CN117586281A - 一种稠合四环类衍生物的晶型及制备方法 - Google Patents

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杨俊然
杜振兴
王捷
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Abstract

本公开涉及一种稠合四环类衍生物的晶型及制备方法。具体而言，本公开涉及(S)‑4‑氨基‑5‑(3‑甲基‑2,3,4,4a,5,6‑六氢‑1H,11H‑咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2‑b]吡嗪并[1,2‑d][1,4]氧氮杂环庚烷‑10‑基)噻吩并[2,3‑b]吡啶‑6(7H)‑酮的不同晶型及其制备方法，本公开提供的(S)‑4‑氨基‑5‑(3‑甲基‑2,3,4,4a,5,6‑六氢‑1H,11H‑咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2‑b]吡嗪并[1,2‑d][1,4]氧氮杂环庚烷‑10‑基)噻吩并[2,3‑b]吡啶‑6(7H)‑酮的晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

Description

一种稠合四环类衍生物的晶型及制备方法
技术领域
本公开属于制药领域，涉及一种稠合四环类衍生物的晶型，具体的，涉及(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的晶型和制备方法。
背景技术
抗癌治疗已经从放化疗，靶向治疗，进入免疫治疗的年代。肿瘤免疫治疗的靶点主要包括免疫激动剂、Treg、巨噬细胞、肿瘤微环境代谢物如IDO、A2AR通路等等。而造血祖细胞激酶1(Hematopoietic Progenitor Kinase1，简称HPK1；也称有丝分裂原活化蛋白激酶1或Mitogen-activated protein kinase 1，简称MAP4K1)是T细胞内的负调节因子，在TCR激活后起负反馈调节的功能，与T细胞耗竭有关。研究比较清楚的信号通路为：TCR与MHC-peptide结合后，LAT被磷酸化，招募GADS-SLP76复合体，引起下游PLC的磷酸化和通路激活。而与此同时，ZAP70会磷酸化HPK1的Y381位点，其与SLP76的SH2区结合，从而磷酸化后者的S376位点。SLP76 S376磷酸化招募14-3-3，从而导致泛素化，造成整个TCR signalosome的解体。
目前认为HPK1是一类较好免疫疗法靶点是基于以下3点原因：(1)HPK1表达谱局限于免疫细胞，安全性好；(2)HPK1在“癌症-免疫周期”的不同阶段具有多种负调控作用，抑制HPK1可以调节NK细胞，DC细胞，T细胞的免疫抑制功能，还能调节B细胞活化，其中以T细胞活化研究得最多；(3)HPK1激酶活性在抑制抗癌免疫反应中很重要。
研究表明HPK1表达与T细胞exhaustion signature相关，包括CD3E，PD1，CTLA4，TIM-3，LAG-3和TIGIT，并且HPK1的高表达跟生存期短相关。TCGA PanCancer数据库分析显示HPK1(而非其他MAP4K家族成员)表达与PD1之间呈正相关。HPK1在exhausted T细胞中表达上调，HPK1，TIM3和LAG3在PD1高的T细胞中的表达高于PD1低的T细胞。与之相反，HPK1在系统性红斑狼疮(SLE)患者CD4+T细胞中表达下调，且SLEDAI评分与HPK1 mRNA水平呈负相关。HPK1在银屑病关节炎(PsA)患者外周血细胞中表达也下调。
HPK1基因敲除的小鼠在静息状态下没有任何异常。而一旦TCR被激活，无论是HPK1敲除，还是HPK1 kinase dead敲入，或SLP76S376A敲入的小鼠，得到的结果都是类似的，都会激活免疫反应。HPK1缺陷小鼠更易患实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。HPK1激酶活性在体外调节TCR信号传导和细胞因子分泌；抑制HPK1可减轻PGE2和腺苷介导的免疫抑制。HPK1kinase dead小鼠会抑制体内肿瘤的生长，去除CD8+或CD4+T细胞后，HPK1-/-小鼠的抗肿瘤作用几乎消失，说明T细胞介导了HPK1的大部分免疫抑制作用。
上述HPK1敲除和kinase dead敲入的小鼠数据表明HPK1主要还是通过激酶活性起作用的，但是有部分文献报道其scaffold也有一定的功能，所以抑制HPK1的药物开发思路以激酶抑制剂为主，也有一些PROTAC分子。
目前已公开的相关专利有WO2016205942A1、WO2019238067A1、WO2021013083A1和WO2021000925A1等等。申请号为CN202210122528.0的申请中提供了一系列含氮杂环类衍生物并进行了结构表征，其中包括(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮。另外，该申请还对(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(化合物I)进行了生物学评价，结果显示化合物对HPK1酶活性具有较好的抑制作用。药用活性成分的晶型结构往往影响到药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好物化稳定性的晶型。
发明内容
本公开提供了一种HPK1抑制剂的晶型及其制备方法和应用。
本公开提供一种化合物I的晶型及其制备方法和应用，所述化合物I是一种HPK1抑制剂，其化学名为(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮。
一些实施方案中，本公开提供一种化合物I的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.9、8.1、14.0、16.3、23.6和28.9处有特征峰，可选地，在6.9、8.1、10.7、14.0、14.9、16.3、18.4、23.6、24.6和28.9处有特征峰。一些实施方案中，本公开提供一种化合物I的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.5、11.0、13.1、21.5、23.3和30.4处有特征峰，可选地，在8.5、11.0、13.1、15.4、16.1、17.5、18.2、21.5、23.3和30.4处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种化合物I的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.7、7.6、11.8、19.8和21.3处有特征峰，可选地，在4.7、7.6、11.8、14.1、16.2、17.4、19.8、21.3和23.8处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种化合物I的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.1、9.2、11.7、12.8、18.0和20.9处有特征峰，可选地，在6.1、9.2、11.7、12.8、14.9、16.5、18.0、20.9和23.7处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种化合物I的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.6、11.8、15.0、16.2、17.9和26.0处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种化合物I的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.9、14.5、15.9、18.7、23.9和29.0处有特征峰，可选地，在6.8、7.9、10.6、13.4、14.5、15.9、18.7、19.6、23.9和29.0处有特征峰，可选地，在6.8、7.9、10.6、13.4、14.1、14.5、15.4、15.9、16.2、18.1、18.7、19.6、23.9和29.0处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种化合物I的G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.9、10.9、22.5和29.1处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种化合物I的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.3、6.6、9.7、13.4、20.5和21.7处有特征峰，可选地，在5.3、6.6、9.7、13.4、15.5、16.8、18.2、20.5和21.7处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种化合物I的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.7、10.9、11.7、12.5、20.5和23.0处有特征峰，可选地，在7.7、10.9、11.7、12.5、14.6、15.4、17.9、20.5、23.0和29.8处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种化合物I的J晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.0、11.7、13.0、13.9、15.6和22.8处有特征峰，可选地，在7.0、9.4、11.7、12.3、13.0、13.9、15.6、22.1、22.8和26.3处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种化合物I的K晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.0、11.9、14.1、20.1、21.2和25.6处有特征峰，可选地，在7.0、11.9、13.1、14.1、15.7、16.9、18.5、20.1、21.2和25.6处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的化合物I的晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.2。
另一方面，本公开提供一种化合物I的A晶型的制备方法，包括，方法1：将化合物I溶于溶剂(1)，溶析结晶，所述溶剂(1)选自水/丙酮、丙酮中的至少一种；方法2：将化合物I加入溶剂(2)溶清后加入丙酮，溶析结晶，所述溶剂(2)选自二甲基亚砜、四氢呋喃/乙醇、甲醇、水/乙醇、丙二醇甲醚中的至少一种。
本公开提供一种化合物I的B晶型的制备方法，包括，称取化合物A晶型进行真空干燥。
本公开提供一种化合物I的C晶型的制备方法，包括，将化合物I加入甲苯，升温后降温。
本公开提供一种化合物I的D晶型的制备方法，包括，方法1：将化合物I加入四氢呋喃/乙醇，溶清后加入甲苯溶析结晶；方法2：将化合物I加入甲苯，搅拌析晶。
本公开提供一种化合物I的E晶型的制备方法，包括，方法1：将化合物I溶于四氢呋喃/乙醇，加入乙酸乙酯溶析结晶；方法2：将化合物I加入溶剂(3)，搅拌析晶，所述溶剂(3)选自四氢呋喃或1,4-二氧六环。
本公开提供一种化合物I的F晶型的制备方法，包括，将化合物I加入N,N-二甲基甲酰胺/水，搅拌析晶。
本公开提供一种化合物I的G晶型的制备方法，包括，方法1：将化合物I加入溶剂(4)，搅拌析晶，所述溶剂(4)选自水、甲醇中的至少一种；方法2：将化合物I加入溶剂(5)，加水溶析结晶，所述溶剂(5)选自四氢呋喃、乙醇、甲醇、丙二醇甲醚中的至少一种；方法3：将化合物I加入溶剂(6)升温后降温，冷却析晶，溶剂(6)选自水、甲醇、异丙醇中的至少一种。
本公开提供一种化合物I的H晶型的制备方法，包括，称取化合物A晶型加入乙腈搅拌析晶。
本公开提供一种化合物I的I晶型的制备方法，包括，将化合物I加入乙醇，升温溶清后降温，冷却析晶。
本公开提供一种化合物I的J晶型的制备方法，包括，称取化合物I加入甲醇搅拌析晶。
本公开提供一种化合物I的K晶型的制备方法，包括，称取化合物A晶型加入甲基叔丁基醚搅拌析晶。
在某些实施方案中，本公开所述的晶型的制备方法还包括过滤、洗涤或干燥步骤。
本公开还提供了由前述化合物I的晶型制备得到的药物组合物。
本公开还提供了一种药物组合物，含前述化合物I的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的化合物I的晶型，和任选自药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述化合物I的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的化合物I的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了化合物I的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的晶型或其混合物，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于抑制HPK1的药物中的用途。
本公开还提供了化合物I的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的晶型或其混合物，或前述组合物在治疗和/或预防癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、感染性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病和生殖障碍的疾病或病症的药物中的用途。可选地，所述的疾病或病症选自癌症、过敏、哮喘、败血症、艾滋病毒感染、乙肝病毒感染、缺血、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默氏病；可选地，所述的癌症选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、恶性脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，具体为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公开所述的“结晶析出”或“析晶”包括但不限于搅拌结晶、溶析结晶、冷却结晶和挥发结晶。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为25℃-100℃，优选40℃-70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
本公开中所述的“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
附图说明
图1为化合物I的无定型XRPD谱图。
图2为化合物I的A晶型XRPD谱图。
图3为化合物I的B晶型XRPD谱图。
图4为化合物I的C晶型XRPD谱图。
图5为化合物I的D晶型XRPD谱图。
图6为化合物I的E晶型XRPD谱图。
图7为化合物I的F晶型XRPD谱图。
图8为化合物I的G晶型XRPD谱图。
图9为化合物I的H晶型XRPD谱图。
图10为化合物I的I晶型XRPD谱图。
图11为化合物I的J晶型XRPD谱图。
图12为化合物I的K晶型XRPD谱图。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本公开的范围。
实验所用仪器的测试条件：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Thermo U3000高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用BRUKER D8型X射线衍射仪进行，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，射线：单色Cu-Ka射线扫描方式：：θ/2θ，扫描范围：3-48°。
DSC为差示扫描量热：测定采用METTLER TOLEDO DSC 3+示差扫描量热仪，升温速率10℃/min，25-300℃或者25-350℃，氮气吹扫速度50mL/min。
TGA为热重分析：检测采用METTLER TOLEDO TGA 2型热重分析仪，升温速率10℃/min，30-350℃，氮气吹扫速度50mL/min。
DVS为动态水分吸附：采用Surface Measurement Systems instrinsic，湿度从50％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT≤于0.002％，TMAX 360min，循环两圈。
实施例1.制备化合物I(参照申请号为CN202210122528.0的申请中实施例1-2的制备方法)
第一步
9,10-二硝基-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-3-羧酸叔丁酯
1c
将化合物1,2-二氟-4,5-二硝基苯1a(1g，4.3mmol，上海毕得)，3-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1b(1.32g，6.5mmol)，氢氧化钾(730mg，13mmol)溶于30mL二甲亚砜中，先在30℃下反应3小时，再升温至60℃反应5小时后，反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)后，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，柱层析以洗脱剂体系B(正己烷/乙酸乙酯体系)纯化即得标题化合物1c(1.2g，收率：70％)。MS m/z(ESI):395.2[M-H]。
第二步
9,10-二硝基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷1d
将化合物1c(1.2g，3.04mmol)，溶解于20mL二氯甲烷中，再加入3mL三氟乙酸，搅拌反应1小时后，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物品1d(0.89g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):295.1[M+1]。
第三步
3-甲基-9,10-二硝基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷1e
将化合物1d(890mg，3.02mmol)溶于20mL甲醇中，加入3mL 37％的甲醛水溶液和三滴醋酸，搅拌反应1小时后，加入氰基硼氢化钠(271.38mg，4.53mmol)，搅拌反应14小时后，反应液减压浓缩，柱层析以洗脱剂体系A纯化即得标题化合物1e(600mg，产率：60％)。MS m/z(ESI):309.1[M+1]。
第四步
2-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,9H-咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)乙酸乙酯1g
将化合物1e(600mg，1.94mmol)，3-乙氧基-3-亚氨丙酸乙酯盐酸盐1f(1.14g，5.83mmol，上海瀚泓)溶于50mL无水乙醇，加入10％钯碳催化剂(200mg)，氢气置换，搅拌反应14小时后，加热至70℃反应2小时，反应液过滤后减压浓缩，柱层析以洗脱剂体系A纯化即得标题化合物1g(350mg，产率：52.2％)。MS m/z(ESI):345.2[M+1]。
第五步
4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮1
将化合物2-氨基噻吩-3-甲腈1h(65mg，523.50μmol)，化合物1g(120mg，348.42μmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入1.16mL 2M的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液搅拌反应14小时后减压浓缩，用高效液相色谱法(Waters-2545，色谱柱:SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流动相1：水(10mmol/L碳酸氢铵)；流动相2：乙腈，20分钟梯度配比：25％-42％，流速：30mL/min)纯化得到标题化合物1(10mg，产率：6.79％)。MS m/z(ESI):423.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.59(d,1H),12.08(s,1H),10.63(d,1H),7.96(s,1H),7.59(dd,1H),7.33-7.01(m,3H),4.49-4.36(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.18(m,1H),3.11(m,1H),3.00-2.74(m,3H),2.29(s,3H),2.08-1.95(m,2H),1.73(t,2H)。
第六步
(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]
氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮1-2(化合物I)
将化合物1(180mg，426.54μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAKIE 20*250mm，5μm；流动相1：正己烷；流动相2：乙醇(10mmol/L氨)，流速：20mL/min，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物1-1(70mg，产率：8.1％)，1-2(65mg，产率：8.1％)。
化合物1-2(化合物I)：MS m/z(ESI):423.2[M+1]。手性HPLC分析：保留时间15.64分钟，手性HPLC分析：手性纯度：95％(色谱柱：CHIRALPAK IE 4.6*150mm，5μm；流动相：正己烷，乙醇(含0.1％二乙胺)，乙醇80％比例洗脱，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.60(d,1H),12.08(s,1H),10.63(d,1H),7.95(s,1H),7.58(dd,1H),7.18-7.02(m,3H),4.45-4.40(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.18(m,1H),3.11(m,1H),3.00-2.77(m,3H),2.29(s,3H),2.08-1.95(m,2H),1.73(t,2H)。
经X-射线粉末衍射检测，该产物为无定型，XRPD谱图如图1。
实施例2.化合物I对HPK1酶活性的抑制作用
1.试剂与仪器
ADP-Glo Kinase Assay Kit(包含ATP)(Promega,V9101)
1M Tris-HCl缓冲液PH＝7.5(索莱宝,T1140)
1M MgCl2(Invitrogen,AM9530G)
1M DTT(Thermofisher,P2325)
Dephosphorylated MBP(Sigma,13-110)
HPK1(Signalchem,M23-11G)
96-well low volume white plate(Cisbio,66PL96100)
PHERA star酶标仪(BMG labtech)
2.实验方法
2.1试剂准备
a.1X assay buffer:40mM Tris,7.5；20mM MgCl2；0.1mg/ml BSA；50μM DTT.
b.HPK1酶溶液：1X assay buffer配制终浓度1.5ng/μL.
c.ATP和MBP混合底物：1X assay buffer分别配制终浓度60μM的ATP和终浓度0.6μg/μL的MBP，等体积混合配好的ATP和MBP。
d.化合物I起始浓度33.3mΜ，3倍稀释，9个浓度梯度。所有浓度化合物用1X assaybuffer稀释33.3倍，备用。
2.2实验步骤
a.96孔板，每孔加入2μL配制好的HPK1酶溶液，第1列不加酶，加2μL的1X assaybuffer。
b.每孔加2μL的化合物,第1和最后1列不加化合物，加DMSO作为对照,离心，混匀震荡2分钟,室温孵育10分钟。
c.每孔加入2μL ATP和MBP混合物底物，离心，混匀震荡2分钟,室温孵育60分钟。
d.每孔加6μL ADP-Glo Reagent，离心，混匀震荡2分钟，室温孵育40分钟。
e.每孔加12μL Kinase Detection Reagent，离心，混匀震荡2分钟，室温孵育40分钟。
f.酶标仪读板，记录RLU(Relative luminescence unit)数值。
g.Graphpad软件作图，计算化合物IC50值。
结论：化合物I对HPK1酶的抑制活性的IC50为0.6nM，对HPK1酶具有很好的抑制作用。
实施例3.化合物A晶型的制备
称取201mg化合物I加入10％水/丙酮10.0mL室温溶清，搅拌1h析出固体，过夜后离心，固体经真空干燥得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型A，XRPD谱图如图2。其特征峰位置如表1所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值142.96℃、216.44℃。TGA谱图显示，30℃-180℃失重12.03％。
表1化合物A晶型峰位置
实施例4.化合物A晶型的制备
称取化合物I加入溶剂，析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测确定晶型，如表2所示。
表2制备化合物I的A晶型
实施例5.化合物B晶型的制备
称取化合物A晶型70mg，170℃干燥10min。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型B，XRPD谱图如图3。其特征峰位置如表3所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值216.08℃。TGA谱图显示，30℃-150℃失重0.81％。
DVS检测显示在正常存储条件下(即25℃、60％RH)，该样品吸湿增重约为2.52％；在加速实验条件(即70％RH)，吸湿增重约为3.04％；在极端条件下(90％RH)，吸湿增重约为5.00％。且DVS检测后复测晶型，晶型未转变。
表3化合物B晶型峰位置
实施例6.化合物C晶型的制备
称取5mg化合物I，加入0.4mL甲苯，45℃-10℃升降温过夜后离心，固体经真空干燥得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型C，XRPD谱图如图4。其特征峰位置如表4所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值116.79℃、250.58℃。TGA谱图显示，30℃-180℃失重8.78％。
表4化合物C晶型峰位置
/>
实施例7.化合物D晶型的制备
称取5mg化合物I，加入50μL四氢呋喃/乙醇(V/V＝2:1)室温溶清，加入0.5mL甲苯析出固体，打浆过夜后离心，固体经真空干燥得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型D，XRPD谱图如图5。其特征峰位置如表5所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值248.74℃。TGA谱图显示，30℃-230℃失重4.56％。
DVS检测显示在正常存储条件下(即25℃、60％RH)，该样品吸湿增重约为4.58％；在加速实验条件(即70％ RH)，吸湿增重约为5.68％；在极端条件下(90％ RH)，吸湿增重约为13.49％。且DVS检测后复测晶型，晶型未转变。
表5化合物D晶型峰位置
实施例8.化合物D晶型的制备
称取8mg化合物I加入0.8mL甲苯，室温打浆6天后离心，固体经真空干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测确定晶型，该产物为D晶型。
实施例9.化合物E晶型的制备
称取5mg化合物I加入50μL四氢呋喃/乙醇(V/V＝2:1)室温溶清，加入0.5mL乙酸乙酯析出固体，打浆过夜后离心，固体经真空干燥得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型E，XRPD谱图如图6。其特征峰位置如表6所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值49.83℃、256.80℃。TGA谱图显示，30℃-100℃失重8.33％。
表6化合物E晶型峰位置
实施例10.化合物E晶型的制备
称取化合物I加入溶剂，析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测确定晶型，如表7所示。
表7制备化合物I的E晶型
实施例11.化合物F晶型的制备
称取10mg化合物I加入0.2mL N,N-二甲基甲酰胺/水(V/V＝1:1)，室温打浆过夜后离心，固体经真空干燥得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型F，XRPD谱图如图7。其特征峰位置如表8所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值184.74℃。TGA谱图显示，30℃-150℃失重3.80％，150℃-250℃失重13.11％。
表8化合物F晶型峰位置
实施例12.化合物G晶型的制备
称取5mg化合物I加入50μL四氢呋喃/乙醇(V/V＝2:1)室温溶清，加入0.5mL水析出固体，打浆过夜后离心，固体经真空干燥得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型G，XRPD谱图如图8。其特征峰位置如表9所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值202.41℃。TGA谱图显示，30℃-180℃失重6.63％。
表9化合物G晶型峰位置
实施例13.化合物G晶型的制备
称取化合物I加入溶剂，析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测确定晶型，如表10所示。
表10制备化合物I的A晶型
实施例14.化合物H晶型的制备
称取化合物A晶型60mg加入3.0mL乙腈室温打浆过夜后离心，固体经真空干燥得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型H，XRPD谱图如图9。其特征峰位置如表8所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值299.25℃。TGA谱图显示，30℃-280℃失重7.83％。
表11化合物H晶型峰位置
实施例15.化合物I晶型的制备
称取8mg化合物I加入0.1mL乙醇，升温至50℃溶清，降至室温析出，打浆过夜，离心，固体经真空干燥得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型I，XRPD谱图如图10。其特征峰位置如表12所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值144.81℃。TGA谱图显示，30℃-100℃失重5.71％。
表12化合物I晶型峰位置
实施例16.化合物J晶型的制备
称取102mg化合物I加入甲醇1.0mL室温打浆3天，固体经真空干燥得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型J，XRPD谱图如图11。其特征峰位置如表13所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值114.23℃、247.12℃。TGA谱图显示，30℃-210℃失重5.30％。
表13化合物J晶型峰位置
实施例17.化合物K晶型的制备
称取化合物A晶型5mg加入0.5mL甲基叔丁基醚，室温打浆过夜后离心，固体经真空干燥得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型K，XRPD谱图如图12。其特征峰位置如表14所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值153.44℃、170.11℃。TGA谱图显示，30℃-130℃失重3.93％，130℃-220℃失重8.08％。
表14化合物K晶型峰位置
实验例1.化合物B晶型的影响因素稳定性研究
将化合物I的B晶型、敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表15化合物B晶型影响因素稳定性
/>
结论：游离态B晶型在影响因素条件下物理稳定性均良好；75％ RH、92.5％ RH条件下化学稳定性良好，其余条件下略有降解。
实验例2.化合物B晶型长期加速稳定性研究
将化合物的游离态B晶型，分别放置25℃/60％RH和40℃/75％RH条件考察稳定性。
表16化合物B晶型长期加速稳定性
结论：长期加速实验表明，游离态B晶型在长期加速条件下1个月稳定性良好。
实验例3.化合物H晶型的影响因素稳定性研究
将化合物I的H晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为14天。
表17化合物H晶型影响因素稳定性
结论：游离态H晶型在影响因素条件下物理稳定性均良好；75％ RH、92.5％ RH条件下化学稳定性良好，其余条件下略有降解。
实验例4.化合物H晶型长期加速稳定性研究
将化合物的游离态H晶型，分别放置25℃/60％ RH和40℃/75％ RH条件考察稳定性。
表18化合物H晶型长期加速稳定性
结论：长期加速实验表明，游离态H晶型长期加速实验14天所有条件稳定性良好。

Claims (11)

1.一种(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.9、8.1、14.0、16.3、23.6和28.9处有特征峰，优选在6.9、8.1、10.7、14.0、14.9、16.3、18.4、23.6、24.6和28.9处有特征峰，更优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
2.一种(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.5、11.0、13.1、21.5、23.3和30.4处有特征峰，优选在8.5、11.0、13.1、15.4、16.1、17.5、18.2、21.5、23.3和30.4处有特征峰，更优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
3.一种(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.9、14.5、15.9、18.7、23.9和29.0处有特征峰，优选在6.8、7.9、10.6、13.4、14.5、15.9、18.7、19.6、23.9和29.0处有特征峰，更优选在6.8、7.9、10.6、13.4、14.1、14.5、15.4、15.9、16.2、18.1、18.7、19.6、23.9和29.0处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
4.一种(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.3、6.6、9.7、13.4、20.5和21.7处有特征峰，优选在5.3、6.6、9.7、13.4、15.5、16.8、18.2、20.5和21.7处有特征峰，更优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图9所示。
5.一种(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.7、10.9、11.7、12.5、20.5和23.0处有特征峰，优选在7.7、10.9、11.7、12.5、14.6、15.4、17.9、20.5、23.0和29.8处有特征峰，更优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图10所示。
6.一种根据权利要求1-5任一项所述的(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.2。
7.制备权利要求1-6任一项所述晶型的方法，选自如下任一方法，
方法一：
i)将化合物(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮与溶剂混合，搅拌溶解或加热溶解，
ii)析晶；
或，方法二：
i)将化合物(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮与溶剂混合，搅拌溶解或加热溶解，
ii)加入第二种溶剂，析晶；
或，方法三：
i)将化合物(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮与溶剂混合，
ii)搅拌打浆，析晶。
8.一种药物组合物，其包含如下组分：
i)权利要求1-6所述的(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的晶型；和
ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.一种制备药物组合物的方法，包括下述步骤：将根据权利要求1-12所述的(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
10.根据权利要求1-6任一项所述的(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的晶型、或根据权利要求14所述的组合物在制备用于抑制HPK1的药物中的用途。
11.根据权利要求1-6任一项所述的(S)-4-氨基-5-(3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H,11H-咪唑并[4’,5’:4,5]苯并[1,2-b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的晶型、或根据权利要求8所述的组合物在治疗和/或预防癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、感染性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病和生殖障碍的疾病或病症的药物中的用途。
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