EA045390B1 - Способ синтеза фуроимидазопиридинового соединения, кристаллическая форма фуроимидазопиридинового соединения и кристаллическая форма его соли - Google Patents
Способ синтеза фуроимидазопиридинового соединения, кристаллическая форма фуроимидазопиридинового соединения и кристаллическая форма его соли Download PDFInfo
- Publication number
- EA045390B1 EA045390B1 EA202192873 EA045390B1 EA 045390 B1 EA045390 B1 EA 045390B1 EA 202192873 EA202192873 EA 202192873 EA 045390 B1 EA045390 B1 EA 045390B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ethanol
- hours
- temperature
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 350
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 362
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 114
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 71
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 47
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 41
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 39
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 35
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 17
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- SXQFCVDSOLSHOQ-UWTATZPHSA-N (R)-(+)-Lactamide Chemical compound C[C@@H](O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 8
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 6
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 96
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 43
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 42
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 30
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 30
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 19
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 11
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 11
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 10
- 108010010057 TYK2 Kinase Proteins 0.000 description 10
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 3
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 2
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 2
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000006148 magnetic separator Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- ZFQNHUSKKDBFHY-GRYCIOLGSA-N 2-[(2R,5S)-5-[4-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-oxa-3,5,8-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,4,6,8,10-pentaen-3-yl]oxan-2-yl]acetonitrile Chemical compound O[C@H](C)C1=NC=2C(=C3C(=NC=2)C=CO3)N1[C@H]1CC[C@@H](OC1)CC#N ZFQNHUSKKDBFHY-GRYCIOLGSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102000015774 TYK2 Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000009845 electric arc furnace steelmaking Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области синтеза лекарственных средств, в частности к способу синтеза соединения 2-[(2R,5S)-5-[2-[(R)-1-гидроксиэтил]фуро[3,2-b]имидазо[4,5-d]пиридин-1-ил]тетрагидропиран-2-ил]ацетонитрил (далее упоминаемого как соединение I) в качестве селективного ингибитора киназы JAK1/TYK2. Настоящее изобретение также относится к кристаллической форме соединения I и его солей, а также способам их получения. Кроме того, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и фармацевтическим составам, содержащим указанную кристаллическую форму соединения I и/или кристаллическую форму его солей, а также к применению указанной кристаллической формы соединения I и его солей для лечения заболеваний и состояний, связанных с JAK1/TYK2.
Уровень техники
Протеинкиназы представляют собой семейство белков, которые играют важную роль в модуляции множества клеточных процессов и поддержании клеточных функций. Эти киназы содержат по меньшей мере нерецепторную тирозинкиназу, относящуюся, например, к семейству Янус-киназ (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2); рецепторную тирозинкиназу, относящуюся, например, к рецепторам тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), и серин/треонинкиназу, такую как b-RAF.
Семейство Янус-киназ включает 4 известных представителя: JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназу 2 (TYK2). Эти цитоплазматические тирозинкиназы относятся к цитокиновым мембранным рецепторам (например, к рецепторам с общей γ-цепью и трансмембранным гликопротеиновым белкам 130 (gp130)) (Murray, J. Immunol., 178(5):2623-2629, 2007). Почти 40 цитокиновых рецепторов передают сигналы посредством комбинации этих четырех представителей семейства Янус-киназ и их 7 нижестоящих субстратов: представителей семейства активаторов транскрипции, участвующих в передаче сигнала (STAT) (Ghoreschi et al., Immunol Rev., 228(I):273-287, 2009). Цитокин, который связывается со своим рецептором, активирует Янус-киназы путем транс- и/или аутофосфорилирования. Активированная киназа семейства JAK фосфорилирует остатки цитокиновых рецепторов, создает сайты связывания для белков (таких как фактор STAT и другие регуляторы), содержащих Src-гомологию 2 (SH2), и активирует их. Активированный STAT проникает в ядро клетки, начинает стимулировать экспрессию факторов выживания, цитокинов, хемокинов и молекул транспорта лейкоцитов (Schindler et al., J. Biol. Chem., 282(28):20059-20063, 2007). Активация JAK киназ также вызывает пролиферацию клеток за счет путей, опосредованных фосфоинозитид-3-киназой (PI3K) и протеинкиназой В.
Киназы JAK3 и JAK1 являются компонентами соединения цитокинового рецептора с общей γ-цепью, и блокирование любой из них может ингибировать передачу сигнала воспалительных цитокинов (интерлейкинов (IL)-2, 4, 7, 9, 15 и 21) (Ghoreschi et al., Immunol. Rev., 228(1):273-287, 2009). При этом другие значимые сточки зрения их вклада в патологию цитокины (такие как IL-6) зависят только от JAK1. Следовательно, блокирование JAK1 ингибирует передачу сигнала многих провоспалительных цитокинов (Guschin et al., EMBO J., 14(7):1421-1429, 1995). Сообщалось о клинической эффективности антитела, нейтрализующего рецептор IL-6, а именно тоцилизумаба, при ревматоидном артрите (RA) (Maini et al., Arthritis Rheum., 54(9):2817-2829, 2006).
В международной заявке WO 2018067422 A1 раскрыты производные 1H-фуро[3,2-b]имидазо[4,5d]пиридина в качестве селективных ингибиторов JAK1 киназы и способы их получения, при этом раскрыто соединение I и способ его получения. Схема синтеза представляет собой следующее:
о
Соединение I
Биологические испытания показывают, что соединение I является мощным и селективным ингибитором JAK1, демонстрирует селективное ингибирование индуцированного IL-6 фосфорилирования STAT3 и не проявляет селективного ингибирования индуцированного тромбопоэтином фосфорилирования STAT3. Однако в международной заявке WO 2018067422 A1 не продемонстрирована биологическая активность TYK2. Кроме того, раскрытый способ получения соединения I включает применение высокой температуры, приводит к образованию слишком большого количества примесей и обеспечивает низкий
- 1 045390 выход продукта, вследствие чего указанный способ не подходит для крупномасштабного производства.
Следовательно, необходимо разработать способ получения соединения I в более мягких реакционных условиях, с более высоким выходом продукта более высокой чистоты, а также подходящий для крупномасштабного/ промышленного производства.
До настоящего времени в уровне техники не сообщалось о кристаллической форме соединения I и его соли. При разработке и исследовании лекарственного средства необходимы всесторонний и систематический скрининг полиморфизма и выбор кристаллической формы, наиболее подходящей для проводимой разработки. Соответственно необходимо провести дальнейший скрининг кристаллических форм соединения I и его солей, идентифицировать кристаллические формы с хорошей стабильностью и низкой гигроскопичностью, подходящие для крупномасштабного производства и обеспечивающие более широкие и улучшенные возможности для последующей разработки лекарственного средства.
Сущность изобретения
Задача настоящего изобретения заключается в обеспечении способа получения соединения формулы I (т.е. соединения I) в мягких реакционных условиях, с высоким выходом и высокой чистотой продукта, подходящего для промышленного производства. Схема синтеза указанного способа представляет собой следующее:
I
Указанный способ включает следующие стадии:
стадия 1, включающая добавление в реакционный сосуд этанола, соединения формулы IV, соединения формулы V и ДИПЭА (диизопропилэтиламина), включение перемешивания;
нагревание до температуры 65-90°C, поддержание указанной температуры и перемешивание реакционной смеси в течение ночи;
завершение реакции и снижение температуры в системе до 15-30°C;
добавление в систему воды по каплям с последующим перемешиванием;
фильтрование и промывку фильтровального осадка;
сушку фильтровального осадка с получением соединения формулы III;
стадия 2, включающая добавление в реакционный сосуд тетрагидрофурана (ТГФ), соединения формулы III, полученного на стадии 1, и палладия на угле;
продувание системы азотом, а затем водородом;
поддержание температуры 20-35°C и перемешивание в течение 16-120 ч при давлении водорода 0,1-1,0 МПа;
после завершения реакции фильтрование реакционной жидкости и промывание фильтровального осадка;
объединение фильтратов и концентрирование с получением концентрата соединения формулы II;
стадия 3, включающая добавление в первый реакционный сосуд ТГФ, (R)-лактамида и Et3O-BF4, включение перемешивания, растворение для последующего применения;
добавление указанного концентрата соединения формулы II и этанола во второй реакционный сосуд, нагревание материалов во втором сосуде до температуры 40-85°C;
добавление материалов из первого реакционного сосуда по каплям во второй реакционный сосуд и по завершении добавления поддержание температуры 40-85°C с обеспечением взаимодействия смеси
- 2 045390 материалов во втором реакционном сосуде в течение 0,5-6 ч;
после завершения реакции доведение рН системы до 1-3, экстрагирование органическим растворителем, удаление органической фазы, доведение рН водной фазы до 9-10 водным раствором неорганической щелочи, фильтрование, сушку фильтровального осадка с получением соединения формулы I.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения на указанной стадии 1 объемно-массовое соотношение (мл/г) этанола и соединения формулы IV составляет от 5:1 до 20:1, предпочтительно 10:1;
мольное соотношение соединения формулы IV, соединения формулы V и ДИПЭА составляет 1:1-1,1:2-3, предпочтительно 1:1,01:2,2;
после включения перемешивания в атмосфере азота реакционную смесь нагревают до 65-90°С, предпочтительно до 70-90°С, более предпочтительно до 70-80°С, поддерживают указанную температуру и перемешивают в течение 5-16 ч, предпочтительно в течение 10-16 ч;
после завершения реакции снижают температуру в системе до 15-25°С;
объемно-массовое соотношение (мл/г) воды, добавляемой в систему, и соединения формулы IV составляет от 10:1 до 20:1, предпочтительно 15:1;
после добавления воды в систему осуществляют перемешивание в течение 2-6 ч, предпочтительно в течение 4 ч, при температуре 0-30°C, предпочтительно при 5-15°C, более предпочтительно при 5-10°C;
фильтровальный осадок промывают раствором этанола в воде, при этом объемное соотношение (мл/мл) этанола и воды в растворе составляет от 1:1 до 1:2, предпочтительно от 1:1,5 до 1:2;
объемно-массовое соотношение (мл/г) раствора этанола и соединения формулы IV составляет от 2:1 до 10:1, предпочтительно от 2:1 до 5:1, более предпочтительно от 2:1 до 3:1;
осадок, полученный на фильтре, сушат под вакуумом или под воздуходувкой при температуре от 45 до 55°C, предпочтительно при 50°C.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения на указанной стадии 2 объемно-массовое соотношение (мл/г) ТГФ и соединения формулы III составляет от 10:1 до 70:1, предпочтительно от 20:1 до 70:1;
палладий на угле представляет собой 5% Pd/C, палладий на угле с 50% влажностью, массовое соотношение палладия на угле и соединения формулы III составляет от 0,15:1 до 0,16:1, предпочтительно 0,15:1;
поддерживают температуру 25-35°С и перемешивают в течение 24-96 ч при давлении водорода 0,5-1,0 МПа;
фильтровальный осадок промывают ТГФ, при этом концентрат соединения формулы II, полученный объединением фильтратов и концентрированием, представляет собой соединение формулы II в ТГФ, объемно-массовое соотношение (мл/г) ТГФ для промывки и соединения формулы II составляет от 2:1 до 4:1, предпочтительно от 2:1 до 3:1 (массу соединения формулы II определяли из расчета 100% выхода на стадии 2);
предпочтительно ТГФ в растворе соединения формулы II заменяют этанолом с получением раствора соединения формулы II в этаноле, где объемно-массовое соотношение (мл/г) этанола и соединения формулы II составляет от 2:1 до 5:1, предпочтительно от 2:1 до 4:1, более предпочтительно от 2:1 до 3:1 (массу соединения формулы II определяли из расчета 100% выхода на стадии 2).
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения на указанной стадии 3 объемно-массовое соотношение (мл/г) ТГФ и концентрата соединения формулы II составляет от 6:1 до 12:1;
мольное соотношение концентрата соединения формулы II, (R)-лактамида и Et3O-BF4 составляет 1:4-5:4-5;
объемно-массовое соотношение (мл/г) этанола и концентрата соединения формулы II составляет от 10:1 до 16:1, предпочтительно 14:1;
после добавления концентрата соединения формулы II и этанола во второй реакционный сосуд нагревают материалы во втором реакционном сосуде в атмосфере азота до температуры 40-85°С, предпочтительно до 45-70°С, более предпочтительно до 45-50°С;
поддерживают температуру 45-70°С, предпочтительно 45-50°С, с обеспечением взаимодействия материалов, смешанных во втором реакционном сосуде, в течение 2-5 ч, предпочтительно в течение 3 ч;
после завершения реакции доводят рН системы до 1-3 с помощью соляной кислоты, представляющей собой 1 М или 12 М раствор HCl, предпочтительно 12 М HCl;
указанный водный раствор неорганической щелочи представляет собой насыщенный раствор карбоната натрия или насыщенный раствор карбоната калия, предпочтительно насыщенный раствор карбоната калия;
органический растворитель, применяемый для экстракции продукта после завершения реакции, представляет собой дихлорметан или этилацетат;
осадок, полученный на фильтре, сушат под вакуумом или воздуходувкой при температуре 50-55°C.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение формулы I, полученное на указанной стадии 3, отделяют и очищают с помощью колоночной хроматографии, где в качестве
- 3 045390 элюента используют смесь растворителей, а именно этилацетата и этанола (VEA:VEtOH=100:1-30:1, мл/мл).
Другая задача настоящего изобретения заключается в обеспечении кристаллической формы соединения формулы I, далее - кристаллическая форма 1 соединения формулы I.
Дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению содержит характеристические пики при углах 2θ, составляющих 8,5±0,2°, 14,8±0,2° и 16,1±0,2°.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы 1 соединения формулы I содержит характеристические пики при углах 2θ, составляющих 8,5±0,2°, 14,8±0,2°, 16,1±0,2°, 17,1±0,2°, 18,8±0,2° и 19,6±0,2°.
В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы 1 соединения формулы I содержит характеристические пики при углах 2θ, составляющих 8,5±0,2°, 14,8±0,2°, 16,1±0,2°, 17,1±0,2°, 18,8±0,2°, 19,6±0,2°, 23,8±0,2°, 25,3±0,2° и 26,1±0,2°.
Данные рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы 1 соединения формулы I без каких-либо ограничительных толкований представлены в табл. 1.
Таблица 1
| Дифракцио нный угол 20 | Величин a d | Относительная интенсивность, % (Рассчитывается в соответствии с высотой пика) |
| 8,5 | 10,3378 | 100 |
| 14,8 | 5,9874 | 15,7 |
| 16,1 | 5,5068 | 16,1 |
| 17,1 | 5,1787 | 11,5 |
| 18,8 | 4,7149 | 17,9 |
| 19,6 | 4,5237 | 26,1 |
| 23,8 | 3,7351 | 19,3 |
| 25,3 | 3,519 | 24,1 |
| 26,1 | 3,4072 | 16,1 |
Не ограничиваясь чем-либо, дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению показана на фиг. 1.
Не ограничиваясь чем-либо, термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению показана на фиг. 2А. Термограмма ДСК показывает, что начальная точка плавления кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению составляет 160,76°С, а широкий эндотермический пик при 91,85°С представляет собой пик обезвоженного растворителя.
Не ограничиваясь чем-либо, термограмма термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению показана на фиг. 3. Термограмма ТГА показывает, что эффект потери массы в 5,353% для кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению в интервале изменения температуры от 25 до 133°С соответствует массовому проценту потери одной молекулы воды.
Не ограничиваясь чем-либо, график изотермы динамической сорбции паров (ДСП) кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению показан на фиг. 4. График изотермы ДСП показывает, что увеличение массы на 5,2% для кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению за счет поглощения влаги при изменении относительной влажности в пределах от 0 до 95% указывает на то, что образец является гигроскопичным, но вода во время десорбции не может быть удалена из него полностью (2% остается).
В настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы I соединения формулы I. В частности, указанный способ представляет собой следующее.
Способ 1: растворение соединения формулы I в растворителе, перемешивание при комнатной температуре, затем добавление воды к полученному раствору соединения формулы I, перемешивание, фильтрование и сушка с получением кристаллической формы I соединения формулы I.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения растворитель выбран из группы, состоящей из ацетона, метанола, воды и любых их комбинаций; растворитель предпочтительно представляет собой ацетон, или смешанный растворитель, состоящий из метанола и воды, или смешанный растворитель, состоящий из ацетона и воды, при этом объемное соотношение (мл/мл) метанола и воды в
- 4 045390 смешанном растворителе, состоящем из метанола и воды, составляет 30:1-1:1, предпочтительно 9:1, и объемное соотношение (мл/мл) ацетона и воды в смешанном растворителе, состоящем из ацетона и воды, составляет 6:1-1:1, предпочтительно 4:1.
В предпочтительном варианте реализации объемно-массовое соотношение (мл/г) растворителя и соединения формулы I составляет 20:1-45:1 и объемно-массовое соотношение (мл/г) воды, добавляемой в раствор соединения формулы I, и соединения формулы I составляет 20:1-90:1.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение формулы I растворяют в растворителе при 50-60°С.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения после растворения соединения формулы I в растворителе полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5-24 ч.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения после добавления воды к раствору соединения формулы I полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5-24 ч, затем охлаждают до 5-15°С и продолжают перемешивание в течение еще 1-4 ч.
Способ 2: добавление растворителя к соединению формулы I, получение суспензии соединения формулы I с помощью ультразвуковой обработки, защита полученной суспензии от света, перемешивание, центрифугирование и сбор твердой фазы с получением кристаллической формы 1 соединения формулы I.
В предпочтительном варианте реализации растворитель выбран из группы, состоящей из ТГФ, метил-трет-бутилового эфира, воды, ацетона, изопропанола, дихлорметана, этанола и любых их комбинаций.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения суспензию соединения формулы I перемешивают при комнатной температуре или при 45-55°С, предпочтительно при 50°С.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения суспензию соединения формулы I защищают от света и перемешивают в течение 6-10 суток.
Способ 3: добавление растворителя к соединению формулы I, перемешивание при 50-60°С до растворения с получением раствора соединения формулы I, фильтрование полученного раствора пока он еще горячий, затем охлаждение и кристаллизация фильтрата при температуре от -20 до 10°C, затем центрифугирование и сбор твердой фазы с получением кристаллической формы 1 соединения формулы I.
В предпочтительном варианте реализации растворитель выбран из группы, состоящей из ацетона, ТГФ, дихлорметана и любых их комбинаций.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения после фильтрования раствора соединения формулы I, когда он еще горячий, раствор медленно охлаждают до комнатной температуры со скоростью 6°С/ч, затем охлаждают и кристаллизуют при температурах в диапазоне от -20 до 10°C, предпочтительно от 2 до 8°С.
Способ 4: добавление к соединению формулы I первого растворителя, затем получение пересыщенного раствора соединения формулы I с помощью ультразвуковой обработки, фильтрование, затем добавление к фильтрату второго растворителя, перемешивание, центрифугирование и сбор твердой фазы с получением кристаллической формы 1 соединения формулы I.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения первый растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, ТГФ, ацетона, изопропанола и любых их комбинаций, второй растворитель выбран из группы, состоящей из воды, метил-трет-бутилового эфира, дихлорметана и любых их комбинаций.
В предпочтительном варианте реализации объемное соотношение (мл/мл) первого растворителя и второго растворителя составляет от 1:5 до 1:20, предпочтительно 1:10.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в обеспечении кристаллических форм солей соединения формулы I, в частности кристаллической формы гидрохлорида, кристаллической формы сульфата, кристаллической формы гидробромида, кристаллической формы фосфата соединения формулы I, которые далее именуются как кристаллическая форма А гидрохлорида, кристаллическая форма В сульфата, кристаллическая форма С гидробромида, кристаллическая форма D фосфата соединения формулы I.
Дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I согласно настоящему изобретению содержит характеристические пики при углах 2θ, составляющих 6,4±0,2°, 12,8±0,2°, 14,2±0,2° и 19,0±0,2°.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I согласно настоящему изобретению содержит характеристические пики при углах 2θ, составляющих 6,4±0,2°, 8,5±0,2°, 11,6±0,2°, 12,8±0,2°, 14,2±0,2°, 17,1±0,2° и 19,0±0,2°.
В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I содержит характеристические пики при углах 2θ, составляющих 6,4±0,2°, 8,5±0,2°, 11,6±0,2°, 12,8±0,2°,
- 5 045390
14,2±0,2°, 17,l±0,2°, 19,0±0,2°, 19,7±0,2°, 21,3±0,2° и 24,5±0,2°.
He ограничиваясь чем-либо, данные рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I согласно настоящему изобретению показаны в табл. 2.
Таблица 2
| Дифракционный угол 20 | Величина d | Относительная интенсивность, % |
| (Рассчитывается в соответствии с высотой пика) | ||
| 6,4 | 13,8 | 100 |
| 8,5 | 10,3 | 10,8 |
| 11,6 | 7,6 | 9 |
| 12,8 | 6,9 | 64,9 |
| 14,2 | 6,2 | 19,7 |
| 17,1 | 5,2 | 10,6 |
| 19,0 | 4,7 | 40,3 |
| 19,7 | 4,5 | 10,5 |
| 21,3 | 4,2 | 9,4 |
| 24,5 | 3,6 | 40,4 |
Не ограничиваясь чем-либо, дифрактограмма XRPD кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I согласно настоящему изобретению показана на фиг. 5.
Не ограничиваясь чем-либо, термограмма ДСК кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I согласно настоящему изобретению показана на фиг. 6.
В настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I. В частности, указанный способ представляет собой следующее: растворение соединения формулы I в растворителе с получением раствора соединения формулы I, добавление к указанному раствору соединения формулы I при перемешивании соляной кислоты в этаноле, перемешивание, центрифугирование, сбор твердой фазы и сушка с получением кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I.
В предпочтительном варианте реализации соединение формулы I растворяют в растворителе при ультразвуковой обработке и нагревании.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, ацетона, ацетонитрила, изопропанола и любых их комбинаций. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения концентрация соляной кислоты в этаноле составляет 30-60 мг/мл, предпочтительно 50 мг/мл.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения после добавления соляной кислоты в этаноле раствор соединения формулы I перемешивают при комнатной температуре в течение 4-24 ч.
Дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы В сульфата соединения формулы I содержит характеристические пики при углах 2Θ, составляющих 12,2±0,2°, 17,1 ±0,2°, 18,4±0,2° и 20,1±0,2°.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы В сульфата соединения формулы I содержит характеристические пики при углах 2Θ, составляющих 12,2±0,2°, 17,1±0,2°, 18,4±0,2°, 19,6±0,2°, 20,1±0,2°, 20,6±0,2° и 22,1±0,2°.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы В сульфата соединения формулы I содержит характеристические пики при углах 2Θ, составляющих 12,2±0,2°, 17,1±0,2°, 18,4±0,2°, 19,6±0,2°, 20,1±0,2°, 20,6±0,2°, 22,1±0,2°, 23,5±0,2°, 26,8±0,2° и 29,3±0,2°.
Не ограничиваясь чем-либо, данные рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы В сульфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению показаны в табл. 3.
-6045390
Не ограничиваясь чем-либо, дифрактограмма XRPD кристаллической формы В сульфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению показана на фиг. 7.
Не ограничиваясь чем-либо, термограмма ДСК кристаллической формы В сульфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению показана на фиг. 8.
Не ограничиваясь чем-либо, термограмма ТГА кристаллической формы В сульфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению показана на фиг. 9.
Не ограничиваясь чем-либо, график изотермы ДСП кристаллической формы В сульфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению показан на фиг. 10.
В настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы В сульфата соединения формулы I. В частности, указанный способ представляет собой следующее: растворение соединения формулы I в растворителе с получением раствора соединения формулы I, добавление к указанному раствору соединения формулы I при перемешивании серной кислоты в этаноле, перемешивание, затем центрифугирование, сбор твердой фазы и сушка с получением кристаллической формы В сульфата соединения формулы I.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение формулы I растворяют в растворителе с помощью ультразвуковой обработки и нагревания.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, ацетона, ацетонитрила, изопропанола и любых их комбинаций.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения концентрация серной кислоты в этаноле составляет 30-60 мг/мл, предпочтительно 50 мг/мл.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения после добавления серной кислоты в этаноле раствор соединения формулы I перемешивают при комнатной температуре в течение 4-24 ч.
Дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы С гидробромида соединения формулы I согласно настоящему изобретению содержит характеристические пики при углах 2θ, составляющих 6,3±0,2°, 12,6±0,2° и 18,9±0,2°.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы С гидробромида соединения формулы I содержит характеристические пики при углах 2θ, составляющих 6,3±0,2°, 8,5±0,2°, 12,6±0,2°, 18,9±0,2°, 21,3±0,2°, 24,4±0,2° и 25,2±0,2°.
Не ограничиваясь чем-либо, данные рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы С гидробромида соединения формулы I согласно настоящему изобретению показаны в табл. 4.
- 7 045390
Таблица 4
| Дифракционный угол 20 | Величина d | Относительная интенсивность, % (Рассчитывается в соответствии с высотой пика) |
| 6,3 | 14,1 | 100 |
| 8,5 | 10,3 | 7,9 |
| 12,6 | 7,0 | 11,4 |
| 18,9 | 4,7 | 29,5 |
| 21,3 | 4,2 | 10,0 |
| 24,4 | 3,6 | 23,8 |
| 25,2 | 3,5 | 5,9 |
Не ограничиваясь чем-либо, дифрактограмма XRPD кристаллической формы С гидробромида соединения формулы I согласно настоящему изобретению показана на фиг. 11.
Не ограничиваясь чем-либо, термограмма ДСК кристаллической формы С гидробромида соединения формулы I согласно настоящему изобретению показана на фиг. 12.
В настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы С гидробромида соединения формулы I. В частности, указанный способ представляет собой следующее: растворение соединения формулы I в растворителе с получением раствора соединения формулы I, добавление к указанному раствору соединения формулы I при перемешивании бромистоводородной кислоты в этаноле, перемешивание, затем центрифугирование, отделение твердой фазы и сушка с получением кристаллической формы С гидробромида соединения формулы I.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение формулы I растворяют в растворителе с помощью ультразвуковой обработки и нагревания.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, ацетона, ацетонитрила, изопропанола и любых их комбинаций.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения концентрация бромистоводородной кислоты в этаноле составляет 30-60 мг/мл, предпочтительно 50 мг/мл.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения после добавления бромистоводородной кислоты в этаноле раствор соединения формулы I перемешивают при комнатной температуре в течение 4-24 ч.
Дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы D фосфата соединения формулы I содержит характеристические пики при углах 2θ, составляющих 6,1 ±0,2°, 10,9±0,2° и 12,2±0,2°.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы D фосфата соединения формулы I содержит характеристические пики при углах 2θ, составляющих 6,1±0,2°, 10,9±0,2°, 11,7±0,2° и 12,2±0,2°.
Не ограничиваясь чем-либо, данные рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы D фосфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению показаны в табл. 5.
Таблица 5
| Дифракционный угол 20 | Величина d | Относительная интенсивность, % (Рассчитывается в соответствии с высотой пика) |
| 6,1 | 14,5 | 100 |
| 10,9 | 8,1 | 19,5 |
| 11,7 | 7,5 | 8,9 |
| 12,2 | 7,3 | 11,8 |
Не ограничиваясь чем-либо, дифрактограмма XRPD кристаллической формы D фосфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению показана на фиг. 13.
Не ограничиваясь чем-либо, термограмма ДСК кристаллической формы D фосфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению показана на фиг. 14.
Не ограничиваясь чем-либо, термограмма ТГА кристаллической формы D фосфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению показана на фиг. 15.
- 8 045390
Не ограничиваясь чем-либо, график изотермы ДСП кристаллической формы D фосфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению показан на фиг. 16.
В настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы D фосфата соединения формулы I. В частности, указанный способ представляет собой следующее: соединение формулы I растворяют в первом растворителе с получением раствора соединения формулы I, к указанному раствору соединения формулы I при перемешивании добавляют фосфорную кислоту в этаноле, раствор перемешивают, затем центрифугируют и собирают твердую фазу, к собранному твердому веществу добавляют второй растворитель, раствор перемешивают, затем центрифугируют, собирают твердую фазу и сушат с получением кристаллической формы D фосфата соединения формулы I.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение формулы I растворяют в первом растворителе при ультразвуковой обработке и нагревании.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения первый растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, ацетона, ацетонитрила, изопропанола и любых их комбинаций; второй растворитель представляет собой смешанный растворитель, состоящий из ацетона и воды, где объемное соотношение (мл/мл) ацетона и воды составляет 7:1-9:1.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения концентрация фосфорной кислоты в этаноле составляет 30-60 мг/мл, предпочтительно 50 мг/мл.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения после добавления фосфорной кислоты в этаноле раствор соединения формулы I перемешивают при комнатной температуре в течение 4-24 ч; после добавления второго растворителя полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму 1 соединения формулы I, кристаллическую форму А гидрохлорида соединения формулы I, кристаллическую форму В сульфата соединения формулы I, кристаллическую форму С гидробромида соединения формулы I и/или кристаллическую форму D фосфата соединения формулы I, а также фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму 1 соединения формулы I, кристаллическую форму А гидрохлорида соединения формулы I, кристаллическую форму В сульфата соединения формулы I, кристаллическую форму С гидробромида соединения формулы I и/или кристаллическую форму D фосфата соединения формулы I.
В настоящем изобретении также предложено применение кристаллической формы 1 соединения формулы I, кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I, кристаллической формы В сульфата соединения формулы I, кристаллической формы С гидробромида соединения формулы I и/или кристаллической формы D фосфата соединения формулы I для получения лекарственных средств для лечения заболеваний или состояний, связанных с JAK1/TYK2, при этом заболевания или состояния представляют собой аутоиммунные заболевания или расстройства, такие как ревматоидный артрит или воспалительные заболевания или расстройства, а также раковые заболевания или опухолевые пролиферативные заболевания или расстройства.
Описание графических материалов
На фиг. 1 показана дифрактограмма XRPD кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 2А показана термограмма ДСК кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 2В показана еще одна термограмма ДСК кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 3 показана термограмма ТГА кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 4 показан график изотермы ДСП кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 5 показана дифрактограмма XRPD кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 6 показана термограмма ДСК кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 7 показана дифрактограмма XRPD кристаллической формы В сульфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 8 показана термограмма ДСК кристаллической формы В сульфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 9 показана термограмма ТГА кристаллической формы В сульфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 10 показан график изотермы ДСП кристаллической формы В сульфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 11 показана дифрактограмма XRPD кристаллической формы С гидробромида соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
- 9 045390
На фиг. 12 показана термограмма ДСК кристаллической формы С гидробромида соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 13 показана дифрактограмма XRPD кристаллической формы D фосфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 14 показана термограмма ДСК кристаллической формы D фосфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 15 показана термограмма ТГА кристаллической формы D фосфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 16 показан график изотермы ДСП кристаллической формы D фосфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению.
На фиг. 17 показано наложение дифрактограмм XRPD кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению после ее выдерживания при высокой температуре и в условиях ускоренного старения в течение 2 недель.
На фиг. 18 показано наложение дифрактограмм XRPD кристаллической формы D фосфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению после ее выдерживания при высокой температуре и в условиях ускоренного старения в течение 2 недель.
На фиг. 19 показано наложение ДСК-термограмм кристаллической формы 1 соединения формулы I согласно настоящему изобретению после ее выдерживания при высокой температуре и в условиях ускоренного старения в течение 2 недель.
На фиг. 20 показано наложение ДСК-термограмм кристаллической формы D фосфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению после ее выдерживания при высокой температуре и в условиях ускоренного старения в течение 2 недель.
Варианты реализации настоящего изобретения
Приведенные ниже примеры дополнительно поясняют изобретение, однако объем изобретения не ограничивается только данными примерами.
Информация о приборах, применяемых при работе над настоящим изобретением, и условия их применения. __________________________________________________________________
| № | Прибор | Модель | Производител ь | Процедура испытания |
| 1 | Высокоэффект ивный жидкостный хроматограф (ВЭЖХ) | Agilent 1200, DAD | Agilent | Прибор: Agilent 1200 DAD HPLC System или аналогичная конфигурация Колонка: Waters XBridge Shield RP18 4,6x150 мм, 3,5 мкм Подвижная фаза: А: 0,05%-ный водный раствор фосфорной кислоты; В: Ацетонитрил |
| 2 | ЖХ-МС | Agilent 1200 | Agilent | Прибор: Agilent 1200 HPLC/6100 SQ System Колонка: Agilent XDB- С18, 4,6 мм χ 50 мм, 1,8 мкм Подвижная фаза: А: 0,05 % ТФУК в воде; В: 0,05 % ТФУК в ацетонитриле |
| 3 | Ή ЯМР | AVANCE III 400 MHz | BRUKER | Прибор: BRUKER AVANCE III 400 MHz UltraShield-Plus Digital NMR Spectroscopy Эксперимент: Эксперимент Ν PROTON 1H (параметры по умолчанию) |
| 4 | Рентгеновский | D8 | BRUKER | Источник света: СиК. |
- 10 045390
| порошковый дифрактометр (XRPD) | Advance | Интенсивность рентгеновского излучения: 40 кВ/40 мА. Режим сканирования: Theta-theta. Диапазон угла сканирования: 4 40°. Величина шага сканирования: 0,05°. Скорость сканирования: 0,5 сек/шаг. | ||
| 5 | Дифференциа льный сканирующий калориметр (ДСК) | Q1000 | ТА | Берут навеску 2-4 мг образца, переносят его в открытый алюминиевый контейнер, уравновешивают образец в токе азота (50 мл/мин) при 25°С и повышают температуру от 25°С до 300°С со скоростью 10°С/мин. |
| 6 | Термогравиме трический анализатор (ТГА) | Q500 | ТА | Берут навеску 10-20 мг образца, переносят его на платиновую пластинку для образцов, от 25°С до 300°С со скоростью 10°С/мин с током азота над образцом 60 мл/мин и уравновешивающим током азота 40 мл/мин. |
| 7 | Анализатор динамической сорбции паров (ДСП) | Advantag е 1 | Surface Measurement System | Берут навеску примерно 10 мг образца, устанавливают температуру на 25°С, сушат в течение 60 минут при относительной влажности 0% и определяют показатели влагопоглощен ия образца при изменении относительной влажности от 0% до 95% и показатели влагоудаления из образца при изменении относительной влажности от 95% до 0%. Шаг изменения относительной влажности: 5%. |
| Массовый баланс считают достигнутым, когда скорость изменения массы dm/dt становится меньше 0,002%. Критерием баланса в испытании является скорость изменения массы менее 0,01 %/мин в течение 5 минут, а максимальное время достижения равновесия составляет 2 часа. |
- 11 045390
Материалы и реагенты, применяемые в настоящем изобретении, представляют собой следующее.
| Материал | Чистота/кл асе чистоты | № партии | Производитель |
| Соединение формулы V | >98,0% | КМ 1009- 1804001 | ZINNOVA |
| Соединение формулы IV | >98,0% | КМ 1008- 1804001 | ZINNOVA |
| N.N- диизопропилэтилами н (ДИПЭД) | ЧДА | КМ261А- 1801002 | Shanghai Qiao Chemical Science Co., Ltd. |
| Этанол | / | 160321047В | Nanjing Chemical Reagent Co., Ltd. |
| Метанол | ЧДА | Р1176856 | GENERAL-REAGENT |
| Тетрагидрофуран | Класс чистоты: ЧДА | Р1167158 | GENERAL-REAGENT |
| Дихлорметан | ЧДА | Р1216848 | GENERAL-REAGENT |
| Этилацетат(ЭА) | ЧДА | Р1080359 | GENERAL-REAGENT |
| Ацетон | ЧДА | Р1160778 | GENERAL-REAGENT |
| Очищенная вода | Milli-Q | Приготовлена в | Milli-Q |
| тот же день | |||
| Метил-третбутиловый эфир | ЧДА | Р1135054 | GENERAL-REAGENT |
| Изопропанол | вэжх | 6553IU13 | Anhui Fulltime Specialized Solvent & Reagent Co., Ltd. |
| Палладий на угле (Pd/C) | ЧДА | КМ416А- 1603001 | Shaanxi Rock New Materials Co., Ltd. |
| (Р)-лактамид | ЧДА | КМ 10121806001 | Shanghai Zhongnai Biological Medical Technology Co., Ltd. |
| Et3O-BF4 | ЧДА | КМ416А- 1603001 | Shaanxi Rock New Materials Co., Ltd. |
| Хлористоводородная кислота | ЧДА | GM007-1809001 | Suzhou Zhoushi Chemical Reagent Co., Ltd. |
| Калия карбонат | Техническ ИЙ | GM009-1804001 | Shanghai Weitang Industry Co., Ltd. |
Примеры
Получение соединения формулы III h2n*^°
HCI
IV III
- 12 045390
Пример 1. Получение соединения формулы III.
В трехгорлую колбу объемом 25 мл добавляли этанол (4 мл), соединение формулы IV (0,20 г, 1,0 экв.), соединение формулы V (0,18 г, 1,0 экв.) и ДИПЭА (0,39 г, 3,0 экв.), систему перемешивали; нагревали в атмосфере азота систему до достижения дефлегмации паров (70-80°С) и перемешивали в течение ночи с обратным холодильником при температуре дефлегмации; затем систему охлаждали до комнатной температуры (15-20°С), во время охлаждения в осадок выпадала твердая фаза; затем к системе по каплям добавляли воду (4 мл), систему перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре (15-20°С), затем фильтровали и фильтровальный осадок промывали водным раствором этанола (2 мл, 1:1 об/об), фильтровальный осадок сушили под вакуумом при температуре 45-50°С в течение 16 ч; было получено около 0,21 г твердого вещества с чистотой согласно ЖХ-МС (при 214 нм), равной 96,4%, и выходом 69%.
MS-ESI: [М+1]+: 303,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCL3) δ 9,238 (s, 1H), 8,400 (d, 1H), 7,968 (d, 1H), 6,987 (d, 1H), 4,537-4,613 (m, 1H), 4,305-4,350 (m, 1H), 3,661-3,722 (m, 1H), 3,313-3,366 (m, 1H), 2,590-2,699 (m, 2H), 2,407-2,454 (m, 1H), 1,815-2,035 (m, 1H), 1,688-1,806 (m, 2H).
Пример 2. Получение соединения формулы III.
В трехгорлую колбу объемом 250 мл добавляли этанол (120 мл, 20 объемов), соединение формулы IV (6,0 г, 1,0 экв.), соединение формулы V (5,4 г, 1,01 экв.) и ДИПЭА (11,7 г, 3,0 экв.) и систему перемешивали; затем систему в атмосфере азота нагревали до 70-80°С (внутренней температуры), температуру поддерживали при перемешивании системы в течение 8 часов; затем систему охлаждали до комнатной температуры (15-20°С), во время охлаждения в осадок выпадала твердая фаза; затем к системе по каплям добавляли воду (120 мл, 20 объемов), систему перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре (10-15°С), затем фильтровали и фильтровальный осадок промывали водным раствором этанола (30 мл, 1:1); фильтровальный осадок сушили под вакуумом при 50°С в течение 16 ч; было получено около 7,7 г твердого вещества желтого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 95,5%, и выходом 84,3%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 1.
Пример 3. Получение соединения формулы III.
В трехгорлую колбу объемом 25 мл добавляли этанол (5 мл, 10 объемов), соединение формулы IV (0,50 г, 1,0 экв.), соединение формулы V (0,45 г, 1,01 экв.) и ДИПЭА (0,98 г, 3,0 экв.) и полученную систему перемешивали; затем систему нагревали в атмосфере азота до 70-80°С, выдерживали с обратным холодильником и перемешивали в течение 5 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры (15-20°С), во время охлаждения в осадок выпадала твердая фаза; затем к системе по каплям добавляли воду (5 мл, 10 объемов), систему перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре (10-15°С), затем фильтровали и фильтровальный осадок промывали водным раствором этанола (1:1) (1,5 мл, 3 объема), фильтровальный осадок сушили под вакуумом при 50°С в течение 16 ч; получали около 0,54 г твердого вещества коричневого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 95,4%, и выходом 71%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 1.
Пример 4. Получение соединения формулы III.
В трехгорлую колбу объемом 25 мл добавляли этанол (5 мл, 10 объемов), соединение формулы IV (0,50 г, 1,0 экв.), соединение формулы V (0,45 г, 1,01 экв.) и ДИПЭА (0,72 г, 2,2 экв.) и полученную систему перемешивали; затем систему нагревали в атмосфере азота до 70-80°С, выдерживали с обратным холодильником и перемешивали в течение 5 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры (15-20°С), во время охлаждения в осадок выпадала твердая фаза; затем к системе по каплям добавляли воду (7,5 мл, 15 объемов), систему перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре (10-15°С), затем охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 2 ч, после этого систему фильтровали и фильтровальный осадок промывали водным раствором этанола (1:1) (1,5 мл, 3 объема), фильтровальный осадок сушили под вакуумом при 50°С в течение 16 ч; получали около 0,57 г твердого вещества коричневого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 91,4%, и выходом 75%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 1.
Пример 5. Получение соединения формулы III.
В трехгорлую колбу объемом 250 мл добавляли этанол (50 мл, 10 объемов), соединение формулы IV (5,0 г, 1,0 экв.), соединение формулы V (4,5 г, 1,01 экв.) и ДИПЭА (7,2 г, 2,2 экв.) и полученную систему перемешивали; затем систему нагревали в атмосфере азота до 70-80°С, выдерживали с обратным холодильником и перемешивали в течение 5 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры (15-20°С), во время охлаждения в осадок выпадала твердая фаза; затем к системе по каплям добавляли воду (75 мл, 15 объемов), систему перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре (10-15°С), затем охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 2 ч, после этого систему фильтровали и фильтровальный осадок промывали водным раствором этанола (1:1, 15 мл), фильтровальный осадок сушили под вакуумом при 50°С в течение 16 ч; получали около 6,6 г твердого вещества желтого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 94,2%, и выходом 86,7%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 1.
Пример 6. Получение соединения формулы III.
В трехгорлую колбу объемом 500 мл добавляли этанол (180 мл, 10 объемов), соединение форму- 13 045390 лы IV (17,8 г, 1,0 экв.), соединение формулы V (16,0 г, 1,01 экв.) и ДИПЭА (25,7 г, 2,2 экв.) и полученную систему перемешивали; затем систему нагревали в атмосфере азота до 70-80°С, выдерживали с обратным холодильником и перемешивали в течение 5 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры (15-20°С), во время охлаждения в осадок выпадала твердая фаза; затем к системе по каплям добавляли воду (270 мл, 15 объемов), систему перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре (10-15°С), затем охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 2 ч, после этого систему фильтровали и фильтровальный осадок промывали водным раствором этанола (этанол/вода=1:1,5, об/об, 40 мл), фильтровальный осадок сушили под вакуумом при 50°С в течение 16 ч; получали около 23,0 г твердого вещества коричневого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 95,3%, и выходом 85,2%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 1.
Пример 7. Получение соединения формулы III.
В трехгорлую колбу объемом 3000 мл добавляли этанол (1000 мл, 10 объемов), соединение формулы IV (100 г, 1,0 экв.), соединение формулы V (89,9 г, 1,01 экв.) и ДИПЭА (143,2 г, 2,2 экв.), и полученную систему перемешивали; затем систему нагревали в атмосфере азота до 85-90°С (внутренняя температура примерно 75°С), выдерживали с обратным холодильником и перемешивали в течение 10 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры (15-20°С), во время охлаждения в осадок выпадала твердая фаза; затем к системе по каплям добавляли воду (1500 мл, 15 объемов), систему перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре (10-15°С), затем охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 2 ч, после этого систему фильтровали и фильтровальный осадок промывали водным раствором этанола (1:1,5, об/об, 200 мл), фильтровальный осадок сушили под вакуумом при 50°С в течение 16 ч; получали около 130 г твердого вещества красновато-коричневого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ равной 94,2% и выходом 85,5%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 1.
Пример 8. Получение соединения формулы III.
В трехгорлую колбу объемом 5000 мл добавляли этанол (2000 мл, 10 объемов), соединение формулы IV (200 г, 1,0 экв.), соединение формулы V (179,7 г, 1,01 экв.) и ДИПЭА (286,4 г, 2,2 экв.) и полученную систему перемешивали; затем систему нагревали в атмосфере азота до 70-80°С (внутренняя температура примерно 65-70°С), выдерживали с обратным холодильником и перемешивали в течение 16 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры (15-20°С), во время охлаждения в осадок выпадала твердая фаза; затем к системе по каплям добавляли воду (3000 мл, 15 объемов), систему перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре (10-15°С), затем охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 2 ч, после этого систему фильтровали и фильтровальный осадок промывали водным раствором этанола (1:1,5, об/об, 400 мл), фильтровальный осадок сушили под вакуумом при 50°С в течение 16 ч; получали около 251 г твердого вещества красновато-коричневого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 93,4%, и выходом 78,1%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 1.
Пример 9. Получение соединения формулы III.
В трехгорлую колбу объемом 20000 мл добавляли этанол (5000 мл, 10 объемов), соединение формулы IV (500 г, 1,0 экв.), соединение формулы V (450 г, 1,01 экв.) и ДИПЭА (723 г, 2,2 экв.) и полученную систему перемешивали; затем систему нагревали в атмосфере азота до 80-90°С (внутренняя температура примерно 70-80°С), выдерживали с обратным холодильником и перемешивали в течение 16 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры (25-30°С), во время охлаждения в осадок выпадала твердая фаза; затем к системе по каплям добавляли воду (7500 мл, 15 объемов), систему перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре (25-30°С), затем охлаждали до 10-15°С и перемешивали в течение 2 ч, после этого систему фильтровали и фильтровальный осадок промывали водным раствором этанола (1:1,5, об/об, 1000 мл), фильтровальный осадок сушили под вакуумом при 50-55°С в течение 24 ч; получали около 623 г продукта с чистотой согласно ВЭЖХ равной 93,7%, остаточным этанолом порядка 0,5%, содержанием продукта 93,1% и выходом по содержанию равным 76,2%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 1.
Пример 10. Получение соединения формулы III.
В трехгорлую колбу объемом 500 мл добавляли этанол (100 мл, 10 объемов), соединение формулы IV (10,0 г, 1,0 экв.), соединение формулы V (9,0 г, 1,01 экв.) и ДИПЭА (14,3 г, 2,2 экв.) и полученную систему перемешивали; затем систему нагревали в атмосфере азота до 70-80°С, выдерживали с обратным холодильником и перемешивали в течение 16 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры (20-30°С), во время охлаждения в осадок выпадала твердая фаза; затем к системе по каплям добавляли воду (150 мл, 15 объемов), систему перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре (20-30°С), затем охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 2 ч, после этого систему фильтровали и фильтровальный осадок промывали водным раствором этанола (1:1,5, об/об, 25 мл), фильтровальный осадок сушили в сушильном шкафу под вакуумом при температуре 50-55°С в течение 16 ч; получали около 13,7 г продукта с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 93,7%, и выходом 90%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 1.
- 14 045390
Пример 11. Получение соединения формулы III.
В реактор R0462 добавляли этанол (17 кг, 10 объемов), соединение формулы IV (2,2 кг, 1,0 экв.), соединение формулы V (1,98 кг, 1,01 экв.) и ДИПЭА (3,19 кг, 2,2 экв.) и полученную систему перемешивали; затем систему нагревали в атмосфере азота до 75-80°С (внутренняя температура около 70-80°С), перемешивали в течение 16 ч, после чего систему охлаждали до комнатной температуры (15-25°С), при охлаждении выпадал твердый осадок; затем в систему по каплям добавляли воду (33 кг, 15 объемов), систему перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре (10-15°С), затем охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 4 ч; после этого систему фильтровали, осадок, полученный на фильтре, промывали водным раствором этанола (этанол/вода = 1:2, об/об, 6,2 кг), затем фильтровальный осадок сушили под вакуумом <0,08 МПа при температуре в водяной рубашке порядка 45-55°С в течение 16 ч; было получено 2,64 кг твердого вещества коричневого цвета с чистотой по ВЭЖХ, равной 94,0%, содержанием основного вещества 93,4% и выходом по содержанию равным 79,04%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 1.
Получение соединения формулы II.
Ill II
Пример 12. Получение соединения формулы II.
В реактор высокого давления из нержавеющей стали объемом 100 мл последовательно добавляли соединение формулы III (5,0 г), ТГФ (50 мл, 10 объемов) и палладий на угле (0,75 г, 10% Pd/C с 50% влажностью); систему продували 5 раз азотом, а затем 5 раз водородом; давление в системе повышали до 0,50 МПа водородом, систему нагревали до 25-35°С и поддерживали температуру при постоянном перемешивании системы в течение 24 ч; реакционный раствор фильтровали с помощью диатомита, фильтровальный осадок промывали ТГФ (20 мл), фильтрат концентрировали досуха и получали 4,2 г твердого вещества коричневого цвета с чистотой по ВЭЖХ 94,9% и выходом 93,3%.
MS-ESI: [М+1]+: 273,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,988 (s, 1H), 7,688 (d, 1H), 6,805 (d, 1H), 4,190-4,338 (m, 3H), 3,584-3,648 (m, 1H), 3,147-3,206 (t, 1H), 2,594-2,651 (d, 2H), 2,318-2,364 (m, 1H), 1,917-1,974 (m, 1Н), 1,633-1,738 (m, 1Н), 1,456-1,525 (m, 1Н).
Пример 13. Получение соединения формулы II.
В реактор высокого давления из нержавеющей стали объемом 5000 мл последовательно добавляли соединение формулы III (120,0 г), ТГФ (2400 мл, 20 объемов) и палладий на угле (18 г, 10% Pd/C с 50% влажностью); систему продували 5 раз азотом, а затем 5 раз водородом; давление в системе повышали до 0,50 МПа водородом, систему нагревали до 25-35°С и поддерживали температуру при постоянном перемешивании системы в течение 24 ч; реакционный раствор фильтровали с помощью диатомита, фильтровальный осадок промывали ТГФ (600 мл) (до практически полного исчезновения флуоресцентного сигнала на пластинках ТСХ), фильтрат концентрировали, в результате чего получали 130 г твердого маслянистого вещества черного цвета с чистотой по ВЭЖХ 91,7% и выходом 120,26%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 12.
Пример 14. Получение соединения формулы II.
В реактор высокого давления из нержавеющей стали объемом 5 л последовательно добавляли соединение формулы III (100,0 г), ТГФ (2000 мл, 20 объемов) и палладий на угле (15,0 г, 10% Pd/C с 50% влажностью); систему продували 5 раз азотом, а затем 5 раз водородом; давление в системе повышали до 0,5-1,0 МПа водородом, температуру водяной рубашки установили на 30°С и систему перемешивали, поддерживая указанную температуру в течение 16 ч, затем реакционный раствор фильтровали с применением диатомита, фильтровальный осадок промывали ТГФ (1000 мл), в результате чего было получено 3877 г раствора соединения формулы II в ТГФ.
Последующая обработка 1: указанный выше фильтрат (1820 г, примерно 40 г соединения формулы II, рассчитанных исходя из 100% выхода) концентрировали до 2-3 объемов (80-120 мл) на роторном испарителе, затем в системе произвели замену растворителя на этанол (150 млх2) до 2-3 объёмов (80-120 мл), в результате чего было получено 78 г раствора соединения формулы II в этаноле с содержанием 47,25% и выходом по содержанию 92,14%.
Последующая обработка 2: указанный выше фильтрат (450 г, содержащий примерно 10 г соединения формулы II из расчета 100%-ного выхода) концентрировали досуха на роторном испарителе, в результате чего получили 10,5 г твердого вещества коричневато-красного цвета.
Последующая обработка 3: указанный выше фильтрат (450 г, примерно 10 г соединения формулы II из расчета 100%-ного выхода) помещали в колбу и концентрировали примерно до 30-40 мл (3-4 объема)
- 15 045390 на роторном испарителе; остаток концентрата подвергали замене растворителя на этанол (50 млх2), доводя объем примерно до 30-40 мл (3-4 объема), в результате чего получали черный маслянистый остаток концентрата, который непосредственно направляли на следующую стадию реакции.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 12.
Пример 15. Получение соединения формулы II.
В трехгорлую колбу объемом 500 мл последовательно добавляли ТГФ (240 мл, 20 объемов), соединение формулы III (12,0 г) и палладий на угле (1,8 г, 5% Pd/C с 50% влажностью водой); систему продували 5 раз азотом, а затем 5 раз водородом, перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре (25-30°С) и давлении водорода порядка 0,1 МПа; реакционный раствор фильтровали, фильтровальный осадок промывали ТГФ (60 мл), объединенный фильтрат концентрировали до 20-30 мл на роторном испарителе, затем произвели замену растворителя на этанол (60 млх2), доводя объем до 20-30 мл, в результате чего было получено 24 г соединения формулы II в этаноле, раствор использовали непосредственно на следующей стадии реакции.
Данные MS-ESI и % ЯМР соответствуют примеру 12.
Пример 16. Получение соединения формулы II.
В трехгорлую колбу объемом 5000 мл последовательно добавляли ТГФ (1500 мл, 15 объемов), соединение формулы III (100 г) и палладий на угле (15 г, 5% Pd/C с 50% влажностью водой); систему продували 5 раз азотом, а затем 5 раз водородом, перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре (20-25°С) и давлении водорода порядка 0,1 МПа; реакционный раствор фильтровали и фильтровальный осадок промывали ТГФ (200 мл), объединенный фильтрат концентрировали до 200-300 мл на роторном испарителе, в результате чего было получено 185,6 г соединения формулы II в ТГФ с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 94,2%, содержанием 43,2% и выходом по содержанию 94,0%.
Данные MS-ESI и % ЯМР соответствуют примеру 12.
Пример 17. Получение соединения формулы II.
В трехгорлую колбу объемом 20000 мл последовательно добавляли ТГФ (12400 мл, 20 объемов), соединение формулы III (620 г) и палладий на угле (93 г, 5% Pd/C с 50% влажностью водой); систему продували 5 раз азотом, а затем 5 раз водородом, перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре (30-35°С) и давлении водорода порядка 0,1 МПа; реакционный раствор фильтровали с применением диатомита (200 г), фильтровальный осадок промывали ТГФ (1200 мл), объединенный фильтрат концентрировали до 1200-1800 мл на роторном испарителе, в результате чего было получено 1664 г соединения формулы II в ТГФ с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 93,8%, содержанием 34,57% и выходом по содержанию 110,6%.
Данные MS-ESI и % ЯМР соответствуют примеру 12.
Пример 18. Получение соединения формулы II.
В реактор высокого давления объемом 250 мл добавляли ТГФ (140 мл, 70 объемов), соединение формулы III (2,0 г) и палладий на угле (0,3 г, 5% Pd/C с 50% влажностью); реактор высокого давления закрыли и плотно затянули гайку; систему продули 3 раза азотом, а затем 3 раза водородом; затем в реактор высокого давления нагнетали водород до давления примерно 0,50±0,05 МПа, впускной вентиль перекрывали; запускали мешалку со скоростью вращения 500 об/мин; давление водорода в реакторе высокого давления поддерживали на уровне 0,5±0,05 МПа при температуре 25-35°C, перемешивание в реакторе высокого давления и реакцию в системе поддерживали в течение 96 ч; затем реакционный раствор фильтровали с применением диатомита (10 г), фильтровальный осадок промывали ТГФ (60 мл); объединенный фильтрат концентрировали на роторном испарителе досуха, в результате чего получали 1,8 г полутвердого маслянистого вещества с чистотой согласно ВЭЖХ 91,2% и выходом 99,9%.
Данные MS-ESI и % ЯМР соответствуют примеру 12.
Пример 19. Получение соединения формулы II.
В реактор высокого давления объемом 500 л добавляли ТГФ (167 кг, 70 объемов), соединение формулы III (2,64 кг) и палладий на угле (0,4 кг, 5% Pd/C с 50% влажностью); систему продували 5 раз азотом, а затем 5 раз водородом; затем в реактор высокого давления нагнетали водород до давления примерно 0,50±0,05 МПа, впускной вентиль перекрывали; запускали мешалку; давление водорода в реакторе высокого давления поддерживали на уровне 0,5±0,05 МПа при температуре 25-35°С, перемешивание в реакторе высокого давления и реакцию в системе поддерживали в течение 120 ч; реакционный раствор подвергали прессованию на фильтре, фильтровальный осадок промывали ТГФ (13 кг); объединенный фильтрат перегоняли при пониженном давлении (до 2-3 объемов), в результате чего получали 11 кг соединения формулы II в ТГФ с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 90,7%, содержанием 18,5% и выходом по содержанию 91,9%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 12.
Пример 20. Получение соединения формулы II.
В реактор высокого давления из нержавеющей стали объемом 100 мл добавили ТГФ (60 мл, 12 объемов), соединение формулы III (5,0 г) и палладий на угле (0,75 г, 5% Pd/C с 50% влажностью); систему продували 5 раз азотом, а затем 5 раз водородом; затем в реактор высокого давления нагнетали водород
- 16 045390 до давления примерно 0,5-1,0 МПа, температуру рубашки устанавливали на 30°С, и систему перемешивали, поддерживая данную температуру, в течение 42 ч; после завершения реакции реакционный раствор фильтровали с применением диатомита, фильтровальный осадок промывали ТГФ (100 мл); при этом получали 197,8 г соединения формулы II в ТГФ; раствор концентрировали на роторном испарителе до 2-3 объемов (10-15 мл); затем в системе производили замену растворителя на этанол (25 млх2), доводя до 2-3 объемов (10-15 мл); полученное соединение формулы II в этаноле непосредственно использовали на следующей стадии реакции.
Данные MS-ESI и Ή ЯМР соответствуют примеру 12.
Получение соединения формулы I.
II I
Пример 21. Получение соединения формулы I.
В трехгорлую колбу объемом 250 мл (№ 1) добавляли ТГФ (60 мл, 12 объемов), (R)-лактамид (6,6 г, 4,0 экв.) и Et3O-BF4 (13,9 г, 4,0 экв.), систему перемешали; затем материалы в трехгорлой колбе № 1 перемешивали в атмосфере азота и оставляли для последующего применения; в другую трехгорлую колбу (№ 2) объемом 250 мл добавляли соединение формулы II (5,0 г, 1,0 экв.) и этанол (80 мл, 16 объемов); систему нагревали до 70±5°С в атмосфере азота; затем материалы из трехгорлой колбы № 1 по каплям добавили в трехгорлую колбу № 2 с помощью шприца в течение 10-20 мин; для проведения реакции систему нагревали до 85±5°С (внутренняя температура была в диапазоне 72-75°С) в атмосфере азота в течение 2 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры; реакционную жидкость концентрировали на роторном испарителе до практически полного завершения отгонки жидкой фракции; к остаточной концентрированной жидкости добавляли раствор 1 М HCl (80 мл), при этом рН раствора составил примерно 1 (определяли с помощью индикаторной бумаги); затем систему четырежды экстрагировали ДХМ (50 млх4); рН водной фазы доводили до 7-8 насыщенным раствором бикарбоната натрия; систему перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (60 мл) и ЭА (10 мл) соответственно; затем фильтровальный осадок сушили в вакууме при 50°С в течение 16 ч; в результате получали 4,3 г твердого вещества бледно-желтого цвета с чистотой 95,0%; указанное твердое вещество растворяли в метаноле (30 мл); добавляли 4,1 г магнитного сепаратора металлических включений на основе кремния и 1,0 г активированного угля, систему нагревали до 50°C и перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали, фильтровали, промывали метанолом (30 мл); полученный фильтрат концентрировали на роторном испарителе до практически полного завершения отгонки жидкой фракции и к остатку добавляли метанол (10 мл) и МТБЭ (25 мл); систему нагревали до 50°C и перемешивали в течение 0,5 ч и оставляли остыть, затем систему охлаждали до 10±5°C и перемешивали в течение 0,5 ч, после чего фильтровали; осадок, полученный на фильтре, промывали МТБЭ (25 мл); затем фильтровальный осадок сушили под вакуумом при 50°C в течение 16 ч, в результате чего получали 3,2 г твердого вещества бледно-желтого цвета с чистотой 97,9%.
MS-ESI: [М+1]+: 327,6.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,988 (s, 1H), 7,922 (d, 1H), 7,175 (d, 1H), 5,200-5,265 (m, 1H), 4,859-4,942 (m, 1Н), 4,350-4,406 (t, 1Н), 4,020-4,108 (m, 2H), 3,067 (d, 1Н), 2,619-2,779 (m, 3H), 2,108-2,269 (m, 2H), 1,790-1,895 (m, 3H).
Пример 22. Получение соединения формулы I.
В трехгорлую колбу объемом 1000 мл (№ 1) добавляли ТГФ (650 мл, 12 объемов), (R)-лактамид (70,6 г, 4,0 экв.) и Et3O-BF4 (150,6 г, 4,0 экв.), систему перемешали; затем материалы в трехгорлой колбе № 1 перемешивали в атмосфере азота и оставляли для последующего применения; в другую трехгорлую колбу объемом 2000 мл (№ 2) добавляли соединение формулы II (54 г, 1,0 экв.) и этанол (860 мл, 16 объемов); систему нагревали до 70±5°С в атмосфере азота; затем материалы из трехгорлой колбы № 1 по каплям медленно добавляли в трехгорлую колбу № 2 с помощью шприца в течение 1 ч; для проведения реакции систему нагревали до 85±5°С (внутренняя температура была в диапазоне 72-75°С) в атмосфере азота в течение 2 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры; реакционную жидкость концентрировали на роторном испарителе до практически полного завершения отгонки жидкой фракции; к остаточной концентрированной жидкости добавляли раствор 1 М HCl (450 мл), при этом рН раствора составил примерно 1 (определяли с помощью индикаторной бумаги); затем систему четырежды экстрагировали ДХМ (270 млх4); рН водной фазы доводили до 7-8 насыщенным раствором бикарбоната натрия; систему перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (540 мл), к отфильтрованному осадку добавляли МТВЕ (270 мл), сис
- 17 045390 тему перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем фильтровали, фильтровальный осадок промывали МТВЕ (108 мл); затем фильтровальный осадок сушили в вакууме при 50°С в течение 16 ч; в результате получали 49,2 г твердого вещества светло-желтого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ равной 94,2%; указанное твердое вещество растворяли в метаноле (380 мл); добавляли магнитный сепаратор металлических включений на основе кремния (44 г) и активированный уголь (5,4 г), систему нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали, фильтровали, промывали метанолом (430 мл); полученный фильтрат концентрировали на роторном испарителе до объема примерно 80-110 мл (1,5-2 объема) и к остатку добавляли МТБЭ (540 мл); систему нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали до 10±5°С и перемешивали в течение 0,5 ч, после чего фильтровали; осадок, полученный на фильтре, промывали МТБЭ (270 мл); в результате получали 42,4 г отфильтрованного осадка с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 96,9%, затем фильтровальный осадок сушили под вакуумом при 50°С в течение 16 ч, в результате чего получали 41,0 г твердого вещества светло-желтого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ равной 96,7% и выходом 63,3%.
Очистка соединения формулы I.
Соединение формулы I (41 г) растворяли в метаноле; к раствору добавляли силикагель (50 г), систему концентрировали досуха и оставляли для последующего применения; в хроматографическую колонку загружали силикагель (200 г), колонку уплотняли с помощью воздушного насоса; затем в хроматографическую колонку добавляли соединение формулы I, смешанное с силикагелем, колонку уплотняли с помощью воздушного насоса; после этого хроматографическую колонку элюировали элюентом (VMeOH:VDCM=1:100-1:30); отбирали квалифицированные компоненты, концентрировали досуха и продукт сушили под вакуумом при 50°С в течение 16 ч; при этом получали 36 г твердого вещества почти белого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 98,5%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 21.
Пример 23. Получение соединения формулы I.
В трехгорлую колбу объемом 100 мл (№ 1) добавляли ТГФ (60 мл, 6 объемов), (R)-лактамид (13,2 г, 4,0 экв.) и Et3O-BF4 (27,9 г, 4,0 экв.), систему перемешивали; затем материалы в колбе № 1 перемешивали в атмосфере азота и оставляли для последующего применения; в другую трехгорлую колбу объемом 250 мл (№ 2) добавляли соединение формулы II (10 г, 1,0 экв.) и этанол (100 мл, 10 объемов); систему нагревали до 70±5°С в атмосфере азота; затем материалы из трехгорлой колбы № 1 медленно по каплям добавляли в трехгорлую колбу № 2 в течение 20 мин; для проведения реакции систему нагревали до 80±5°С (внутренняя температура была в диапазоне 72-75°C) в атмосфере азота в течение 0,5 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры (20-30°С); реакционную жидкость концентрировали до объема примерно 50-80 мл на роторном испарителе при температуре в пределах 30-40°С; затем в систему добавляли воду (100 мл, 10 объемов), затем систему концентрировали с помощью роторного испарителя при температуре в пределах 30-40°С до практически полного завершения отгонки жидкой фракции; систему охлаждали до 20-30°C, после чего температуру системы контролировали в пределах 20-30°С, для доведения рН системы до 2-3 использовали раствор 12 М HCl (5,5 г), затем систему экстрагировали этилацетатом (50 млх2, 5 объемовх2); органическую фазу отделяли, а водную фазу переносили в колбу; температуру системы контролировали в пределах 20-30°С, а рН доводили до 8-9 насыщенным раствором карбоната калия (23 г); затем температуру системы контролировали в пределах 20-25°С, систему перемешивали в течение 2 ч, затем фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (50 мл) и МТБЭ (50 мл); затем фильтровальный осадок сушили на воздуходувке при 50°С в течение 24 ч, в результате чего было получено 18 г твердого вещества землисто-желтого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 93,5%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 21.
Пример 24. Получение соединения формулы I.
В трехгорлую колбу объемом 250 мл (№ 1) добавляли ТГФ (120 мл, 12 объемов), (R)-лактамид (13,2 г, 4,0 экв.) и Et3O-BF4 (27,8 г, 4,0 экв.), систему перемешивали; затем материалы в колбе № 1 перемешивали в атмосфере азота и оставляли для последующего применения; в другую трехгорлую колбу объемом 500 мл (№ 2) добавляли соединение формулы II (10 г, 1,0 экв.) и этанол (140 мл, 14 объемов); систему нагревали до 40-45°С (внутренней температуры) в атмосфере азота; затем материалы из трехгорлой колбы № 1 по каплям добавляли в трехгорлую колбу № 2 в течение 1 ч; для проведения реакции систему поддерживали при температуре 40-45°С (внутренняя температура) в атмосфере азота в течение 4,5 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл, 2 объема); реакционную жидкость концентрировали на роторном испарителе при температуре в пределах 30-40°С до практически полного завершения отгонки жидкой фракции; затем систему охлаждали до 20-30°C, после чего температуру системы контролировали в пределах 20-30°C, для доведения рН системы до 2-3 использовали раствор 12М HCl (3 мл), затем систему экстрагировали этилацетатом (50 млх2, 5 объемовх2); органическую фазу отделяли, а водную фазу переносили в колбу; температуру системы контролировали в пределах 20-30°С, а рН доводили до 8-9 с помощью 50%-ного раствора карбоната калия (15 мл); затем температуру системы контролировали в пределах 20-25°C, систему перемешивали в течение 2 ч, затем филь- 18 045390 тровали, фильтровальный осадок промывали водой (50 мл) и ацетоном (50 мл); сырой продукт тритурировали и перемешивали с водой (50 мл) при 20-25°C в течение 1 ч, затем систему фильтровали, и фильтровальный осадок промывали водой (50 мл) и ацетоном (50 мл), фильтровальный осадок сушили на воздуходувке при 50°C в течение 24 ч, в результате чего было получено 17,8 г твердого вещества цвета хаки с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 95,3%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 21.
Пример 25. Получение соединения формулы I.
В трехгорлую колбу объемом 250 мл (№ 1) добавляли ТГФ (60 мл, 12 объемов), (R)-лактамид (6,6 г, 4,0 экв.) и Et3O-BF4 (13,9 г, 4,0 экв.), систему перемешивали; затем материалы в колбе № 1 перемешивали в атмосфере азота и оставляли для последующего применения; в другую трехгорлую колбу объемом 250 мл (№ 2) добавляли соединение формулы II (5 г, 1,0 экв.) и этанол (70 мл, 14 объемов); систему нагревали до 40-45°С (внутренней температуры) в атмосфере азота; затем материалы из трехгорлой колбы № 1 по каплям добавляли в трехгорлую колбу № 2 в течение 20 мин; для проведения реакции систему поддерживали при температуре 40-45°С (внутренняя температура) в атмосфере азота в течение 3 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, фильтровальный осадок промывали ТГФ (10 мл), а к фильтрату добавляли воду (10 мл, 2 объема); затем фильтрат концентрировали на роторном испарителе до объема 10-20 мл (2-4 объема), концентрированный остаток подвергали замене растворителя на этилацетат (25 млх2) и концентрировали до объема 10-20 мл (2-4 объема), к концентрированному остатку добавляли воду (50 мл, 10 объемных частей), внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 20-25°С, для доведения рН системы до 1-2 использовали раствор 12 М HCl (4,1 г), затем в систему добавляли активированный уголь (0,5 г) и систему перемешивали в течение 2 ч, затем фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (10 мл) и раствором 1М HCl (10 мл); объединенный фильтрат экстрагировали этилацетатом (25 млх2), органическую фазу удаляли, затем внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 20-25°С, а рН доводили до 9-10 с помощью насыщенного раствора карбоната калия (15 г); затем внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 15-20°С, систему перемешивали в течение 1 ч и фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (10 мл), затем его тритурировали в водно-ацетоновом растворе (50 мл, V/V=1:1) в течение 1 ч, систему фильтровали, и фильтровальный осадок промывали водно-ацетоновым раствором (10 мл, V/V=1:1); фильтровальный осадок сушили на воздуходувке при 50°С в течение 24 ч, в результате чего было получено 5,0 г твердого вещества бледно-серого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ равной 95,6% и выходом 83,5%.
Очистка соединения формулы I.
В колбу добавляли 5,0 г полученного твердого вещества и метанол (40 мл), смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, материалы в основном растворились и получился прозрачный раствор; затем к системе добавляли активированный уголь (0,5 г) и силикагель (4,0 г); систему нагревали до 50-55°С и температуру поддерживали при перемешивании системы в течение 2 ч, затем систему фильтровали с применением силикагеля (5 г), фильтровальный осадок промывали метанолом (50 мл); фильтрат концентрировали на роторном испарителе до объема 5-10 мл; к концентрированному остатку добавляли МТБЭ (50 мл); систему нагревали с обратным холодильником и выдерживали с обратным холодильником в течение 1 ч; затем систему охлаждали до 5-10°С, температуру поддерживали на этом уровне и систему перемешивали в течение 1 ч, после чего фильтровали, фильтровальный осадок промывали МТБЭ; фильтровальный осадок сушили в сушильном шкафу под вакуумом при 50°С в течение 16 ч; в результате было получено 3,0 г твердого вещества почти белого цвета с выходом 60% и чистотой 97,9%; фильтрат концентрировали досуха и получали 1,4 г твердого вещества желтого цвета.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 21.
Пример 26. Получение соединения формулы I.
В трехгорлую колбу объемом 250 мл (№ 1) добавляли ТГФ (55 мл, 12 объемов), (R)-лактамид (5,9 г, 4,0 экв.) и Et3O-BF4 (12,6 г, 4,0 экв.), систему перемешивали; затем материалы в колбе № 1 перемешивали в атмосфере азота и оставляли для последующего применения; в другую трехгорлую колбу объемом 250 мл (№ 2) добавляли соединение формулы II (4,5 г, что соответствовало 5,0 г соединения формулы III в примере 20 из расчета 100%-ного выхода) и этанол (70 мл, 15,5 объемов); систему нагревали с обратным холодильником до начала дефлегмации в атмосфере азота; затем материалы из трехгорлой колбы № 1 по каплям добавляли в трехгорлую колбу № 2 за один сеанс; для проведения реакции систему нагревали до температуры 85±5°C (внутренняя температура 74-76°С) в атмосфере азота в течение 1 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, фильтровальный осадок промывали ТГФ (10 мл), а к фильтрату добавляли воду (10 мл, 2 объема); затем фильтрат концентрировали на роторном испарителе до объема 10-20 мл (2-4 объема), концентрированный остаток подвергали замене растворителя на этилацетат (25 млх2) и концентрировали до объема 10-20 мл (2-4 объема), к концентрированному остатку добавляли воду (50 мл, 10 объемных частей), внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 20-25°С, для доведения рН системы до 1-2 использовали раствор 12 М HCl (3,6 г), затем в систему добавляли активированный уголь (0,5 г) и систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (10 мл) и раствором 1 М HCl
- 19 045390 (10 мл); объединенный фильтрат экстрагировали этилацетатом (25 млх2), органическую фазу отделяли, затем внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 20-25°С, а рН доводили до 9-10 насыщенным раствором карбоната калия (15 г); затем внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 15-20°С, систему перемешивали в течение 1 ч и фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (10 мл), затем его тритурировали в водно-ацетоновом растворе (50 мл, V/V=1:1) в течение 1 ч, систему фильтровали, и фильтровальный осадок промывали водно-ацетоновым раствором (10 мл, V/V=1:1); фильтровальный осадок сушили на воздуходувке при 50°С в течение 16 ч, в результате чего было получено 4,9 г твердого вещества бледно-серого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 94,5%.
Очистка соединения формулы I.
В колбу помещали полученное твердое вещество (4,9 г) и добавляли этанол (100 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, материалы в основном растворялись, и получался прозрачный раствор; затем к системе добавляли силикагель (5,0 г, 1Х), систему концентрировали на роторном испарителе досуха, оставляли для последующего применения; сырое соединение формулы I, смешанное с силикагелем, пропускали через колонку с силикагелем (40 г, 8Х), колонку элюировали смешанным раствором этилацетата и этанола (VEA:VEtOH=100:1-30:1); компоненты проверяли с помощью ТСХ, и компоненты, содержащие продукт, собирали и концентрировали досуха; в результате получали 0,5 г продукта белого цвета с чистотой 95,0% и 2,9 г продукта бледно-желтого цвета с чистотой 98,7%; затем в колбу, содержащую 2,9 г продукта, добавляли этилацетат (30 мл) и этанол (3 мл); систему нагревали с обратным холодильником до кипения и оставляли кипеть в течение 1 ч; затем систему охлаждали до 5-10°С и, поддерживая температуру на этом уровне, перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали, фильтровальный осадок промывали этилацетатом (5 мл); фильтровальный осадок сушили в сушильном шкафу под вакуумом при 50°С в течение 16 ч; в результате получали 2,3 г бледно-желтого или почти белого твердого вещества с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 99,6%. Примесей с содержанием >0,1% не обнаружено. Суммарный выход на стадиях 2 и 3 составил 42,7%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 21.
Пример 27. Получение соединения формулы I.
В трехгорлую колбу объемом 250 мл (№ 1) добавляли ТГФ (120 мл, 12 объемов), (R)-лактамид (13,2 г, 4,0 экв.) и Et3O-BF4 (27,8 г, 4,0 экв.), систему перемешивали; затем материалы в колбе № 1 перемешивали в атмосфере азота и оставляли для последующего применения; в другую трехгорлую колбу объемом 500 мл (№ 2) добавляли этанол (140 мл, 14 объемов) и концентрированный остаток (содержащий примерно 10 г соединение формулы II), полученный в результате последующей обработки 3 в примере 14; систему нагревали до температуры 45±2°С в атмосфере азота; затем материалы из трехгорлой колбы № 1 по каплям добавляли в трехгорлую колбу № 2 за один сеанс; для проведения реакции систему поддерживали при температуре 45±5°С (внутренняя температура 45°С) в атмосфере азота в течение 6 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, фильтровальный осадок промывали ТГФ (20 мл), к фильтрату добавляли воду (20 мл, 2 объема); затем фильтрат концентрировали на роторном испарителе до объема 20-40 мл (2-4 объема), концентрированный остаток подвергали замене растворителя на этилацетат (50 млх2) и концентрировали до объема 20-40 мл (2-4 объема), к концентрированному остатку добавляли воду (90 мл, 10 объемных частей), внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 20-25°С, для доведения рН системы до 1-2 использовали раствор 12 М HCl (8,0 г), затем в систему добавляли активированный уголь (1,0 г) и систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (20 мл) и раствором 1 М HCl (20 мл); объединенный фильтрат экстрагировали этилацетатом (50 млх2), органическую фазу отделяли, затем внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 20-25°С, а рН доводили до 9-10 насыщенным раствором карбоната калия (28 г); затем внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 15-20°С, систему перемешивали в течение 1 ч и фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (20 мл), затем его тритурировали в водно-ацетоновом растворе (100 мл, V/V=1:1) в течение 1 ч, систему фильтровали и фильтровальный осадок промывали водно-ацетоновым раствором (10 мл, V/V=1:1); фильтровальный осадок сушили на воздуходувке при 50°С в течение 16 ч, в результате чего было получено 15,0 г твердого вещества бледно-серого цвета с чистотой 92,4%.
Очистка соединения формулы I.
Полученные твердое вещество (10 г) помещали в колбу и добавляли этанол (100 мл); систему нагрели до 50-60°С и перемешивали при 50-60°С в течение 30 мин, материалы в основном растворились и раствор стал прозрачным; затем к системе добавили силикагель (20,0 г, 2Х), систему концентрировали с помощью роторного испарителя досуха, и оставляли для последующего применения; сырое соединение формулы I, смешанное с силикагелем, пропускали через колонку с силикагелем (100 г, 10Х), колонку элюировали этилацетатом до практического исчезновения бывших (примерно 1,5 л элюента), затем элюировали смешанным раствором этилацетата и этанола (VEA:VEtOH=100:1-30:1, сначала 0,5 л VEA:VEtOH=100:1, затем 1,5 л VEA:VEtOH=30:1); компоненты проверяли методом ТСХ и собирали компоненты, содержащие продукт; собранные компоненты концентрировали роторным испарением до объема 50 мл (5 объемных
- 20 045390 частей), после чего производили замену растворителя на этилацетат (50 млх2), доводя до объема 50 мл (5 объемных частей); затем систему охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 2 ч, поддерживая температуру при 5-10°С, после чего фильтровали, фильтровальный осадок промывали этилацетатом (5 мл); маточную жидкость концентрировали досуха, в результате чего получали 0,6 г продукта; фильтровальный осадок сушили в сушильном шкафу под вакуумом при 50°С в течение 16 ч; в результате было получено 4,6 г твердого вещества почти белого цвета с чистотой 98,1%. Суммарный выход на стадиях 2 и 3 составил 57,6%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 21.
Пример 28. Получение соединения формулы I.
В трехгорлую колбу объемом 1000 мл (№ 1) добавляли ТГФ (660 мл, 12 объемов), (R)-лактамид (72 г, 4,0 экв.) и Et3O-BF4 (153,5 г, 4,0 экв.), систему перемешивали; затем материалы в колбе № 1 перемешивали в атмосфере азота и оставляли для последующего применения; в отдельную колбу помещали соединение формулы II в ТГФ, полученное в примере 16 (127,3 г, 55 г соединения формулы II согласно расчетам), в системе производили замену растворителя на этанол (280 млх2) и концентрировали до 120-180 мл; концентрированный остаток переносили в другую трехгорлую колбу объемом 2000 мл (№ 2) и добавляли в нее этанол (770 мл, 14 объемных частей); систему нагревали до температуры 45-50°C (внутренняя температура); затем материалы из трехгорлой колбы № 1 по каплям добавляли в трехгорлую колбу № 2 в течение 1 ч; для проведения реакции систему поддерживали при температуре 45-50°С (в основном примерно 45°С) в атмосфере азота в течение 3 ч; затем систему охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, фильтровальный осадок промывали ТГФ (60 мл), к фильтрату добавляли воду (110 мл, 2 объема); затем фильтрат концентрировали на роторном испарителе до объема 110-220 мл (2-4 объема), концентрированный остаток подвергали замене растворителя на этилацетат (280 млх2) и концентрировали до объема 110-220 мл (2-4 объема), к концентрированному остатку добавляли воду (550 мл, 10 объемных частей), внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 20-25°С, для доведения рН системы до 1-2 использовали раствор 12 М HCl (35 г), затем в систему добавляли активированный уголь (5,5 г) и систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (110 мл) и раствором 1М HCl (110 мл); объединенный фильтрат экстрагировали этилацетатом (280 млх2), органическую фазу отделяли, затем внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 20-25°С, а рН доводили до 9-10 50%-ным раствором карбоната калия (180 г); затем внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 15-20°С, систему перемешивали в течение 2 ч и фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (110 мл), затем фильтровальный осадок тритурировали в водно-ацетоновом растворе (550 мл, V/V=1:1) в течение 2 ч, систему фильтровали и фильтровальный осадок промывали водно-ацетоновым раствором (110 мл, V/V=1:1); фильтровальный осадок сушили на воздуходувке при 50°С в течение 16 ч, в результате чего было получено 80 г твердого вещества бледно-серого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 96,4%, содержанием 50,32% и выходом по содержанию 61,1%.
Очистка соединения формулы I.
В колбу помещали полученное твердое вещество (80 г), силикагель (160 г, 2Х) и добавляли этанол (800 мл); систему нагревали до 50-60°С и перемешивали при 50-60°С в течение 30 мин, затем систему концентрировали на роторном испарителе досуха и оставляли для последующего применения; сырое соединение формулы I, смешанное с силикагелем, пропускали через колонку с силикагелем (800 г, 10Х), колонку элюировали этилацетатом до тех пор, пока практически не исчезли бывшие примеси, затем колонку элюировали смешанным раствором этилацетата и этанола (VEA:VEtOH=100:1-30:1); компоненты проверяли методом ТСХ и отбирали компоненты, показавшие при ТСХ практическое отсутствие примесей; отобранные компоненты концентрировали на роторном испарителе до ~200 мл; концентрированный остаток дважды подвергали заменен растворителя на метанол (с доведением объема до ~200 мл); затем концентрированный остаток дважды подвергали замене растворителя на МТБЭ (с доведением объема до ~200 мл); к концентрированному остатку добавляли МТБЭ (~300 мл); систему нагревали с обратным холодильником и оставляли систему кипеть в течение 1 ч; затем систему охлаждали до 5-10°С, перемешивали при температуре в пределах 5-10°С в течение 2 ч; фильтровали и фильтровальный осадок промывали МТБЭ (30 мл); фильтровальный осадок сушили в сушильном шкафу под вакуумом при 50°С в течение 16 ч; в результате было получено 39 г твердого вещества бледно-желтого цвета с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 99,7%, и отсутствием примесей с содержанием >0,1%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 21.
Пример 29. Получение соединения формулы I.
В реактор объемом 100 л (№ 1) добавляли ТГФ (11 кг, 12 объемов), (R)-лактамид (1,64 кг, 5,0 экв.) и Et3O-BF4 (3,50 кг, 5,0 экв.), систему перемешивали; затем материалы в реакторе № 1 перемешивали в атмосфере азота и оставляли для последующего применения; в отдельную колбу помещали соединение формулы II в ТГФ (5,4 кг), полученное в примере 19, в системе дважды производили замену растворителя на этанол (4,2 кгх2), затем в систему добавляли этанол (11,2 кг, 14 объемных частей) и систему переносили в другой реактор объемом 100 л (№ 2); систему нагревали в атмосфере азота до температуры
- 21 045390
45-50°С (внутренняя температура); затем материалы из реактора № 1 по каплям добавляли в реактор № 2 в течение 1 ч; для проведения реакции систему поддерживали при температуре 45-50°С в атмосфере азота в течение 3 ч; затем в отдельную колбу объемом 5 л загружали ТГФ (1,0 кг, 12 объемов), (R)-лактамид (0,16 кг, 0,50 экв.) и Et3O-BF4 (0,35 кг, 0,50 экв.) и перемешивали до растворения; полученный раствор по каплям добавляли в реактор № 2, реакцию вели еще 2 ч с поддержанием той же температуры; затем систему охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, фильтровальный осадок промывали ТГФ (1,0 кг), к фильтрату добавляли воду (2 кг, 2 объема); затем фильтрат концентрировали на роторном испарителе до объема 3 л (2-4 объема), концентрированный остаток подвергали замене растворителя на этилацетат (4 кгх2) с доведением до объема 3 л (2-4 объема), к концентрированному остатку добавляли воду (10 кг, 10 объемных частей), внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 20-25°С, для доведения рН системы до 1-2 использовали раствор 12 М HCl, затем в систему добавляли активированный уголь (0,1 кг) и систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (2 кг) и раствором 1 М HCl (2 кг); объединенный фильтрат экстрагировали этилацетатом (3,90 кгх2), органическую фазу отделяли, затем внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 20-25°C, а рН доводили до 9-10 50%-ным раствором карбоната калия; затем внутреннюю температуру системы контролировали в пределах 15-20°C, систему перемешивали в течение 2 ч и фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (2 кг), затем фильтровальный осадок тритурировали в водно-ацетоновом растворе (8,9 кг, V/V=1:1) при 25-30°С в течение 2 ч, затем систему охлаждали до 5-10°С, тритурировали в течение 2 ч и затем фильтровали, фильтровальный осадок промывали водно-ацетоновым раствором (1,86 кг, V/V=1:2); фильтровальный осадок сушили под вакуумом при 50-55°C, в результате чего было получено 1,3 кг твердого вещества с содержанием основного вещества 39,9% и чистотой согласно ВЭЖХ, равной 97,1%.
Очистка соединения формулы I.
Во вращающуюся колбу загружали указанное твердое вещество (1,3 кг) и добавляли этанол (6,50 кг); систему нагревали до 45-55°C и перемешивали в течение 30 мин при 45-55°C, при этом материалы в основном растворились и был получен прозрачный раствор; затем во вращающуюся колбу добавили силикагель (2,60 кг), колбу поместили на водяную баню с температурой 50-60°C, систему концентрировали при пониженном давлении до практически полного завершения отгонки жидкой фракции; затем в системе произвели замену растворителя на этилацетат (6,50 кг) и систему концентрировали до завершения отгонки жидкой фракции и оставляли для последующего применения; затем готовили и промывали хроматографическую колонку, в колонку загружали силикагель (13,00 кг, 200-300 меш), после чего колонку с силикагелем уплотняли этилацетатом (26,0 кг); в колонку с силикагелем загружали подготовленные образцы, образцы размещали равномерно; колонку элюировали этилацетатом (52,0 кг), после чего колонку элюировали смешанным раствором этилацетата и этанола в соотношении VEA:VEtOH=100:1 (65,6 кг), смешанным раствором этилацетата и этанола в соотношении VEA:VEtOH=80:1 (64,7 кг), смешанным раствором этилацетата и этанола в соотношении VEA:VEtOH= 50:1 (123,1 кг), смешанным раствором этилацетата и этанола в соотношении VEA:VEtOH= 30:1 (64,8 кг); собирали компоненты с чистотой >99,0% согласно ВЭЖХ; компоненты с чистотой >99,0% согласно ВЭЖХ закачивали в реактор и концентрировали до минимального перемешиваемого объема; 4,0 кг метанола закачивали в реактор, концентрировали до минимального объема перемешивания; затем в реактор закачивали 6,50 кгх5 МТБЭ, систему концентрировали до минимального перемешиваемого объема; затем в реактор закачивали 6,50 кг МТБЭ; систему нагревали с обратным холодильником и оставляли систему кипеть с обратным холодильником в течение 1 ч; затем систему охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 2 ч при 5-10°С, затем фильтровали, и фильтровальный осадок промывали МТБЭ (1,3 кг); в результате было получено 260 г влажного продукта, фильтровальный осадок сушили в вакуумно-сушильном шкафу при 50-55°С в течение 16 ч; после высушивания получали 0,250 кг продукта с чистотой согласно ВЭЖХ, равной 100,0%.
Данные MS-ESI и 1Н ЯМР соответствуют примеру 21.
Во всех следующих примерах, описывающих получение кристаллической формы 1 соединения формулы I, кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I, кристаллической формы В сульфата соединения формулы I, кристаллической формы С гидробромида соединения формулы I и кристаллической формы D фосфата соединения формулы I в качестве исходного вещества использовали соединение формулы I.
Получение кристаллической формы 1 соединения формулы I.
Пример 30.
В трехгорлую колбу объемом 5000 мл добавляли соединение формулы I (172,6 г) и ацетон (2705 г, ~3500 мл); систему нагревали до 50-60°С и перемешивали в течение 2 ч при температуре 50-60°С; затем систему охлаждали до комнатной температуры (25-30°С); перемешивали при комнатной температуре (25-30°С) в течение 24 ч; после этого систему перегоняли при пониженном давлении, объем жидкости в колбе при отгонке уменьшился до примерно 0,8-0,9 л; эту жидкость охлаждали до 15-25°С, добавляли к ней примерно 4,3 кг очищенной воды; систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч;
- 22 045390 после чего охлаждали до 5-10°С, затем перемешивали в течение 2 ч, проводили фильтрование с отсасыванием, фильтровальный осадок промывали водой, затем фильтровальный осадок сушили на воздуходувке при 50-55°С в течение 16 ч; в результате было получено 158,8 г твердого вещества почти белого цвета с выходом 92,0%. По результатам испытаний это почти белое твердое вещество представляет собой кристаллическую форму 1 соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD, термограмма ДСК, термограмма ТГА и график изотермы ДСП кристаллической формы 1 показаны на фиг. 1, 2А, 3 и 4 соответственно.
Пример 31.
Соединение формулы I (100 мг) растворяли в ацетоне (2 мл) при температуре в пределах 50-5 5 °C и получали прозрачный раствор, указанный раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение примерно 16 ч, затем добавляли 2 мл воды, систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждали до 10-15°C, перемешивали в течение 2 ч, фильтровали и собирали твердое вещество. По результатам испытаний это твердое вещество представляет собой кристаллическую форму 1 соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD кристаллической формы соответствует дифрактограмме, представленной на фиг. 1.
Пример 32.
Соединение формулы I (200 мг) растворяли в 9 мл смеси метанол/вода (9:1) при комнатной температуре и получали прозрачный раствор, к нему добавляли 5 мг затравочных кристаллов кристаллической формы 1 соединения формулы I, при этом происходило осаждение твердого вещества, затем систему перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли воду (18 мл), после чего систему перемешивали при комнатной температуре еще в течение 4 ч, охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 1 ч, подвергали фильтрованию с отсосом, сушили под вакуумом (при примерно 50°С), в результате чего получали 180 мг твердого вещества почти белого цвета. По результатам испытаний это почти белое твердое вещество представляет собой кристаллическую форму 1 соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD кристаллической формы соответствует дифрактограмме, представленной на фиг. 1.
Пример 33.
Применяли тот же способ кристаллизации, что и в примере 32. Для получения кристаллической формы 1 соединения формулы I производили замену кристаллизационного растворителя на смесь ацетон/вода (4:1). Дифрактограмма XRPD кристаллической формы соответствует дифрактограмме, представленной на фиг. 1.
Кристаллическая форма 1 соединения формулы I также может быть получена следующим способом.
Суспендирование и кристаллизация при комнатной температуре.
Пример 34.
Брали навеску примерно 20 мг соединения формулы I и помещали ее в стеклянный флакон, добавляли подходящее количество ТГФ и флакон подвергли ультразвуковой обработке в течение 5 мин, в результате чего получали суспензию, затем флакон с образцом оборачивали в станиоль для защиты его от света и помещали на лабораторный ротатор Labquaker, где вращали на 360° при комнатной температуре; образец суспензии центрифугировали на 10-й день, твердый остаток, образовавшийся на дне, собирали, растворитель упаривали досуха, в результате чего получали твердое вещество почти белого цвета. По результатам испытаний это почти белое твердое вещество представляет собой кристаллическую форму 1 соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD кристаллической формы соответствует дифрактограмме, представленной на фиг. 1.
Примеры 35-40.
Применяли тот же способ кристаллизации, что и в примере 34. Для получения кристаллической формы 1 соединения формулы I производились замены кристаллизационного растворителя на метилтрет-бутиловый эфир, воду, ацетон, изопропанол, дихлорметан и этанол. Результаты представлены в табл. 6 ниже.
Таблица 6
| Пример № | Кристаллизационный растворитель | Кристаллическая форма соединения формулы 1 |
| 35 | Метил-трет-бутиловый эфир | Кристаллическая форма 1 |
| 36 | Вода | Кристаллическая форма 1 |
| 37 | Ацетон | Кристаллическая форма 1 |
| 38 | Изопропанол | Кристаллическая форма 1 |
| 39 | Дихлорметан | Кристаллическая форма 1 |
| 40 | Этанол | Кристаллическая форма 1 |
Дифрактограмма XRPD кристаллической формы 1 соединения формулы I, полученного в приме-23045390 рах 35-40, соответствует фиг. 1.
Суспендирование и кристаллизация при 50°С.
Пример 41.
Брали навеску примерно 20 мг соединения формулы I и помещали ее в стеклянный флакон, добавляли подходящее количество ТГФ, и флакон подвергли ультразвуковой обработке в течение 5 мин, в результате чего получали суспензию, затем флакон с образцом оборачивали в станиоль для защиты его от света и помещали на встряхиватель-инкубатор с постоянно поддерживаемой температурой 50°С для тритурирования суспензии; образец суспензии центрифугировали на 10-й день, твердый остаток, образовавшийся на дне, собирали, растворитель упаривали досуха, в результате чего получали твердое вещество почти белого цвета. По результатам испытаний это почти белое твердое вещество представляет собой кристаллическую форму 1 соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD кристаллической формы соответствует дифрактограмме, представленной на фиг. 1.
Примеры 42-45.
Применяли тот же способ кристаллизации, что и в примере 41. Для получения кристаллической формы 1 соединения формулы I производили замены кристаллизационного растворителя на метил-третбутиловый эфир, воду, ацетон и изопропанол. Результаты представлены в табл. 7 ниже.
Таблица 7
| Пример № | Кристаллизационный растворитель | Кристаллическая форма соединения формулы 1 |
| 42 | Метил-трет-бутиловый эфир | Кристаллическая форма 1 |
| 43 | Вода | Кристаллическая форма 1 |
| 44 | Ацетон | Кристаллическая форма 1 |
| 45 | Изопропанол | Кристаллическая форма 1 |
Дифрактограмма XRPD кристаллической формы 1 соединения формулы I, полученного в примерах 42-45, соответствует фиг. 1.
Пример 46.
Применяли тот же способ кристаллизации, что и в примере 41. Для получения кристаллической формы 1 соединения формулы I производилась замена кристаллизационного растворителя на метанол. XRPD кристаллической формы соответствует фиг. 1, что говорит о том, что это кристаллическая форма 1 соединения формулы I. Однако на ДСК кристаллической формы виден дополнительный пик примерно при 151°C, как это показано на фиг. 2В.
Нагрев насыщенного раствора - быстрое охлаждение и кристаллизация
Пример 47.
Брали навеску примерно 30 мг соединения формулы I и помещали ее во флакон, туда же добавляли походящее количество ацетона, флакон с образцом помещали на магнитную мешалку и температуру водяной бани контролировали в пределах 50±2°С, скорость вращения мешалки устанавливали на 200 об/мин, образец нагревали для ускорения растворения, температуру поддерживали еще в течение 15 мин после того, как образец растворился. Полученный пересыщенный раствор фильтровали через мембрану с порами 0,45 мкм в горячем состоянии, последовательные фильтраты переносили в новый флакон, после чего флакон сразу же помещали в морозильную камеру при -20°С на ночь. Затем систему с выпавшими в осадок твердыми веществами центрифугировали, и твердую фазу собирали. Растворитель выпаривали досуха естественным путем, в результате чего получали твердое вещество почти белого цвета. По результатам испытаний это твердое вещество представляет собой кристаллическую форму 1 соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD кристаллической формы соответствует дифрактограмме, представленной на фиг. 1.
Пример 48.
Применяли тот же способ кристаллизации, что и в примере 47. Для получения кристаллической формы 1 соединения формулы I производили замену кристаллизационного растворителя на ТГФ. Дифрактограмма XRPD полученной кристаллической формы 1 соединения формулы I соответствует фиг. 1.
Нагрев насыщенного раствора - медленное охлаждение и кристаллизация.
Пример 49.
Брали навеску примерно 30 мг соединения формулы I и помещали ее во флакон, туда же добавляли походящее количество ацетона, флакон с образцом помещали на магнитную мешалку и температуру водяной бани контролировали в пределах 50±2°С, скорость вращения мешалки устанавливали на 200 об/мин, образец нагревали для ускорения растворения, температуру поддерживали еще в течение 15 мин после того, как образец растворился. Полученный пересыщенный раствор фильтровали через мембрану с порами 0,45 мкм в горячем состоянии, последовательные фильтраты переносили в новый флакон, который медленно охлаждали до комнатной температуры со скоростью 6°С/ч, помещали в холодильник и выдер
- 24 045390 живали в нем в течение следующих суток, т.е. примерно 24 ч (при 2-8°С). Затем систему с растворителем и выпавшими в осадок твердыми веществами центрифугировали и твердую фазу собирали. Растворитель испаряли досуха естественным путем, в результате чего получали твердое вещество почти белого цвета. По результатам испытаний это почти белое твердое вещество представляет собой кристаллическую форму 1 соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD кристаллической формы соответствует дифрактограмме, представленной на фиг. 1.
Пример 50.
Применяли тот же способ кристаллизации, что и в примере 49. Для получения кристаллической формы 1 соединения формулы I производилась замена кристаллизационного растворителя на дихлорметан. Дифрактограмма XRPD полученной кристаллической формы соединения формулы I соответствует фиг. 1.
Кристаллизация антирастворителем.
Примеры 51-62.
Брали навеску примерно 30 мг соединения формулы I и помещали ее во флакон, туда же добавляли определенный объем хорошего растворителя, флакон с образцом подвергли ультразвуковой обработке при комнатной температуре для равномерного диспергирования образца. Если раствор получался прозрачным, к нему добавляли еще твердого образца и продолжали ультразвуковую обработку для облегчения растворения и получения пересыщенного раствора образца в хорошем растворителе. Раствор фильтровали через мембрану с размером пор 0,45 мкм, первую порцию фильтрата отделяли, последующий фильтрат переносили в новый флакон, туда же при постоянном перемешивании добавляли антирастворитель с объемом, в 10 раз превышающим объем хорошего растворителя, и перемешивании поддерживали со скоростью 50 об/мин, затем систему растворителей с осажденной твердой фазой центрифугировали и получали твердое вещество почти белого цвета. По результатам испытаний твердое вещество почти белого цвета, полученное в примерах 51-62, представляет собой кристаллическую форму 1 соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD кристаллической формы соответствует дифрактограмме, представленной на фиг. 1. Полученные результаты представлены в табл. 8 ниже.
Таблица 8
| Пример № | Растворитель для кристаллизации (хороший растворитель антирастворитель) | Кристаллическая форма соединения формулы I |
| 51 | Метанол - вода (1:10) | Кристаллическая форма 1 |
| 52 | Этанол - вода (1:10) | Кристаллическая форма 1 |
| 53 | ТГФ - метил-трет-бутиловый эфир (1:10) | Кристаллическая форма 1 |
| 54 | Этанол-метил-трет-бутиловый эфир (1:10) | Кристаллическая форма 1 |
| 55 | Метанол - метил-трет-бутиловый эфир (1:10) | Кристаллическая форма 1 |
| 56 | Ацетон - метил-трет-бутиловый эфир (1:10) | Кристаллическая форма 1 |
| 57 | Изопропанол - метил-трет-бутиловый эфир (1:10) | Кристаллическая форма 1 |
| 58 | ТГФ - дихлорметан (1:10) | Кристаллическая форма 1 |
| 59 | Этанол - дихлорметан (1:10) | Кристаллическая форма 1 |
- 25 045390
| 60 | Метанол - дихлорметан (1:10) | Кристаллическая форма 1 |
| 61 | Ацетон - дихлорметан (1:10) | Кристаллическая форма 1 |
| 62 | Изопропанол - дихлорметан (1:10) | Кристаллическая форма 1 |
Получение кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I.
Пример 63.
Брали навеску примерно 200 мг соединения формулы I и помещали ее во флакон, туда же добавляли 4 мл этанола, флакон подвергли ультразвуковой обработке и нагреванию до полного растворения образца, затем флакон с образцом помещали на магнитную мешалку, производили постоянное перемешивание полученного раствора и при перемешивании к нему медленно по каплям добавили 1,32 мл раствора хлористоводородной кислоты в этаноле (концентрация хлористоводородной кислоты в этаноле составляла 50 мг/мл), при этом образовался белый осадок, флакон плотно закрывали крышкой при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 суток, затем реакционную суспензию центрифугировали и собранное твердое вещество сушили под вакуумом при 40°С в течение ночи, в результате чего получали твердый гидрохлорид соединения формулы I. По результатам испытаний твердое вещество представляет собой кристаллическую форму А гидрохлорида соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD и термограмма ДСК кристаллической формы показаны на фиг. 5 и 6.
Пример 64.
Брали навеску примерно 50 мг соединения формулы I и помещали ее во флакон, туда же добавляли 1 мл этанола, флакон подвергли ультразвуковой обработке и нагреванию до полного растворения образца, затем флакон с образцом помещали на магнитную мешалку, производили постоянное перемешивание полученного раствора и при перемешивании к нему медленно по каплям добавили 0,33 мл раствора хлористоводородной кислоты в этаноле (концентрация хлористоводородной кислоты в этаноле составляла 50 мг/мл), при этом образовался белый осадок, флакон плотно закрывали крышкой при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 суток, затем реакционную суспензию центрифугировали и собранное твердое вещество сушили под вакуумом при 40°С в течение ночи, в результате чего получали твердый гидрохлорид соединения формулы I. По результатам испытаний твердое вещество представляет собой кристаллическую форму А гидрохлорида соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD кристаллической формы соответствует дифрактограмме, представленной на фиг. 5.
Получение кристаллической формы В сульфата соединения формулы I.
Пример 65.
Брали навеску примерно 200 мг соединения формулы I и помещали ее во флакон, туда же добавляли 4 мл этанола, флакон подвергли ультразвуковой обработке и нагреванию до полного растворения образца, затем флакон с образцом помещали на магнитную мешалку, производили постоянное перемешивание полученного раствора и при перемешивании к нему медленно по каплям добавили 1,4 мл раствора серной кислоты в этаноле (концентрация серной кислоты в этаноле составляла 50 мг/мл), при этом образовался белый осадок, флакон плотно закрывали крышкой при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 суток, затем реакционную суспензию центрифугировали и собранное твердое вещество сушили под вакуумом при 40°С в течение ночи, в результате чего получали твердый сульфат соединения формулы I. По результатам испытаний твердое вещество представляет собой кристаллическую форму В сульфата соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD, термограмма ДСК, термограмма ТГА и график изотермы ДСП показаны на фиг. 7-10.
Пример 66.
Брали навеску примерно 50 мг соединения формулы I и помещали ее во флакон, туда же добавляли 1 мл этанола, флакон подвергли ультразвуковой обработке и нагреванию до полного растворения образца, затем флакон с образцом помещали на магнитную мешалку, производили постоянное перемешивание полученного раствора и при перемешивании к нему медленно по каплям добавили 0,35 мл раствора серной кислоты в этаноле (концентрация серной кислоты в этаноле составляла 50 мг/мл), при этом образовался белый осадок, флакон плотно закрывали крышкой при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 суток, затем реакционную суспензию центрифугировали и собранное твердое вещество сушили под вакуумом при 40°С в течение ночи, в результате чего получали твердый сульфат соединения формулы I. По результатам испытаний твердое вещество представляет собой кристаллическую форму В сульфата соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD полученного вещества соответствует дифрактограмме, представленной на фиг. 7.
Получение кристаллической формы С гидробромида соединения формулы I.
Пример 67.
Брали навеску примерно 200 мг соединения формулы I и помещали ее во флакон, туда же добавляли 4 мл этанола, флакон подвергли ультразвуковой обработке и нагреванию до полного растворения об
-26045390 разца, затем флакон с образцом помещали на магнитную мешалку, производили постоянное перемешивание полученного раствора и при перемешивании к нему медленно по каплям добавили 2,4 мл раствора бромистоводородной кислоты в этаноле (концентрация бромистоводородной кислоты в этаноле составляла 50 мг/мл), при этом образовался белый осадок, флакон плотно закрывали крышкой при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 суток, затем реакционную суспензию центрифугировали и собранное твердое вещество сушили под вакуумом при 40°С в течение ночи, в результате чего получали твердый гидробромид соединения формулы I. По результатам испытаний твердое вещество представляет собой кристаллическую форму С гидробромида соединения формулы I.
Дифрактограмма XRPD и термограмма ДСК полученного вещества показаны на фиг. 11 и 12.
Пример 68.
Брали навеску примерно 50 мг соединения формулы I и помещали ее во флакон, туда же добавляли 1 мл этанола, флакон подвергли ультразвуковой обработке и нагреванию до полного растворения образца, затем флакон с образцом помещали на магнитную мешалку, производили постоянное перемешивание полученного раствора и при перемешивании к нему медленно по каплям добавили 0,60 мл раствора бромистоводородной кислоты в этаноле (концентрация бромистоводородной кислоты в этаноле составляла 50 мг/мл), при этом образовался белый осадок, флакон плотно закрывали крышкой при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 суток, затем реакционную суспензию центрифугировали и собранное твердое вещество сушили под вакуумом при 40°С в течение ночи, в результате чего получали твердый гидробромид соединения формулы I. По результатам испытаний твердое вещество представляет собой кристаллическую форму С гидробромида соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD полученной кристаллической формы соответствует дифрактограмме, представленной на фиг. 11.
Получение кристаллической формы D фосфата соединения формулы I.
Пример 69.
Брали навеску примерно 200 мг соединения формулы I и помещали ее во флакон, туда же добавляли 4 мл этанола, флакон подвергли ультразвуковой обработке и нагреванию до полного растворения образца, затем флакон с образцом помещали на магнитную мешалку, производили постоянное перемешивание полученного раствора и при перемешивании к нему медленно по каплям добавили 1,56 мл раствора фосфорной кислоты в этаноле (концентрация фосфорной кислоты в этаноле составляла 50 мг/мл), при этом образовался белый осадок, флакон плотно закрывали крышкой при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 суток, затем реакционную суспензию центрифугировали и собранное твердое вещество переносили в другой флакон, туда же добавляли 3-4 мл смешанного растворителя ацетон/вода (9/1, V/V), производили перемешивание магнитной мешалкой при комнатной температуре в течение ночи, затем смесь центрифугировали, твердое вещество отделяли и сушили под вакуумом при 40°С в течение ночи, в результате чего получали твердый фосфат соединения формулы I. По результатам испытаний твердое вещество представляет собой кристаллическую форму D фосфата соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD, термограмма ДСК, термограмма ТГА и график изотермы ДСП полученного вещества показаны на фиг. 13-16.
Пример 70.
Брали навеску примерно 50 мг соединения формулы I и помещали ее во флакон, туда же добавляли 1 мл этанола, флакон подвергли ультразвуковой обработке и нагреванию до полного растворения образца, затем флакон с образцом помещали на магнитную мешалку, производили постоянное перемешивание полученного раствора и при перемешивании к нему медленно по каплям добавили 0,39 мл раствора фосфорной кислоты в этаноле (концентрация фосфорной кислоты в этаноле составляла 50 мг/мл), при этом образовался белый осадок, флакон плотно закрывали крышкой при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 суток, затем реакционную суспензию центрифугировали и собранное твердое вещество переносили в другой флакон, туда же добавляли 0,75-1 мл смешанного растворителя ацетон/вода (9/1, V/V), производили перемешивание магнитной мешалкой при комнатной температуре в течение ночи, затем смесь центрифугировали, твердое вещество отделяли и сушили под вакуумом при 40°С в течение ночи, в результате чего получали твердый фосфат соединения формулы I. По результатам испытаний твердое вещество представляет собой кристаллическую форму D фосфата соединения формулы I. Дифрактограмма XRPD полученной кристаллической формы соответствует дифрактограмме, представленной на фиг. 13.
Экспериментальная часть
Экспериментальный пример 1. Характеристика твердого вещества.
В отношении кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I, кристаллической формы В сульфата соединения формулы I, кристаллической формы С гидробромида соединения формулы I и кристаллической формы D фосфата соединения формулы I проводили испытания ДСК, ТГА и ДСП.
Результаты испытаний ДСК показали, что кристаллическая форма В сульфата соединения формулы I (фиг. 8) и кристаллическая форма D фосфата соединения формулы I (фиг. 14) имеют одинарные и повышенные температуры плавления, что указывает на относительно хорошую термостабильность кристаллических форм. Термодинамическое поведение кристаллической формы А гидрохлорида соединения формулы I (фиг. 6) и кристаллической формы С гидробромида соединения формулы I (фиг. 12) более
- 27 045390 сложное, и их кристалличность ниже. Таким образом, дальнейшую характеризацию методами ДСП и
ТГА проводили уже только в отношении кристаллической формы В сульфата соединения формулы I и кристаллической формы D фосфата соединения формулы I.
Результаты испытаний ДСП показали, что кристаллическая форма В сульфата соединения формулы I (фиг. 10) и кристаллическая форма D фосфата соединения формулы I (фиг. 16) обладают определенной гигроскопичностью. Увеличение массы за счет поглощения влаги при изменении окружающей относительной влажности от 0% RH до 95% RH для этих форм составляет 9,4 и 4,7% соответственно. Значимых изменений в кристаллических формах этих двух солей до и после испытаний ДСП не обнаружено.
Результаты теста TGA показали, что кристаллическая форма D фосфата соединения формулы I (фиг. 15) имеет потерю массы, равную 2,862%, в интервале изменения температур от 44 до 120°С.
Исходя из результатов, полученных для кристаллических форм указанных четырех солей, их сравнение с кристаллической формой 1 соединения формулы I представлено в табл. 9 ниже.
Таблица 9
| Кристаллич еская форма 1 соединения формулы I | Кристаллич еская форма А гидрохлори да соединения формулы I | Кристаллич еская форма В сульфата соединения формулы I | Кристаллич еская форма С гидроброми да соединения формулы I | Кристаллич еская форма D фосфата соединения формулы I | |
| Кристалличн ость | Отлично | Хорошо | Отлично | Хорошо | Отлично |
| Начальная | 161°С | Нет | 199°С | 145°С | 207°С |
| температура плавления | очевидной температур ы плавления | ||||
| ТГА | -5,4% (25-133°С) | - | - | - | -2,9% (44-120°С) |
| Г игроскопич ность (влагопогло щение при 95% относительн ой влажности) | 5,2% | - | 9,4% | - | 4,7% |
означает, что испытание не проводилось.
Можно заключить, что кристаллическая форма А гидрохлорида соединения формулы I и кристаллическая форма С гидробромида соединения формулы I имеют широкие интервалы плавления, и значения температуры плавления у них не очевидны; гигроскопичность у кристаллической формы В сульфата соединения формулы I выше, чем у кристаллической формы D фосфата соединения формулы I. Кристаллическая форма 1 соединения формулы I и кристаллическая форма D фосфата соединения формулы I имеют лучшую кристалличность, одинарные значения температуры плавления и относительно низкую гигроскопичность.
Экспериментальный пример 2. Испытание на растворимость.
Брали по 4 навески образцов кристаллической формы 1 соединения формулы I и кристаллической формы D фосфата соединения формулы I, помещали в прозрачные стеклянные флаконы объемом по 4 мл и добавляли в них соответственно по 1 мл воды, имитации желудочного сока (SGF), имитации кишечного сока натощак (FaSSIF) и имитации кишечного сока после еды (FeSSIF), получали суспензию образца и быстро помещали на шейкер (при 37°С, 200 об/мин), встряхивали на шейкере, через 5 мин образцы осматривали, количество образцов или среды пополняли, так чтобы получить умеренную суспензию, пробы образцов отбирали через 30 мин, 2, 4 и 24 ч соответственно, центрифугировали в течение 10 мин при 12000 об/мин, надосадочные жидкости собирали, разбавляли соответствующим образом и подвергали испытаниям методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Условия хроматографирования представлены в табл. 10.
-28045390
Таблица 10
Условия проведения испытаний на растворимость методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
| Прибор | Система Agilent 1200 DAD Н PLC | ||
| Хроматографическая колонка | Waters XBridge Shield RP18 4,6x150 мм, 3,5 мкм | ||
| Подвижная фаза | A: 0,05 % водный раствор фосфорной кислоты В: Ацетонитрил | ||
| Температура колонки | 30°С | ||
| Детектор | DAD | ||
| Длина волны детектирования | 232 нм | ||
| Объем вводимой пробы | 10 мкл | ||
| Скорость потока в колонке | 1,0 мл/мин | ||
| Время хроматографирования | 10 мин | ||
| Время сбора данных | 10 мин | ||
| Процедура элюирования | Время (мин) | А (%) | в (%) |
| 0,0 | 95 | 5 | |
| 6,0 | 70 | 30 | |
| 7,0 | 5 | 95 | |
| 7,1 | 95 | 5 | |
| 10 | 95 | 5 |
Значения концентрации образцов рассчитывали методом внешнего стандарта. Результаты проведенных испытаний представлены в табл. 11.
Таблица 11
| Образец | Среда | Растворимость (в расчете на соединение формулы I, мг/мл) | |||
| 30 мин | 2ч | 4 ч | 24 ч | ||
| Кристаллическая форма 1 соединения формулы I | Вода | 0,16 | 0,18 | 0,16 | 0,18 |
| Искусственный желудочный сок (SGF) | 16,52 | 16,71 | 16,88 | 16,42 | |
| Искусственный кишечный сок натощак (FaSSIF) | 0,17 | 0,19 | 0,16 | 0,17 | |
| Имитация кишечного сока после еды (FeSSIF) | 0,26 | 0,23 | 0,22 | 0,24 | |
| Кристаллическая форма D фосфата соединения формулы I | Вода | 1,85 | 1,78 | 1,73 | 1,80 |
| Искусственный желудочный сок (SGF) | 30,22 | 29,73 | 29,47 | 30,18 | |
| Имитация кишечного сока натощак (FaSSIF) | 0,17 | 0,17 | 0,17 | 0,16 | |
| Имитация кишечного сока после еды (FeSSIF) | 0,36 | 0,22 | 0,19 | 0,21 |
- 29 045390
Результаты показали отсутствие очевидной разницы в значениях равновесной растворимостях (спустя 24 ч) кристаллической формы 1 соединения формулы I и кристаллической формы D фосфата соединения формулы I для FaSSIF и FeSSIF. Для воды и SGF равновесные значения растворимости (спустя 24 ч) у кристаллической формы D фосфата соединения формулы I составляли соответственно 1,8 мг/мл и 30,18 мг/мл, т.е. соответственно в 10 раз и в 2 раза превышали растворимость кристаллической формы 1 соединения формулы I. Значения растворимости кристаллической формы 1 соединения формулы I и кристаллической формы D фосфата соединения формулы I согласно настоящему изобретению соответствуют требованиям, установленным для лекарственных препаратов.
Экспериментальный пример 3. Испытание на стабильность.
Навески примерно 1 мг кристаллической формы 1 соединения формулы I и 1 мг кристаллической формы D фосфата соединения формулы I помещали в прозрачный стеклянный флакон объемом 40 мл, затем образцы поместили в камеру для исследований стабильности в ускоренных условиях старения (при 40°С и относительной влажности 75% в открытом состоянии) и в условиях повышенной температуры (при 60°С в закрытом состоянии) соответственно. В случае испытаний открытых образцов крышку флакона снимали, а горлышко флакона покрывали фольгированной бумагой с проколами, чтобы избежать перекрестного загрязнения; в случае испытаний закрытых образцов каждый флакон плотно и герметично закрывали крышкой. Пробы образцов отбирали через 1 и 2 недели соответственно и после разбавления разбавителем (ацетонитрил/вода, 1:1, об/об) жидкие фазы вводили в хроматограф и анализировали в соответствии с условиями хроматографирования, указанными в табл. 12, для определения чистоты образцов.
Таблица 12
| Прибор | Agilent 1200 DAD НPLC System | ||
| Хроматографическая колонка | Agilent ZORBAX SB-Phenyl 150*4,6 mm*3,5 mkm | ||
| Подвижная фаза | А: Водный раствор 20 мМ ацетата аммония В: Метанол | ||
| Температура колонки | 40 °C | ||
| Детектор | DAD | ||
| Длина волны детектирования | 220 нм | ||
| Объем вводимой пробы | 5,0 мкл | ||
| Скорость потока в колонке | 1,0 мл/мин | ||
| Время проведения хроматографии | 42 мин | ||
| Время сбора данных | 42 мин | ||
| Процедура элюирования | Время (мин) | А (%) | в (%) |
| 0 | 70 | 30 | |
| 14 | 46,5 | 53,5 | |
| 30 | 25 | 75 | |
| 35 | 25 | 75 | |
| 35,01 | 70 | 30 | |
| 42 | 70 | 30 |
Чистоту образцов рассчитывали методом нормализации площадей. Результаты проведенных испытаний представлены в табл. 13.
- 30 045390
Таблица 13
| Образец | Исследование стабильности (чистота, % площади) | ||||||
| 0 дне й | 60°С | 40°С/75 % отн. влажн. | |||||
| 1 недел я | 2 недел и | Кристаллин ес-кая форма | 1 недел я | 2 недел и | Кристаллическ ая форма | ||
| Кристаллин ес-кая форма 1 соединения формулы I | 98,7 4 | 98,73 | 98,74 | Нет изменений | 98,71 | 98,77 | Нет изменений |
| Кристаллин ес-кая форма D фосфата соединения формулы I | 99,1 3 | 99,11 | 99,11 | Нет изменений | 99,11 | 99,10 | Нет изменений |
Результаты показали, что внешний вид кристаллической формы 1 соединения формулы 1 и кристаллической формы D фосфата соединения образцов формулы I по прошествии 2 недель не изменился, и они по-прежнему представляли собой порошок почти белого цвета. Существенной разницы в их чистоте не наблюдали, и общее содержание родственных веществ в них не возросло. Испытания методами XRPD и ДСК (см. фиг. 17-20) показали, что существенной разницы в кристаллических формах и начальных температурах плавления у двух образцов по сравнению с их значениями в день 0 нет, что говорит о хорошей 2-недельной физической и химической стабильности кристаллической формы 1 соединения формулы I и кристаллической формы D фосфата соединения формулы I в условиях повышенных температур (при 60°С) и в условиях ускоренного старения (при 40°С и 75% относительной влажности).
Экспериментальный пример 4. Биохимические испытания на TYK2.
Для проведения биохимических испытаний на TYK2 брали навеску подходящего количества соединения формулы I.
Испытания проводила компания Reaction Biology Corp (Малверн, Пенсильвания) (Anastassiadis et al., Nat. Biotechnol., 2011, 29(11):1039-45). Процедура испытаний вкратце описана следующим образом.
Реактивы.
Основной рабочий буфер: 20 мМ Hepes (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл BSA, 0,1 мМ Na3VO4, 2 мМ DTT и 1% ДМСО. Соответственно при проведении каждой киназной реакции добавляли требуемый кофактор.
Процедура проведения испытаний на реакционную способность киназ.
1. Подготовка и растворение предназначенного субстрата в свежеприготовленном основном рабочем буфере.
2. Перенос требуемого кофактора в указанный выше матричный раствор.
3. Перенос предназначенной киназы в раствор субстрата и аккуратное перемешивание.
4. Перенос соединения формулы I в ДМСО в киназную реакционную смесь с помощью акустической дозирующей станции Echo 550 (нанолитровый диапазон), культивирование в течение 20 мин при комнатной температуре.
5. Введение 33Р-АТР (удельная активность: 10 мкКи/мкл) в реакционную смесь для запуска реакции.
6. Культивирование при комнатной температуре и проведение киназной реакции в течение 2 ч.
7. Нанесение реакционной смеси на ионообменную бумагу Р81.
8. Проверка киназной активности с помощью метода связывания на фильтрах.
Результаты тестов показали, что соединение формулы I также является сильным ингибитором TYK2, и его IC50 составляет менее 10 нМ.
Специалисту в данной области техники понятно, что в настоящее изобретение можно вносить те или иные модификации или изменения, руководствуясь инструкциями, приведенными в настоящем описании. Все эти модификации и изменения следует рассматривать в рамках объема, определяемого формулой изобретения.
-
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы I, схема синтеза которого представляет собой следующее:HCIIVIII III где указанный способ включает следующие стадии:стадия 1, включающая добавление этанола, соединения формулы IV, соединения формулы V и ДИПЭА (диизопропилэтиламина) в реакционный сосуд, включение перемешивания;нагревание до температуры 65-90°C, поддержание указанной температуры и перемешивание в течение ночи;завершение реакции и снижение температуры системы до 15-30°C;добавление в систему воды по каплям с последующим перемешиванием;фильтрование и промывку фильтровального осадка;сушку фильтровального осадка с получением соединения формулы III;стадия 2, включающая добавление в реакционный сосуд тетрагидрофурана (ТГФ), соединения формулы III, полученного на стадии 1, и палладия на угле;продувание системы азотом, а затем водородом;поддержание температуры в диапазоне 20-35°С и перемешивание в течение 16-120 ч при давлении водорода 0,1-1,0 МПа;фильтрование реакционной жидкости после завершения реакции и промывание фильтровального осадка;объединение фильтратов и концентрирование с получением концентрата соединения формулы II;стадия 3, включающая добавление в первый реакционный сосуд ТГФ, (R)-лактамида и Et3O-BF4, включение перемешивания и растворение для последующего применения;добавление во второй реакционный сосуд указанного концентрата соединения формулы II и этанола и нагревание материалов во втором сосуде до температуры 40-85°С;добавление материалов из первого реакционного сосуда по каплям во второй реакционный сосуд и по завершении добавления поддержание температуры в диапазоне 40-85°С с обеспечением взаимодействия смеси материалов во втором реакционном сосуде в течение 0,5-6 ч;после завершения реакции доведение рН системы до 1-3, экстрагирование органическим растворителем или органическими растворителями, удаление органической фазы, доведение рН водной фазы до 9-10 водным раствором неорганической щелочи, фильтрование и сушку фильтровального осадка с получением соединения формулы I.
- 2. Способ по п.1, в котором на указанной стадии 1 объемно-массовое соотношение этанола и соединения формулы IV составляет от 5:1 до 20:1, предпочтительно 10:1;мольное соотношение соединения формулы IV, соединения формулы V и ДИПЭА составляет 1:1-1,1:2-3, предпочтительно 1:1,01:2,2;после включения перемешивания нагревают реакционную смесь в атмосфере азота до 65-90°C, предпочтительно до 70-90°C, более предпочтительно до 70-80°C, поддерживают указанную температуру- 32 045390 и перемешивают в течение 5-16 ч, предпочтительно в течение 10-16 ч;после завершения реакции снижают температуру в системе до 15-25°C;объемно-массовое соотношение воды, добавляемой в систему, и соединения формулы IV составляет от 10:1 до 20:1, предпочтительно 15:1;после добавления воды в систему перемешивают в течение 2-6 ч, предпочтительно в течение 4 ч, при температуре 0-30°C, предпочтительно при 5-15°C, более предпочтительно при 5-10°C;промывают фильтровальный осадок раствором этанола в воде, при этом объемное соотношение этанола и воды в растворе составляет от 1:1 до 1:2, предпочтительно от 1:1,5 до 1:2, и объемно-массовое соотношение раствора этанола и соединения формулы IV составляет от 2:1 до 10:1, предпочтительно от 2:1 до 5:1, более предпочтительно от 2:1 до 3:1;сушат фильтровальный осадок под вакуумом или воздуходувкой при температуре 45-55°C, предпочтительно 50°C.
- 3. Способ по п.1 или 2, в котором на указанной стадии 2 объемно-массовое соотношение ТГФ и соединения формулы III составляет от 10:1 до 70:1, предпочтительно от 20:1 до 70:1;палладий на угле представляет собой 5% Pd/C, палладий на угле с 50% влажностью, массовое соотношение палладия на угле и соединения формулы III составляет от 0,15:1 до 0,16:1, предпочтительно 0,15:1;поддерживают температуру 25-35°С и перемешивают в течение 24-96 ч при давлении водорода 0,5-1,0 МПа;промывают фильтровальный осадок ТГФ, при этом концентрат соединения формулы II, полученный объединением фильтратов и концентрированием, представляет собой соединение формулы II в ТГФ, а объемно-массовое соотношение (мл/г) ТГФ для промывки и соединения формулы II составляет от 2:1 до 4:1, предпочтительно от 2:1 до 3:1;предпочтительно заменяют ТГФ в растворе соединения формулы II этанолом с получением соединения формулы II в этаноле, где объемно-массовое соотношение (мл/г) этанола и соединения формулы II составляет от 2:1 до 5:1, предпочтительно от 2:1 до 4:1, более предпочтительно от 2:1 до 3:1.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором на указанной стадии 3 объемно-массовое соотношение ТГФ и концентрата соединения формулы II составляет от 6:1 до 12:1;мольное соотношение концентрата соединения формулы II, (R)-лактамида и Et3O-BF4 составляет 1:4-5:4-5;объемно-массовое соотношение этанола и концентрата соединения формулы II составляет от 10:1 до 16:1, предпочтительно 14:1;после добавления концентрата соединения формулы II и этанола во второй реакционный сосуд нагревают в атмосфере азота материалы во втором реакционном сосуде до температуры 40-85°С, предпочтительно 45-70°С, более предпочтительно 45-50°C;поддерживают температуру 45-70°C, предпочтительно 45-50°C, и обеспечивают взаимодействие материалов, смешанных во втором реакционном сосуде, в течение 2-5 ч, предпочтительно в течение 3 ч;после завершения реакции доводят рН системы до 1-3 соляной кислотой, представляющей собой 1 М или 12 М HCl, предпочтительно 12 М HCl;указанный водный раствор неорганической щелочи представляет собой насыщенный раствор карбоната натрия или насыщенный раствор карбоната калия, предпочтительно насыщенный раствор карбоната калия;органический растворитель, применяемый для экстракции продукта после завершения реакции, представляет собой дихлорметан или этилацетат;сушат фильтровальный осадок под вакуумом или воздуходувкой при температуре 50-55°C.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, включающий отделение и очистку соединения формулы I, полученного на указанной стадии 3, с помощью колоночной хроматографии, где в качестве элюента применяется смешанный раствор этилацетата и этанола.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910490418.8 | 2019-06-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045390B1 true EA045390B1 (ru) | 2023-11-22 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2023089169A (ja) | フロイミダゾピリジン化合物の合成方法、フロイミダゾピリジン化合物の結晶形態およびそれらの塩の結晶形態 | |
| CN107531678A (zh) | Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
| JP7351061B2 (ja) | 縮合環ピリミジン系化合物の塩、結晶形並びにその製造方法と使用 | |
| US20220242873A1 (en) | Method for synthesizing furoimidazopyridine compound, polymorphic substance and polymorphic substance of salt | |
| AU2020242723B2 (en) | BTK inhibitor, pharmaceutically acceptable salt, polymorph and application thereof | |
| EA045390B1 (ru) | Способ синтеза фуроимидазопиридинового соединения, кристаллическая форма фуроимидазопиридинового соединения и кристаллическая форма его соли | |
| EA047316B1 (ru) | Способ синтеза фуроимидазопиридинового соединения, кристаллическая форма фуроимидазопиридинового соединения и кристаллическая форма его соли | |
| CN111606888B (zh) | 吡咯类衍生物及其制备方法与应用 | |
| WO2020164603A1 (zh) | 固体形式的fgfr抑制剂化合物及其制备方法 | |
| CN112480129A (zh) | 一种含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物及其制备方法和应用 | |
| CN107849051B (zh) | 取代的氨基吡喃衍生物的晶型 | |
| EA044931B1 (ru) | Способ синтеза фуроимидазопиридинового соединения, полиморфного вещества и полиморфа соли | |
| CN114181211B (zh) | 一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体及其制备方法 | |
| CN116554177B (zh) | 一种含氮杂环化合物的盐型、晶型及其应用 | |
| US20230382898A1 (en) | Crystal form of multi-substituted benzene ring compound maleate, and preparation method therefor and use thereof | |
| RU2787767C2 (ru) | Кристалл производного бензоксазола | |
| TWI826013B (zh) | 咪唑啉酮衍生物的晶型 | |
| CN114773211B (zh) | 一种葡甲胺盐的晶型、其制备方法及应用 | |
| CN117700428A (zh) | 一种五元并六元杂环化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| TW202421139A (zh) | 一種含氮雜環類化合物的可藥用鹽、晶型及製備方法 | |
| CN116836116A (zh) | 一种新型plk1抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN117510490A (zh) | 一种稠合氮杂萘烷类衍生物的晶型及其制备方法 | |
| CN114945565A (zh) | 一种吡咯烷基脲衍生物的晶型及其应用 |