CN112334473B - 一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物的晶型及制备方法 - Google Patents
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Abstract
式(I)杂芳基并[4,3‑c]嘧啶‑5‑胺化合物的晶型及制备方法，所述晶型具体为A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P晶型。这些晶型具备良好的晶型稳定性，可更好地用于临床。
Description
本申请要求申请日为2018年9月14日的中国专利申请CN201811071438.3的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-5-胺的A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P晶型及制备方法。
背景技术
腺苷是天然存在的嘌呤核苷，是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管系统、中枢神经、呼吸系统、肾脏、脂肪和血小板的功能调节中发挥重要作用。
腺苷的作用由G蛋白偶联受体家族介导，目前已知至少有四种亚型的腺苷受体，分类为A1、A2a、A2b和A3。其中A1和A3受体抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b受体刺激该酶的活性，由此调节细胞中环AMP水平，通过这些受体，腺苷调节广泛的生理功能。
A2a受体(A2aR)在机体分布较为广泛，在中枢神经系统主要表达于纹状体，在外周、心、肝、肺、肾等组织也均有表达。数个临床前研究表明，腺苷A2a受体拮抗剂对于治疗神经变性疾病，主要是帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病具有惊人疗效(Trends inNeurosci.2006，29(11)，647-654；Expert Opinion on Therapeutic Patents，2007，17，979-991等)。而且也可以用于治疗其他中枢神经系统(CNS)相关的疾病例如抑郁、多动综合征、睡眠障碍和焦虑症(Clin.Neuropharmacol.2010，33，55-60；J.Neurosci.2010，30(48)，16284-16292；Parkinsonisn Relat.Disord.2010，16(6)，423-426；及其中的参考献：Mov.Disorders，2010，25(2)，S305)。此外，腺苷A2a受体拮抗剂还具有作为神经保护剂的治疗潜力(参见Jenner P.J Neuro 1.2000；247Supp12：1143-50)。
近来研究表明，在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理过程中，腺苷A2a受体的激活可以发挥重要的免疫调节作用，这可能与A2a受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关。此外，A2a受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，密切参与了肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。Lokshin及其同事(Cancer Res.2006Aug1；66(15)：7758-65)证实自然杀伤细胞上的A2a受体活化可以通过升高cAMP，激活PKA抑制自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。还有研究表明，激活A2a受体的活化可以促进黑色素瘤A375细胞、成纤维瘤NIH3T3细胞及嗜铬细胞瘤PC12细胞等肿瘤细胞的增殖，其可能与T细胞上A2a受体的活化可以抑制T细胞活化、增殖、与肿瘤细胞的黏附及对肿瘤细胞产生细胞毒性作用相关；而A2a受体基因敲除的小鼠则可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖。因此，A2a受体拮抗剂也可用于肿瘤的治疗。
尽管对多种腺苷受体亚型具有显著生物学活性的化合物可具有治疗作用，但它们可导致不想要的副作用。例如腺苷A1受体在组织缺血/缺氧时，在中枢、循环、消化系统和骨骼肌中，细胞在处于缺氧和低氧的应激环境时，胞外聚集的腺苷通过激活胞膜上的A1受体启动相应的保护机制，从而增加细胞对缺氧低氧的耐受。位于免疫细胞上的A1受体在低氧环境中能促进细胞免疫应答。另外，A1受体还能降低游离脂肪酸和甘油三酯，参与调节血糖。因此，A1受体的持续阻断可能会引起机体组织中各种不良反应的发生(ChinesePharmacological Bulletin，2008，24(5)，573-576)。如有文献报道，在动物模型上，阻断A1受体将会产生焦虑、觉醒等不良反应(Basic&Clinical Pharmacology&ToLcology，2011，109(3)，203-7)。腺苷受体A3(如Gessi S等人，Pharmacol.Ther.117(1)，2008，123-140所述)在心肌缺血期间释放的腺苷在心脏中发挥强力的保护作用，A3受体的持续阻断可能增加由任何预先存在的或正在发展的缺血性心脏病引起的并发症的可能性，所述缺血性心脏病诸如心绞痛或心衰。
目前已有许多化合物被开发为A2a受体拮抗剂用于治疗很多疾病，如WO2007116106、WO2009080197、WO2011159302、WO2011095625、WO2014101373、WO2015031221中所述。
申请号为PCT/CN2018/079086(申请日2018年3月15日)的申请中提供了一种腺苷A2a受体拮抗剂，结构如下所示：
该申请的全部内容并入本文。
作为药用活性成分的晶型往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。药物的多晶型对产品储存、生产及放大有不同的要求。因此，深入研究式I化合物的晶型，改善式I化合物的各方面性质是很有必要的。
发明内容
本发明提供式I化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型、P晶型及其制备方法，本发明的晶型具备良好的晶型稳定性。
本发明提供一种式I化合物的A晶型，其特征在于，A晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为4.985、10.167、15.393、26.651、27.364处有特征峰。
进一步地，所述A晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为4.985、10.167、15.393、26.651、27.364、30.581、31.154处有特征峰。
更进一步地，所述A晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为4.985、10.167、10.698、12.693、13.528、15.393、16.605、20.170、20.580、21.382、22.678、23.612、24.048、24.704、25.227、25.880、26.651、27.364、30.559、30.581、31.154、32.527处有特征峰。
本发明提供一种式I化合物的B晶型，其特征在于，B晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.953、11.138、13.618、16.256、17.985、18.949、20.588、21.924、22.853处有特征峰。
进一步地，所述B晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.953、11.138、11.976、13.618、16.256、17.985、18.949、20.207、20.588、21.924、22.853、24.285处有特征峰。
更进一步地，所述B晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.953、9.549、11.138、11.976、13.618、16.256、17.985、18.949、20.207、20.588、21.924、22.853、24.285、25.227、27.587、28.628、30.525、32.645、34.100处有特征峰。
本发明提供一种式I化合物的C晶型，其特征在于，C晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为12.285、12.836、14.372、14.755、17.813、18.557、20.665、21.668、23.153处有特征峰。
进一步地，所述C晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为12.285、12.836、14.372、14.755、17.813、18.557、19.463、20.665、21.668、23.153、24.996、27.028、28.824处有特征峰。
更进一步地，所述C晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.386、6.437、7.901、9.405、10.112、12.285、12.836、14.372、14.755、15.810、16.309、17.355、17.813、18.557、19.463、20.665、21.668、23.153、23.645、24.996、27.028、27.722、28.824、30.557、31.233、32.127处有特征峰。
本发明提供一种式I化合物的D晶型，其特征在于，D晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.084、7.308、12.665、15.285、16.459、20.481、25.514处有特征峰。
进一步地，所述D晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.084、7.308、10.195、12.665、15.285、16.354、16.459、18.266、20.481、21.083、21.800、22.699、25.514处有特征峰。
更进一步地，所述D晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.084、7.308、10.195、12.665、15.285、16.354、16.459、18.266、19.607、20.481、21.083、21.800、22.699、24.387、25.514、26.160、27.327、28.471、29.227、30.202、31.219处有特征峰。
本发明提供一种式I化合物的E晶型，其特征在于，E晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.054、11.059、11.521、14.993、22.653、22.994、24.548处有特征峰。
进一步地，所述E晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.054、8.944、11.059、11.521、13.813、14.993、16.313、17.852、19.208、19.811、21.265、22.653、22.994、24.548处有特征峰。
更进一步地，所述E晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.054、7.244、8.944、11.059、11.521、13.813、14.993、16.313、17.852、19.208、19.811、21.265、22.653、22.994、23.921、24.548、25.382、25.878、26.521、29.300、30.832、32.474处有特征峰。
本发明提供一种式I化合物的F晶型，其特征在于，F晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.822、8.156、8.903、10.334、14.521、16.270、20.985、24.239、25.044处有特征峰。
进一步地，所述F晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.822、8.156、8.903、10.334、11.266、12.306、12.959、14.521、15.044、16.270、18.314、20.985、23.526、24.239、25.044、25.615、29.804处有特征峰。
更进一步地，所述F晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.822、8.156、8.903、10.334、11.266、12.306、12.959、14.521、15.044、16.270、18.314、19.501、20.985、21.684、22.176、22.889、23.526、24.239、25.044、25.615、26.686、27.536、28.383、29.804、31.013处有特征峰。
本发明提供一种式I化合物的G晶型，其特征在于，G晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.706、7.865、16.373处有特征峰。
进一步地，所述G晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.706、7.865、16.373、21.764、23.986、25.692、27.524、32.236处有特征峰。
更进一步地，所述G晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.304、6.706、7.865、11.064、12.286、16.373、18.840、21.764、23.986、25.692、27.524、32.236处有特征峰。
本发明提供一种式I化合物的H晶型，其特征在于，H晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为5.938、6.514、8.860、11.414、18.259、19.298、21.426、23.438、25.296处有特征峰。
进一步地，所述H晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为5.938、6.514、8.860、11.414、13.931、17.582、18.259、19.298、21.426、22.612、23.438、25.296处有特征峰。
更进一步地，所述H晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为4.695、5.938、6.514、8.860、11.414、13.931、14.565、15.555、16.703、17.582、18.259、19.298、21.426、22.612、23.438、24.418、25.296、27.101、28.338、29.103、30.645、31.480、33.604处有特征峰。
本发明提供一种式I化合物的J晶型，其特征在于，J晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.938、11.345、15.342、16.132、16.716、18.589、19.726、20.878、21.233、23.948、26.167、28.431处有特征峰。
进一步地，所述J晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.938、10.293、10.620、11.345、15.342、16.132、16.716、17.922、18.589、19.726、20.878、21.233、23.626、23.948、25.108、26.167、27.448、28.004、28.431、28.737、32.933处有特征峰。
更进一步地，所述J晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.938、10.293、10.620、11.345、15.342、16.132、16.716、17.922、18.589、19.726、20.878、21.233、22.090、22.933、23.626、23.948、25.108、26.167、27.448、28.004、28.431、28.737、29.779、31.136、31.880、32.933、34.164、36.879、38.004处有特征峰。
本发明提供一种式I化合物的K晶型，其特征在于，K晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.803、10.699、11.277、16.478、18.414、21.039、23.619、28.333处有特征峰。
进一步地，所述K晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.803、10.315、10.699、11.277、12.346、16.478、18.414、19.520、21.039、23.619、25.718、27.752、28.333处有特征峰。
更进一步地，所述K晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.803、10.315、10.699、11.277、12.346、12.867、16.478、18.414、19.520、21.039、21.813、22.860、23.619、25.075、25.718、27.193、27.752、28.333、32.384、33.853处有特征峰。
本发明提供一种式I化合物的L晶型，其特征在于，L晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.805、11.278、16.518、18.364、19.550、20.620、21.261、23.604、28.262处有特征峰。
进一步地，所述L晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.805、10.158、10.682、11.278、16.040、16.518、18.364、19.550、20.620、21.261、21.725、23.604、25.761、27.805、28.262、28.396、32.388处有特征峰。
更进一步地，所述L晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.805、10.158、10.682、11.278、15.195、16.040、16.518、18.364、19.550、20.620、21.261、21.725、22.537、23.604、24.573、25.761、27.057、27.805、28.262、28.396、30.822、32.388、33.835、36.218、37.261处有特征峰。
本发明提供一种式I化合物的M晶型，其特征在于，M晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为8.419、9.906、16.265、17.061、17.785、19.525、19.798、22.686、25.456、26.512处有特征峰。
进一步地，所述M晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为8.419、9.906、10.344、13.686、14.097、14.968、16.265、17.061、17.785、19.525、19.798、21.236、21.979、22.686、25.078、25.456、26.030、26.512、27.759、29.273、30.360处有特征峰。
更进一步地，所述M晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.757、8.419、9.906、10.344、12.359、13.686、14.097、14.968、16.265、17.061、17.785、19.525、19.798、21.236、21.979、22.686、23.743、25.078、25.456、26.030、26.512、26.948、27.759、28.561、29.273、29.942、30.360、31.845、33.805、35.071、35.595、37.904、45.322处有特征峰。
本发明提供一种式I化合物的N晶型，其特征在于，N晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.587、9.559、13.320、17.312、18.158、22.641、23.080处有特征峰。
进一步地，所述N晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.587、7.640、9.559、11.023、12.134、13.320、17.312、18.158、20.615、21.491、21.747、22.641、23.080、24.143、25.075处有特征峰。
更进一步地，所述N晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.587、7.640、9.559、11.023、12.134、13.320、16.862、17.312、18.158、21.491、21.747、22.641、23.080、24.143、25.075、26.498、27.046、27.848、29.291、31.331处有特征峰。
本发明提供一种式I化合物的O晶型，其特征在于，O晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.885、12.357、17.921、18.927、20.484、20.600、24.062、24.101处有特征峰。
进一步地，所述O晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.885、12.357、17.921、18.927、20.484、20.600、21.781、22.904、24.062、24.101处有特征峰。
更进一步地，所述O晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.261、7.885、9.411、11.113、12.357、13.632、14.386、17.108、17.921、18.927、20.484、20.600、21.781、22.904、24.062、24.101、28.940处有特征峰。
本发明提供一种式I化合物的P晶型，其特征在于，P晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.780、10.661、11.005、13.537、18.267、20.851、21.075、21.835、22.561处有特征峰。
进一步地，所述P晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.780、10.661、11.005、13.537、18.267、19.461、20.851、21.075、21.835、22.561、24.714、26.661处有特征峰。
更进一步地，所述P晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.780、10.661、11.005、11.939、13.537、15.077、16.456、18.267、19.158、19.461、20.851、21.075、21.835、22.561、23.195、24.119、24.714、25.726、26.661、27.337、27.960、28.372、30.430、32.498、33.749、36.142处有特征峰。
本发明还涉及式I化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型、P晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型或P晶型。
式I化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型、P晶型的结晶溶剂选自烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、卤代烃类溶剂、含氮溶剂、水、二甲基亚砜的一种或者多种。所述烃类溶剂包括但不限于环己烷、正庚烷、对二甲苯；所述醚类溶剂包括但不限于四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或1，4-二氧六环；所述醇类溶包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇或三氟乙醇；所述酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；所述酮类溶剂包括但不限于丙酮、苯乙酮、4-甲基-2-戊酮；所述腈类溶剂包括但不限于乙腈、丙腈；所述卤代烃类溶剂包括但不限于氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；所述含氮溶剂包括但不限于硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
式I化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型、P晶型的析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的A晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的A晶型。所述溶剂选自丙酮、二氯甲烷、甲醇、水的一种或多种。所述A晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的A晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量丙酮溶解，室温挥发溶剂析晶，得到A晶型。本发明还涉及式I化合物的A晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，固体未全溶，减压浓缩，得到A晶型。本发明还涉及式I化合物的A晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物B晶型，在水中打浆析晶，得到A晶型。
本发明还涉及式I化合物的B晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的B晶型。所述溶剂选自丙酮、二氯甲烷、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、正丙醇、水的一种或多种。所述B晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的B晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，固体全溶，减压浓缩，得到B晶型。本发明还涉及式I化合物的B晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，升降温，室温搅拌析晶，得到B晶型。本发明还涉及式I化合物的B晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或正丙醇，室温打浆析晶，得到B晶型。本发明还涉及式I化合物的B晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量丙酮或丙酮/水溶清，室温挥发溶剂析晶，得到B晶型。本发明还涉及式I化合物的B晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物B晶型，加入适量四氢呋喃、异丙醇、1，4-二氧六环、二氯甲烷或丙酮，室温打浆析晶，得到B晶型。
本发明还涉及式I化合物的C晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的C晶型。所述溶剂选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、异丙醚、4-甲基-2-戊酮、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、异戊醇、正庚烷、乙酸丁酯、环己烷、水的一种或多种。所述C晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的C晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量乙腈、乙酸乙酯、乙醇、水、甲基叔丁基醚、异戊醇、乙酸乙酯/正庚烷、甲醇/水或环己烷，升降温，室温搅拌析晶，得到C晶型。本发明还涉及式I化合物的C晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量二氯甲烷/甲醇、二甲基亚砜或水/甲醇，搅拌溶清，室温挥发溶剂析晶，得到C晶型。本发明还涉及式I化合物的C晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量乙醇、甲醇或异丙醇，升降温，加水继续搅拌，降至室温搅拌析晶，得到C晶型。本发明还涉及式I化合物的C晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量乙酸乙酯，升降温，加正庚烷继续搅拌，降至室温搅拌析晶，得到C晶型。本发明还涉及式I化合物的C晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量水、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙腈、异戊醇、乙酸乙酯/正庚烷、4-甲基-2-戊酮、乙酸丁酯或环己烷，室温打浆析晶，得到C晶型。本发明还涉及式I化合物的C晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量乙酸乙酯，室温缓慢溶清，室温挥发溶剂析晶，得到C晶型。本发明还涉及式I化合物的C晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物B晶型，加入适量异丙醚、乙酸乙酯、乙醇、4-甲基-2-戊酮、乙腈或水，室温打浆析晶，得到C晶型。本发明还涉及式I化合物的C晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物G并C混晶，加入适量乙醇/水或乙酸丁酯，室温打浆析晶，得到C晶型。
本发明还涉及式I化合物的D晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的D晶型。所述溶剂为乙酸异丙酯。所述D晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的D晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量乙酸异丙酯，室温打浆析晶，得到D晶型。本发明还涉及式I化合物的D晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量乙酸异丙酯，升降温，室温搅拌析晶，得到D晶型。
本发明还涉及式I化合物的E晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的E晶型。所述溶剂选自乙腈、硝基甲烷。所述E晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的E晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量乙腈或硝基甲烷，室温打浆析晶，得到E晶型。本发明还涉及式I化合物的E晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量硝基甲烷，升降温，室温搅拌析晶，得到E晶型。
本发明还涉及式I化合物的F晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的F晶型。所述溶剂为4-甲基-2-戊酮。所述F晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的F晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量4-甲基-2-戊酮，室温打浆析晶，得到F晶型。
本发明还涉及式I化合物的G晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的G晶型。所述溶剂为异丙醇。所述G晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的G晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量异丙醇，升温至溶清，加入一定量的C晶型，搅拌不溶清，降至室温搅拌析晶，得到G晶型。
本发明还涉及式I化合物的H晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的H晶型。所述溶剂选自2-丁酮、乙醇、丙二醇甲醚、水、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的一种或多种。所述H晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的H晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量2-丁酮、乙醇、丙二醇甲醚、水/乙醇、乙酸乙酯/乙醇或N，N-二甲基甲酰胺溶解，室温挥发溶剂析晶，得到H晶型。本发明还涉及式I化合物的H晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量乙醇，升降温，室温搅拌析晶，得到H晶型。
本发明还涉及式I化合物的J晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的J晶型。所述溶剂为对二甲苯。所述J晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的J晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量对二甲苯，室温打浆析晶，得到J晶型。本发明还涉及式I化合物的J晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量对二甲苯，升降温，室温搅拌析晶，得到J晶型。
本发明还涉及式I化合物的K晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的K晶型。所述溶剂为正庚烷。所述K晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的K晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量正庚烷，室温打浆析晶，得到K晶型。本发明还涉及式I化合物的K晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量正庚烷，升降温，室温搅拌析晶，得到K晶型。
本发明还涉及式I化合物的L晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的L晶型。所述溶剂选自1，4-二氧六环、四氢呋喃。所述L晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的L晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量1，4-二氧六环或四氢呋喃，室温打浆析晶，得到L晶型。本发明还涉及式I化合物的L晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量1，4-二氧六环或四氢呋喃，升降温，室温搅拌析晶，得到L晶型。本发明还涉及式I化合物的L晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量四氢呋喃溶解，室温挥发溶剂析晶，得到L晶型。
本发明还涉及式I化合物的M晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的M晶型。所述溶剂为甲醇。所述M晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的M晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量甲醇溶解，室温挥发溶剂析晶，得到M晶型。
本发明还涉及式I化合物的N晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的N晶型。所述溶剂为硝基甲烷。所述N晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的N晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量硝基甲烷，室温打浆析晶，得到N晶型。
本发明还涉及式I化合物的O晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的O晶型。所述溶剂选自异丙醇、正丙醇、丙酮。所述O晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的O晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量异丙醇，室温溶解，过滤溶液，滤液室温挥发溶剂析晶，得到O晶型。本发明还涉及式I化合物的O晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量正丙醇溶解，室温挥发溶剂析晶，得到O晶型。本发明还涉及式I化合物的O晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量丙酮，升降温，降至室温，过滤溶液，滤液室温挥发溶剂析晶，得到O晶型。
本发明还涉及式I化合物的P晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的P晶型。所述溶剂为4-甲基-2-戊酮。所述P晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本发明还涉及式I化合物的P晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量4-甲基-2-戊酮，室温打浆析晶，得到P晶型。
本发明还涉及包括式I化合物A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型或P晶型和任选的一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本发明所述包含式I化合物A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型或P晶型的药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
此外，本发明所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药物制剂可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物制剂中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物制剂可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物制剂可制成吸入剂或喷雾剂等。在某些实施方案中，本发明式I化合物A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型或P晶型以治疗和/或预防有效量存在于药物组合物或药物中。在某些实施方案中，本发明所述式I化合物A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型或P晶型以单位剂量的形式存在于药物组合物或药物中。
本发明进一步涉及一种制备药物组合物的方法，包括使选自本发明的式I化合物A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型或P晶型中的一种或多种晶型与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明进一步涉及所述式I化合物A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型或P晶型在制备用于治疗通过对A2a受体抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。本发明进一步涉及所述式I化合物A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型、P晶型或包含前述晶型的药物组合物在制备治疗选自肿瘤、抑郁症、认知功能病症、神经退行性病症、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为的疾病的药物中的应用。本发明中所述的肿瘤选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤；优选为肺癌。本发明中所述的神经退行性病症选自帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、共济失调毛细血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“醚类溶剂”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，具体实例包括但不限于：四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或1，4-二氧六环。
本发明所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“羟基”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇或三氟乙醇。
本发明所述的“酯类溶剂”是指含碳原子数为1至4个的低级有机酸与含碳原子数为1至6个的低级醇的结合物，具体实例包括但不限于：乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
本发明所述的“酮类溶剂”是指羰基(-C(O)-)与两个烃基相连的化合物，根据分子中烃基的不同，酮可分为脂肪酮、脂环酮、芳香酮、饱和酮和不饱和酮，具体实例包括但不限于：丙酮、苯乙酮、4-甲基-2-戊酮。
本发明所述的“腈类溶剂”是指一个或多个“氰基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“氰基”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：乙腈或丙腈。
本发明所述的“卤代烃类溶剂”是指一个或多个“卤素原子”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是经Cu-Kα射线衍射得到。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，所述2θ的误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。
发明的有益效果
本发明提供的8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-5-胺(式I化合物)的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型和P晶型的溶解度、稳定性、吸湿性方面更有优势，更适合于药物开发，满足生物利用度和药效要求，能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1为以A晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图2为以A晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图3为以A晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图4为以A晶型形式存在的式I化合物的DVS吸湿谱图；
图5为以A晶型形式存在的式I化合物的DVS检测前后XRPD对比图；
图6为以B晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图7为以B晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图8为以B晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图9为以B晶型形式存在的式I化合物的DVS吸湿谱图；
图10为以B晶型形式存在的式I化合物的DVS检测前后XRPD对比图；
图11为以C晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图12为以C晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图13为以C晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图14为以C晶型形式存在的式I化合物的DVS吸湿谱图；
图15为以C晶型形式存在的式I化合物的DVS检测前后XRPD对比图；
图16为以C晶型形式存在的式I化合物的X-单晶衍射分子立体结构椭球图；
图17为以D晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图18为以D晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图19为以D晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图20为以D晶型形式存在的式I化合物的DVS吸湿谱图；
图21为以D晶型形式存在的式I化合物的DVS检测前后XRPD对比图；
图22为以E晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图23为以E晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图24为以E晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图25为以F晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图26为以F晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图27为以F晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图28为以G晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图29为以G晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图30为以G晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图31为以H晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图32为以H晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图33为以H晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图34为以J晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图35为以J晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图36为以J晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图37为以K晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图38为以K晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图39为以K晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图40为以L晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图41为以L晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图42为以L晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图43为以M晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图44为以M晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图45为以M晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图46为以N晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图47为以N晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图48为以N晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图49为以O晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图50为以O晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图51为以O晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图52为以O晶型形式存在的式I化合物的DVS吸湿谱图；
图53为以O晶型形式存在的式I化合物的DVS检测前后XRPD对比图；
图54为以P晶型形式存在的式I化合物的XRPD图；
图55为以P晶型形式存在的式I化合物的DSC图；
图56为以P晶型形式存在的式I化合物的TGA图；
图57为以B晶型形式存在的式I化合物影响因素试验前后XRPD对比图；
图58为以C晶型形式存在的式I化合物影响因素试验前后XRPD对比图。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用仪器的测试条件：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Agilent SB C18 250×4.6mm色谱柱)和Thermo DioneX Ultimate 3000高压液相色谱仪(Kromasil 100-5-C18 200×4.6mm色谱柱)。
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用BRUKER D8型X射线衍射仪进行，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：5-48°。
DSC为差示扫描量热：测定采用METTLER TOLEDO DSC 3+示差扫描量热仪，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱(多为25-300或25-350℃)，氮气吹扫速度50mL/min。
TGA为热重分析：检测采用METTLER TOLEDO TGA 2型热重分析仪，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱(多为25-300℃)，氮气吹扫速度20mL/min。
DVS为动态水分吸附：检测采用SMS DVS Advantage，在25℃，湿度变化为50％-95％-0％-95％-50％，步进为10％(最后一步为5％)(湿度具体范围以相应图谱为准，此处所列为大多使用方法)，判断标准为dM/dT不大于0.002。
式I化合物制备例(申请号为PCT/CN2018/079086的申请中实施例20的制备方法)8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-5-胺1(即式I化合物)
第一步
4-氯-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶-2-胺1c
在氩气氛下，依次将化合物1a(11g，63.72mmol，韶远科技上海有限公司)、(2，4-二氟苯基)硼酸1b(10.06g，63.72mmol，上海书亚科技有限公司)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4.66g，6.37mmol)和碳酸钾(26.42g，191.17mmol)加入500mL 1，4-二氧六环和水(V/V＝4∶1)的混合溶剂中，90℃条件下，搅拌反应2小时。反应液过滤，滤液分液，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系A(二氯甲烷/甲醇体系)纯化，得标题化合物1c(14.04g，产率：91.19％)。
MS m/z(ESI)：242.3[M+1]
第二步
5-溴-4-氯-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶-2-胺1d
将化合物1c(14.04g，58.11mmol)溶于300mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入N-溴代丁二酰亚胺(11.38g，63.92mmol)，搅拌反应1小时。反应液倒入1L水中，搅拌30分钟，过滤，收集滤饼，真空干燥，得粗品标题化合物1d(16g)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：320.0[M+1]
第三步
5-溴-4-(2，4-二氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺1e
将粗品化合物1d(16g，49.92mmol)溶于250mL乙醇中，加入50mL 85％水合肼，搅拌反应17小时。反应液过滤，滤饼依次用乙醇(20mL×2)、正己烷(20mL×2)洗涤，干燥滤饼，得标题化合物1e(12g，产率：76.05％)。
MS m/z(ESI)：316.0[M+1]
第四步
8-溴-7-(2，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-5-胺1f
将化合物1e(4g，12.65mmol)和原甲酸(三)乙酯(2.25g，15.18mmol)溶解于50mL乙醇中，回流条件下，搅拌反应2小时。停止反应，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得残余物用5mL乙醇打浆0.5小时，过滤，滤饼用无水乙醚(10mL×2)洗涤，干燥滤饼，得标题化合物1f(3.85g，产率：93.37％)。
MS m/z(ESI)：326.2[M+1]
第五步
8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-5-胺1
氩气氛下，依次将2-(二氟甲基)-6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶1g(247.56mg，919.96μmol，采用专利申请“WO2011095625A1”公开的方法制备而得)、化合物1f(200mg，613.31μmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44.88mg，61.33μmol)、碳酸钾(254.29mg，1.84mmol)加入12mL 1，4-二氧六环和水(V/V＝5∶1)的混合溶剂中，加热至90℃，搅拌2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A(二氯甲烷/甲醇体系)纯化，所得粗品用高效液相色制备(Waters2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得标题化合物1，即式I化合物(26mg，产率：11.98％)。
MS m/z(ESI)：389.5[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.44(brs，2H)，7.54(s，1H)，7.40-7.18(m，4H)，6.96-6.69(m，1H)，2.44(s，3H)。
式I化合物生物活性测试例(申请号为PCT/CN2018/079086的部分测试例)
式I化合物对腺苷A2a受体(adenosine A2a receptor，A2aR)cAMP信号通路，腺苷A2b受体(adenosine A2b receptor，A2bR)cAMP信号通路，腺苷A1受体(adenosine A1 receptor，A1R)cAMP信号通路和腺苷A3受体(adenosine A3 receptor，A3R)cAMP信号通路抑制活性。
腺苷A2a受体
CHO-K1/A2aR细胞用含有10％胎牛血清和800μg/mL博来霉素的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为106个/mL。在384孔板中每孔加入5μL细胞悬液，2.5μL用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/mL腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30分钟。每孔再加入2.5μL用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/mL腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的乙基咔唑，室温孵育30分钟。化合物终浓度是：10000，2000，400，80，16，3.2，0.64，0.128，0.0256，0.00512，0.001024nM，乙基咔唑终浓度是20nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按1∶4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物(Anti-cAMP-Eu-Cryptate)。每孔加入5μL稀释后的cAMP-d2，再加入5μL稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值。
腺苷A1受体
CHO-K1/A1R用含有10％胎牛血清和1mg/mL G418的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，然后用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为5×105个/mL。在384孔板中每孔加入12.5μL细胞悬液，6.25μL用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/mL腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30分钟。每孔再加入6.25μL用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/mL腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的毛喉素和N6-环戊基腺苷，室温孵育30分钟。化合物终浓度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0nM，毛喉素的终浓度是10μM，CPA的终浓度是10nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按照1∶4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物。每孔加入12.5μL稀释后的cAMP-d2，再加入12.5μL稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值。
腺苷A3受体
CHO-K1/A3R用含有10％胎牛血清和10μg/mL嘌呤霉素的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为5×105/mL。在384孔板中每孔加入12.5μL细胞悬液，6.25μL用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/mL腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30分钟。每孔再加入6.25μL用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/mL腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的毛喉素和2Cl-IB-MECA，室温孵育30分钟。化合物终浓度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0nM，毛喉素的终浓度是10μM，2Cl-IB-MECA的终浓度是5nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按照1∶4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物。每孔加入12.5μL稀释后的cAMP-d2，再加入12.5μL稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值。
腺苷A2b受体(adenosine A2b receptor，A2bR)
CHO-K1/A2bR用含有10％胎牛血清和1mg/mL G418的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为106个/mL。在384孔板中每孔加入5μL细胞悬液，2.5μL用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/mL腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30分钟。每孔再加入2.5μL用含有20mMHEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/mL腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的乙基咔唑(Torcis，1691/10)，室温孵育30分钟。化合物终浓度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0nM，乙基咔唑终浓度是1μM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按1∶4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物。每孔加入5μL稀释后的cAMP-d2，再加入5μL稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值。
表1、式I化合物对A2aR、A1R和A3R的抑制活性
表2、式I化合物对A2aR和A2bR的抑制活性
式I化合物小鼠脑通透性的测定
实验动物操作：C57小鼠4只，雌性，12/12小时光/暗调节，温度24±3℃恒温，湿度50-60％，自由进食饮水。禁食一夜后分别灌胃给药。给药剂量20mg/kg，给药组于给药后0.5h采血后处死(采血量0.5ml)，血样置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，记为血浆1，于-80℃保存；处死后的动物心脏灌流生理盐水，去除脑组织中多余血液，取脑组织，滤纸吸干残留的血液，记为脑组织1，-80℃保存。另取3只动物取空白血浆和脑组织2，处理方法同给药组。
血浆蛋白结合平衡透析过程：
1)样品制备
用DMSO溶解药物化合物至20mM，得到储备液I；移取适量储备液I，用甲醇稀释得到200μM稀释储备液II；移取10μL储备液II于1.5mL Eppendorf管中，加入990μL空白血浆，混匀得到2μM血浆样品2(DMSO含量≤0.2％)，用于该浓度血浆蛋白结合率的测定。移取上述配好的50μL血浆样品，记为T0，置于-4℃冰箱保存待测。
2)实验过程
取RED装置将平衡透析管插至于96孔的底板中。取上述配制好的含待测物血浆样品2及相应空白血浆样品300μL，置于红色标记的孔中(plasma chamber)。取500μL pH7.4磷酸缓冲盐溶液，置于并排红色标记的另一孔中(buffer chamber)。按上述步骤处理方法，每个化合物每一个浓度为2个样本。完毕用封条(sealing tape)覆盖96孔板，并将整块底板放至热混仪中，以400rpm转速，于37℃平衡4h。孵化结束后，从热混仪中取出96孔底板装置，完成平衡透析。取25μL平衡后的血浆样品或透析液样品，加入25μL相对应的未平衡的不含药的空白磷酸盐缓冲液或不含药的空白血浆，加入内标(乙腈配制)200μL，涡旋混合5min，离心10min(4000rpm)，取上清液进行LC/MS/MS分析。T0样品不经孵化，直接采用上述建立的LC/MS/MS法分别测定总药物(plasma chamber)及游离药物(buffer chamber)与内标物色谱峰面积比，计算游离百分率(fu plasma％)。
脑组织蛋白结合平衡透析过程：空白脑组织2按照稀释因子＝11的比例用pH7.4PBS将脑组织制成空白脑匀浆，加入化合物配制成2μM脑匀浆，其余与血浆蛋白结合的操作相同，采用建立的LC/MS/MS法分别测定总药物(brain homo chamber)及游离药物(buffer chamber)与内标物色谱峰面积比，计算游离百分率(fu brain hom％)。
脑通透试验数据计算方法：
1)采用建立的LC/MS/MS法分别测定小鼠给药后0.5h的血浆1和脑组织1中的药物浓度，此为总浓度(Ctotal，p和Ctotal，b)；
2)采用RED Device Inserts装置，用平衡透析法分别测定化合物在小鼠血浆和脑组织中的蛋白结合率，从而计算出游离百分率(fu plasma％，fu brain％)；
血浆游离百分率(fu plasma％)＝Cbuffer/Cplasma×100％；
脑匀浆游离百分率(fu brain hom％)＝Cbuffer/Cbrain hom×100％；
脑组织游离百分率(fu brain％)＝fu brain hom/(Df-(Df-1)×fu brain hom)×100％；此处Df＝11
3)采用以下公式计算血脑通透指数Kp-unbound。
表3、式I化合物的血脑通透指数
| 化合物 | 血脑通透指数(Kp-unbound) |
| 式I化合物 | 0.015 |
实施例1 A晶型的制备
将式I化合物(17mg)加入到1.5mL丙酮中，搅拌溶清，室温慢挥发直至大部分溶剂挥干。收集固体，真空干燥，得到产物(10mg)。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为A晶型，XRPD谱图如图1。DSC谱图如图2，吸热峰峰值为247.16℃，放热峰峰值250.40℃；TGA谱图如图3。
DVS表征：样品在25℃的条件下，在20.0％RH-80.0％RH之间，随着湿度的增加吸水量也在增加，重量变化为0.1259％，引湿增重小于0.2％，该样品无或几乎无引湿性。在正常储存条件(即25℃湿度60％)，吸水约为0.1134％；在加速试验条件(即湿度70％)，吸水约为0.1299％；在极端条件(即湿度90％)，吸水约为0.2097％。DVS检测前后晶型未转变。DVS吸湿谱图如图4，DVS检测前后X-射线粉末衍射对比谱图如图5。
表4.A晶型的特征峰
实施例2 A晶型的制备
按对比例1的方法合成得到的粗品式I化合物(12g)采用combiflash制备纯化(流动相：DCM：MeOH梯度淋洗)，洗脱液减压浓缩，将得到的固体使用DCM和MeOH混合溶剂转移到小单口瓶中，固体未全溶，减压浓缩，得到产物(1.42g)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例3 A晶型的制备
将式I化合物B晶型(50mg)加入到0.5mL水中，室温打浆72小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(40mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例4 B晶型的制备
按对比例1的方法合成得到的粗品式I所示化合物(21g)采用combiflash制备纯化(流动相：DCM：MeOH梯度淋洗)，洗脱液减压浓缩，将得到的固体使用DCM和MeOH混合溶剂转移到小单口瓶中，固体全溶，减压浓缩，得到产物(2.68g)。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为B晶型，XRPD谱图如图6。DSC谱图如图7，第一放热峰峰值219.39℃，吸热峰峰值：256.51℃，第二放热峰峰值259.65℃；TGA谱图如图8。
DVS表征：样品在25℃的条件下，在20.0％RH-80.0％RH之间，随着湿度的增加吸水量也在增加，重量变化为0.1747％，引湿增重小于0.2％，该样品无或几乎无引湿性。在正常储存条件(即25℃湿度60％)，吸水约为0.1771％；在加速试验条件(即湿度70％)，吸水约为0.2044％；在极端条件(即湿度90％)，吸水约为0.2948％。DVS检测前后晶型未转变。DVS吸湿谱图如图9，DVS检测前后X-射线粉末衍射对比谱图如图10。
表5、B晶型的特征峰
| 序号 | 2-Theta | d(A) | I％ |
| 峰1 | 7.953 | 11.10848 | 100.0 |
| 峰2 | 9.549 | 9.25504 | 8.7 |
| 峰3 | 11.138 | 7.93782 | 61.6 |
| 峰4 | 11.976 | 7.38404 | 15.1 |
| 峰5 | 13.618 | 6.49707 | 53.9 |
| 峰6 | 16.256 | 5.44825 | 61.8 |
| 峰7 | 17.985 | 4.92824 | 97.1 |
| 峰8 | 18.949 | 4.67963 | 41.5 |
| 峰9 | 20.207 | 4.39110 | 31.5 |
| 峰10 | 20.588 | 4.31062 | 49.0 |
| 峰11 | 21.924 | 4.05081 | 45.6 |
| 峰12 | 22.853 | 3.88818 | 34.1 |
| 峰13 | 24.285 | 3.66203 | 17.1 |
| 峰14 | 25.227 | 3.52743 | 13.8 |
| 峰15 | 27.587 | 3.23082 | 13.6 |
| 峰16 | 28.628 | 3.11567 | 11.1 |
| 峰17 | 30.525 | 2.92620 | 12.4 |
| 峰18 | 32.645 | 2.74085 | 11.1 |
| 峰19 | 34.100 | 2.62717 | 2.0 |
实施例5 B晶型的制备
将式I化合物(50mg)加入到1.5mL异丙醇中，升温至80℃，搅拌溶清，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，室温搅拌16小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(33.9mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例6 B晶型的制备
将式I化合物(50mg)加入到1.5mL四氢呋喃中，升温至66℃，搅拌溶清，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，室温搅拌16小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(32.2mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例7 B晶型的制备
将式I化合物B晶型(40mg)加入到0.5mL四氢呋喃中，室温打浆4天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(31.8mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例8 B晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到0.5mL二氯甲烷中，升温至50℃不溶，，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温搅拌2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(6.5mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例9 B晶型的制备
将式I化合物(100mg)加入到3mL二氯甲烷中，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(78mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例10 B晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到1mL 1，2-二氯乙烷中，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(6.8mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例11 B晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到0.5mL 1，2-二氯乙烷中，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温搅拌2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(7.0mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例12 B晶型的制备
将式I化合物(50mg)加入到0.5mL正丙醇中，室温打浆3天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(33mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例13 B晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到0.6mL丙酮中，搅拌溶清，室温下缓慢挥发析晶，得到产物(9.0mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例14 B晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到0.2mL 10％水/丙酮中，搅拌溶清，室温下缓慢挥发析晶，得到产物(8.6mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例15 B晶型的制备
将式I化合物B晶型(40mg)加入到1mL异丙醇中，室温打浆4天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(25.6mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例16 B晶型的制备
将式I化合物B晶型(40mg)加入到1mL 1，4-二氧六环中，室温打浆4天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(34.3mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例17 B晶型的制备
将式I化合物B晶型(40mg)加入到1.5mL二氯甲烷中，室温打浆4天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(37.2mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例18 B晶型的制备
将式I化合物B晶型(40mg)加入到1mL丙酮中，室温打浆4天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(19.6mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例19 C晶型的制备
将式I化合物(50mg)加入到1.5mL乙腈中，升温至80℃，搅拌溶清，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，室温搅拌16小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(32.4mg)。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为C晶型，XRPD谱图如图11。DSC谱图如图12，吸热峰峰值：250.92℃，放热峰峰值253.18℃；TGA谱图如图13。
DVS表征：样品在25℃的条件下，在20.0％RH-80.0％RH之间，随着湿度的增加吸水量也在增加，重量变化为0.1222％，引湿增重小于0.2％，该样品无或几乎无引湿性。在正常储存条件(即25℃湿度60％)，吸水约为0.1147％；在加速试验条件(即湿度70％)，吸水约为0.1243％；在极端条件(即湿度90％)，吸水约为0.2238％。DVS检测前后晶型未转变。DVS吸湿谱图如图14，DVS检测前后X-射线粉末衍射谱图如图15。
表6、C晶型的特征峰
实施例20 C晶型的制备
将式I化合物(17mg)加入到0.5mL二氯甲烷和甲醇(V∶V＝1∶1)的混合溶剂中，搅拌溶清，室温慢挥发析出固体。取部分样品检测单晶，分子立体结构椭球图如图16；取部分样品经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例21 C晶型的制备
将式I化合物(100mg)加入到2mL乙酸乙酯中，升温至70℃，搅拌30分钟，溶液先溶清后有固体析出，缓慢降至室温，室温搅拌1小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(43.9mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例22 C晶型的制备
将式I化合物(100mg)加入到1mL乙醇中，升温至70℃，搅拌溶清，滴加2mL水，有轻微浑浊搅拌后又溶清，缓慢降至室温，室温搅拌1小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(68.4mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例23 C晶型的制备
将式I化合物(200mg)加入到2mL甲醇中，升温至回流，搅拌溶清，滴加1.5mL水，开始出现浑浊，继续搅拌未溶清，回流状态继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，室温搅拌16小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(125mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例24 C晶型的制备
将式I化合物(200mg)加入到4mL异丙醇中，升温至回流，搅拌溶清，滴加5mL水，未出现浑浊，回流状态继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，室温搅拌16小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(96mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例25 C晶型的制备
将式I化合物(200mg)加入到2.4mL乙醇中，升温至回流，搅拌溶清，滴加4mL水，出现浑浊，继续搅拌未溶清，回流状态继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，室温搅拌16小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(158mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例26 C晶型的制备
将式I化合物(200mg)加入到8mL乙酸乙酯中，升温至回流，搅拌溶清，滴加4mL正庚烷，出现浑浊，继续搅拌未溶清，回流状态继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，室温搅拌2小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(135mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例27 C晶型的制备
将粗品式I化合物(200mg)加入到1.4mL乙醇中，升温至回流，搅拌溶清，回流状态继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，室温搅拌16小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(85mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例28 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到1mL水中，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(6.1mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例29 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到0.5mL水中，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(6.9mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例30 C晶型的制备
将式I化合物(50mg)加入到0.5mL异丙醇中，室温打浆3天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(32mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例31 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到1mL乙酸乙酯中，大部分化合物溶解，室温打浆2天后溶清，缓慢挥发析晶，得到产物(8.5mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例32 C晶型的制备
将式I化合物(100mg)加入到2mL乙酸乙酯中，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(62mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例33 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到1mL甲基叔丁基醚中，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(6.0mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例34 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到0.5mL甲基叔丁基醚中，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(5.5mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例35 C晶型的制备
将式I化合物(50mg)加入到1mL乙腈中，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(31mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例36 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到40μL二甲基亚砜中溶解，室温下缓慢挥发析晶。离心，收集固体，得到产物(4.2mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例37 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到1mL异戊醇中，室温打浆2天。离心，收集固体，得到产物(5.2mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例38 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到0.5mL异戊醇中，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温打浆2天。离心，收集固体，得到产物(5.0mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例39 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到0.3mL 10％水/甲醇中溶解，室温下缓慢挥发析晶。离心，收集固体，得到产物(5.3mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例40 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到1mL乙酸乙酯/正庚烷(1∶1)中，室温打浆2天。离心，收集固体，得到产物(5.1mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例41 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到0.5mL乙酸乙酯/正庚烷(1∶1)中，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温打浆2天。离心，收集固体，得到产物(4.5mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例42 C晶型的制备
将式I化合物(50mg)加入到1mL 4-甲基-2-戊酮中，室温打浆3天。离心，收集固体，得到产物(31mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例43 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到1mL甲醇/水(1∶1)中，室温打浆2天。离心，收集固体，得到产物(5.4mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例44 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到0.5mL甲醇/水(1∶1)中，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温打浆2天。离心，收集固体，得到产物(4.9mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例45 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到0.5mL乙酸丁酯中，室温打浆2天。离心，收集固体，得到产物(5.7mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例46 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到1mL环己烷中，室温打浆2天。离心，收集固体，得到产物(6.7mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例47 C晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到0.5mL环己烷中，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温打浆2天。离心，收集固体，得到产物(4.2mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例48 C晶型的制备
将式I化合物B晶型(40mg)加入到1.5mL异丙醚中，室温打浆4天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(12mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例49 C晶型的制备
将式I化合物B晶型(40mg)加入到0.5mL乙酸乙酯中，室温打浆打浆4天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(27.6mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例50 C晶型的制备
将式I化合物B晶型(40mg)加入到0.5mL乙醇中，室温打浆打浆4天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(16.3mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例51 C晶型的制备
将式I化合物C晶型(400mg)加入到10mL 4-甲基-2-戊酮中，室温打浆3.5天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(290mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例52 C晶型的制备
将式I化合物B晶型(40mg)加入到0.5mL乙腈中，室温打浆3.5天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(26mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例53 C晶型的制备
将式I化合物C晶型(100mg)加入到1mL水中，室温打浆3天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(80mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例54 C晶型的制备
将式I化合物G并C混晶(50mg)加入到1mL乙醇和水(V∶V＝1∶1)混合溶剂中，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(38mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例55 C晶型的制备
将式I化合物G并C混晶(50mg)加入到2.5mL乙酸丁酯中，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(35mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例56 D晶型的制备
将式I化合物(40mg)加入到1mL乙酸异丙酯中，室温打浆4天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(39.3mg)。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为D晶型，XRPD谱图如图17。DSC谱图如图18，第一吸热峰峰值77.43℃，第二吸热峰峰值125.41℃，第一放热峰峰值217.56℃，第三吸热峰峰值：254.09℃，第二放热峰峰值256.87℃；TGA谱图如图19。
DVS表征：样品在25℃的条件下，在20.0％RH-80.0％RH之间，随着湿度的增加吸水量也在增加，重量变化为0.666％，引湿增重小于2％但不小于0.2％，该样品略有引湿性。在正常储存条件(即25℃湿度60％)，吸水约为0.556％；在加速试验条件(即湿度70％)，吸水约为0.703％；在极端条件(即湿度90％)，吸水约为1.063％。DVS检测后晶型未发生转变。DVS谱图如图20，DVS检测前后X-射线粉末衍射对比谱图如图21。
表7、D晶型的特征峰
实施例57 D晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到0.5mL乙酸异丙酯中，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(5.8mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为D晶型。
实施例58 E晶型的制备
将式I化合物(40mg)加入到0.5mL乙腈中，室温打浆4天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(29.7mg)。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为E晶型，XRPD谱图如图22。DSC检测谱图如图23，第一吸热峰峰值126.27℃，第二吸热峰峰值为254.49℃，放热峰峰值257.82℃；TGA谱图如图24。
表8、E晶型的特征峰
| 序号 | 2-Theta | d(A) | I％ |
| 峰1 | 7.054 | 12.52094 | 13.1 |
| 峰2 | 7.244 | 12.19278 | 6.9 |
| 峰3 | 8.944 | 9.87882 | 10.3 |
| 峰4 | 11.059 | 7.99440 | 12.2 |
| 峰5 | 11.521 | 7.67441 | 26.2 |
| 峰6 | 13.813 | 6.40596 | 6.0 |
| 峰7 | 14.993 | 5.90407 | 100.0 |
| 峰8 | 16.313 | 5.42944 | 6.2 |
| 峰9 | 17.852 | 4.96472 | 7.6 |
| 峰10 | 19.208 | 4.61704 | 3.3 |
| 峰11 | 19.811 | 4.47791 | 3.8 |
| 峰12 | 21.265 | 4.17496 | 3.8 |
| 峰13 | 22.653 | 3.92210 | 12.9 |
| 峰14 | 22.994 | 3.86475 | 13.2 |
| 峰15 | 23.921 | 3.71707 | 6.6 |
| 峰16 | 24.548 | 3.62340 | 19.6 |
| 峰17 | 25.382 | 3.50627 | 8.8 |
| 峰18 | 25.878 | 3.44015 | 5.7 |
| 峰19 | 26.521 | 3.35816 | 3.0 |
| 峰20 | 29.300 | 3.04572 | 4.0 |
| 峰21 | 30.832 | 2.89778 | 3.0 |
| 峰22 | 32.474 | 2.75486 | 4.7 |
实施例59 E晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到1mL硝基甲烷中，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(5.9mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为E晶型。
实施例60 E晶型的制备
将式I化合物(10mg)加入到0.5mL硝基甲烷中，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(5.9mg)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为E晶型。
实施例61 F晶型的制备
将式I化合物(40mg)加入到1mL4-甲基-2-戊酮中，室温打浆4天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物(29.9mg)。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为F晶型，XRPD谱图如图25。DSC谱图如图26，第一吸热峰峰值157.22℃，第一放热峰峰值为161.94℃，第二吸热峰峰值为249.50℃，第二放热峰峰值253.58℃；TGA谱图如图27。
表9、F晶型的特征峰
实施例62 G晶型的制备
将粗品式I化合物(6.67g)加入到67mL异丙醇中，升温至回流，回流状态下继续搅拌1小时，反应液溶清，加入67mg晶种(C晶型)，搅拌不溶清，缓慢降至室温，室温搅拌1小时。反应液过滤，滤饼用6mL异丙醇漂洗，收集滤饼，真空干燥，得到产物(3.13g)。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为G晶型，XRPD谱图如图28。DSC谱图如图29，第一放热峰峰值195.54℃，第二放热峰峰值为260.97℃，吸热峰峰值为258.74℃；TGA谱图如图30。
表10、G晶型的特征峰
| 序号 | 2-Theta | d(A) | I％ |
| 峰1 | 6.304 | 14.00907 | 5.6 |
| 峰2 | 6.706 | 13.16938 | 100.0 |
| 峰3 | 7.865 | 11.23188 | 33.5 |
| 峰4 | 11.064 | 7.99034 | 1.1 |
| 峰5 | 12.286 | 7.19865 | 2.4 |
| 峰6 | 16.373 | 5.40949 | 7.3 |
| 峰7 | 18.840 | 4.70636 | 1.8 |
| 峰8 | 21.764 | 4.08023 | 2.1 |
| 峰9 | 23.986 | 3.70705 | 3.2 |
| 峰10 | 25.692 | 3.46468 | 2.8 |
| 峰11 | 27.524 | 3.23810 | 1.8 |
| 峰12 | 32.236 | 2.77469 | 1.9 |
实施例63 H晶型的制备
将式I化合物约100mg，加2-丁酮2.5ml溶解，室温下缓慢挥发析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为H晶型，XRPD谱图如图31。DSC谱图如图32，第一吸热峰峰值106.90℃，第二吸热峰峰值253.57℃，放热峰峰值为256.23℃；TGA谱图如图33。
表11、H晶型的特征峰
| 序号 | 2-Theta | d(A) | I％ |
| 峰1 | 4.695 | 18.80622 | 3.8 |
| 峰2 | 5.938 | 14.87203 | 80.8 |
| 峰3 | 6.514 | 13.55902 | 88.7 |
| 峰4 | 8.860 | 9.97321 | 78.1 |
| 峰5 | 11.414 | 7.74654 | 17.8 |
| 峰6 | 13.931 | 6.35195 | 13.2 |
| 峰7 | 14.565 | 6.07660 | 9.2 |
| 峰8 | 15.555 | 5.69210 | 7.1 |
| 峰9 | 16.703 | 5.30333 | 3.6 |
| 峰10 | 17.582 | 5.04024 | 12.4 |
| 峰11 | 18.259 | 4.85496 | 15.5 |
| 峰12 | 19.298 | 4.59565 | 22.4 |
| 峰13 | 21.426 | 4.14377 | 100.0 |
| 峰14 | 22.612 | 3.92913 | 11.6 |
| 峰15 | 23.438 | 3.79255 | 38.4 |
| 峰16 | 24.418 | 3.64252 | 11.0 |
| 峰17 | 25.296 | 3.51805 | 24.7 |
| 峰18 | 27.101 | 3.28762 | 7.0 |
| 峰19 | 28.338 | 3.14690 | 4.8 |
| 峰20 | 29.103 | 3.06591 | 6.2 |
| 峰21 | 30.645 | 2.91499 | 9.9 |
| 峰22 | 31.480 | 2.83961 | 3.6 |
| 峰23 | 33.604 | 2.66482 | 1.4 |
实施例64 H晶型的制备
将式I化合物约10mg，加乙醇0.5ml溶解，室温下缓慢挥发析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为H晶型。
实施例65 H晶型的制备
将式I化合物约20mg，加乙醇0.6ml，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为H晶型。
实施例66 H晶型的制备
将式I化合物约10mg，加丙二醇甲醚0.1ml溶解，室温下缓慢挥发析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为H晶型。
实施例67 H晶型的制备
将式I化合物约10mg，加7％水/乙醇0.4ml溶解，室温下缓慢挥发析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为H晶型。
实施例68 H晶型的制备
将式I化合物约10mg，加乙酸乙酯/乙醇(1∶1)0.25ml溶解，室温下缓慢挥发析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为H晶型。
实施例69 H晶型的制备
将式I化合物约10mg，加乙腈/甲醇(1∶1)0.1ml溶解，室温下缓慢挥发析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为H晶型。
实施例70 H晶型的制备
将式I化合物约10mg，加N，N-二甲基甲酰胺20μL溶解，室温下缓慢挥发析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为H晶型。
实施例71 J晶型的制备
将式I化合物约100mg，加对二甲苯3mL，室温打浆2天，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为J晶型，XRPD谱图如图34。DSC谱图如图35，第一吸热峰峰值175.35℃，第二吸热峰峰值257.04℃，放热峰峰值为259.80℃；TGA谱图如图36。
表12、J晶型的特征峰
实施例72 J晶型的制备
将式I化合物约10mg，加对二甲苯0.5ml，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为J晶型。
实施例73 K晶型的制备
将式I化合物约100mg，加正庚烷3mL不溶，室温打浆2天，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为K晶型，XRPD谱图如图37。DSC谱图如图38，第一吸热峰峰值104.06℃，第二吸热峰峰值254.89℃，放热峰峰值为257.21℃；TGA谱图如图39。
表13、K晶型的特征峰
实施例74 K晶型的制备
将式I化合物约10mg，加正庚烷0.5ml，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为K晶型。
实施例75 L晶型的制备
将式I化合物约50mg，加1，4-二氧六环1.5ml不溶，室温打浆2天，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为L晶型，XRPD谱图如图40。DSC谱图如图41，第一吸热峰峰值138.95℃，第一放热峰峰值为206.73℃，第二吸热峰峰值为259.47℃，第二放热峰峰值262.28℃；TGA谱图如图42。
表14、L晶型的特征峰
实施例76 L晶型的制备
将式I化合物约10mg，加四氢呋喃1.5ml，搅拌溶清，室温下缓慢挥发溶剂析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为L晶型。
实施例77 L晶型的制备
将式I化合物约100mg，加四氢呋喃3mL，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为L晶型。
实施例78 L晶型的制备
将式I化合物约10mg，加1，4-二氧六环0.5mL，升温至50℃不溶，继续搅拌30分钟，缓慢降至室温，再升温至50℃半小时，缓慢降至室温，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为L晶型。
实施例79 M晶型的制备
将式I化合物约100mg，加甲醇1.5mL溶解，室温下缓慢挥发析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为M晶型，XRPD谱图如图43。DSC谱图如图44，第一吸热峰峰值89.61℃，第二吸热峰峰值254.62℃，放热峰峰值为258.26℃；TGA谱图如图45。
表15、M晶型的特征峰
实施例80 N晶型的制备
将式I化合物约100mg，加入硝基甲烷3mL，室温打浆2天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为N晶型，XRPD谱图如图46。DSC谱图如图47，第一吸热峰峰值106.07℃，第二吸热峰峰值162.39℃，第一放热峰峰值为170.48℃，第三吸热峰峰值为249.21℃，第二放热峰峰值251.61℃；TGA谱图如图48。
表16、N晶型的特征峰
实施例81 O晶型的制备
将式I化合物约10mg，加异丙醇1mL，大部分溶解，室温打浆2天溶清，缓慢挥发溶剂析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为O晶型，XRPD谱图如图49。DSC谱图如图50，第一放热峰峰值为195.29℃，吸热峰峰值为258.71℃，第二放热峰峰值260.52℃；TGA谱图如图51。
DVS表征：样品在25℃的条件下，在20.0％RH-80.0％RH之间，随着湿度的增加吸水量也在增加，重量变化为0.1255％，引湿增重小于0.2％，该样品无或几乎无引湿性。在正常储存条件(即25℃湿度60％)，吸水约为0.1076％；在加速试验条件(即湿度70％)，吸水约为0.1350％；在极端条件(即湿度90％)，吸水约为0.2271％。DVS检测后晶型未发生转变。DVS谱图如图52，DVS检测前后X-射线粉末衍射对比谱图如图53。
表17、O晶型的特征峰
实施例82 O晶型的制备
将式I化合物约10mg，加正丙醇0.6mL，搅拌溶清，室温下缓慢挥发析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为O晶型。
实施例83 O晶型的制备
将式I化合物约20mg，加丙酮1.2mL，升温至50℃，搅拌溶清，缓慢降至室温，溶液过滤，收集滤液，室温下缓慢挥发析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为O晶型。
实施例84 P晶型的制备
将式I化合物B晶型约150mg，加4-甲基-2-戊酮3mL，室温打浆4天。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为P晶型，XRPD谱图如图54。DSC谱图如图55，第一吸热峰峰值121.49℃，第二吸热峰峰值254.40℃，放热峰峰值为256.84℃；TGA谱图如图56。
表18、P晶型的特征峰
实施例85 A晶型、B晶型和C晶型混合晶浆实验
将式I所示化合物晶型A(7.2mg)、晶型B(7.3mg)和晶型C(7.3mg)加入到0.6mL二氧六环中，室温打浆140小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例86 A晶型、B晶型和C晶型混合晶浆实验
将式I所示化合物晶型A(8.2mg)、晶型B(7.1mg)和晶型C(8.1mg)加入到0.75mL四氢呋喃中，室温打浆140小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为B晶型。
实施例87 A晶型、B晶型和C晶型混合晶浆实验
将式I所示化合物晶型A(8.7mg)、晶型B(8.1mg)和晶型C(8.2mg)加入到1mL 4-甲基-2-戊酮中，室温打浆140小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例88 A晶型、B晶型和C晶型混合晶浆实验
将式I所示化合物晶型A(8.4mg)、晶型B(6.8mg)和晶型C(7.4mg)加入到0.5mL乙腈中，室温打浆140小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例89 A晶型、B晶型和C晶型混合晶浆实验
将式I所示化合物晶型A(7.5mg)、晶型B(7.6mg)和晶型C(8.8mg)加入到0.6mL乙酸乙酯中，室温打浆140小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例90 A晶型、B晶型和C晶型混合晶浆实验
将式I所示化合物晶型A(7.6mg)、晶型B(7.3mg)和晶型C(7.3mg)加入到1mL异丙醇中，室温打浆140小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为C晶型。
实施例91 A晶型、B晶型和C晶型混合晶浆实验
将式I所示化合物晶型A(8.1mg)、晶型B(8.3mg)和晶型C(7.8mg)加入到1mL乙酸异丙酯中，室温打浆140小时。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为D晶型。
实施例92 影响因素实验
将式I化合物B晶型和C晶型样品敞口平摊放置，考察在加热(40℃、60℃)、光照(4500Lux)、高湿(RH 75％、RH 90％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
实验结果：
表19、式I化合物B晶型和C晶型影响因素实验结果
NA表示not available。
实验结论：
由表19的影响因素实验结果表明：在光照、高温40℃、高温60℃、高湿75％、高湿90％条件下，放置30天，C晶型的物理化学稳定性好，优于B晶型。B晶型影响因素实验前后X-射线粉末衍射对比如图57，C晶型影响因素实验前后X-射线粉末衍射对比如图58。
实施例93 C晶型长期加速稳定性实验
式I化合物C晶型进行6个月的长期(25℃、60％RH)、加速(40℃、75％RH)稳定性考察。
表20、式I化合物C晶型长期加速稳定性实验结果：
由表20的长期加速稳定性实验结果显示：C晶型在长期(25℃、60％RH)、加速(40℃、75％RH)条件下，6个月稳定，晶型复测未转变。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
Claims (39)
1.式Ⅰ化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的A晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为4.985、10.167、15.393、26.651、27.364处有特征峰，
2.化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的B晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为7.953、11.138、13.618、16.256、17.985、18.949、20.588、21.924、22.853处有特征峰。
3.化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的C晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为12.285、12.836、14.372、14.755、17.813、18.557、20.665、21.668、23.153处有特征峰。
4.如权利要求3所述的C晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为12.285、12.836、14.372、14.755、17.813、18.557、19.463、20.665、21.668、23.153、24.996、27.028、28.824处有特征峰。
5.如权利要求3所述的C晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.386、6.437、7.901、9.405、10.112、12.285、12.836、14.372、14.755、15.810、16.309、17.355、17.813、18.557、19.463、20.665、21.668、23.153、23.645、24.996、27.028、27.722、28.824、30.557、31.233、32.127处有特征峰。
6.化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的D晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.084、7.308、12.665、15.285、16.459、20.481、25.514处有特征峰。
7.化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的E晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为7.054、11.059、11.521、14.993、22.653、22.994、24.548处有特征峰。
8.化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的F晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.822、8.156、8.903、10.334、14.521、16.270、20.985、24.239、25.044处有特征峰。
9.化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的G晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.706、7.865、16.373处有特征峰。
10.化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的H晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为5.938、6.514、8.860、11.414、18.259、19.298、21.426、23.438、25.296处有特征峰。
11.化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的J晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.938、11.345、15.342、16.132、16.716、18.589、19.726、20.878、21.233、23.948、26.167、28.431处有特征峰。
12.化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的K晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.803、10.699、11.277、16.478、18.414、21.039、23.619、28.333处有特征峰。
13.化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的L晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.805、11.278、16.518、18.364、19.550、20.620、21.261、23.604、28.262处有特征峰。
14.化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的M晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为8.419、9.906、16.265、17.061、17.785、19.525、19.798、22.686、25.456、26.512处有特征峰。
15.化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的N晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.587、9.559、13.320、17.312、18.158、22.641、23.080处有特征峰。
16.化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的O晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为7.885、12.357、17.921、18.927、20.484、20.600、24.062、24.101处有特征峰。
17.化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的P晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.780、10.661、11.005、13.537、18.267、20.851、21.075、21.835、22.561处有特征峰。
18.如权利要求1-17任一项所述的晶型，其特征在于其2θ值误差范围为±0.2。
19.如权利要求1所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的A晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的A晶型，所述溶剂选自丙酮、二氯甲烷、甲醇、水的一种或多种，所述A晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
20.如权利要求2所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的B晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的B晶型，所述溶剂选自丙酮、二氯甲烷、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、正丙醇、水的一种或多种，所述B晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
21.如权利要求3-5任一项所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的C晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的C晶型，所述溶剂选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、异丙醚、4-甲基-2-戊酮、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、异戊醇、正庚烷、乙酸丁酯、环己烷、水的一种或多种，所述C晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
22.如权利要求6所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的D晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的D晶型，所述溶剂为乙酸异丙酯，所述D晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
23.如权利要求7所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的E晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的E晶型，所述溶剂选自乙腈、硝基甲烷，所述E晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
24.如权利要求8所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的F晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的F晶型，所述溶剂为4-甲基-2-戊酮，所述F晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
25.如权利要求9所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的G晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的G晶型，所述溶剂为异丙醇，所述G晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
26.如权利要求10所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的H晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的H晶型，所述溶剂选自2-丁酮、乙醇、丙二醇甲醚、水、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，所述H晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
27.如权利要求11所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的J晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的J晶型，所述溶剂为对二甲苯，所述J晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
28.如权利要求12所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的K晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的K晶型，所述溶剂为正庚烷，所述K晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
29.如权利要求13所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的L晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的L晶型，所述溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃，所述L晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
30.如权利要求14所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的M晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的M晶型，所述溶剂为甲醇，所述M晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
31.如权利要求15所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的N晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的N晶型，所述溶剂为硝基甲烷，所述N晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
32.如权利要求16所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的O晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的O晶型，所述溶剂选自异丙醇、正丙醇、丙酮，所述O晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
33.如权利要求17所述的化合物8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的P晶型的制备方法，包括：取一定量的式I化合物，加入适量溶剂，析晶、过滤、干燥，得到式I化合物的P晶型，所述溶剂为4-甲基-2-戊酮，所述P晶型析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
34.一种药物组合物，其特征在于，其含有至少一种如权利要求1-18任一项所述的晶型，还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
35.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，其使至少一种如权利要求1-18任一项所述的晶型与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
36.如权利要求1-18任一项所述的晶型或如权利要求34所述的药物组合物在制备用于治疗通过对A2a受体抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。
37.如权利要求1-18任一项所述的晶型或如权利要求34所述的药物组合物在制备治疗选自肿瘤、抑郁症、认知功能病症、神经退行性病症、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为中的一种或多种的疾病的药物中的用途。
38.根据权利要求37所述的用途，其中肿瘤选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤中的一种或多种。
39.根据权利要求37所述的用途，其中神经退行性病症选自帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、共济失调毛细血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、原发性侧索硬化和脊髓性肌萎缩症中的一种或多种。
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