CN117510490A - 一种稠合氮杂萘烷类衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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杨俊然
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Abstract

本公开涉及一种稠合氮杂萘烷类衍生物的晶型及其制备方法。具体而言，本公开涉及((R)‑1‑(4‑氟苯基)‑6‑((S)‑2‑甲基‑2H‑1,2,3‑三唑‑4‑磺亚氨酰基)‑1,4,5,6,7,8‑六氢‑4aH‑吡唑并[3,4‑g]异喹啉‑4a‑基)(4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)甲酮的晶型及其制备方法，本公开提供的((R)‑1‑(4‑氟苯基)‑6‑((S)‑2‑甲基‑2H‑1,2,3‑三唑‑4‑磺亚氨酰基)‑1,4,5,6,7,8‑六氢‑4aH‑吡唑并[3,4‑g]异喹啉‑4a‑基)(4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)甲酮的晶型具有良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

Description

一种稠合氮杂萘烷类衍生物的晶型及其制备方法
技术领域
本公开属于制药领域，涉及一种稠合氮杂萘烷类衍生物的晶型及其制备方法，具体的，涉及((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮的晶型和制备方法。
背景技术
糖皮质激素受体(Glucocorticoid Receptor，GR)是细胞核受体家族的成员，与盐皮质激素受体(MR)、孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)一起，属于细胞核受体家族中的类固醇激素受体一类。糖皮质激素通过激活GR来调控基因表达，调节多种细胞功能，如代谢、炎症、细胞生长和分化等。在生理上，糖皮质激素调节人类的糖代谢、蛋白质代谢和脂类代谢。病理因素导致的糖皮质激素过高会导致代谢紊乱，发育迟缓等，临床上成为库欣综合征；而因病理创伤或其他因素引起的糖皮质激素水平过低，则会导致阿狄森病，主要表现为焦虑、疲劳、肌肉关节疼痛和抑郁，有的病人会表现为严重抑郁。
由于对免疫反应的有效抑制作用，GR受体激动剂如类固醇类糖皮质激素在临床上被广泛用于自身免疫类疾病或者过敏的治疗。在免疫细胞恶性增殖的血液肿瘤中，类固醇类糖皮质激素也是组合疗法之一。
在实体瘤的治疗中，类固醇类糖皮质激素被批准治疗作为辅助治疗以减轻病人过敏，呕吐等症状，增强对化疗或者靶向治疗的耐受。但近几年来，越来越多的临床及学术研究表明，GR信号通路激活与多种实体瘤的进展，转移，耐药以及预后不良直接相关。
在非激素依赖性前列腺癌(CRPC)中，GR信号通路活化与恩杂鲁胺耐药直接相关；患者使用恩杂鲁胺后(>8周)，肿瘤组织内GR水平上调，并且对恩杂鲁胺响应较差；GR和AR在前列腺癌细胞中可共同调节一系列与前列腺癌进展相关基因，GR通路激活是前列腺癌细胞对AR抑制形成代偿作用。在体内药效模型上，GR基因敲除或者GR拮抗剂均可显著抑制体内肿瘤模型生长。
在三阴性乳腺癌(TNBC)患者中，GR的表达水平和TNBC以及卵巢癌中生存率不佳有统计学显著相关性；GR信号通路活化与癌细胞转移以及对紫杉醇耐药相关；而以紫杉醇为主的化疗目前是治疗TNBC的主要手段。研究发现GR激动剂地塞米松介导的GR活化，导致了与化疗耐受以及肿瘤转移相关基因高表达，进而促进化疗耐受，以及TNBC肿瘤细胞的转移；使用GR拮抗剂可以增强化疗的敏感性，减少转移。
因此，靶向GR，用拮抗手段干扰其信号转导是一个新的肿瘤治疗手段。尤其在前列腺癌和乳腺癌中，其作用机制已被大量文献数据有效证实。
公开的GR调节剂的专利申请包括WO2005087769A1、WO2012027702A1、WO2013177559A2和WO2015077530A1等。WO2022166810中提供了一系列含氮杂环类衍生物并进行了结构表征，其中包括((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(化合物I)。另外，该申请还对化合物I进行了生物学评价，结果显示化合物对GR酶活性具有较好的抑制作用。
药用活性成分的晶型结构往往影响到药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好物化稳定性的晶型。
发明内容
本公开提供了一种GR调节剂的晶型及其制备方法和应用。
本公开提供一种化合物I的晶型及其制备方法和应用，所述化合物I是一种GR调节剂，其化学名为((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮。
一些实施方案中，本公开提供一种化合物I的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.7、13.4、15.5、20.6、22.1和25.9处有特征峰，可选地，在12.7、13.4、15.2、15.5、17.2、20.6、22.1、25.9和27.1处有特征峰，可选地，在12.2、12.7、13.4、15.2、15.5、17.2、18.2、20.6、21.4、22.1、25.9和27.1处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种化合物I的无定型，其X-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在2-48°范围内没有明显特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的化合物I的晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.2。
本公开提供一种化合物I的A晶型的制备方法，包括，方法1：将化合物I加入溶剂(1)，搅拌析晶，所述溶剂(1)选自水、正庚烷、甲醇/水、环己烷、正己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚或异戊醇中的至少一种溶剂；方法2：将化合物I加入溶剂(2)，搅拌溶清，加入溶剂(3)，溶析结晶，所述溶剂(2)选自甲醇、乙醇、正丙醇、乙腈、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、二氯甲烷、1，4-二氧六环、10％水/甲醇、7％水/乙醇、10％水/异丙醇、乙酸乙酯/正庚烷、乙腈/甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或邻二甲苯中的至少一种溶剂，所述溶剂(3)选自水、异丙醚或正庚烷中的至少一种溶剂；方法3：将化合物I加入溶剂(4)加热溶解，降温析晶，所述溶剂(4)选自乙醇、正丙醇、乙酸乙酯或对二甲苯中的至少一种溶剂。在某些实施方案中，本公开所述的晶型的制备方法还包括过滤、洗涤或干燥步骤。
本公开还提供了由前述化合物I的晶型制备得到的药物组合物。
本公开还提供了一种药物组合物，含前述化合物I的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的化合物I的晶型，和任选自药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述化合物I的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的化合物I的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了化合物I的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的晶型或其混合物，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备通过拮抗GR治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途。
本公开还提供了化合物I的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或前述组合物治疗病症或疾病的用途，所述病症或疾病选自肿瘤、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代谢类疾病、眼疾和神经变性疾病；所述的疾病或病症选自癌症、肥胖、糖尿病、高血压、X综合征、抑郁症、过敏、焦虑、青光眼、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、认知增强、库欣综合征、阿狄森病、骨质疏松症、虚弱、肌肉虚弱、骨关节炎、类风湿关节炎、哮喘、鼻炎、肾上腺功能相关的疾病、人类免疫缺陷病毒、获得性免疫缺陷综合症、免疫调节、过敏症、伤口愈合、强迫行为、成瘾、精神病、厌食、恶病质、创伤后应激障碍、精神病型抑郁症、轻度认知障碍、精神病、痴呆症，高血糖症、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、酒精依赖症、应激障碍、谵妄、慢性疼痛、产后精神病、产后抑郁症、早产儿神经障碍和偏头痛；优选地，所述的癌症选自乳腺癌、前列腺癌、肾上腺皮质癌、输卵管癌、胰腺癌、腹膜癌、皮肤癌、脑癌、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、白血病、骨癌、黑色素瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾细胞癌和卵巢癌。可选地，所述的疾病或病症优选乳腺癌、前列腺癌、库欣综合征、肾上腺皮质癌、输卵管癌、胰腺癌、腹膜癌和卵巢癌。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，具体为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公开所述的“结晶析出”或“析晶”包括但不限于搅拌结晶、打浆结晶、冷却结晶和挥发结晶。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为25℃-100℃，优选40℃-70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
本公开中所述的“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
附图说明
图1为化合物I的无定型XRPD谱图。
图2为化合物I的A晶型XRPD谱图。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本公开的范围。
实验所用仪器的测试条件：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Thermo U3000高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用BRUKER D8型X射线衍射仪进行，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，射线：单色Cu-Ka射线扫描方式：：θ/2θ，扫描范围：3-48°。
DSC为差示扫描量热：测定采用METTLER TOLEDO DSC 3+示差扫描量热仪，升温速率10℃/min，25-300℃，氮气吹扫速度50mL/min。
TGA为热重分析：检测采用METTLER TOLEDO TGA2型热重分析仪，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱，氮气吹扫速度50mL/min。
DVS为动态水分吸附：采用Surface Measurement Systems instrinsic，湿度从50％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT≤0.002％，TMAX 360min，循环两圈。
实施例1.制备化合物I(参照WO2022166810的申请实施例1的制备方法)
2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺1b
将化合物2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺酰氯1a(4g，11.07mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2017,vol.60,8,p.3405-3421”制备而得)溶于氨的甲醇溶液(7M，30mL)中，搅拌反应3小时后，反应液减压浓缩后用柱层析以洗脱剂体系A(二氯甲烷/甲醇体系)纯化，得到标题化合物1b(1.9g，产率：53.2％)。MS m/z(ESI):163.1[M+1]。
第二步
N-(叔丁基二甲基硅基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺1c
将1b(5g，30.83mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(7g，46.64mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入三乙胺(10g，98.8mol)，4-二甲氨基吡啶(760mg，6.22mmol)，自然升至室温搅拌反应16小时，反应液减压浓缩后加入100mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩即得粗品标题产物1c(2.6g，收率：30.5％))，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):277.1[M+1]。
第三步
((R)-6-((R)-N-(叔丁基二甲基硅基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1-
(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮1e
((R)-6-((S)-N-(叔丁基二甲基硅基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1-
(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮1f
将二氯三苯基膦(2.85g，8.55mmol)溶于20mL三氯甲烷中，0℃下加入三乙胺(2.2g，21.74mmol)，搅拌5分钟后加入1c(1.43g，5.17mmol)，继续搅拌十分钟后加入1d(1.9g，4.29mol，采用专利申请“WO2013/177559”中说明书第101页的中间体78公开的方法制备而得)，搅拌反应2小时后，反应液减压浓缩，残余物用柱层析以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1e和1f的混合物(1.5g，产率：49.8％)。MS m/z(ESI):701.1[M+1]。
第四步
((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并
[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮1-P1(化合物I)
将1e和1f的混合物(60mg，85.6μmol)溶于3mL四氢呋喃中，加入2mL 1M的盐酸，搅拌反应0.5小时，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相减压浓缩后用高效液相色谱法(色谱柱:SharpSil-T,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：水相25％-42％)纯化得到标题化合物。
化合物I(1-P1)
MS m/z(ESI):587.2[M+1]。制备纯化：色谱柱:SharpSil-T,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：水相25％-42％，保留时间11.17分钟，纯度：99.0％。1H NMR(1500MHz,CDCl3):δ8.93(d,1H),8.16(s,1H),7.88(s,1H),7.72(d,1H),7.47(dd,2H),7.33(s,1H),7.20(t,2H),6.55(s,1H),5.73(d,1H),4.28(d,4H),4.07-3.95(m,1H),2.96(dd,2H),2.83(d,1H),2.63-2.51(m,3H)。
实施例2.化合物对GR受体转录活性的影响
以下方法用来测定化合物I对MDA-kb2细胞中GR受体转录活性的影响，实验方法简述如下：
MDA-kb2细胞(ATCC，CRL-2713)用完全培养基即含有10％胎牛血清(Gibco，10099-141)的Leibovitz's L-15培养基(Gibco，11415114)进行培养。实验第一天，使用不完全培养基即含有5％活性炭处理血清(Biosun，S-FBS-AU-045)的Leibovitz's L-15培养基(Gibco，11415114)将MDA-kb2细胞以30000个细胞/孔的密度种于96孔板，每孔80μL细胞悬液，孔板放置37℃，无CO2细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μL用不完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μM开始进行5倍梯度稀释的8个浓度点，DMSO终浓度为0.5％ DMSO。每孔继续加入10μL用不完全培养基配制的地塞米松(MCE,HY-14648)，终浓度为10nM。设置只含有0.5％ DMSO孔为阴性对照，含有10nM地塞米松孔为阳性对照。孔板放置37℃，无CO2细胞培养箱培养18小时。第三天，取出96孔细胞培养板，每孔加入90μL配制后的ONE-Glo荧光素酶检测试剂(Promega，E6120)，室温放置10分钟后，在酶标仪EnVision(PerkinElmer)中读取发光信号值。利用化合物各浓度和阴性对照以及阳性对照孔的发光值计算抑制率。根据化合物各浓度和相应的抑制率用GraphPad Prism软件计算化合物抑制GR转录活性的IC50值。化合物I的对MDA-kb2细胞中GR受体转录活性的IC50值为10nM，化合物I对GR受体转录具有较好的抑制活性。
实施例3.化合物无定型的制备
将1e和1f的混合物(31.7g，45.20mmol，粗品62g)溶解到四氢呋喃中(400mL)，向其中滴加稀盐酸(1M，90mL)，室温下搅拌40分钟，原料反应完成，反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭(400mL)，用乙酸乙酯萃取(600mLx2)，有机相减压浓缩后，用高效液相色谱法(色谱柱：Sharpsil-T Prep 50*250mm；8um；C18；流动相：水相(10mM碳酸氢铵)和乙腈，流速：80mL/min，柱温：室温，梯度配比：乙腈38％-64％)制备，旋干制备液中的乙腈，水相用乙酸乙酯萃取(600mLx2)，将有机相减压浓缩后，得到化合物I。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为无定型，XRPD如图1。
实施例4.化合物A晶型的制备
称取化合物I约150mg，加入3.2ml乙醇，溶清，再加入6.4ml正庚烷，溶析结晶，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为A晶型，XRPD谱图如图2，其特征峰位置如表1所示。DSC谱图显示吸热峰峰值153.90℃；TGA谱图显示30℃-14℃失重0.57％％。DVS检测显示在正常存储条件下(即25℃、60％RH)，该样品吸湿增重约为0.13％；在加速实验条件(即70％ RH)，吸湿增重约为0.16％；在极端条件下(90％ RH)，吸湿增重约为0.24％。DVS检测后复测晶型，晶型未见转变。
表1化合物A晶型峰位置
实施例5.化合物A晶型的制备
称取化合物I加入溶剂，析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测确定结晶形式，如表2所示。
表2制备化合物I的A晶型
实验例1.化合物A晶型的影响因素稳定性研究
将化合物I的A晶型、敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 90％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表3化合物A晶型影响因素稳定性
结论：影响因素实验表明，游离态A晶型化学稳定性良好，光照和湿度条件对化合物A晶型略有影响，建议样品避光干燥密封条件下保存。
实验例2.化合物A晶型长期加速稳定性研究
将化合物的游离态A晶型，分别放置25℃/60％RH和40℃/75％RH条件考察稳定性。
表4化合物A晶型长期加速稳定性
结论：长期加速实验表明：在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下6个月，长期加速条件下游离态A晶型物理和化学稳定性良好。

Claims (9)

1.一种((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.2、12.7、17.2、20.6、22.8处有特征峰，优选在12.2、12.7、15.2、15.5、17.2、20.6、22.8、25.9和27.8处有特征峰，更优选在12.2、12.7、15.2、15.5、17.2、18.2、20.6、21.4、22.8、25.9和27.8处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
2.一种根据权利要求1所述的((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮的晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.2。
3.制备权利要求1或2所述晶型的方法，选自如下任一方法，
方法一：
i)将化合物((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮与溶剂混合，搅拌溶解或加热溶解，
ii)析晶；
或，方法二：
i)将化合物((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮与溶剂混合，搅拌溶解或加热溶解，
ii)加入第二溶剂，析晶；
或，方法三：
i)将化合物((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮与溶剂混合，
ii)搅拌打浆。
4.一种药物组合物，其包含如下组分：
i)权利要求1-3所述的((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮的晶型；和
ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
5.一种制备药物组合物的方法，包括下述步骤：将根据权利要求1所述的((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
6.根据权利要求1或2所述的((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮的晶型、或根据权利要求4所述的组合物在制备通过拮抗GR治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途。
7.根据权利要求1或2所述的((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺亚氨酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4aH-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮的晶型、或根据权利要求4所述的组合物在制备治疗和/或预防肿瘤、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代谢类疾病、眼疾和神经变性疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述的疾病或病症选自癌症、肥胖、糖尿病、高血压、X综合征、抑郁症、过敏、焦虑、青光眼、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、认知增强、库欣综合征、阿狄森病、骨质疏松症、虚弱、肌肉虚弱、骨关节炎、类风湿关节炎、哮喘、鼻炎、肾上腺功能相关的疾病、人类免疫缺陷病毒、获得性免疫缺陷综合症、免疫调节、过敏症、伤口愈合、强迫行为、成瘾、精神病、厌食、恶病质、创伤后应激障碍、精神病型抑郁症、轻度认知障碍、精神病、痴呆症，高血糖症、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、酒精依赖症、应激障碍、谵妄、慢性疼痛、产后精神病、产后抑郁症、早产儿神经障碍和偏头痛；优选地，所述的癌症选自乳腺癌、前列腺癌、肾上腺皮质癌、输卵管癌、胰腺癌、腹膜癌、皮肤癌、脑癌、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、白血病、骨癌、黑色素瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾细胞癌和卵巢癌。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的疾病或病症选自乳腺癌、前列腺癌、库欣综合征、肾上腺皮质癌、输卵管癌、胰腺癌、腹膜癌和卵巢癌。
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