KR20240100424A - 푸로이미다조피리딘 화합물의 합성 방법, 푸로이미다조피리딘 화합물의 결정 형태, 및 그의 염의 결정 형태 - Google Patents
푸로이미다조피리딘 화합물의 합성 방법, 푸로이미다조피리딘 화합물의 결정 형태, 및 그의 염의 결정 형태 Download PDFInfo
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Abstract
선택적 JAK1/TYK2 키나제 억제제로서 화합물 2-[(2R,5S)-5 내지 [2-[(R)-1-하이드록시에틸]푸로[3,2-b]이미다조[4,5-d]피리딘-1-일]테트라하이드로피란-2-일]아세토니트릴을 합성하는 방법이 제공된다. 상기 화합물은 7-클로로-6-니트로푸로[3,2-b]피리딘을 출발 물질로 사용하여 친핵성 치환, 탄소상 팔라듐 환원 및 고리화 반응에 의해 제조된다. 본 합성 방법은 온화한 반응 조건, 높은 생성물 수율, 및 고순도를 가지며, 산업적 생산에 적합하다. 또한, 화합물의 결정 형태, 그의 염의 결정 형태, 및 그의 제조 방법이 제공된다. 화합물의 결정 형태 및 그 염의 결정 형태는 물리적 및 화학적 성질이 양호하여 약물 개발에 적합하다.
Description
본 발명은 약물 합성 분야에 관한 것으로, 구체적으로 선택적 JAK1/TYK2 키나제 억제제로서의 화합물 2-[(2R,5S)-5-[2-[(R)-1-하이드록시에틸]푸로[3,2-b]이미다조[4,5-d]피리딘-1-일]테트라하이드로피란-2-일]아세토니트릴 (이하, 화합물 I로 지칭됨)의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 I의 결정 형태 및 그의 염 및 그의 제조 방법과 관련이 있다. 추가로, 본 발명은 또한 약제학적 조성물 및 화합물 I의 결정 형태 및/또는 그의 염의 결정을 포함하는 약제학적 제형뿐만 아니라 JAK1/TYK2-관련된 질환 및 병태의 치료에서의 화합물 I의 결정 형태 및 그의 염의 용도와 관련이 있다.
단백질 키나제는 여러 세포 과정을 조절하고 세포 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 단백질 계열을 나타낸다. 이들 키나제는 적어도 다음을 포함한다: 비-수용체 티로신 키나제, 예컨대 야누스 키나제 계열 (JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2); 수용체 티로신 키나제, 예컨대 혈소판-유래된 성장 인자 수용체 (PDGFR); 및 세린/트레오닌 키나제, 예컨대 b-RAF.
야누스 키나제 계열는 4개의 알려진 계열 구성원을 포함한다: JAK1, JAK2, JAK3 및 티로신 키나제 2(TYK2). 이러한 세포질 티로신 키나제는 막 사이토카인 수용체(예컨대 일반적인 γ-사슬 수용체 및 당단백질 130(gp130) 막횡단 단백질)와 관련이 있다(Murray, J. Immunol. 178 (5): 2623 - 2629, 2007). 거의 40개의 사이토카인 수용체는 4개의 JAK 계열 구성원과 이들의 7개 다운스트림 기질인 전사 (STAT) 계열 구성원의 신호 전달 활성화제의 조합에 의해 신호를 전달한다(Ghoreschi 등, Immunol Rev. 228 (l): 273 - 287, 2009). 수용체에 결합하는 사이토카인은 트랜스 및/또는 자가인산화에 의해 JAK를 활성화한다. 활성화된 JAK 계열 키나제는 사이토카인 수용체 잔기를 인산화하고 Src 상동성 2(SH2)를 함유하는 단백질(예컨대 STAT 인자 및 다른 조절인자)에 대한 결합 부위를 생성하고 활성화한다. 활성화된 STAT는 세포 핵에 들어가서 생존 인자, 사이토카인, 케모카인 및 백혈구 수송 분자의 발현을 촉진하기 시작한다(Schindler 등, J. Biol. Chem. 282(28):20059-20063, 2007). JAK 활성화는 또한 포스포이노시티드-3-키나제(PI3K) 및 단백질 키나제 B에 의해 매개되는 경로에 의해 세포 증식을 유발한다.
JAK3과 JAK1은 일반적인 γ-사슬 사이토카인 수용체 화합물의 구성성분이며 둘 중 어느 하나를 차단하면 염증성 사이토카인(인터류킨 (IL)-2, 4, 7, 9, 15 및 21)의 신호 전달을 억제할 수 있다((Ghoreschi 등, Immunol. Rev. 228(l):273-287, 2009). 대조적으로, 다른 병리학적으로 관련된 사이토카인(예컨대 IL-6)은 JAK1에만 의존한다. 따라서, JAK1 차단은 많은 전염증성 사이토카인의 신호 전달을 억제한다(Guschin 등, EMBO J. 14 (7): 1421 - 1429, 1995). 류마티스 관절염(RA)에서 IL-6 수용체 중화 항체 - 토실리주맙의 임상 효능이 보고되었다(Maini 등, Arthritis Rheum. 54(9):2817-2829, 2006).
국제특허출원 WO2018067422A1에는 선택적 JAK1 키나제 억제제로서의 1H-푸로[3,2-b]이미다조[4,5-d]피리딘 유도체 및 이의 제조 방법이 개시되어 있으며, 여기서 화합물 I 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다. 합성 경로는 다음과 같다.
생물학적 시험은, 화합물 I이 강력하고 선택적인 JAK1 억제제이며 IL-6 유도 STAT3 인산화의 선택적 억제를 나타내었으며 트롬보포이에틴 유도 STAT3 인산화의 선택적 억제를 나타내지 않았음을 입증하였다. 그러나 국제특허출원 WO2018067422A1에서는 TYK2의 생물학적 활성을 나타내지 않고 있다. 또한, 개시된 화합물 I의 제조 방법은 고온이 필요하고 불순물이 너무 많이 생성되고 수율이 낮아 대규모 생산에 적합하지 않다. 따라서, 더 온화한 반응 조건, 더 높은 수율, 더 높은 순도를 갖는 화합물 I의 제조 방법의 개발이 필요하며 대규모/산업적 생산에 적합하다.
현재, 선행 기술에서 화합물 I 및 이의 염의 결정 형태에 대한 보고가 없다. 종합적이고 체계적인 다형체 스크리닝 및 개발에 가장 적합한 결정 형태의 선택은 의약품 연구 및 개발에 있어 필수 불가결한 요소이다. 따라서, 화합물 I 및 그 염의 결정 형태를 추가로 스크리닝하고, 안정성이 우수하고 흡습성이 낮은 결정 형태를 확인하고 대규모 생산에 적합하여 후속 약물 개발을 위한 더 많은 및 더 나은 선택을 제공할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 온화한 반응 조건, 높은 생성물 수율 및 순도로 산업적 생산에 적합한 화학식 I의 화합물(즉, 화합물 I)의 제조 방법을 제공하는 것이다:
방법은 다음 단계를 포함한다.
단계 1:
에탄올, 화학식 IV의 화합물, 화학식 V의 화합물 및 DIPEA를 반응 용기에 첨가하고 교반을 시작하고;
가열하여 온도를 65 내지 90℃로 올리고, 온도를 유지하고 밤새 교반하고;
반응을 종료하고 시스템의 온도를 15 내지 30℃로 낮추고;
시스템에 물을 적가한 다음, 교반하고;
필터 케이크를 여과하고 세척하고;
필터 케이크를 건조하여 화학식 III의 화합물을 수득하고;
단계 2:
반응 용기에 테트라히드로푸란(THF), 단계 1에서 얻은 화학식 III의 화합물 및 탄소상 팔라듐을 첨가하고;
시스템을 질소, 그 다음 수소로 퍼징하고;
온도를 20 내지 35℃로 유지하고 0.1 내지 1.0 MPa의 수소압 하에서 16 내지 120시간 동안 교반하고;
반응이 완료된 후, 반응 액체를 여과하고 필터 케이크를 세척하고;
여액을 조합하고 농축하여 화학식 II의 화합물 농축물을 수득하고;
단계 3:
THF, (R)-락타미드(lactamide) 및 Et3O-BF4를 제1 반응 용기에 첨가하고, 교반을 시작하고 추후 사용을 위해 용해시키고;
상기 화학식 II의 화합물 농축물 및 에탄올을 제2 반응 용기에 첨가하고, 제2 용기 내의 재료를 40 내지 85℃로 가열하고;
상기 제1 반응 용기 내의 물질을 상기 제2 반응 용기에 적가하고, 첨가 완료 후, 온도를 40 내지 85℃로 유지하고, 상기 제2 반응 용기 내의 혼합 물질을 0.5 내지 6시간 동안 반응시키고;
반응이 완료된 후, 시스템의 pH값을 1 내지 3으로 조정하고, 유기 용매로 추출하고, 유기상을 버리고, 무기 알칼리 수용액으로 수성상의 pH를 9 내지 10으로 조정하고, 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 화학식 I의 화합물을 얻는다.
바람직한 구현예에서, 상기 단계 1에서:
에탄올 대 화학식 IV의 화합물의 부피 질량비(mL/g)는 5:1 내지 20:1, 바람직하게는 10:1이고;
화학식 IV의 화합물, 화학식 V의 화합물 및 DIPEA의 몰비는 1:1 내지 1.1:2-3, 바람직하게는 1:1.01:2.2이고;
교반 개시 후, 질소 보호 하에 가열하여 온도를 65 내지 90℃, 바람직하게는 70 내지 90℃, 보다 바람직하게는 70 내지 80℃로 상승시키고, 온도를 유지하고 5 내지 16시간, 바람직하게는 10 내지 16시간 동안 교반하고;
반응 종료 후, 시스템의 온도를 15 내지 25℃로 낮추고;
시스템에 첨가된 물 대 화학식 IV의 화합물의 부피 질량비(mL/g)는 10:1 내지 20:1, 바람직하게는 15:1이고;
시스템에 물을 첨가한 후, 0 내지 30℃, 바람직하게는 5 내지 15℃, 보다 바람직하게는 5 내지 10℃의 온도에서 2 내지 6시간, 바람직하게는 4시간 동안 교반하고;
필터 케이크를 에탄올 용액으로 세척하고, 에탄올 용액 중 에탄올 대 물의 부피 비(mL/mL)는 1:1 내지 1:2, 바람직하게는 1:1.5 내지 1:2이고; 에탄올 용액 대 화학식 IV의 화합물의 부피 질량비(mL/g)는 2:1 내지 10:1, 바람직하게는 2:1 내지 5:1, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 3:1이고;
필터 케이크는 진공 하에 건조되거나 45 내지 55℃, 바람직하게는 50℃의 온도에서 송풍기로 건조된다.
바람직한 구현예에서, 상기 단계 2에서:
THF 대 화학식 III의 화합물의 부피 질량비(mL/g)는 10:1 내지 70:1, 바람직하게는 20:1 내지 70:1이고;
탄소 상의 팔라듐은 5% Pd/C, 50% 탄소 상의 습윤 팔라듐이고, 탄소 상의 팔라듐 대 화학식 III의 화합물의 질량비(g/g)는 0.15:1 내지 0.16:1, 바람직하게는 0.15:1이고;
온도를 25 내지 35℃로 유지하고 0.5 내지 1.0 MPa의 수소압 하에서 24 내지 96시간 동안 교반하고;
필터 케이크를 THF로 세척하고, 여액을 조합하고 농축하여 수득한 화학식 II의 화합물 농축물은 THF 중 화학식 II의 화합물이고, 세척을 위한 THF 대 화학식 II의 화합물의 부피 질량비는 2:1 내지 4:1, 바람직하게는 2:1 내지 3:1이고(단계 2에서 100% 수율에 따라 계산된 화학식 II의 화합물의 질량); THF 중 화학식 II의 화합물을 에탄올로 교환하여 에탄올 중 화학식 II의 화합물을 수득하고, 상기 에탄올 대 화학식 II의 화합물의 부피 질량비(mL/g)는 2:1 내지 5:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1, 더 바람직하게는 2:1 내지 3:1이다(단계 2에서 100% 수율에 따라 계산된 화학식 II의 화합물의 질량).
바람직한 구현예에서, 상기 단계 3에서:
THF 대 화학식 II의 화합물 농축물의 부피 질량비(mL/g)는 6:1 내지 12:1이고;
화학식 II의 화합물 농축물, (R)-락타미드 및 Et3O-BF4의 몰비는 1:4-5:4-5이고;
에탄올 대 화학식 II의 화합물 농축물의 부피 질량비(mL/g)는 10:1 내지 16:1, 바람직하게는 14:1이고;
화학식 II의 화합물 농축물 및 에탄올을 제2 반응 용기에 첨가한 후, 질소 보호 하에, 제2 반응 용기 내의 물질을 40 내지 85℃, 바람직하게는 45 내지 70℃, 보다 바람직하게는 45 내지 50℃로 가열하고;
*온도를 45 내지 70℃, 바람직하게는 45 내지 50℃로 유지하고, 혼합된 물질을 제2 반응 용기에서 2 내지 5시간, 바람직하게는 3시간 동안 반응시키고;
반응이 완료된 후, 염산으로 시스템의 pH를 1 내지 3으로 조정하고, 염산은 1M HCl 또는 12M HCl, 바람직하게는 12M HCl이고; 무기 알칼리 수용액은 포화 탄산나트륨 용액 또는 포화 탄산칼륨 용액, 바람직하게는 포화 탄산칼륨 용액이고;
반응이 완료된 후, 추출에 사용된 유기 용매는 디클로로메탄 또는 아세트산에틸이고;
필터 케이크는 진공 하에 건조되거나 50 내지 55℃의 온도에서 송풍기로 건조된다.
바람직한 구현예에서, 상기 단계 3에서 수득된 화학식 I의 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하고, 여기서 아세트산에틸 및 에탄올의 혼합 용액을 용리액으로 사용된다 (VEA:VEtOH=100:1-30:1, mL/mL).
본 발명의 다른 목적은 이하에서 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1로 지칭되는 화학식 I의 화합물의 결정 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1은 8.5° ± 0.2°, 14.8°± 0.2° 및 16.1° ± 0.2°의 2쎄타(theta) 각에서 특징적인 피크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 X-선 분말 회절 패턴은 8.5° ± 0.2°, 14.8°± 0.2°, 16.1° ± 0.2°, 17.1° ± 0.2°, 18.8° ± 0.2° 및 19.6° ± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타낸다.
추가의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 X-선 분말 회절 패턴은 8.5° ± 0.2°, 14.8°± 0.2°, 16.1° ± 0.2°, 17.1° ± 0.2°, 18.8° ± 0.2°, 19.6° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2°, 25.3° ± 0.2° 및 26.1° ± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타낸다.
비제한적으로, 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 X-선 분말 회절 데이터 표 1에 나타낸다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴은 도 1에 도시되어 있다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도는 도 2a에 도시되어 있다. DSC 온도기록도는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 초기 용융점이 160.76℃고 91.85℃에서 넓은 흡열 피크가 탈수된 용매 피크임을 나타낸다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 열중량측정 분석(TGA) 온도기록도는 도 3에 도시되어 있다. TGA 온도기록도는, 25℃ 내지 133℃에서 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 5.353% 중량 손실 단계가 있음을 나타내며, 이는 1개의 물 분자 손실의 중량 백분율에 해당한다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 동적 증기 수착(DVS) 등온 플롯은 도 4에 도시되어 있다. DVS 등온 플롯은 0%RH - 95%RH에서 수분 흡수에 의한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 5.2% 중량 증가를 나타내며, 이는 샘플이 흡습성이지만 탈착 중에 물이 완전히 제거될 수 없음을 나타낸다(2% 잔여).
본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정 형태 I의 제조 방법을 제공하며, 구체적으로 방법은 하기와 같이 기재된다:
방법 1:
화학식 I의 화합물을 용매로 용해시키고, 실온에서 교반하고, 상기 화학식 I의 화합물 용액에 물을 첨가하고, 교반하고, 여과하고, 건조시켜 화학식 I의 화합물의 결정 형태 I을 수득하는 단계.
바람직한 구현예에서, 용매는 아세톤, 메탄올, 물 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 아세톤, 또는 메탄올과 물의 혼합 용매, 또는 아세톤과 물의 혼합 용매이며, 상기 메탄올과 물의 혼합 용매 중 메탄올 대 물의 부피 비(mL/mL)는 30:1 내지 1:1, 바람직하게는 9:1이고; 아세톤과 물의 혼합 용매에서 물에 대한 아세톤의 부피 비(mL/mL)는 6:1 내지 1:1, 바람직하게는 4:1이다.
바람직한 구현예에서, 용매 대 화학식 I의 화합물의 부피 질량비(mL/g)는 20:1 내지 45:1이고; 화학식 I의 화합물의 용액에 첨가된 물 대 화학식 I의 화합물의 부피 질량비(mL/g)는 20:1 내지 90:1이다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 50 내지 60℃에서 용매에 용해된다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 용매로 용해시킨 후, 실온에서 0.5 내지 24시간 동안 교반하고;
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 용액에 물을 첨가한 후, 실온에서 0.5 내지 24시간 동안 교반한 후, 5 내지 15℃로 냉각하고, 1 내지 4시간 동안 교반한다.
방법 2:
화학식 I의 화합물에 용매를 첨가하고, 초음파 처리에 의해 화학식 I의 화합물의 현탁액을 수득하고, 상기 현탁액을 빛으로부터 보호하고, 교반하고, 원심분리하고, 고체를 수집하여 화학식 I의 화합물의 결정 형태 I을 수득한다.
바람직한 구현예에서, 용매는 THF, 메틸 tert-부틸 에테르, 물, 아세톤, 이소프로판올, 디클로로메탄, 에탄올 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 현탁액을 실온 또는 45 내지 55℃, 바람직하게는 50℃에서 교반한다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 현탁액은 빛으로부터 보호되고 6 내지 10일 동안 교반된다.
방법 3:
화학식 I의 화합물에 용매를 첨가하고, 50 내지 60℃에서 교반하여 용해시키고 화학식 I의 화합물 용액을 수득하고, 용액이 여전히 뜨거울 때 상기 용액을 여과한 후, 여액을 -20 내지 10℃에서 냉각 및 결정화한 후, 원심분리한 다음, 고체를 수집하여 화학식 I의 화합물의 결정 형태 I을 수득한다.
바람직한 구현예에서, 용매는 아세톤, THF, 디클로로메탄 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 용액이 여전히 뜨거울 때 화학식 I의 화합물의 용액을 여과한 후, 용액을 6℃/h의 속도로 서서히 실온으로 냉각시킨 다음, -20 내지 10℃, 바람직하게는 2 내지 8℃에서 냉각 및 결정화한다.
방법 4:
화학식 I의 화합물에 제1 용매를 첨가하고, 초음파 처리에 의해 화학식 I의 화합물의 과포화 용액을 수득하고, 여과하고, 여액에 제2 용매를 첨가하고 교반하고, 원심분리한 다음, 고체를 수집하여 화학식 I의 화합물의 결정 형태 I을 수득한다.
바람직한 구현예에서, 제1 용매는 메탄올, 에탄올, THF, 아세톤, 이소프로판올 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 용매는 물, 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
바람직한 구현예에서, 제1 용매 대 제2 용매의 부피 비(mL/mL)는 1:5 내지 1:20, 바람직하게는 1:10이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 I의 화합물의 결정 형태, 구체적으로, 이하에서 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A, 황산염의 결정 형태 B, 브롬화수소산염의 결정 형태 C, 인산염의 결정 형태 D로 명명된 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태, 황산염의 결정 형태, 브롬화수소산염의 결정 형태, 인산염의 결정 형태를 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A는 6.4° ± 0.2°, 12.8° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2° 및 19.0° ± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴은 6.4° ± 0.2°, 8.5° ± 0.2°, 11.6° ± 0.2°, 12.8° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2°, 17.1° ± 0.2° 및 19.0° ± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타낸다
추가의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴은 6.4° ± 0.2°, 8.5° ± 0.2°, 11.6° ± 0.2°, 12.8° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2°, 17.1° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2° 및 24.5° ± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타낸다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 데이터는 표 2에 나타낸다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A의 XRPD 패턴은 도 5에 도시되어 있다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A의 DSC 온도기록도는 도 6에 도시되어 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A를 제조하는 방법을 제공하며, 구체적으로 방법은 하기와 같이 기재된다:
화학식 I의 화합물을 용매로 용해시켜 화학식 I의 화합물의 용액을 수득하고, 교반 하에 상기 화학식 I의 화합물의 용액에 에탄올 중 염산을 첨가하고, 교반한 다음, 원심분리하고, 고체를 수집하고, 그리고 건조시켜 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A를 수득한다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 초음파 처리 및 가열 하에 용매에 용해시킨다.
바람직한 구현예에서, 용매는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로판올 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 에탄올 중 염산의 농도는 30 내지 60 mg/mL, 바람직하게는 50 mg/mL이다.
바람직한 구현예에서, 에탄올 중 염산을 첨가한 후, 실온에서 4 내지 24시간 동안 교반한다.
화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B는 12.2° ± 0.2°, 17.1° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2° 및 20.1° ± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은 12.2° ± 0.2°, 17.1° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.6° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 20.6° ± 0.2° 및 22.1° ± 0.2°의 2쎄타 각도에서 특징적인 피크를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은 12.2° ± 0.2°, 17.1° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.6° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 20.6° ± 0.2°, 22.1° ± 0.2°, 23.5° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2° 및 29.3° ± 0.2°의 2쎄타 각도에서 특징적인 피크를 나타낸다.
비-제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 데이터는 표 3에 나타낸다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 XRPD 패턴은 도 7에 도시되어 있다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 DSC 온도기록도는 도 8에 도시되어 있다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 TGA 온도기록도는 도 9에 도시되어 있다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 DVS 등온 플롯는 도 10에 도시되어 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B를 제조하는 방법을 제공하며, 구체적으로 방법은 하기와 같이 기재된다:
화학식 I의 화합물을 용매로 용해시켜 화학식 I의 화합물의 용액을 수득하고, 교반 하에 상기 화학식 I의 화합물의 용액에 에탄올 중 황산을 첨가하고, 교반한 다음, 원심분리하고, 고체를 수집하고, 그리고 건조시켜 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B를 수득한다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 초음파 처리 및 가열 하에 용매에 용해시킨다.
바람직한 구현예에서, 용매는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로판올 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 에탄올 중 황산의 농도는 30 내지 60 mg/mL, 바람직하게는 50 mg/mL이다.
바람직한 구현예에서, 에탄올 중 황산을 첨가한 후, 실온에서 4 내지 24시간 동안 교반한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C는 6.3° ± 0.2°, 12.6° ± 0.2° 및 18.9° ± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴은 6.3° ± 0.2°, 8.5° ± 0.2°, 12.6° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 24.4° ± 0.2° 및 25.2° ± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타낸다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 데이터는 표 4에 나타낸다
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C의 XRPD 패턴은 도 11에 도시되어 있다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C의 DSC 온도기록도는 도 12에 도시되어 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C를 제조하는 방법을 제공하며, 구체적으로 방법은 하기와 같이 기재된다:
화학식 I의 화합물을 용매로 용해시켜 화학식 I의 화합물의 용액을 수득하고, 교반 하에 상기 화학식 I의 화합물의 용액에 에탄올 중 브롬화수소산을 첨가하고, 교반한 다음, 원심분리하고, 고체를 수집하고 건조시켜 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C를 수득한다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 초음파 처리 및 가열 하에 용매에 용해시킨다.
바람직한 구현예에서, 용매는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로판올 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 에탄올 중 브롬화수소산의 농도는 30 내지 60 mg/mL, 바람직하게는 50 mg/mL이다.
바람직한 구현예에서, 에탄올 중 브롬화수소산을 첨가한 후, 실온에서 4 내지 24시간 동안 교반한다.
화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D는 6.1° ± 0.2°, 10.9° ± 0.2° 및 12.2° ± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 X-선 분말 회절 패턴은 6.1° ± 0.2°, 10.9° ± 0.2°, 11.7° ± 0.2° 및 12.2° ± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타낸다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 X-선 분말 회절 데이터는 표 5에 나타낸다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 XRPD 패턴 는 도 13에 도시되어 있다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 DSC 온도기록도는 도 14에 도시되어 있다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 TGA 온도기록도는 도 15에 도시되어 있다.
비제한적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 DVS 등온 플롯은 도 16에 도시되어 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D를 제조하는 방법을 제공하며, 구체적으로 방법은 하기와 같이 기재된다:
화학식 I의 화합물을 제1 용매에 용해시켜 화학식 I의 화합물의 용액을 수득하고, 교반 하에 에탄올 중 인산을 상기 화학식 I의 화합물의 용액에 첨가하고, 교반한 다음, 원심분리하고, 고체를 수집하고, 제2 용매를 상기 수집된 고체에 첨가하고, 교반한 다음, 원심분리하고, 고체를 수집하고 건조시켜 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D를 수득한다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 초음파 처리 및 가열 하에 제1 용매에 용해시킨다.
바람직한 구현예에서, 제1 용매는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로판올 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 용매는 아세톤과 물의 혼합 용매이고, 아세톤 대 물의 부피 비(mL/mL)는 7:1 내지 9:1이다.
바람직한 구현예에서, 에탄올 중 인산의 농도는 30 내지 60 mg/mL, 바람직하게는 50 mg/mL이다.
바람직한 구현예에서, 에탄올 중 인산을 첨가한 후, 실온에서 4 내지 24시간 동안 교반하고; 제2 용매를 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반한다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1, 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A, 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B, 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C 및/또는 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D를 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1, 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A, 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B, 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C 및/또는 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D를 포함하는 약제학적 제제(formulation)를 제공한다.
본 발명은 또한, JAK1/TYK2 관련 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1, 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A, 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B, 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C 및/또는 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 용도를 제공하고, 질환 또는 병태는 자가면역 질환 또는 장애, 예컨대 류마티스성 관절염 또는 염증성 질환 또는 장애, 및 암 또는 종양 증식성 질환 또는 장애이다.
도 1은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 XRPD 패턴이다.
도 2a는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 DSC 온도기록도이다.
도 2b는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 또 다른 DSC 온도기록도이다.
도 3은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 TGA 온도기록도이다.
도 4는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 DVS 등온 플롯이다.
도 5는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 6은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A의 DSC 온도기록도이다.
도 7은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 XRPD 패턴이다.
도 8은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 DSC 온도기록도이다.
도 9는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 TGA 온도기록도이다.
도 10은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 DVS 등온 플롯이다.
도 11은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C의 XRPD 패턴이다.
도 12는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C의 DSC 온도기록도이다.
도 13은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 XRPD 패턴이다.
도 14는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 DSC 온도기록도이다.
도 15는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 TGA 온도기록도이다.
도 16은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 DVS 등온 플롯이다.
도 17은 2주 동안 고온 및 가속 조건에 놓은 후 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 XRPD 오버레이이다.
도 18은 2주 동안 고온 및 가속 조건에 놓은 후 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 XRPD 오버레이이다.
도 19은 2주 동안 고온 및 가속 조건에 놓은 후 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 DSC 오버레이이다.
도 20은 2주 동안 고온 및 가속 조건에 놓은 후 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 DSC 오버레이이다.
도 2a는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 DSC 온도기록도이다.
도 2b는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 또 다른 DSC 온도기록도이다.
도 3은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 TGA 온도기록도이다.
도 4는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 DVS 등온 플롯이다.
도 5는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 6은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A의 DSC 온도기록도이다.
도 7은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 XRPD 패턴이다.
도 8은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 DSC 온도기록도이다.
도 9는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 TGA 온도기록도이다.
도 10은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 DVS 등온 플롯이다.
도 11은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C의 XRPD 패턴이다.
도 12는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C의 DSC 온도기록도이다.
도 13은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 XRPD 패턴이다.
도 14는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 DSC 온도기록도이다.
도 15는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 TGA 온도기록도이다.
도 16은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 DVS 등온 플롯이다.
도 17은 2주 동안 고온 및 가속 조건에 놓은 후 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 XRPD 오버레이이다.
도 18은 2주 동안 고온 및 가속 조건에 놓은 후 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 XRPD 오버레이이다.
도 19은 2주 동안 고온 및 가속 조건에 놓은 후 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 DSC 오버레이이다.
도 20은 2주 동안 고온 및 가속 조건에 놓은 후 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 DSC 오버레이이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만, 실시예는 본 발명의 범위에 대한 제약(restriction) 또는 제한(limitation)을 구성하지 않는다.
본 발명에 사용된 기구의 정보 및 사용 조건은 다음과 같다.
본 발명에 사용된 물질 및 시약에 대한 정보는 다음과 같다:
실시예
화학식 III의 화합물의 제조
실시예 1: 화학식 III의 화합물의 제조
에탄올 (4 mL), 화학식 IV의 화합물(0.20 g, 1.0 eq), 식 V의 화합물(0.18 g, 1.0 eq), 및 DIPEA(0.39 g, 3.0 eq)를 25 mL의 3-구 플라스크에 첨가하고, 그 다음 시스템을 교반하고; 질소 보호 하에, 시스템을 가열 환류(70 내지 80℃)하고, 환류 온도에서 밤새 교반하고; 시스템을 실온(15 내지 20℃)으로 냉각시키고, 고체는 냉각 동안 침전되었고; 물(4 mL)을 시스템에 적가하고, 시스템을 2시간 동안 실온(15 내지 20℃)에서 교반하고; 그리고 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 용액(2 mL, V/V, 1:1)으로 세척하고, 필터 필터 케이크를 진공 하에 45 내지 50℃의 온도에서 16시간 동안 건조하고; 약 0.21 g의 황색 고체를 96.4% (214 nm)의 LC-MS 순도 및 69%의 수율로 수득하였다.
MS-ESI: [M +1]+: 303.1
1H NMR (400MHz, CDCl3): 9.238 (s, 1H), 8.400 (d, 1H), 7.968 (d, 1H), 6.987 (d, 1H), 4.537-4.613 (m, 1H), 4.305-4.350 (m, 1H), 3.661-3.722 (m, 1H), 3.313-3.366 (m, 1H), 2.590-2.699 (m,2H), 2.407-2.454 (m, 1H), 1.815-2.035 (m, 1H), 1.688-1.806 (m, 2H).
실시예 2: 화학식 III의 화합물의 제조
에탄올 (120 mL, 20 V), 화학식 IV의 화합물(6.0 g, 1.0 eq), 식 V의 화합물(5.4 g, 1.01 eq) 및 DIPEA(11.7 g, 3.0 eq)를 250 mL의 3-구 플라스크에 첨가하고, 시스템을 교반하고; 질소 보호 하에, 시스템을 70 내지 80℃ (내부 온도)로 가열하고, 온도를 유지하고 시스템을 8시간 동안 교반하고; 시스템을 실온(15 내지 20℃)으로 냉각시키고, 고체는 냉각 동안 침전되었고; 물(120 mL, 20 V)을 시스템에 적가하고, 시스템을 2시간 동안 실온(10 내지 15℃)에서 교반하고; 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 용액(30 mL, 1:1)으로 세척하고; 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조하고; 약 7.7 g의 황색 고체를 95.5%의 HPLC 순도 및 84.3%의 수율로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 1과 일치한다.
실시예 3: 화학식 III의 화합물의 제조
에탄올 (5 mL, 10V), 화학식 IV의 화합물(0.50 g, 1.0 eq), 식 V의 화합물(0.45 g, 1.01 eq), 및 DIPEA(0.98 g, 3.0 eq)를 25 mL의 3-구 플라스크에 첨가하고, 시스템을 교반하고; 질소 보호 하에, 시스템을 70 내지 80℃로 가열하고, 시스템이 환류되도록 하고 시스템을 5시간 동안 교반하고; 시스템을 실온(15 내지 20℃)으로 냉각시키고, 고체는 냉각 동안 침전되었고; 물(5 mL, 10V)을 시스템에 적가하고, 시스템을 2시간 동안 실온(10 내지 15℃)에서 교반하고; 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 용액(1:1) (1.5 mL, 3V)로 세척하고, 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조하고; 약 0.54 g의 갈색 고체를 95.4%의 HPLC 순도 및 71%의 수율로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 1과 일치한다.
실시예 4: 화학식 III의 화합물의 제조
에탄올 (5 mL, 10V), 화학식 IV의 화합물(0.50 g, 1.0 eq), 식 V의 화합물(0.45 g, 1.01 eq) 및 DIPEA(0.72 g, 2.2 eq)를 25 mL의 3-구 플라스크에 첨가하고, 시스템을 교반하고; 질소 보호 하에, 시스템을 70 내지 80℃로 가열하고, 시스템이 환류되도록 하고 시스템을 5시간 동안 교반하고; 시스템을 실온(15 내지 20℃)으로 냉각시키고, 고체는 냉각 동안 침전되었고; 물(7.5 mL, 15V)을 시스템에 적가하고, 시스템을 1시간 동안 실온(10 내지 15℃)에서 교반하고; 시스템을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 시스템을 2시간 동안 교반하고 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 용액(1:1) (1.5 mL, 3V)로 세척하고, 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조하고; 약 0.57 g의 갈색 고체를 91.4%의 HPLC 순도및 75%의 수율로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 1과 일치한다.
실시예 5: 화학식 III의 화합물의 제조
에탄올 (50 mL, 10V), 화학식 IV의 화합물(5.0 g, 1.0 eq), 식 V의 화합물(4.5 g, 1.01 eq) 및 DIPEA(7.2 g, 2.2 eq)를 250 mL의 3-구 플라스크에 첨가하고, 시스템을 교반하고; 질소 보호 하에, 시스템을 70 내지 80℃로 가열하고, 시스템이 환류되도록 하고 시스템을 5시간 동안 교반하고; 시스템을 실온(15 내지 20℃)으로 냉각시키고, 고체는 냉각 동안 침전되었고; 물(75 mL, 15V)을 시스템에 적가하고, 시스템을 1시간 동안 실온(10 내지 15℃)에서 교반하고; 시스템을 5 내지 10℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하고 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 용액(1:1, 15 mL)로 세척하고, 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조하고; 약 6.6 g의 황색 고체를 94.2%의의 HPLC 순도 및 86.7%의 수율로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 1과 일치한다.
실시예 6: 화학식 III의 화합물의 제조
에탄올 (180 mL, 10V), 화학식 IV의 화합물(17.8 g, 1.0 eq), 식 V의 화합물(16.0 g, 1.01 eq), 및 DIPEA(25.7 g, 2.2 eq)를 500 mL의 3-구 플라스크에 첨가하고, 시스템을 교반하고; 질소 보호 하에, 시스템을 70 내지 80℃로 가열하고, 시스템이 환류되도록 하고 시스템을 5시간 동안 교반하고; 시스템을 실온(15 내지 20℃)으로 냉각시키고, 고체는 냉각 동안 침전되었고; 물(270 mL, 15V)을 시스템에 적가하고, 시스템을 1시간 동안 실온(10 내지 15℃)에서 교반하고; 시스템을 5 내지 10℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하고 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 용액(에탄올:물 = 1:1.5, v/v, 40 mL)로 세척하고, 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조하고; 약 23.0 g의 갈색 고체를 95.3%의 HPLC 순도 및 85.2%의 수율로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 1과 일치한다.
실시예 7: 화학식 III의 화합물의 제조
에탄올 (1000 mL, 10V), 화학식 IV의 화합물(100 g, 1.0 eq), 식 V의 화합물(89.9 g, 1.01 eq), 및 DIPEA(143.2 g, 2.2 eq)를 3000 mL의 3-구 플라스크에 첨가하고, 시스템을 교반하고; 질소 보호 하에, 시스템을 85 내지 90℃ (내부 온도, 약 75℃)로 가열하고, 시스템이 환류되도록 하고 시스템을 교반하고 for 10 시간; 시스템을 실온(15 내지 20℃)으로 냉각시키고, 고체는 냉각 동안 침전되었고; 물(1500 mL, 15V)을 시스템에 적가하고, 시스템을 1시간 동안 실온(10 내지 15℃)에서 교반하고; 시스템을 5 내지 10℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하고 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 용액(1:1.5, v/v, 200 mL)로 세척하고, 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 송풍기로 건조하고; 약 130 g의 적갈색 고체를 94.2%의 HPLC 순도 및 85.5%의 수율로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 1과 일치한다.
실시예 8: 화학식 III의 화합물의 제조
에탄올 (2000 mL, 10V), 화학식 IV의 화합물(200 g, 1.0 eq), 식 V의 화합물(179.7 g, 1.01 eq), 및 DIPEA(286.4 g, 2.2 eq)을 5000 mL의 3-구 플라스크에 첨가하고, 시스템을 교반하고; 질소 보호 하에, 시스템을 70 내지 80℃로 가열하고 (내부 온도, 약 65 내지 70℃), 시스템이 환류되도록 하고 시스템을 16시간 동안 교반하고; 시스템을 실온(15 내지 20℃)으로 냉각시키고, 고체는 냉각 동안 침전되었고; 물(3000 mL, 15V)을 시스템에 적가하고, 시스템을 1시간 동안 실온(10 내지 15℃)에서 교반하고; 시스템을 5 내지 10℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하고 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 용액(1:1.5, v/v, 400 mL)으로 세척하고, 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 송풍기로 건조하고; 약 251 g의 적갈색 고체를 93.4%의 HPLC 순도 및 78.1%의 수율로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 1과 일치한다.
실시예 9: 화학식 III의 화합물의 제조
에탄올 (5000 mL, 10V), 화학식 IV의 화합물(500 g, 1.0 eq), 식 V의 화합물(450 g, 1.01 eq), 및 DIPEA(723 g, 2.2 eq)를 20000 mL의 3-구 플라스크에 첨가하고, 시스템을 교반하고; 질소 보호 하에, 시스템을 80 내지 90℃ (내부 온도, 약 70 내지 80℃)로 가열하고, 시스템이 환류되도록 하고 시스템을 16시간 동안 교반하고; 시스템을 실온(25 내지 30℃)으로 냉각시키고, 고체는 냉각 동안 침전되었고; 물(7500 mL, 15V)을 시스템에 적가하고, 시스템을 1시간 동안 실온(25 내지 30℃)에서 교반하고; 시스템을 10 내지 15℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하고 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 용액(1:1.5, v/v, 1000 mL)으로 세척하고, 필터 케이크를 50 내지 55℃에서 진공 하에 24시간 동안 건조하고; 93.7%의 HPLC 순도, 0.5%의 잔류 에탄올, 93.1%의 함량, 및 76.2%의 함량 수율로 약 623 g의 생성물을 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 1과 일치한다.
실시예 10: 화학식 III의 화합물의 제조
에탄올 (100 mL, 10V), 화학식 IV의 화합물(10.0 g, 1.0 eq), 식 V의 화합물(9.0 g, 1.01 eq), 및 DIPEA(14.3 g, 2.2 eq)를 500 mL의 3-구 플라스크에 첨가하고, 시스템을 교반하고; 시스템을 70 내지 80℃로 가열하고, 시스템이 환류되도록 하고 시스템을 16시간 동안 교반하고; 시스템을 실온(20 내지 30℃)으로 냉각시키고, 고체는 냉각 동안 침전되었고; 물(150 mL, 15V)을 시스템에 적가하고, 시스템을 2시간 동안 실온(20 내지 30℃)에서 교반하고; 시스템을 5 내지 10℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하고 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 용액(1:1.5, v/v, 25 mL)으로 세척하고, 필터 케이크를 오븐에서 50 내지 55℃에서 진공 하에 16시간 동안 건조하고; 93.7%의 HPLC 순도 및 90%의 수율로 약 13.7 g의 생성물을 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 1과 일치한다.
실시예 11: 화학식 III의 화합물의 제조
에탄올 (17 kg, 10V), 화학식 IV의 화합물(2.2 Kg, 1.0 eq), 식 V의 화합물(1.98 Kg, 1.01 eq), 및 DIPEA(3.19 Kg, 2.2 eq)를 R0462 반응기에 첨가하고, 시스템을 교반하고; 질소 보호 하에, 시스템을 75 내지 80℃ (내부 온도, 약 70 내지 80℃)로 가열하고, 시스템을 16시간 동안 교반하고; 시스템을 실온(15 내지 25℃)으로 냉각시키고, 고체는 냉각 동안 침전되었고; 물(33 Kg, 15V)을 시스템에 적가하고, 시스템을 2시간 동안 실온(10 내지 15℃)에서 교반하고; 시스템을 5 내지 10℃로 냉각시키고 4시간 동안 교반하고; 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 용액(에탄올:물 = 1:2, v/v, 6.2 Kg)로 세척하고, 필터 케이크를 ≤ -0.08의 진공 조건 하에서 MPa 재킷(jacket)에서 45 내지 55℃에서 16시간 동안 건조하고; 2.64 Kg의 갈색 고체를 94.0%의 HPLC 순도, 93.4%의 함량, 및 79.04%의 함량 수율로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 1과 일치한다.
화학식 II의 화합물의 제조
실시예 12: 화학식 II의 화합물의 제조
화학식 III의 화합물(5.0 g), THF (50 mL, 10 V) 및 탄소상 팔라듐 (0.75 g, 10% Pd/C, 50% 물 습윤)를 100 mL의 스테인레스강 고압 반응기에 연속적으로 첨가하고; 시스템을 질소로 5회 퍼징하고 그 다음 수소로 5회 퍼징하고; 시스템의 압력을 수소로 0.50 MPa로 증가시키고, 시스템을 25 내지 35℃로 가열하고 온도를 유지하고, 시스템을 24시간 동안 교반하고; 반응 용액을 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 THF (20 mL)로 세척하고, 여액을 농축 건조하고, 4.2 g의 갈색 고체를 94.9%의 HPLC 순도 및 93.3%의 수율로 수득하였다.
MS-ESI: [M + 1]+: 273.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.988 (s, 1H), 7.688 (d, 1H), 6.805 (d, 1H), 4.190 내지 4.338 (m, 3H), 3.584 - 3.648 (m, 1H), 3.147 - 3.206 (t, 1H), 2.594 - 2.651 (d, 2H), 2.318 - 2.364 (m,1H), 1.917 - 1.974 (m, 1H), 1.633 - 1.738 (m, 1H), 1.456 - 1.525 (m, 1H).
실시예 13 화학식 II의 화합물의 제조
화학식 III의 화합물(120.0 g), THF (2400 mL, 20 V) 및 탄소상 팔라듐 (18 g, 10% Pd/C, 50% 물 습윤)를 5000 mL의 스테인레스강 고압 반응기에 연속적으로 첨가하고; 시스템을 질소로 5회 퍼징하고 그 다음 수소로 5회 퍼징하고; 시스템의 압력을 수소로 0.50 MPa로 증가시키고, 시스템을 25 내지 35℃로 가열하고 온도를 유지하고, 시스템을 24시간 동안 교반하고; 반응 용액을 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 THF (600 mL)로 세척하고 (TLC가 거의 형광을 나타내지 않을 때까지), 여액을 농축시켜 91.7%의 HPLC 순도 및 120.26%의 수율로 130 g의 흑색 반-유성 고체를 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 12와 일치한다.
실시예 14 화학식 II의 화합물의 제조
화학식 III의 화합물(100.0 g), THF (2000 mL, 20 V) 및 탄소상 팔라듐 (15.0 g, 10% Pd/C, 50% 물 습윤)를 5 L의 스테인레스강 고압 반응기에 연속적으로 첨가하고; 시스템을 질소로 5회 퍼징하고 그 다음 수소로 5회 퍼징하고; 시스템의 압력을 수소로 0.5 내지 1.0 MPa로 증가시키고, 재킷의 온도를 30℃로 설정하고 시스템을 온도를 유지하면서 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 THF (1000 mL)로 세척하고, THF 중 3877 g의 화학식 II의 화합물을 수득하였다. 후처리 1: 상기 여액(1820 g, 100% 수율에 따라 계산된 약 40 g의 화학식 II의 화합물)를 회전식 증발기로 (2 내지 3 V, 80 내지 120 mL)로 농축하고, 시스템을 에탄올 (150 mL × 2) 내지 (2 내지 3 V, 80 내지 120 mL)로 교환하고; 47.25%의 함량, 92.14%의 함량 수율로 에탄올 중 78 g의 화학식 II의 화합물을 수득하였다.
후처리 2: 상기 여액(450 g, 100% 수율에 따라 계산된 약 10 g의 화학식 II의 화합물)를 회전식 증발기로 농축 건조하고; 10.5 g의 적갈색 고체를 수득하였다.
후처리 3: 상기 여액(450 g, 계산 후의 약 10 g의 화학식 II의 화합물)를 플라스크에 넣고, 회전식 증발기로 약 30 내지 40 mL (3 내지 4 V)로 농축하고; 농축 잔류물을 에탄올 (50 mL × 2) 내지 약 30 내지 40 mL (3 내지 4 V)로 교환하고; 흑색 오일성 농축 잔류물을 수득하고, 농축 잔류물을 반응의 다음 단계에 직접 공급하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 12와 일치한다.
실시예 15: 화학식 II의 화합물의 제조
THF (240 mL, 20 V), 화학식 III의 화합물(12.0 g), 및 탄소상 팔라듐 (1.8 g, 5% Pd/C, 50% 물 습윤)를 500 mL의 3-구 플라스크에 연속적으로 첨가하고; 시스템을 질소로 5회 퍼징하고 그 다음 수소로 5회 퍼징하고; 시스템을 실온(25 내지 30℃) 및 수소 압력(약 0.1 MPa)으로 유지하면서 48시간 동안 교반하고; 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 THF (60 mL)로 세척하고, 조합된 여과물을 회전식 증발기로 20 내지 30 mL로 농축하고, 그 다음 에탄올 (60 mL × 2) 내지 20 내지 30 mL로 교환하고; 에탄올 중 24 g의 화학식 II의 화합물을 수득하고, 용액을 반응의 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 12와 일치한다.
실시예 16: 화학식 II의 화합물의 제조
THF (1500 mL, 15 V), 화학식 III의 화합물(100 g), 및 탄소상 팔라듐 (15 g, 5% Pd/C, 50% 물 습윤)을 5000 mL의 3-구 플라스크에 연속적으로 첨가하고; 시스템을 질소로 5회 퍼징하고 그 다음 수소로 5회 퍼징하고; 시스템을 실온(20 내지 25℃) 및 수소 압력(약 0.1 MPa)로 유지하면서 48시간 동안 교반하고; 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 THF (200 mL)로 세척하고, 조합된 여과물을 회전식 증발기로 200 내지 300 mL로 농축하고; THF 중 185.6 g의 화학식 II의 화합물을 94.2%의 HPLC 순도, 43.2%의 함량, 및 94.0%의 함량 수율로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 12와 일치한다.
실시예 17: 화학식 II의 화합물의 제조
THF (12400 mL, 20 V), 화학식 III의 화합물(620 g), 및 탄소상 팔라듐 (93 g, 5% Pd/C, 50% 물 습윤)를 20000 mL의 3-구 플라스크에 연속적으로 첨가하고; 시스템을 질소로 5회 퍼징하고 그 다음 수소로 5회 퍼징하고; 시스템을 실온(30 내지 35℃) 및 수소 압력(약 0.1 MPa)으로 유지하면서 48시간 동안 교반하고; 반응 용액을 규조토 (200 g)로 여과하고, 필터 케이크를 THF (1200 mL)로 세척하고, 조합된 여과물을 회전식 증발기로 1200 내지 1800 mL로 농축하고; THF 중 1664 g의 화학식 II의 화합물을 93.8%의 HPLC 순도, 34.57%의 함량, 및 110.6%의 함량 수율로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 12와 일치한다.
실시예 18: 화학식 II의 화합물의 제조
THF (140 ml, 70 V), 화학식 III의 화합물(2.0 g) 및 탄소상 팔라듐 (0.3 g, 5% Pd/C, 50% 물 습윤)를 250 mL 고압 반응기에 첨가하고; 고압 반응기를 덮고 너트를 단단히 나사로 고정시키고; 시스템을 질소로 3회 그리고 그 다음 수소로 3회 퍼징하고; 고압 반응기에 약 0.50 ± 0.05 MPa의 압력까지 수소를 충전하고, 그 다음 흡입 밸브를 폐쇄하고; 교반 장치를 500 r/min의 회전 속도로 시작하고; 고압 반응기 내의 수소 압력을 25 내지 35℃에서 0.5 ± 0.05 MPa으로 유지하고, 고압 반응기를 교반하고 시스템을 96시간 동안 반응시키고; 반응 용액을 규조토(10 g)로 여과하고, 필터 케이크를 THF (60 mL)로 세척하고; 조합된 여과물을 회전식 증발기로 농축 건조시켜 1.8 g의 반-유성 고체를 91.2%의 HPLC 순도, 99.9%의 수율로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 12와 일치한다.
실시예 19: 화학식 II의 화합물의 제조
THF (167 Kg, 70 V), 화학식 III의 화합물(2.64 Kg) 및 탄소상 팔라듐 (0.4 Kg, 5% Pd/C, 50% 물 습윤)를 500 L의 고압 반응기에 첨가하고; 시스템을 질소로 5회 퍼징하고 그 다음 수소로 5회 퍼징하고; 고압 반응기에 약 0.50 ± 0.05 MPa의 압력까지 수소를 충전하고, 그 다음 흡입 밸브를 폐쇄하고; 교반 장치를 개시하고; 고압 반응기 내의 수소 압력을 25 내지 35℃에서 0.5 ± 0.05 MPa으로 유지하고, 고압 반응기를 교반하고 시스템을 120시간 동안 반응시키고; 반응 용액을 필터 압착하고, 필터 케이크를 THF (13 Kg)로 세척하고; 조합된 여과물을 감압 (2V 내지 3V) 하 증류시켜 THF 중 11 Kg의 화학식 II의 화합물을 90.7%의 HPLC 순도, 18.5%의 함량, 및 91.9%의 함량 수율로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 12와 일치한다.
실시예 20: 화학식 II의 화합물의 제조
THF (60 mL, 12 V), 화학식 III의 화합물(5.0 g) 및 탄소상 팔라듐 (0.75 g, 5% Pd/C, 50% 물 습윤)를 100 mL의 스테인레스강 고압 반응기에 첨가하고; 시스템을 질소로 5회 퍼징하고 그 다음 수소로 5회 퍼징하고; 고압 반응기에 약 0.5 내지 1.0 MPa의 압력까지 수소를 충전하고, 재킷 온도를 30℃로 설정하고, 시스템을 온도를 유지하면서 42시간 동안 교반하고; 반응이 완료된 후, 반응 용액을 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 THF (100 mL)로 세척하고; THF 중 197.8 g의 화학식 II의 화합물을 수득하고; 용액을 회전식 증발기로 (2 내지 3 V, 10 내지 15 mL)로 농축하고; 시스템을 에탄올 (25 mL × 2) 내지 (2 내지 3 V, 10 내지 15 mL)로 교환하고; 에탄올 중 수득된 화학식 II의 화합물을 반응의 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 12와 일치한다.
화학식 I의 화합물의 제조
실시예 21: 화학식 I의 화합물의 제조
THF (60 mL, 12 V), (R)-락타미드 (6.6 g, 4.0 eq) 및 Et3O-BF4 (13.9 g, 4.0 eq)를 250 mL의 3-구 플라스크 #1에 첨가하고, 시스템을 교반하고; 3-구 플라스크 #1 내의 물질을 추후 사용을 위해 질소 보호 하에 교반하고; 화학식 II의 화합물(5.0 g, 1.0 eq) 및 에탄올 (80 mL, 16 V)를 또 다른 250 mL의 3-구 플라스크 #2에 첨가하고; 시스템을 질소 보호 하에 70 ± 5℃로 가열하고; 3-구 플라스크 #1 내의 물질을 10 내지 20분 내에 주사기로 3-구 플라스크 #2에 적가하고; 시스템을 2시간 동안 가열시키기 위해 질소 보호 하에 85 ± 5℃ (내부 온도는 72 내지 75℃의 범위였음)로 가열하고; 시스템을 실온으로 냉각시키고; 반응 액체를 기본적으로 유출되는 분획이 없을 때까지 회전식 증발기로 농축하고; 1M HCl (80 mL)를 잔류 농축 액체에 첨가하고, pH는 약 1였고 (pH 시험지로 측정됨); 시스템을 DCM (50 mL × 4)로 4회 추출하고; 수성상의 pH을 포화 중탄산나트륨 용액으로 7 내지 8로 조정하고; 시스템을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하고, 필터 케이크를 물(60 mL) 및 EA(10 mL), 각각으로 세척하고; 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조하고; 4.3 g의 옅은 황색 고체를 95.0%의 순도로 수득하였고; 고체를 메탄올 (30 mL)로 용해시키고; 4.1 g의 실리콘계 금속 제거제 및 1.0 g의 활성탄를 첨가하고, 시스템을 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반하고, 그 다음 냉각시키고, 여과하고, 메탄올 (30 mL)로 세척하고; 여액을 기본적으로 유출되는 분획이 없을 때까지 회전식 증발기로 농축하고; 메탄올 (10 mL) 및 MTBE (25 mL)를 잔류물에 첨가하고, 시스템을 50℃로 가열하고, 0.5시간 동안 교반하고, 그 다음 냉각시키고, 시스템을 10 ± 5℃로 냉각시키고 0.5시간 동안 교반하고; 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (25 mL)로 세척하고; 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조하고, 3.2 g의 옅은 황색 고체를 97.9%의 순도로 수득하였다.
MS-ESI: [M + 1]+: 327.6
1H NMR (400MHz, CDCl3): 8.988 (s, 1H), 7.922 (d, 1H), 7.175 (d, 1H), 5.200-5.265 (m, 1H), 4.859-4.942 (m, 1H), 4.350-4.406 (t, 1H), 4.020-4.108 (m, 2H), 3.067 (d, 1H), 2.619-2.779 (m, 3H), 2.108-2.269 (m, 2H), 1.790-1.895 (m, 3H).
실시예 22: 화학식 I의 화합물의 제조
THF (650 mL, 12 V), (R)-락타미드 (70.6 g, 4.0 eq) 및 Et3O-BF4 (150.6 g, 4.0 eq)를 1000 mL의 3-구 플라스크 #1에 첨가하고, 시스템을 교반하고; 3-구 플라스크 #1 내의 물질을 추후 사용을 위해 질소 보호 하에 교반하고; 화학식 II의 화합물(54 g, 1.0 eq) 및 에탄올 (860 mL, 16 V)를 또 다른 2000 mL의 3-구 플라스크 #2에 첨가하고; 시스템을 질소 보호 하에 70 ± 5℃로 가열하고; 3-구 플라스크 #1 내의 물질을 1시간 내에 3-구 플라스크 #2에 느리게 적가하고; 시스템을 2시간 동안 가열시키기 위해 질소 보호 하에 85 ± 5℃ (내부 온도는 72 내지 75℃의 범위였음)로 가열하고; 시스템을 실온으로 냉각시키고; 반응 액체를 기본적으로 유출되는 분획이 없을 때까지 회전식 증발기로 농축하고; 1M HCl (450 mL)를 잔류 농축 액체에 첨가하고, pH는 약 1였고 (pH 시험지로 측정됨); 시스템을 DCM (270 mL × 4)으로 4회 추출하고; 수성상의 pH을 포화 중탄산나트륨 용액으로 7 내지 8로 조정하고; 시스템을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하고, 필터 케이크를 물(540 mL)로 세척하고; MTBE (270 mL)를 필터 케이크에 첨가하고, 시스템을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (108 mL)로 세척하고; 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조하고; 49.2 g의 밝은 황색 고체를 94.2%의 HPLC 순도로 수득하고; 고체를 메탄올 (380 mL)로 용해시키고; 실리콘계 금속 제거제 (44 g) 및 활성탄 (5.4 g)를 첨가하고, 시스템을 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반하고, 그 다음 냉각시키고, 여과하고, 메탄올 (430 mL)로 세척하고; 여액을 회전식 증발기로 (80 내지 110mL,1.5 V-2 V)로 농축하고; MTBE (540 mL)를 잔류물에 첨가하고, 시스템을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하고, 그 다음 10 ± 5℃로 냉각시키고 0.5시간 동안 교반하고; 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (270 mL)로 세척하고; 42.4 g의 필터 케이크를 96.9%의 HPLC 순도로 수득하고; 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조하고, 41.0 g의 밝은 황색 고체를 96.7%의 HPLC 순도, 63.3%의 수율로 수득하였다.
화학식 I의 화합물의 정제:
화학식 I의 화합물(41 g)를 메탄올로 용해시키고; 실리카겔 (50 g)를 용액에 첨가하고, 시스템을 추후 사용을 위해 농축 건조하고; 실리카겔 (200 g)를 크로마토그래피 컬럼에 첨가하고, 컬럼을 공기 펌프로 압축하고; 실리카겔과 혼합된 화학식 I의 화합물을 크로마토그래피 컬럼에 첨가하고, 컬럼을 공기 펌프로 압축하고; 크로마토그래피 컬럼을 용리액(VMeOH:VDCM = 1:100 내지 1:30)으로 용리하고; 적격 성분을 수집하고, 농축 건조하고; 생성물을 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조하고; 36 g의 황백색 고체를 98.5%의 HPLC 순도로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 21과 일치한다.
실시예 23: 화학식 I의 화합물의 제조
THF (60 mL, 6 V), (R)-락타미드 (13.2 g, 4.0 eq) 및 Et3O-BF4 (27.9 g, 4.0 eq)를 100 mL 3-구 플라스크 #1에 첨가하고, 시스템을 교반하고; #1 내의 물질을 추후 사용을 위해 질소 보호 하에 교반하고; 화학식 II의 화합물(10 g, 1.0 eq) 및 에탄올 (100 mL, 10 V)를 또 다른 250 mL의 3-구 플라스크 #2에 첨가하고; 시스템을 질소 보호 하에 70 ± 5℃로 가열하고; 3-구 플라스크 #1 내의 물질을 20분 내에 3-구 플라스크 #2에 느리게 적가하고; 시스템을 0.5시간 동안 반응시키기 위해 질소 보호 하에 80 ± 5℃ (내부 온도는 72 내지 75℃의 범위였음)로 가열하고; 시스템을 실온 20 내지 30℃로 냉각시키고; 반응 액체를 30 내지 40℃에서 회전식 증발기로 약 50 내지 80 mL로 농축하고; 물(100 mL, 10V)를 시스템에 첨가하고, 그 다음 시스템을 기본적으로 유출되는 분획이 없을 때까지 30 내지 40℃에서 회전식 증발기로 농축하고; 시스템을 20 내지 30℃로 냉각시키고; 시스템의 온도를 20 내지 30℃에서 제어하고, 12M HCl (5.5 g)를 사용하여 시스템의 pH를 2 내지 3으로 조정하고, 시스템을 아세트산에틸 (50 mL × 2, 5V × 2)로 추출하고; 유기상을 버리고, 수성상을 플라스크로 옮기고; 시스템의 온도를 20 내지 30℃에서 제어하고, 시스템의 pH을 포화 탄산칼륨 용액(23 g)으로 8 내지 9로 조정하고; 시스템의 온도를 20 내지 25℃로 제어하고, 시스템을 2시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하고, 필터 케이크를 물(50 mL) 및 MTBE (50mL)로 세척하고; 필터 케이크를 50℃에서 24시간 동안 송풍기로 건조하고, 18 g의 황토색 고체를 93.5%의 HPLC 순도로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 21과 일치한다.
실시예 24: 화학식 I의 화합물의 제조
THF (120 mL, 12 V), (R)-락타미드 (13.2 g, 4.0 eq) 및 Et3O-BF4 (27.8 g, 4.0 eq)를 250 mL의 3-구 플라스크 #1에 첨가하고, 시스템을 교반하고; #1 내의 물질을 추후 사용을 위해 질소 보호 하에 교반하고; 화학식 II의 화합물(10 g, 1.0 eq) 및 에탄올 (140 mL, 14 V)를 또 다른 500 mL의 3-구 플라스크 #2에 첨가하고; 시스템을 질소 보호 하에 40 내지 45℃ (내부 온도)로 가열하고; 3-구 플라스크 #1 내의 물질을 1시간 내에 3-구 플라스크 #2에 적가하고; 시스템을 4.5시간 동안 반응시키기 위해 질소 보호 하에 40 내지 45℃ (내부 온도)에서 유지하고; 시스템을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL, 2V)를 첨가하고; 시스템을 기본적으로 유출되는 분획이 없을 때까지 30 내지 40℃에서 회전식 증발기로 농축하고; 시스템을 20 내지 30℃로 냉각시키고; 시스템의 온도를 20 내지 30℃에서 제어하고, 12M HCl (3 mL)를 사용하여 시스템의 pH를 2 내지 3으로 조정하고, 시스템을 아세트산에틸 (50 mL × 2, 5V × 2)로 추출하고; 유기상을 버리고, 수성상을 플라스크로 옮기고; 시스템의 온도를 20 내지 30℃에서 제어하고, 시스템의 pH을 50% 탄산칼륨 용액(15 mL)으로 8 내지 9로 조정하고; 시스템의 온도를 20 내지 25℃로 제어하고, 시스템을 2시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하고, 필터 케이크를 물(50 mL) 및 아세톤 (50mL)로 세척하고; 조 생성물을 분쇄하고 20 내지 25℃에서 1시간 동안 물(50 mL)과 함께 교반하고; 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 물(50 mL) 및 아세톤 (50 mL)로 세척하고; 필터 케이크를 50℃에서 24시간 동안 송풍기로 건조하고, 17.8 g의 카키색 고체를 95.3%의 HPLC 순도로 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 21과 일치한다.
실시예 25: 화학식 I의 화합물의 제조
THF (60 mL, 12 V), (R) - 락타미드 (6.6 g, 4.0 eq) 및 Et3O-BF4 (13.9 g, 4.0 eq)를 250 mL의 3-구 플라스크 #1에 첨가하고, 시스템을 교반하고; 3-구 플라스크 #1 내의 물질을 추후 사용을 위해 질소 보호 하에 교반하고; 화학식 II의 화합물(5 g, 1.0 eq) 및 에탄올 (70 mL, 14 V)를 또 다른 250 mL의 3-구 플라스크 #2에 첨가하고; 시스템을 질소 보호 하에 40 내지 45℃ (내부 온도)로 가열하고; 3-구 플라스크 #1 내의 물질을 20분 내에 3-구 플라스크 #2에 적가하고; 시스템을 3 시간 동안 반응시키기 위해 질소 보호 하에 40 내지 45℃ (내부 온도)에서 유지하고; 시스템을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 필터 케이크를 THF (10mL)로 세척하고; 물(10mL, 2V)를 여액에 첨가하고; 여액을 회전식 증발기로 10 내지 20 mL (2V 내지 4V)로 농축하고, 농축된 잔류물을 아세트산에틸 (25mL × 2)로 교환하고 10 내지 20 mL (2V 내지4V)로 농축하고; 물(50mL, 10V)를 농축 잔류물에 첨가하고; 내부 온도를 20 내지 25℃로 제어하고, 12M HCl (4.1 g)를 사용하여 시스템의 pH를 1 내지 2로 조정하고; 활성탄 (0.5 g)를 시스템에 첨가하고, 시스템을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL) 및 1M HCl (10mL)로 세척하고; 조합된 여과물을 아세트산에틸 (25mL × 2)로 추출하고, 유기상을 버리고; 내부 온도를 20 내지 25℃로 제어하고, 시스템의 pH을 포화 탄산칼륨 용액(15g)으로 9 내지 10으로 조정하고; 내부 온도를 15 내지 20℃에서 제어하고, 시스템을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10 mL)로 세척하고; 필터 케이크를 아세톤 수용액(50mL, V/V=1:1)로 1시간 동안 분쇄하고; 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 아세톤 수용액(10 mL, V/V=1:1)로 세척하고; 필터 케이크를 50℃에서 24시간 동안 송풍기로 건조하고; 5.0 g의 옅은 회색 고체를 95.6%의 HPLC 순도, 및 83.5%의 수율로 수득하였고;
화학식 I의 화합물의 정제:
5.0 g의 수득된 고체 및 메탄올 (40 mL)을 플라스크에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하고, 물질은 기본적으로 용해되었고 용액은 투명하였고; 활성탄 (0.5 g) 및 실리카겔 (4.0 g)를 시스템에 첨가하고; 시스템을 50 내지 55℃로 가열하고, 온도를 유지하고 시스템을 2시간 동안 교반하고, 그 다음 실리카겔 (5 g)로 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (50 mL)로 세척하고; 여액을 회전식 증발기로 5 내지 10 mL로 농축하고; MTBE (50 mL)를 농축 잔류물에 첨가하고; 시스템을 가열 환류하고, 1시간 동안 환류되도록 하고; 시스템을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 온도를 유지하고 시스템을 1시간 동안 교반하고; 여과하고, 필터 케이크를 MTBE로 세척하고; 필터 케이크를 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조 오븐으로 건조하고; 3.0 g의 황백색 고체를 60%의 수율 및 97.9%의 순도로 수득하였고; 여액을 농축 건조시켜 1.4 g의 황색 고체를 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 21과 일치한다.
실시예 26: 화학식 I의 화합물의 제조
THF (55 mL, 12 V), (R) - 락타미드 (5.9 g, 4.0 eq) 및 Et3O-BF4 (12.6 g, 4.0 eq)를 250 mL의 3-구 플라스크 #1에 첨가하고, 시스템을 교반하고; #1 내의 물질을 추후 사용을 위해 질소 보호 하에 교반하고; 화학식 II의 화합물(4.5 g, 이는 100%의 수율에 따라 계산된 실시예 20에서 5.0 g의 화학식 III의 화합물임) 및 에탄올 (70 mL, 15.5 V)를 또 다른 250 mL의 3-구 플라스크 #2에 첨가하고; 시스템을 질소 보호 하에 가열 환류하고; 3-구 플라스크 #1 내의 물질을 3-구 플라스크 #2에 한꺼번에 적가하고; 질소 보호 하에, 시스템을 1시간 동안 반응시키기 위해 85 ± 5℃ (내부 온도 74 내지 76℃)로 가열하고; 시스템을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 필터 케이크를 THF (10mL)로 세척하고; 물(10mL, 2V)를 여액에 첨가하고; 여액을 회전식 증발기로 10 내지 20 mL (2V 내지 4V)로 농축하고, 농축된 잔류물을 아세트산에틸 (25mL × 2)로 교환하고 10 내지 20 mL (2V 내지4V)로 농축하고; 물(50mL, 10V)를 농축 잔류물에 첨가하고; 내부 온도를 20 내지 25℃로 제어하고, 12M HCl (3.6 g)를 사용하여 시스템의 pH를 1 내지 2로 조정하고; 활성탄 (0.5 g)를 시스템에 첨가하고, 시스템을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL) 및 1M HCl (10mL)로 세척하고; 조합된 여과물을 아세트산에틸 (25mL × 2)로 추출하고, 유기상을 버리고; 내부 온도를 20 내지 25℃로 제어하고, 시스템의 pH을 포화 탄산칼륨 용액(15g)으로 9 내지 10으로 조정하고; 내부 온도를 15 내지 20℃에서 제어하고, 시스템을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10 mL)로 세척하고; 필터 케이크를 아세톤 수용액(50mL, V/V=1:1)로 1시간 동안 분쇄하고; 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 아세톤 수용액(10 mL, V/V=1:1)로 세척하고; 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 송풍기로 건조하고; 4.9 g의 옅은 회색 고체를 94.5%의 HPLC 순도로 수득하였고;
화학식 I의 화합물의 정제:
*수득된 고체 (4.9 g) 및 에탄올 (100 mL)를 플라스크에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 물질은 기본적으로 용해되었고 용액은 투명하였고; 실리카겔 (5.0 g, 1X)를 시스템에 첨가하고, 시스템을 추후 사용을 위해 회전식 증발기로 농축 건조하고; 조 실리카겔과 혼합된 화학식 I의 화합물을 실리카겔 컬럼 (40 g, 8X)에 통과되도록 하고, 컬럼을 아세트산에틸 및 에탄올의 혼합 용액(VEA: VEtOH = 100:1 내지 30:1)으로 용리하고; 성분을 TLC로 시험하고, 생성물을 함유하는 성분을 수집하고 농축 건조하고; 0.5 g의 백색 생성물을 95.0%의 순도로 수득하고 2.9 g의 옅은 황색 생성물을 98.7%의 순도로 수득하고; 아세트산에틸 (30 mL) 및 에탄올 (3 mL)을 2.9 g의 생성물을 수용하는 플라스크에 첨가하고; 시스템을 가열 환류하고, 시스템이 1시간 동안 환류되도록 하고; 시스템을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 온도를 유지하고 시스템을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 아세트산에틸 (5 mL)로 세척하고; 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조 오븐으로 건조하고; 2.3 g의 옅은 황색 내지 황백색 고체를 99.6%의 HPLC 순도로 수득하였다. 0.1% 초과의 불순물은 없었다. 단계 2 및 3의 총 수율은 42.7%였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 21과 일치한다.
실시예 27: 화학식 I의 화합물의 제조
THF (120 mL, 12 V), (R) - 락타미드 (13.2 g, 4.0 eq) 및 Et3O-BF4 (27.8 g, 4.0 eq)를 250 mL의 3-구 플라스크 #1에 첨가하고, 시스템을 교반하고; #1 내의 물질을 추후 사용을 위해 질소 보호 하에 교반하고; 에탄올 (140 mL, 14V) 및 실시예 14에서 후처리 3 후에 수득된 농축 잔류물(약 10 g의 화학식 II의 화합물 함유)을 또 다른 500 mL의 3-구 플라스크 #2에 첨가하고; 시스템을 질소 보호 하에 45 ± 2℃로 가열하고; 3-구 플라스크 #1 내의 물질을 3-구 플라스크 #2에 한꺼번에 적가하고; 질소 보호 하에, 시스템을 6시간 동안 반응시키기 위해 45 ± 5℃ (내부 온도 45℃)로 가열하고; 시스템을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 필터 케이크를 THF (20 mL)로 세척하고; 물(20 mL, 2V)를 여액에 첨가하고; 여액을 회전식 증발기로 20 내지 40 mL (2V 내지 4V)로 농축하고, 농축된 잔류물을 아세트산에틸 (50 mL × 2)로 교환하고 20 내지 40 mL (2V 내지 4V)로 농축하고; 물(90mL, 10V)를 농축 잔류물에 첨가하고; 내부 온도를 20 내지 25℃로 제어하고, 12M HCl (8.0 g)를 사용하여 시스템의 pH를 1 내지 2로 조정하고; 활성탄 (1.0 g)를 시스템에 첨가하고, 시스템을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(20mL) 및 1M HCl (20mL)로 세척하고; 조합된 여과물을 아세트산에틸 (50mL × 2)로 추출하고, 유기상을 버리고; 내부 온도를 20 내지 25℃로 제어하고, 시스템의 pH을 포화 탄산칼륨 용액(28 g)으로 9 내지 10으로 조정하고; 내부 온도를 15 내지 20℃에서 제어하고, 시스템을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(20 mL)로 세척하고; 필터 케이크를 아세톤 수용액(100mL, V/V=1:1)로 1시간 동안 분쇄하고; 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 아세톤 수용액(10 mL, V/V=1:1)로 세척하고; 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 송풍기로 건조하고; 15.0 g의 옅은 회색 고체를 92.4%의 순도로 수득하였다.
화학식 I의 화합물의 정제:
수득된 고체 (10 g) 및 에탄올 (100 mL)을 플라스크에 첨가하고; 시스템을 50 내지 60℃로 가열하고, 50 내지 60℃에서 30분 동안 교반하고, 물질은 기본적으로 용해되었고 용액은 투명하였고; 실리카겔 (20.0 g, 2X)를 시스템에 첨가하고, 시스템을 추후 사용을 위해 회전식 증발기로 농축 건조하고; 조 실리카겔과 혼합된 화학식 I의 화합물을 실리카겔 컬럼 (100 g, 10X)에 통과되도록 하고, 컬럼을 기본적으로 이전 불순물(약 1.5 L)이 없을 때까지 아세트산에틸으로 용리하고, 그 다음 아세트산에틸과 에탄올의 혼합 용액(VEA: VEtOH = 100:1 내지 30:1, 먼저 0.5 L의 VEA: VEtOH = 100:1, 그 다음 1.5 L의 VEA: VEtOH=30:1)으로 용리하고; 성분을 TLC로 시험하고, 생성물을 함유하는 성분을 수집하고; 적격 성분을 회전식 증발로 (50 mL, 5V)로 농축하고; 용매를 아세트산에틸 (50 mL × 2) 내지 (50 mL, 5V)로 교환하고; 시스템을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 2시간 동안 5 내지 10℃에서 교반하고; 여과하고, 필터 케이크를 아세트산에틸 (5 mL)로 세척하고; 스톡 용액을 농축 건조시켜 0.6 g의 생성물을 얻었고; 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조 오븐으로 건조하고; 4.6 g의 황백색 고체를 98.1%의 순도로 수득하였다. 단계 2 및 3의 총 수율은 57.6%였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 21과 일치한다.
실시예 28: 화학식 I의 화합물의 제조
THF (660 mL, 12 V), (R) - 락타미드 (72 g, 4.0 eq) 및 Et3O-BF4 (153.5 g, 4.0 eq)를 1000 mL의 3-구 플라스크 #1에 첨가하고, 시스템을 교반하고; #1 내의 물질을 추후 사용을 위해 질소 보호 하에 교반하고; 실시예 16에서 제조된 중 THF 중 화학식 II의 화합물(127.3 g, 계산 후 55 g의 화학식 II의 화합물)를 플라스크에 첨가하고, 시스템을 EtOH (280 mL × 2)로 교환하고, 120 내지 180 mL로 농축하고, 농축된 잔류물을 2000 mL의 3-구 플라스크 #2로 옮기고, 에탄올 (770 mL, 14 V)를 첨가하고, 질소 보호 하에, 시스템을 45 내지 50℃ (내부 온도)로 가열하고; 3-구 플라스크 #1 내의 물질을 약 1시간 내에 3-구 플라스크 #2에 적가하고; 질소 보호 하에, 온도를 3시간 동안 반응시키기 위해 45 내지 50℃ (기본적으로 약 45℃)로 유지하고; 시스템을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 필터 케이크를 THF (60 mL)로 세척하고; 물(110 mL, 2V)를 여액에 첨가하고; 여액을 회전식 증발기로 110 내지 220 mL (2V 내지 4V)로 농축하고, 농축된 잔류물을 아세트산에틸 (280 mL × 2)로 교환하고 110 내지 220 mL (2V 내지 4V)로 농축하고; 물(550mL, 10V)를 농축 잔류물에 첨가하고; 내부 온도를 20 내지 25℃로 제어하고, 12M HCl (35 g)를 사용하여 시스템의 pH를 1 내지 2로 조정하고; 활성탄 (5.5 g)를 시스템에 첨가하고, 시스템을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(110mL) 및 1M HCl (110mL)로 세척하고; 조합된 여과물을 아세트산에틸 (280mL × 2)로 추출하고, 유기상을 버리고; 내부 온도를 20 내지 25℃로 제어하고, 시스템의 pH을 50% 탄산칼륨 용액(180 g)으로 9 내지 10으로 조정하고; 내부 온도를 15 내지 20℃에서 제어하고, 시스템을 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(110 mL)로 세척하고; 필터 케이크를 아세톤 수용액(550mL, V/V=1:1)로 2시간 동안 분쇄하고; 시스템을 여과하고, 필터 케이크를 아세톤 수용액(110 mL, V/V=1:1)로 세척하고; 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 송풍기로 건조하고; 80 g의 옅은 회색 고체를 96.4%의 HPLC 순도, 50.32%의 함량, 61.1%의 함량 수율로 수득하였다.
화학식 I의 화합물의 정제:
수득된 고체 (80 g), 실리카겔 (160 g, 2X) 및 에탄올 (800 mL)를 플라스크에 첨가하고; 시스템을 50 내지 60℃로 가열하고, 50 내지 60℃에서 30분 동안 교반하고, 시스템을 추후 사용을 위해 회전식 증발기로 농축 건조하고; 조 실리카겔과 혼합된 화학식 I의 화합물을에 통과되도록 하고 실리카겔 컬럼 (800 g, 10X), 컬럼을 기본적으로 이전의 분순물이 없을 때까지 아세트산에틸으로 용리하고, 컬럼을 아세트산에틸과 에탄올의 혼합 용액(VEA: VEtOH = 100:1 내지 30:1)으로 용리하고; 성분을 TLC로 시험하고, 본질적으로 TLC에 의해 불순물 없음을 나타내는 성분을 수집하고; 적격 성분을 회전식 증발기로 (~ 200 mL)로 농축하고; 농축된 잔류물을 메탄올 (~ 200 mL)로 2회 교환하고; 농축된 잔류물을 MTBE (~ 200 mL)로 2회 교환하고; MTBE (~ 300 mL)를 농축 잔류물에 첨가하고; 시스템을 가열 환류하고 시스템이 1시간 동안 환류되도록 하고; 시스템을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 5 내지 10℃ 2시간 동안 교반하고; 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (30 mL)로 세척하고; 필터 케이크를 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조 오븐으로 건조하고; 39 g의 옅은 황색 고체를 99.7%의 HPLC 순도로 수득하였고 0.1% 초과의 불순물은 없었다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 21과 일치한다.
실시예 29: 화학식 I의 화합물의 제조
THF (11Kg, 12 V), (R) - 락타미드 (1.64Kg, 5.0 eq) 및 Et3O-BF4 (3.50 Kg, 5.0 eq)를 100 L의 반응기 #1에 첨가하고, 시스템을 교반하고; #1 내의 물질을 추후 사용을 위해 질소 보호 하에 교반하고; 실시예 19에서 제조된THF 중 화학식 II의 화합물(5.4Kg)을 에탄올로 2회 교환하고(4.2 Kg × 2), 에탄올 (11.2 Kg, 14V)를 시스템에 첨가하고 그 다음 시스템을 100L 반응기 #2로 옮기고; 질소 보호 하에, 시스템을 45 내지 50℃ (내부 온도)로 가열하고; 반응기 #1 내의 물질을 약 1시간 내에 반응기 #2에 적가하고; 질소 보호 하에, 시스템의 온도를 3시간 동안 반응시키기 위해 45 내지 50℃로 유지하고; THF (1.0 Kg, 12V), (R) - 락타미드 (0.16 Kg, 0.50 eq) 및 Et3O-BF4 (0.35 Kg, 0.50 eq)를 5 L의 플라스크에 첨가하고, 교반하고 용해시키고; 용액을 반응기 #2에 적가하고 온도를 유지하면서 2시간 동안 반응시키고; 시스템을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 THF (1.0 Kg)로 세척하고; 물(2 Kg, 2 V)를 여액에 첨가하고; 여액을 회전식 증발기로 3L (2 V 내지 4 V)로 농축하고; 농축된 잔류물을 아세트산에틸 (4 Kg × 2) 내지 3 L (2 V 내지 4 V)로 교환하고; 물(10 Kg, 10 V)를 농축 잔류물에 첨가하고; 내부 온도를 20 내지 25℃로 제어하고, 12M HCl를 사용하여 시스템의 pH를 1 내지 2로 조정하고; 활성탄 (0.1 Kg)를 시스템에 첨가하고, 시스템을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(2 Kg) 및 1M HCl (2 Kg)로 세척하고; 조합된 여과물을 아세트산에틸 (3.90 Kg × 2)로 추출하고, 유기상을 버리고; 내부 온도를 20 내지 25℃로 제어하고, 시스템의 pH을 50% 탄산칼륨 용액으로 9 내지 10으로 조정하고; 내부 온도를 15 내지 20℃에서 제어하고, 시스템을 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(2 Kg)로 세척하고; 필터 케이크를 아세톤 수용액(8.9 Kg, V/V=1:1)로 25 내지 30℃에서 2시간 동안 분쇄하고; 시스템을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 그 다음 시스템을 2시간 동안 분쇄하고, 그 다음 여과하고, 필터 케이크를 아세톤 수용액(1.86 Kg, V/V=1:2)로 세척하고; 필터 케이크를 진공 하에 50 내지 55℃에서 건조하고, 1.3 Kg의 고체를 39.9%의 함량, 97.1%의 HPLC 순도로 수득하였다.
화학식 I의 화합물의 정제:
상기 고체 (1.3 Kg) 및 에탄올 (6.50 Kg)를 회전식 플라스크에 첨가하고; 시스템을 45 내지 55℃로 가열하고, 30분 동안 45 내지 55℃에서 교반하고, 물질은 기본적으로 용해되었고 용액은 투명하였고; 실리카겔 (2.60 kg)를 회전식 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 50 내지 60℃ 수조에 넣고, 기본적으로 유출되는 분획이 없을 때까지 감압 하에서 농축하고; 시스템을 기본적으로 유출되는 분획이 없을 때까지 아세트산에틸 (6.50 Kg)로 교환하고, 그 다음 추후 사용을 위해 보관하고; 크로마토그래피 컬럼을 제조하고 세척하고, 실리카겔 (13.00 Kg, 200 내지 300 메쉬)를 실리카겔 컬럼에 첨가하고; 실리카겔 컬럼을 아세트산에틸 (26.0 Kg)과 압축시키고; 제조된 샘플을 실리카겔 컬럼에 첨가하고, 샘플을 고르게 배치하고; 컬럼을 아세트산에틸 (52.0 Kg)으로 용리하고, 그 다음 컬럼을 아세트산에틸과 에탄올의 혼합 용액(VEA: VEtOH = 100:1, 65.6 Kg), 아세트산에틸과 에탄올의 혼합 용액(VEA: VEtOH = 80:1, 64.7 Kg), 아세트산에틸과 에탄올의 혼합 용액(VEA: VEtOH = 50:1, 123.1 Kg), 아세트산에틸과 에탄올의 혼합 용액(VEA: VEtOH = 30:1, 64.8 Kg)으로 용리하고; HPLC에 의해 ≥ 99.0%를 순도를 갖는 성분을 수집하고; HPLC에 의해 ≥ 99.0%를 순도를 갖는 성분을 반응기로 펌핑하고 최소 교반 부피로 농축하고; 4.0 Kg의 메탄올을 반응기로 펌핑하고, 최소 교반 부피로 농축하고; 6.50 Kg × 5의 MTBE를 반응기로 펌핑하고, 최소 교반 부피로 농축하고; 6.50 Kg의 MTBE를 반응기로 펌핑하고; 시스템을 가열 환류하고, 시스템이 1시간 동안 환류되도록 하고; 시스템을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 2시간 동안 5 내지 10℃에서 교반하고; 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (1.3 Kg)로 세척하고; 260 g의 습성 생성물을 수득하고, 필터 케이크를 50 내지 55℃ 16시간 동안 진공 하에 건조 오븐으로 건조하고; 0.250 Kg의 생성물을 100.0%의 HPLC 순도로 건조 후에 수득하였다.
MS-ESI 및 1H NMR 데이터는 실시예 21과 일치한다.
화학식 I의 화합물의 결정 형태 1, 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A, 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B, 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C 및 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D를 제조하는 모든 하기 실시예에서, 화학식 I의 화합물을 출발 물질로서 사용하였다.
화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 제조
실시예 30
화학식 I의 화합물(172.6 g) 및 아세톤 (2705 g, ~ 3500 mL)을 5000 mL의 3-구 플라스크에 첨가하고; 시스템을 50 내지 60℃로 가열하고, 2시간 동안 50 내지 60℃에서 교반하고; 시스템을 실온(25 내지 30℃)으로 냉각시키고; 실온(25 내지 30℃)에서 24시간 동안 교반하고; 시스템을 감압 하 증류시키고, 플라스크 중의 액체의 부피를 약 0.8 내지 0.9 L로 증류시키고; 액체를 15 내지 25℃로 냉각시키고, 약 4.3 Kg 정제수를 첨가하고; 시스템을 실온에서 2시간 동안 교반하고; 그리고 5 내지 10℃로 냉각시키고, 그 다음 2시간 동안 교반하고 시스템을 흡입 여과를 거치고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 필터 케이크를 송풍기로 건조하고 50 내지 55℃ 16시간 동안 교반하고; 158.8 g의 황백색 고체를 92.0%의 수율로 수득하였다. 시험 시, 황백색 고체는 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1이다. 결정 형태 1의 XRPD 패턴, DSC 온도기록도, TGA 온도기록도 및 DVS 등온 플롯은 도 1, 2a, 3 및 4 각각에 도시된다.
실시예 31
화학식 I의 화합물(100 mg)를 50 내지 55℃에서 아세톤 (2 mL)으로 용해시키고 용액은 투명하였고, 용액을 실온으로 냉각시키고 약 16 시간 동안 교반하고, 2 mL의 물을 첨가하고, 시스템을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 10 내지 15℃로 냉각시키고, 그 다음 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 수집하였다. 시험 시, 고체는 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1이다. 결정 형태의 XRPD 패턴은 도 1과 일치한다.
실시예 32
화학식 I의 화합물(200 mg)를 실온에서 9 mL의 메탄올/물(9:1)로 용해시키고 용액은 투명하였고, 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 씨드 결정 5 mg를 첨가하고, 고체를 침전된, 시스템을 밤새 실온에서 교반하고, 물(18 mL)를 시스템에 첨가하고, 그 다음 시스템을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 5 내지 10℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하고, 흡입 여과를 거치고, 진공 (약 50℃) 하에 건조시켜 180 mg의 황백색 고체를 수득하였다. 시험 시, 황백색 고체는 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1이다. 결정 형태의 XRPD 패턴은 도 1과 일치한다.
실시예 33
실시예 32의 것과 동일한 결정화 방법을 채택하였다. 결정화 용매를 아세톤/물(4:1)로 변경하여 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1을 제조하였다. 결정 형태의 XRPD 패턴은 도 1과 일치한다.
화학식 I의 화합물의 결정 형태 1는 또한 다음의 방법으로 제조될 수 있다:
실온에서 슬러리화 및 결정화
실시예 34
약 20 mg의 화학식 I의 화합물을 칭량을 칭량한 다음, 유리병에 넣고 적절한 양의 THF를 첨가하고, 병을 5분 동안 초음파 처리하여 현탁액을 수득하고 샘플 병을 은박지로 싸서 빛으로부터 보호하고, 병을 Labquaker 회전장치에 놓고 실온에서 360도 회전하였고; 현탁액 샘플을 10일째에 원심분리하고, 바닥 상의 고체 잔류물을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 황백색 고체를 수득하였다. 시험 시, 황백색 고체는 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1이다. 결정 형태의 XRPD 패턴은 도 1과 일치한다.
실시예 35 내지 실시예 40
실시예 34의 것과 동일한 결정화 방법을 채택하였다. 결정화 용매를 메틸 tert-부틸 에테르, 물, 아세톤, 이소프로판올, 디클로로메탄 및 에탄올로 변경하여 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1을 제조하였다. 결과는 아래의 표 6에 나타나 있다.
실시예 35 내지 40에서 제조된 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 XRPD 패턴은 도 1과 일치한다.
50℃에서 슬러리화 및 결정화
실시예 41
약 20 mg의 화학식 I의 화합물을 칭량을 칭량하고, 유리병에 넣고 적절한 양의 THF를 첨가하고, 병을 5분 동안 초음파 처리하여 현탁액을 수득하고 샘플 병을 은박지로 싸서 빛으로부터 보호하고, 병을 50℃의 일정한 온도에서 진탕 배양기 위에 놓고 현탁액이 분쇄되도록 하고; 현탁액 샘플을 10일째에 원심분리하고, 바닥 상의 고체 잔류물을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 황백색 고체를 수득하였다. 시험 시, 황백색 고체는 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1이다. 결정 형태의 XRPD 패턴은 도 1과 일치한다.
실시예 42 내지 실시예 45
실시예 41의 것과 동일한 결정화 방법을 채택하였다. 결정화 용매를 메틸 tert-부틸 에테르, 물, 아세톤 및 이소프로판올로 변경하여 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1을 제조하였다. 결과는 아래의 표 7에 나타나 있다.
실시예 42 내지 45에서 제조된 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 XRPD 패턴은 도 1과 일치한다.
실시예 46
실시예 41의 것과 동일한 결정화 방법을 채택하였다. 결정화 용매를 메탄올로 변경하여 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1을 제조하였다. 결정 형태의 XRPD는 도 1과 일치하고 이는 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1이다. 그러나 결정의 DSC 형태는 도 2b와 같이 약 151℃에서 추가 피크를 나타낸다.
포화 용액 가열 - 급속 냉각 및 결정화
실시예 47
화학식 I의 화합물 약 30 mg을 칭량하여 병에 넣고 적절한 양의 아세톤을 병에 넣고 샘플 병을 자기 가열 교반기에 놓고 수조의 온도를 50 ± 2℃로 제어하고, 회전 속도는 200rpm였고, 샘플을 가열하여 용해를 촉진하고, 샘플이 용해된 후 온도를 15분 동안 유지하고, 뜨거울 때 과포화 용액을 0.45 μm 멤브레인으로 여과하고, 연속 여액을 새로운 병으로 옮기고, 그 다음 병을 밤새 -20℃ 냉장고에 넣고, 고체가 침전된 용매 시스템을 원심분리한 다음, 고체를 수집하고, 용매를 자연적으로 증발 건조시켜 황백색 고체를 수득하였다. 시험 시, 고체는 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1이다. 결정 형태의 XRPD 패턴은 도 1과 일치한다.
실시예 48
실시예 47의 것과 동일한 결정화 방법을 채택하였다. 결정화 용매를 THF로 변경하여 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1을 제조하였다. 제조된 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 XRPD 스펙트럼은 도 1과 일치한다.
포화 용액의 가열 - 느린 냉각 및 결정화
실시예 49
화학식 I의 화합물 약 30 mg을 칭량하여 병에 넣고 적절한 양의 아세톤을 병에 넣고 샘플 병을 자기 가열 교반기에 놓고 수조의 온도를 50 ± 2℃로 제어하고, 회전 속도는 200rpm였고, 샘플을 가열하여 용해를 촉진하고, 샘플이 용해된 후 온도를 15분 동안 유지하고, 뜨거울 때 과포화 용액을 0.45 μm 멤브레인으로 여과하고, 연속 여액을 새로운 병으로 옮기고, 그 다음 그 다음 6℃/h의 속도로 천천히 실온으로 냉각시키고, 약 24 시간 (2 - 8℃) 동안 다음 날 냉장고에 보관하고, 고체가 침전된 용매 시스템을 원심분리한 다음, 고체를 수집하고, 용매를 자연적으로 증발 건조시켜 황백색 고체를 수득하였다. 시험 시, 황백색 고체는 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1이다. 결정 형태의 XRPD 패턴은 도 1과 일치한다.
실시예 50
실시예 49의 것과 동일한 결정화 방법을 채택하였다. 결정화 용매를 디클로로메탄으로 변경하여 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1을 제조하였다. 제조된 화학식 I의 화합물의 결정 형태의 XRPD 패턴은 도 1과 일치한다.
반-용매 결정화
실시예 51 내지 실시예 62
약 30 mg의 화학식 I의 화합물을 칭량하여 병에 넣고, 일정 부피의 양호한 용매를 첨가하고 병을 실온에서 초음파 처리하여 샘플이 고르게 분산되도록 하였다. 용액이 투명하면, 더 많은 고체 샘플을 첨가하고 초음파 처리를 계속하여 용해를 촉진하여 양호한 용매에서 샘플의 과포화 용액을 수득하였다. 용액을 0.45 μm의 멤브레인으로 여과하고 초기 여액을 버리고 연속 여액을 새로운 병으로 옮기고, 양호한 용매의 10배 부피를 갖는 반-용매를 교반하는 동안 병에 첨가하고 교반을 50 rpm으로 유지하고, 고체가 침전된 용매 시스템를 원심분리하여 황백색 고체를 수득하였다. 시험 시, 실시예 51 내지 62에서 제조된 황백색 고체는 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1이다. 결정 형태의 XRPD 패턴은 도 1과 일치한다. 결과는 하기 표 8에 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A의 제조
실시예 63
약 200 mg의 화학식 I의 화합물을 칭량하여 병에 넣고, 4 mL의 에탄올을 첨가하고, 병을 초음파 처리하고 샘플이 완전히 용해될 때까지 가열하고, 샘플 병을 자기 가열 교반기에 놓고, 자석 교반을 수행하고 교반 동안, 에탄올 중 1.32 ml의 염산 (에탄올 중 염산의 농도는 50 mg/mL였음)를 천천히 적가하고, 백색 침전물을 생성하였고, 병을 실온에서 마개로 단단히 덮고 1일 동안 교반한 후, 현탁 반응 액체를 원심분리하고, 수집된 고체를 40℃에서 밤새 진공 건조하여 화학식 I의 화합물의 염산염의 고체를 수득하였다. 시험 시, 고체는 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A이다. 결정 형태의 XRPD 패턴 및 DSC 온도기록도는 도 5 및 6에 도시되었다.
실시예 64
약 50 mg의 화학식 I의 화합물을 칭량하여 병에 넣고, 1 mL의 에탄올을 첨가하고, 병을 초음파 처리하고 샘플이 완전히 용해될 때까지 가열하고, 샘플 병을 자기 가열 교반기에 놓고, 자석 교반을 수행하고 교반 동안, 에탄올 중 0.33 ml의 염산 (에탄올 중 염산의 농도는 50 mg/mL였음)를 천천히 적가하고, 백색 침전물을 생성하였고, 병을 실온에서 마개로 단단히 덮고 1일 동안 교반한 후, 현탁 반응 액체를 원심분리하고, 수집된 고체를 40℃에서 밤새 진공 건조하여 화학식 I의 화합물의 염산염의 고체를 수득하였다. 시험 시, 고체는 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A이다. 결정 형태의 XRPD 패턴은 도 5와 일치한다.
화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 제조
실시예 65
약 200 mg의 화학식 I의 화합물을 칭량하여 병에 넣고, 4 mL의 에탄올을 첨가하고, 병을 초음파 처리하고 샘플이 완전히 용해될 때까지 가열하고, 샘플 병을 자기 가열 교반기에 놓고, 자석 교반을 수행하고 교반 동안, 에탄올 중 1.4 ml의 황산 (에탄올 중 황산의 농도는 50 mg/mL였음)를 천천히 적가하고, 백색 침전물을 생성하였고, 병을 실온에서 마개로 단단히 덮고 1일 동안 교반하고, 현탁 반응 액체를 원심분리하고, 수집된 고체를 40℃에서 밤새 진공 건조하여 화학식 I의 화합물의 황산염의 고체를 수득하였다. 시험 시, 고체는 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B이다. XRPD 패턴, DSC 온도기록도, TGA 온도기록도 및 DVS 등온 플롯은 도 7 내지 10에 도시되었다.
실시예 66
약 50 mg의 화학식 I의 화합물을 칭량하여 병에 넣고, 1 mL의 에탄올을 첨가하고, 병을 초음파 처리하고 샘플이 완전히 용해될 때까지 가열하고, 샘플 병을 자기 가열 교반기에 놓고, 자석 교반을 수행하고 교반 동안, 에탄올 중 0.35 ml의 황산 (에탄올 중 황산의 농도는 50 mg/mL였음)를 천천히 적가하고, 백색 침전물을 생성하였고, 병을 실온에서 마개로 단단히 덮고 1일 동안 교반하고, 현탁 반응 액체를 원심분리하고, 수집된 고체를 40℃에서 밤새 진공 건조하여 화학식 I의 화합물의 황산염의 고체를 수득하였다. 시험 시, 고체는 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B이다. XRPD 패턴은 도 7과 일치한다.
화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C의 제조
실시예 67
약 200 mg의 화학식 I의 화합물을 칭량하여 병에 넣고, 4 mL의 에탄올을 첨가하고, 병을 초음파 처리하고 샘플이 완전히 용해될 때까지 가열하고, 샘플 병을 자기 가열 교반기에 놓고, 자석 교반을 수행하고 교반 동안, 에탄올 중 2.4 ml의 브롬화수소산 (에탄올 중 브롬화수소산의 농도는 50 mg/mL였음)를 천천히 적가하고, 백색 침전물을 생성하였고, 병을 실온에서 마개로 단단히 덮고 1일 동안 교반하고, 현탁 반응 액체를 원심분리하고, 수집된 고체를 40℃에서 밤새 진공 건조하여 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 고체를 수득하였다. 시험 시, 고체는 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C이다. XRPD 패턴 및 DSC 온도기록도는 도 11 및 12에 도시되었다.
실시예 68
약 50 mg의 화학식 I의 화합물을 칭량하여 병에 넣고, 4 mL의 에탄올을 첨가하고, 병을 초음파 처리하고 샘플이 완전히 용해될 때까지 가열하고, 샘플 병을 자기 가열 교반기에 놓고, 자석 교반을 수행하고 교반 동안, 에탄올 용액 중 0.60 ml의 브롬화수소산 (에탄올 용액 중 브롬화수소산의 농도는 50 mg/mL였음)를 천천히 적가하고, 백색 침전물을 생성하였고, 병을 실온에서 마개로 단단히 덮고 1일 동안 교반하고, 현탁 반응 액체를 원심분리하고, 수집된 고체를 40℃에서 밤새 진공 건조하여 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 고체를 수득하였다. 시험 시, 고체는 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C이다. 결정 형태의 XRPD 패턴은 도 11과 일치한다.
화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 제조
실시예 69
약 200 mg의 화학식 I의 화합물을 칭량하여 병에 넣고, 4 mL의 에탄올을 첨가하고, 병을 초음파 처리하고 샘플이 완전히 용해될 때까지 가열하고, 샘플 병을 자기 가열 교반기에 놓고, 자석 교반을 수행하고 교반 동안, 에탄올 중 1.56 ml의 인산 (에탄올 중 인산의 농도는 50 mg/mL였음)를 천천히 적가하고, 백색 침전물을 생성하였고, 병을 실온에서 마개로 단단히 덮고 1일 동안 교반하고, 현탁 반응 액체를 원심분리하고, 수집된 고체를 또 다른 병으로 옮기고, 3 내지 4 ml의 혼합 용매: 아세톤/물(9/1, V//V)를 첨가하고, 자석 교반을 실온에서 밤새 수행하고, 병을 원심분리하고, 고체를 수집하고, 40℃에서 밤새 진공 하에 건조하고, 화학식 I의 화합물의 인산염 고체를 수득하였다. 시험 시, 고체는 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D이다. XRPD 패턴, DSC 온도기록도, TGA 온도기록도 및 DVS 등온 플롯은 도 13 내지 16에 도시된다.
실시예 70
약 50 mg의 화학식 I의 화합물을 칭량하여 병에 넣고, 1 mL의 에탄올을 첨가하고, 병을 초음파 처리하고 샘플이 완전히 용해될 때까지 가열하고, 샘플 병을 자기 가열 교반기에 놓고, 자석 교반을 수행하고 교반 동안, 에탄올 용액 중 0.39 ml의 인산 (에탄올 중 인산의 농도는 50 mg/mL였음)를 천천히 적가하고, 백색 침전물을 생성하였고, 병을 실온에서 마개로 단단히 덮고 1일 동안 교반하고, 현탁 반응 액체를 원심분리하고, 수집된 고체를 또 다른 병으로 옮기고, 0.75 내지 1 ml의 혼합 용매: 아세톤/물(9/1, V//V)를 첨가하고, 자석 교반을 실온에서 밤새 수행하고, 병을 원심분리하고, 고체를 수집하고, 40℃에서 밤새 진공 하에 건조하고, 화학식 I의 화합물의 인산염 고체를 수득하였다. 시험 시, 고체는 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D이다. 결정 형태의 XRPD 패턴은 도 13과 일치한다.
실험 섹션
실험예 1: 고체 특성화
DSC, TGA 및 DVS 시험을 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A, 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B, 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C 및 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D에 대해 수행하였다.
DSC 시험 결과는 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B (도 8) 및 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D (도 14)가 단일 및 더 높은 용융점을 갖는 것으로 나타났으며, 이는 결정 형태의 열안정성이 상대적으로 양호한 것으로 나타났다. 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A(도 6) 및 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C (도 12)의 열역학적 거동은 복잡하고 이들의 결정도는 더 낮았다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B 및 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D에 대해서만 추가 DVS 및 TGA 특성화를 수행하였다.
DVS 시험 결과는 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B (도 10) 및 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D (도 16)가 특정 흡습성을 갖는다는 것을 나타내었다. 수분 중량 증가는 0% RH - 95% RH에서 각각 9.4% 및 4.7%였다. DVS 시험 전후에 두 염의 결정 형태에는 큰 변화가 없었다.
TGA 시험 결과는 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D (도 15)가 44℃내지 120℃에서 2.862%의 중량 손실을 가짐을 나타내었다.
상기 4가지 염의 결정 형태의 특성화 결과에 기초하여, 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1과의 비교는 하기 표 9에 나타낸다.
결론적으로, 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A와 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C는 용융점이 넓고 용융점이 명확하지 않으며; 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 흡습성은 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D보다 더 강하다. 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1 및 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D는 더 나은 결정도, 단일 용융점 및 상대적으로 더 낮은 흡습성을 갖는다.
실험예 2: 용해도 시험
4개의 샘플, 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1 및 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D 각각을 적절한 양으로 칭량하고 각각 4 mL 투명한 유리병에 넣고, 1 mL의 물, 모의실험된 위액(SGF), 절식 상태 모의실험된 장액(FaSSIF) 및 섭식 상태 모의실험된 장액(FeSSIF)를 각각 첨가하고, 샘플 현탁액을 수득하고 신속하게 진탕기(37℃, 200rpm) 위에 놓고, 진탕기를 흔들고, 5분 후에 샘플을 관찰하고, 샘플 또는 배지의 양을 보충하여 온화한 현탁액을 수득하고, 샘플을 각각 30분, 2시간, 4시간 및 24시간에 취하고 12000rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 수집하고 적절하게 희석한 다음, 고성능 액체 크로마토그래피로 시험하였다. 크로마토그래피 조건을 표 10에 나타낸다.
샘플 농도는 외부 표준 방법으로 계산되었다. 시험 결과는 표 11에 나타낸다.
결과는 FaSSIF 및 FeSSIF에서 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1 및 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 평형 용해도(24h)에 명백한 차이가 없음을 보여주었다. 물 및 SGF에서, 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 평형 용해도(24h)는 각각 1.8 mg/mL 및 30.18 mg/mL, 즉 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1의 10배 및 2배였다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1 및 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 용해도는 의약 요건을 충족한다.
실험예 3: 안정성 시험
약 1 mg의 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1 및 1 mg의 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D 샘플을 칭량하고 각각을 40 mL 투명 유리병에 넣고, 샘플을 가속 조건(40℃/75%RH, 개방) 및 고온(60℃, 밀봉)에서 각각 안정성 챔버에 넣었다. 개방 샘플의 경우, 병 마개를 제거하고 병 목을 알루미늄 호일 종이로 덮어 교차 오염을 방지하기 위해 핀홀로 찔렀고; 폐쇄된 샘플의 경우, 각 병을 캡으로 덮고 단단히 밀봉하였다. 1주차 및 2주차에 각각 샘플을 채취하여 희석제(아세토니트릴/물(1/1) (v/v))로 희석한 후, 액상을 표 12의 크로마토그래피 조건에 따라 주입하여 샘플 순도를 결정하였다.
샘플 순도는 면적 정규화 방법으로 계산되었다. 시험 결과는 표 13에 나타낸다.
결과는 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1 및 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D 샘플의 외관이 2주 이내에 변하지 않았으며 황백색 분말임을 나타내었다. 순도에는 큰 차이가 없었고 총 관련 물질은 증가하지 않았다. XRPD 및 DSC 시험(도 17 내지 20)는 0일차와 비교하여 두 샘플의 결정 형태 및 초기 용융점에 큰 차이가 없음을 나타내었으며, 이는 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1 및 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의2-주 물리적 및 화학적 안정성이 고온(60℃) 및 가속 조건(40℃/75%RH)에서 양호하였음을 나타내었다.
실험예 4: TYK2 생화학적 시험
적절한 양의 화학식 I의 화합물을 TYK2 생화학적 시험을 위해 칭량하였다.
시험은 펜실베니아주 맬버른 소재 Reaction Biology Corp에 의해 수행되었다(Anastassiadis 등 Nat Biotechnol. 2011; 29(11):1039-45). 단계는 다음과 같이 간략하게 기재된다.
시약:
염기성 반응 완충액: 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT 및 1% DMSO. 필요한 보조인자는 각각의 키나제 반응에 추가되었다.
반응 단계:
1. 새로 준비된 염기성 반응 완충액에 지정된 기질을 준비하는 단계;
2. 상기 매트릭스 용액에 필요한 보조인자를 옮기는 단계;
3. 상기 지정된 키나아제를 기질 용액에 옮기고 약간 잘 혼합하는 단계;
4. DMSO 중의 화학식 I의 화합물을 Acoustic 기술(Echo550; 나노리터 범위)을 사용하여 키나제 반응 혼합물로 옮기고 실온에서 20분 동안 배양하는 단계;
5. 33P-ATP(비활성: 10 μCi/μl)를 반응 혼합물에 도입하여 반응을 촉발하는 단계;
6. 실온에서 배양하고 2시간 동안 키나제 반응을 수행하는 단계;
7. P81 이온 교환지에 반응을 플롯팅하는 단계;
8. 필터 결합 검정으로 키나제 활성을 시험하는 단계.
시험 결과는 화학식 I의 화합물이 또한 강력한 TYK2 억제제이고 이의 IC50이 10nM 미만임을 나타내었다.
당업자는 본 설명의 지시 하에 본 발명에 대한 일부 변형 또는 변화를 이해하고 만들 수 있다. 이러한 변형 및 변화는 본 발명의 청구범위에 정의된 범위 내에 있어야 한다.
Claims (18)
- 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1로서,
상기 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 8.5°± 0.2°, 14.8°± 0.2°, 16.1°± 0.2°, 17.1°± 0.2°, 18.8°± 0.2°, 19.6°± 0.2°, 23.8°± 0.2°, 25.3°± 0.2° 및 26.1°± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1. - 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 결정 형태 I의 제조 방법으로서,
방법 1:
화학식 I의 화합물을 용매로 용해시키고, 실온에서 교반하고, 상기 화학식 I의 화합물 용액에 물을 첨가하고, 교반하고, 여과하고, 건조시켜 화학식 I의 화합물의 결정 형태 I을 수득하는 단계; 또는
방법 2:
화학식 I의 화합물에 용매를 첨가하고, 초음파 처리에 의해 화학식 I의 화합물의 현탁액을 수득하고, 상기 현탁액을 빛으로부터 보호하고, 교반하고, 원심분리하고, 고체를 수집하여 화학식 I의 화합물의 결정 형태 I을 수득하는 단계; 또는
방법 3:
화학식 I의 화합물에 용매를 첨가하고, 50 내지 60℃에서 교반하여 용해시키고 화학식 I의 화합물 용액을 수득하고, 용액이 여전히 뜨거울 때 상기 용액을 여과한 후, 여액을 -20 내지 10℃에서 냉각 및 결정화한 후, 원심분리한 다음, 고체를 수집하여 화학식 I의 화합물의 결정 형태 I을 수득하는 단계; 또는
방법 4:
화학식 I의 화합물에 제1 용매를 첨가하고, 초음파 처리에 의해 화학식 I의 화합물의 과포화 용액을 수득하고, 여과하고, 여액에 제2 용매를 첨가하고 교반하고, 원심분리한 다음, 고체를 수집하여 화학식 I의 화합물의 결정 형태 I을 수득하는 단계를 포함하는, 제조 방법. - 제2항에 있어서,
방법 1에서,
용매는 아세톤, 메탄올, 물 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 아세톤, 또는 메탄올과 물의 혼합 용매, 또는 아세톤과 물의 혼합 용매이며, 상기 메탄올과 물의 혼합 용매 중 메탄올 대 물의 부피 비는 30:1 내지 1:1이고; 아세톤과 물의 혼합 용매에서 물에 대한 아세톤의 부피 비는 6:1 내지 1:1이고;
용매 대 화학식 I의 화합물의 부피 질량비는 20:1 내지 45:1이고; 화학식 I의 화합물의 용액에 첨가된 물 대 화학식 I의 화합물의 부피 질량비는 20:1 내지 90:1이고;
화학식 I의 화합물을 50 내지 60℃에서 용매에 용해시키고;
화학식 I의 화합물을 용매로 용해시킨 후, 실온에서 0.5 내지 24시간 동안 교반하고;
상기 화학식 I의 화합물의 용액에 물을 첨가한 후, 실온에서 0.5 내지 24시간 동안 교반한 후, 5 내지 15℃로 냉각하고, 1 내지 4시간 동안 교반하고;
방법 2에서,
용매는 THF, 메틸 tert-부틸 에테르, 물, 아세톤, 이소프로판올, 디클로로메탄, 에탄올 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 I의 화합물의 현탁액을 실온 또는 45 내지 55℃에서 교반하고;
화학식 I의 화합물의 현탁액을 빛으로부터 멀리 보관하고 6 내지 10일 동안 교반하고;
방법 3에서,
용매는 아세톤, THF, 디클로로메탄 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
용액이 여전히 뜨거울 때 화학식 I의 화합물의 용액을 여과한 후, 용액을 6℃/h의 속도로 서서히 실온으로 냉각시킨 다음, -20 내지 10에서 냉각 및 결정화하고;
방법 4에서,
제1 용매는 메탄올, 에탄올, THF, 아세톤, 이소프로판올 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 용매는 물, 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
제1 용매 대 제2 용매의 부피 비는 1:5 내지 1:20인, 제조 방법. - 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A로서,
상기 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 6.4°± 0.2°, 8.5°± 0.2°, 11.6°± 0.2°, 12.8°± 0.2°, 14.2°± 0.2°, 17.1°± 0.2°, 19.0°± 0.2°, 19.7°± 0.2°, 21.3°± 0.2° 및 24.5°± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A. - 제4항에 따른 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A의 제조 방법으로서,
화학식 I의 화합물을 용매로 용해시켜 화학식 I의 화합물의 용액을 수득하고, 교반 하에 상기 화학식 I의 화합물의 용액에 에탄올 중 염산을 첨가하고, 교반한 다음, 원심분리하고, 고체를 수집하고, 그리고 건조시켜 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A를 수득하는 것을 포함하는, 제조 방법. - 제5항에 있어서,
화학식 I의 화합물을 초음파 처리 및 가열 하에 용매에 용해시키고;
용매는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로판올 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
에탄올 중 염산의 농도는 30 내지 60 mg/mL이고;
에탄올 중 염산을 첨가한 후, 실온에서 4 내지 24시간 동안 교반하는, 제조 방법. - 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B로서,
상기 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 12.2°± 0.2°, 17.1°± 0.2°, 18.4°± 0.2°, 19.6°± 0.2°, 20.1°± 0.2°, 20.6°± 0.2°, 22.1°± 0.2°, 23.5°± 0.2°, 26.8°± 0.2° 및 29.3°± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B. - 제7항에 따른 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B의 제조 방법으로서,
화학식 I의 화합물을 용매로 용해시켜 화학식 I의 화합물의 용액을 수득하고, 교반 하에 상기 화학식 I의 화합물의 용액에 에탄올 중 황산을 첨가하고, 교반한 다음, 원심분리하고, 고체를 수집하고, 그리고 건조시켜 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B를 수득하는 것을 포함하는, 제조 방법. - 제8항에 있어서,
화학식 I의 화합물을 초음파 처리 및 가열 하에 용매에 용해시키고;
용매는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로판올 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
에탄올 중 황산의 농도는 30 내지 60 mg/mL이고;
에탄올 중 황산을 첨가한 후, 실온에서 4 내지 24시간 동안 교반하는, 제조 방법. - 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C로서,
결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 6.3°± 0.2°, 8.5°± 0.2°, 12.6°± 0.2°, 18.9°± 0.2°, 21.3°± 0.2°, 24.4°± 0.2° 및 25.2°± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C. - 제10항에 따른 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C의 제조 방법으로서,
화학식 I의 화합물을 용매로 용해시켜 화학식 I의 화합물의 용액을 수득하고, 교반 하에 상기 화학식 I의 화합물의 용액에 에탄올 중 브롬화수소산을 첨가하고, 교반한 다음, 원심분리하고, 고체를 수집하고 건조시켜 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C를 수득하는, 제조 방법. - 제11항에 있어서,
화학식 I의 화합물을 초음파 처리 및 가열 하에 용매에 용해시키고;
용매는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로판올 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
에탄올 중 브롬화수소산의 농도는 30 내지 60 mg/mL이고;
에탄올 중 브롬화수소산을 첨가한 후, 실온에서 4 내지 24시간 동안 교반하는, 제조 방법. - 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D로서,
결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 6.1°± 0.2°, 10.9°± 0.2°, 11.7°± 0.2° 및 12.2°± 0.2°의 2쎄타 각에서 특징적인 피크를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D. - 제13항에 따른 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D의 제조 방법으로서,
화학식 I의 화합물을 제1 용매에 용해시켜 화학식 I의 화합물의 용액을 수득하고, 교반 하에 에탄올 중 인산을 상기 화학식 I의 화합물의 용액에 첨가하고, 교반한 다음, 원심분리하고, 고체를 수집하고, 제2 용매를 상기 수집된 고체에 첨가하고, 교반한 다음, 원심분리하고, 고체를 수집하고 건조시켜 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D를 수득하는, 제조 방법. - 제14항에 있어서,
화학식 I의 화합물을 초음파 처리 및 가열 하에 제1 용매에 용해시키고;
제1 용매는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로판올 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 용매는 아세톤과 물의 혼합 용매이고, 아세톤 대 물의 부피 비는 7:1 내지 9:1이고;
에탄올 중 인산의 농도는 30 내지 60 mg/mL이고;
에탄올 중 인산을 첨가한 후, 실온에서 4 내지 24시간 동안 교반하고; 제2 용매를 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하는, 제조 방법. - 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1, 제4항에 따른 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A, 제7항에 따른 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B, 제10항에 따른 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C 및/또는 제13항에 따른 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D를 포함하는, JAK1/TYK2-관련 질환 또는 병태 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 결정 형태 1, 제4항에 따른 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정 형태 A, 제7항에 따른 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정 형태 B, 제10항에 따른 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정 형태 C 및/또는 제13항에 따른 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정 형태 D를 포함하는, JAK1/TYK2-관련 질환 또는 병태 치료용 약제학적 제제.
- 제16항에 따른 약제학적 조성물 또는 제17항에 따른 약제학적 제제에 있어서,
상기 질환 또는 병태는 자가면역 질환 또는 장애, 예컨대 류마티스성 관절염 또는 염증성 질환 또는 장애, 및 암 또는 종양 증식성 질환 또는 장애인, 약제학적 조성물 또는 약제학적 제제.
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