹽溶液(PBS)等用酒精擦拭並放入生物安全櫃中； 4) 將HT29細胞從培養箱中取出，在生物安全櫃中去除舊培養基，加入10毫升PBS，輕輕搖晃，並去除PBS； 5) 加入預熱0.25%胰酶1.5毫升，水平晃動培養瓶，使其均勻覆蓋到底部的細胞，置培養箱中2分鐘； 6) 用完全培養基終止細胞消化，並吹打至均勻的細胞懸液計數； 7) 根據細胞計數結果，調整細胞懸液密度為1500細胞每孔，50微升每孔進行種板； 8) 將化合物母液連續稀釋在DMSO溶液中，並使用Tecan將化合物加入細胞板中； 9) 將加過化合物的細胞板和CellTiterGlo放到室溫平衡，後加CellTiterGlo 25微升至每孔，震盪1-2 分鐘，靜置10分鐘後檢測信號值，並用XL-Fit分析數據，計算各化合物的IC 50。
4.實驗結果見表10： 表10 體外細胞活性測試結果
化合物 HT29
IC 50(nM)
式（I）化合物 9
結論：式（I）化合物表現出較優的對HT29細胞增殖抑制活性。
圖1為式（I）化合物A晶型的Cu-Kα輻射的XRPD譜圖； 圖2為式（I）化合物A晶型的DSC譜圖； 圖3為式（I）化合物A晶型的TGA譜圖； 圖4為式（I）化合物A晶型的DVS譜圖。

Claims (12)

  1. 一種式(I)化合物的A晶型，其中，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.74±0.20°，18.09±0.20°，21.37±0.20°；
    Figure 111120139-A0305-02-0021-1
  2. 根據請求項1所述的A晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.74±0.20°，14.22±0.20°，18.09±0.20°，21.37±0.20°，22.92±0.20°。
  3. 根據請求項2所述的A晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.74±0.20°，12.17±0.20°，14.22±0.20°，17.57±0.20°，18.09±0.20°，18.59±0.20°，21.37±0.20°，22.92±0.20°。
  4. 根據請求項3所述的A晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.44°±0.20°，9.74°±0.20°，11.50°±0.20°，12.17°±0.20°，13.64°±0.20°，14.22°±0.20°，17.57°±0.20°，18.09°±0.20°，18.59°±0.20°，19.22°±0.20°，20.02°±0.20°，21.37°±0.20°，21.71°±0.20°，22.92°±0.20°，24.51°±0.20°，26.22°±0.20°，27.27°±0.20°，27.65°±0.20°，27.86°±0.20°，28.63°±0.20°，29.42°±0.20°，30.10°±0.20°，31.04°±0.20°，34.71°±0.20°，35.70°±0.20°，36.01°±0.20°，36.84°±0.20°，37.92°±0.20°，38.82°±0.20°，39.55±0.20°。
  5. 根據請求項4所述的A晶型，其XRPD圖譜基本上如圖1所示。
  6. 根據請求項1~5任意一項所述的A晶型，其差示掃描量熱曲線在225.6±3.0℃處具有一個吸熱峰的起始點。
  7. 根據請求項6所述的A晶型，其DSC圖譜如圖2所示。
  8. 根據請求項1~5任意一項所述的A晶型，其熱重分析曲線在200.0±3.0℃時失重達0.37%。
  9. 根據請求項8所述的A晶型，其TGA圖譜如圖3所示。
  10. 一種式(I)化合物的A晶型的製備方法，所述式(I)化合物的A晶型如請求項1~9任意一項所述，
    Figure 111120139-A0305-02-0022-2
     該製備方法包括：1)將式(I)化合物加入溶劑或者混合溶劑中使其成懸濁液；2)懸濁液在室溫或者50℃下懸浮攪拌2天；3)過濾收集固體，真空乾燥箱中(45℃)乾燥過夜；其中，所述溶劑選自：乙酸乙酯、異丙醇、甲基三級丁基醚、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃和水；所述混合溶劑選自：甲醇：水(1：1)、乙醇：水(2：1)、乙腈：水(2：1)、四氫呋喃：水(1：1)、丙酮：水(1：1)、乙醇：甲基三級丁基醚(1：1)和乙醇：正庚烷(1：1)。
  11. 一種根據請求項1~9任意一項所述的A晶型在製備治療與ERK1/2抑制劑相關病症的藥物上的應用。
  12. 根據請求項11所述的應用，其中所述相關藥物是用於治療實體瘤的藥物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201722933A (zh) * 2015-10-21 2017-07-01 大塚製藥股份有限公司 苯內醯胺化合物
WO2019223632A1 (en) * 2018-05-22 2019-11-28 Js Innomed Holdings Ltd. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
TWI758999B (zh) * 2019-12-06 2022-03-21 大陸商南京明德新藥研發有限公司 作為erk抑制劑的噻唑并內醯胺類化合物及其應用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210018915A (ko) * 2018-06-08 2021-02-18 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 Erk 억제제 및 이의 용도
WO2020073862A1 (zh) * 2018-10-10 2020-04-16 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种二氢咪唑并吡嗪酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN109608444B (zh) * 2018-11-27 2022-02-11 中国药科大学 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途
AU2020251621A1 (en) * 2019-03-29 2021-11-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrroloheterocyclic derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicine
CN113784970B (zh) * 2019-05-15 2022-11-29 南京明德新药研发有限公司 Erk抑制剂及其应用
AU2020394767B2 (en) * 2019-12-06 2023-05-25 D3 Bio (Wuxi) Co., Ltd. Spiro compound serving as ERK inhibitor, and application thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201722933A (zh) * 2015-10-21 2017-07-01 大塚製藥股份有限公司 苯內醯胺化合物
WO2019223632A1 (en) * 2018-05-22 2019-11-28 Js Innomed Holdings Ltd. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
TWI758999B (zh) * 2019-12-06 2022-03-21 大陸商南京明德新藥研發有限公司 作為erk抑制劑的噻唑并內醯胺類化合物及其應用

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