CN104918945B - 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供三环稠合噻吩衍生物以及其组合物和使用方法，所述三环稠合噻吩衍生物调节Janus激酶(JAK)活性且适用于治疗与JAK活性相关的疾病，包括例如炎症性病症、自体免疫性病症、癌症和其它疾病。

Description

作为JAK抑制剂的三环稠合噻吩衍生物
本申请案主张2012年11月1日申请的美国临时申请案第61/721,308号和2013年3月14日申请的美国临时申请案第61/783,850号的优先权的权益，所述临时申请案各自以全文引用的方式并入本文中。
发明领域
本发明提供调节Janus激酶(JAK)活性且适用于治疗与JAK活性相关的疾病，包括例如炎症性病症、自体免疫性病症、癌症以及其它疾病的三环稠合噻吩衍生物以及其组合物及使用方法。
背景技术
蛋白质激酶(PK)调控不同生物过程，尤其包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管生成、组织修复及再生。蛋白质激酶也在许多人类疾病(包括癌症)中起特别作用。细胞因子、低分子量多肽或醣蛋白调控宿主对败血症的炎症性反应中涉及的许多路径。细胞因子影响细胞分化、增殖及活化，且可调节促炎反应与消炎反应两者以使宿主可对病原体起适当反应。广泛范围的细胞因子的信号传导涉及蛋白质酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAK)及转录的信号转导因子及活化因子(Signal Transducers and Activators ofTranscription；STAT)。存在四种已知哺乳动物JAK：JAK1(Janus激酶-1)、JAK2、JAK3(也称为白细胞Janus激酶；JAKL；以及L-JAK)以及TYK2(蛋白质-酪氨酸激酶2)。
细胞因子刺激的免疫和炎症性反应有助于疾病的发病机制：诸如严重合并性免疫缺乏症(SCID)的病理学起因于免疫系统受遏制，而活性过度或不当的免疫/炎症性反应有助于自体免疫性疾病(例如哮喘、全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、甲状腺炎、心肌炎)以及诸如硬皮病和骨关节炎的疾病的病理学(Ortmann,R.A.,T.Cheng等人(2000)Arthritis Res 2(1):16-32)。
JAK的表达不足与许多疾病病况相关。例如，Jak1-/-小鼠在出生时矮小、无法照料且在周产期死亡(Rodig,S.J.,M.A.Meraz等人(1998)Cell 93(3):373-83)。Jak2-/-小鼠胚胎贫血且由于不存在决定性的红细胞生成而在交配后约第12.5天死亡。
据认为JAK/STAT路径且具体而言所有四种JAK在哮喘反应、慢性阻塞性肺病、支气管炎以及下呼吸道的其它相关炎症性疾病的发病机制中起作用。已发现经由JAK传导信号的多种细胞因子与上呼吸道的炎症性疾病/病状，诸如影响鼻及窦者(例如鼻炎及窦炎)相关联，无论其是否为典型过敏性反应。也已发现JAK/STAT路径牵涉于眼部的炎症性疾病/病状及慢性过敏性反应中。
癌症中JAK/STAT的活化可由于细胞因子刺激(例如IL-6或GM-CSF)或由于JAK信号传导，诸如SOCS(抑制因子或细胞因子信号传导)或PIAS(活化STAT的蛋白质抑制因子)的内源性抑制因子减少而发生(Boudny,V.和Kovarik,J.,Neoplasm.49:349-355,2002)。STAT信号传导以及JAK下游其它路径(例如Akt)的活化已与许多癌症类型中的不良预后相关联(Bowman,T.等人Oncogene 19:2474-2488,2000)。经由JAK/STAT传导信号的循环细胞因子的含量升高在恶病质(cachexia)和/或慢性疲劳中起病因性作用。因此，JAK抑制可能因延及潜在抗肿瘤活性以外的原因而有益于癌症患者。
JAK2酪氨酸激酶可有益于患有骨髓增生性病症，例如真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)、伴有骨髓纤维化的骨髓化生(myeloid metaplasia with myelofibrosis，MMM)的患者(Levin等人,Cancer Cell,第7卷,2005:387-397)。抑制JAK2V617F激酶会减少造血细胞的增殖，表明JAK2为用于在患有PV、ET和MMM的患者中进行药理学抑制的潜在目标。
抑制JAK可能有益于罹患皮肤免疫病症，诸如牛皮癣及皮肤敏化的患者。据认为除各种趋化因子及生长因子之外，牛皮癣的维持也取决于许多炎症性细胞因子(JCI,113:1664-1675)，其中许多炎症性细胞因子经由JAK传导信号(Adv Pharmacol.2000；47:113-74)。
因此，抑制诸如JAK的激酶的新颖或改良药剂持续为开发旨在加强或遏制免疫及发炎路径的新颖且更有效的医药(诸如用于器官移植的免疫抑制剂)所需，也需要预防及治疗自体免疫性疾病、涉及活性过度炎症性反应的疾病(例如湿疹)、过敏、癌症(例如前列腺癌、白血病、多发性骨髓瘤)及由其它治疗剂引起的一些免疫反应(例如皮疹或接触性皮炎或腹泻)的药剂。本文所述的本发明化合物以及其组合物及方法是针对这些需要及其它目标。
发明内容
本发明尤其提供式I化合物：
及其药学上可接受的盐；其中Y、X1、X2、X3、X4、X5、R5以及
---是在下文中加以定义。
本发明更提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物。
本发明更提供调节JAK1的活性的方法，其包括使JAK1与式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明更提供通过向患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐来治疗患者的与激酶表达或活性异常相关的疾病或病症的方法。
本发明更提供治疗有需要的患者的自体免疫性疾病、癌症、骨髓增生性病症、炎症性疾病、骨再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其是用于治疗自体免疫性疾病、癌症、骨髓增生性病症、炎症性疾病、骨再吸收疾病或器官移植排斥。
本发明更提供如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其是用于调节JAK1。
本发明也提供如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其是用于制备用于调节JAK1的方法中的药剂。
附图说明
无
具体实施方式
本发明尤其提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环系统为芳族；
各---独立地选自单键和双键；
Y为N或CR4；
X1选自CR1、CR1R1a、C(＝O)、N、NR1、O以及S；
X2选自CR2、C(＝O)、N、NR2以及C(＝NR2a)；
X3选自CR3和NR3；
X4选自C和N；并且X5为C；或
X4为C；并且X5选自C和N；
其限制条件为：
(i)对X1、X2、X3、X4、X5以及---的每一个的选择应维持适当原子价；
(ii)当X1为O或S时，则X2不为NR2且X2 ---X3不为-C(＝O)-CR3-；
(iii)当X1为NR1时，则X2 ---X3不为-NR2-NR3-；
(iv)当X4为N时，则X1 ---X2 ---X3不为＝N-NR2-NR3-；并且
(v)当X5为N时，则X1 ---X2不为-NR1-NR2-且X1 ---X2 ---X3不为-CR1R1a-NR2-CR3＝；
R1选自H、卤基、CN、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基以及C1-3卤烷基；
R1a选自H、卤基、CN、NH2、C1-3烷基以及C1-3卤烷基；
R2a选自CN、OH、OCH3以及NO2；
R2选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、CN、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基以及C1-6烷基-S-各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；
或者，R2选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、R21、Cy2、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；
其限制条件为当X1 ---X2 ---X3为-N＝CR2-NR3-，X4为C，且X5为C；并且Cy4为未取代或取代的具有一个或多个氮原子的3-10元饱和亚杂环烷基或Cy4A为未取代或取代的具有一个或多个氮原子的3-10元饱和亚杂环烷基时，则R2选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、CN、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基以及C1-6烷基-S-各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；
各R21独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；
或者，当两个R21基团连接于同一碳原子时，所述两个R21基团连同其所连接的所述碳原子一起形成3-7元环烷基环或3-7元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环的1或2个环成员独立地选自N、O以及S；并且其中所述环烷基环和杂环烷基环各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、OH、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基以及C1-3卤烷基；
各Cy2独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、R22、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；
各Ra、Rc以及Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；
各Rb独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；
各Re独立地选自H、CN、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NO2、C(O)(C1-4烷基)以及S(＝O)2(C1-4烷基)；
各R22独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy3、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；
各Ra1、Rc1以及Rd1独立地选自H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及C1-3卤烷基；
各Rb1独立地选自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及C1-3卤烷基；
各Re1独立地选自H、CN、OH、C1-4烷基以及C1-4烷氧基；
各Cy3独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；
R3选自Cy4、-Cy4A-Cy5、-Cy4A-Y1-Cy5、-Cy4A-Y1-Cy5A-Cy6、-Cy4A-Cy5A-Y2-Cy6、-Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6或-Cy4A-Y3-Cy6；
Cy4选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；
Cy4A选自C6-10亚芳基、C3-10亚环烷基、5-10元亚杂芳基以及3-10元亚杂环烷基，其中所述C6-10亚芳基、C3-10亚环烷基、5-10元亚杂芳基以及3-10元亚杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；
Y1为Y11、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚烷基-Y11、C2-6亚烯基-Y11、C2-6亚炔基-Y11、Y11-C1-6亚烷基、Y11-C2-6亚烯基或Y11-C2-6亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基以及亚炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基以及C1-3卤烷氧基；
Cy5和Cy6各自独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；
Cy5A选自C6-10亚芳基、C3-10亚环烷基、5-10元亚杂芳基以及3-10元亚杂环烷基，其中所述C6-10亚芳基、C3-10亚环烷基、5-10元亚杂芳基以及3-10元亚杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；
Y2为Y21、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚烷基-Y21、C2-6亚烯基-Y21、C2-6亚炔基-Y21、Y21-C1-6亚烷基、Y21-C2-6亚烯基或Y21-C2-6亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基以及亚炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基以及C1-3卤烷氧基；
Y3为C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基-Y31或Y31-C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基，其中所述亚烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基以及C1-3卤烷氧基；
各Cy7独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R33基团取代；
Y11、Y21以及Y31各自独立地选自O、S、C(＝O)、C(＝O)NRf、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NRf、NRf、NRfC(＝O)、NRfC(＝O)O、NRfC(＝O)NRf、NRfS(＝O)、NRfS(＝O)2、NRfS(＝O)2NRf、S(＝O)、S(＝O)NRf、S(＝O)2以及S(＝O)2NRf；
各R31独立地选自Cy7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；
各R32独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；
各R33独立地选自卤基、OH、NO2、CN、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、硫基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基亚磺酰基、C1-3烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、二(C1-3烷基)氨甲酰基、羧基、C1-3烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷基羰基氧基、C1-3烷基羰基氨基、C1-3烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-3烷基氨基磺酰基、二(C1-3烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-3烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-3烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-3烷基氨基羰基氨基以及二(C1-3烷基)氨基羰基氨基；
或者，当两个R33基团连接于同一碳原子时，所述两个R33基团连同其所连接的所述碳原子一起形成3-7元环烷基环或3-7元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环的1或2个环成员独立地选自N、O以及S；并且其中所述环烷基环和杂环烷基环各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、OH、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基以及C1-3卤烷基；
各Ra2、Rc2以及Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R33的取代基取代；
各Rb2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R33的取代基取代；
各Re2独立地选自H、CN、OH、C1-4烷基以及C1-4烷氧基；
各Rf独立地选自H和C1-3烷基；
R4选自H、卤基、CN、NH2、C1-3烷基以及C1-3卤烷基；并且
R5选自H、卤基、氰基、羟基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4卤烷基以及C1-4烷氧基。
在一些实施方案中：
环系统为芳族；
各---独立地选自单键和双键；
Y为N或CR4；
X1选自CR1、CR1R1a、C(＝O)、N、NR1、O以及S；
X2选自CR2、C(＝O)、N、NR2以及C(＝NR2a)；
X3选自CR3和NR3；
X4选自C和N；并且X5为C；或
X4为C；并且X5选自C和N；
其限制条件为：
(i)对X1、X2、X3、X4、X5以及---的每一个的选择应维持适当原子价；
(ii)当X1为O或S时，则X2不为NR2且X2 ---X3不为-C(＝O)-CR3-；
(iii)当X1为NR1时，则X2 ---X3不为-NR2-NR3-；
(iv)当X4为N时，则X1 ---X2 ---X3不为＝N-NR2-NR3-；并且
(v)当X5为N时，则X1 ---X2不为-NR1-NR2-且X1 ---X2 ---X3不为-CR1R1a-NR2-CR3＝；
R1选自H、卤基、CN、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基以及C1-3卤烷基；
R1a选自H、卤基、CN、NH2、C1-3烷基以及C1-3卤烷基；
R2a选自CN、OH、OCH3以及NO2；
R2选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、CN、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基以及C1-6烷基-S-各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；
或者，R2选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、R21、Cy2、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；
各R21独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；
或者，当两个R21基团连接于同一碳原子时，所述两个R21基团连同其所连接的所述碳原子一起形成3-7元环烷基环或3-7元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环的1或2个环成员独立地选自N、O以及S；并且其中所述环烷基环和杂环烷基环各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、OH、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基以及C1-3卤烷基；
各Cy2独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、R22、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；
各Ra、Rc以及Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；
各Rb独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；
各Re独立地选自H、CN、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NO2、C(O)(C1-4烷基)以及S(＝O)2(C1-4烷基)；
各R22独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy3、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；
各Ra1、Rc1以及Rd1独立地选自H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及C1-3卤烷基；
各Rb1独立地选自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及C1-3卤烷基；
各Re1独立地选自H、CN、OH、C1-4烷基以及C1-4烷氧基；
各Cy3独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；
R3为Cy4、-Cy4A-Cy5、-Cy4A-Y1-Cy5、-Cy4A-Y1-Cy5A-Cy6、-Cy4A-Cy5A-Y2-Cy6、-Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6或-Cy4A-Y3-Cy6；
Cy4选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其中所述3-10元杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和杂环烷基；
Cy4A选自C6-10亚芳基、C3-10亚环烷基、5-10元亚杂芳基以及3-10元亚杂环烷基，其中所述C6-10亚芳基、C3-10亚环烷基、5-10元亚杂芳基以及3-10元亚杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其中所述3-10元亚杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和亚杂环烷基；
Y1为Y11、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚烷基-Y11、C2-6亚烯基-Y11、C2-6亚炔基-Y11、Y11-C1-6亚烷基、Y11-C2-6亚烯基或Y11-C2-6亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基以及亚炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基以及C1-3卤烷氧基；
Cy5和Cy6各自独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；
Cy5A选自C6-10亚芳基、C3-10亚环烷基、5-10元亚杂芳基以及3-10元亚杂环烷基，其中所述C6-10亚芳基、C3-10亚环烷基、5-10元亚杂芳基以及3-10元亚杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；
Y2为Y21、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚烷基-Y21、C2-6亚烯基-Y21、C2-6亚炔基-Y21、Y21-C1-6亚烷基、Y21-C2-6亚烯基或Y21-C2-6亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基以及亚炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基以及C1-3卤烷氧基；
Y3为C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基-Y31或Y31-C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基，其中所述亚烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基以及C1-3卤烷氧基；
各Cy7独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R33基团取代；
Y11、Y21以及Y31各自独立地选自O、S、C(＝O)、C(＝O)NRf、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NRf、NRf、NRfC(＝O)、NRfC(＝O)O、NRfC(＝O)NRf、NRfS(＝O)、NRfS(＝O)2、NRfS(＝O)2NRf、S(＝O)、S(＝O)NRf、S(＝O)2以及S(＝O)2NRf；
各R31独立地选自Cy7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；
各R32独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；
各R33独立地选自卤基、OH、NO2、CN、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、硫基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基亚磺酰基、C1-3烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、二(C1-3烷基)氨甲酰基、羧基、C1-3烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷基羰基氧基、C1-3烷基羰基氨基、C1-3烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-3烷基氨基磺酰基、二(C1-3烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-3烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-3烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-3烷基氨基羰基氨基以及二(C1-3烷基)氨基羰基氨基；
或者，当两个R33基团连接于同一碳原子时，所述两个R33基团连同其所连接的所述碳原子一起形成3-7元环烷基环或3-7元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环的1或2个环成员独立地选自N、O以及S；并且其中所述环烷基环和杂环烷基环各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、OH、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基以及C1-3卤烷基；
各Ra2、Rc2以及Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R33的取代基取代；
各Rb2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R33的取代基取代；
各Re2独立地选自H、CN、OH、C1-4烷基以及C1-4烷氧基；
各Rf独立地选自H和C1-3烷基；
R4选自H、卤基、CN、NH2、C1-3烷基以及C1-3卤烷基；并且
R5选自H、卤基、氰基、羟基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4卤烷基以及C1-4烷氧基。
在一些实施方案中：
R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6烷氧基以及C1-6烷基-S-各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；
Ra、Rc以及Rd独立地选自H、C1-6烷基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；并且
各Rb独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、CN、ORa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1。
在一些实施方案中：
R2为C1-6烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；
Ra、Rc以及Rd独立地选自H、C1-6烷基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；
各Rb独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、CN、ORa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1。
在一些实施方案中，R2为C1-6烷基、C1-6烷氧基以及C1-6烷基-S-，其各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1-6烷氧基、S(C1-6烷基)、C(＝O)(C1-6烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-6烷基)、C(＝O)N(C1-6烷基)2、C(＝O)O(C1-6烷基)、OC(＝O)(C1-6烷基)、OC(＝O)NH2、OC(＝O)NH(C1-6烷基)、OC(＝O)N(C1-6烷基)2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6烷基)、C(＝NH)N(C1-6烷基)2、NHC(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH(C1-6烷基)、NHC(＝NH)N(C1-6烷基)2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(＝O)(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、NHC(＝O)(C1-6烷基)、NHC(＝O)O(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)C(＝O)O(C1-6烷基)、NHC(＝O)NH2、NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、NHS(＝O)(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、NHS(＝O)2(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、NHS(＝O)2NH2、NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、S(＝O)(C1-6烷基)、S(＝O)NH2、S(＝O)NH(C1-6烷基)、S(＝O)N(C1-6烷基)2、S(＝O)2(C1-6烷基)、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NH(C1-6烷基)以及S(＝O)2N(C1-6烷基)2。
在一些实施方案中，R2为C1-6烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1-6烷氧基、S(C1-6烷基)、C(＝O)(C1-6烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-6烷基)、C(＝O)N(C1-6烷基)2、C(＝O)O(C1-6烷基)、OC(＝O)(C1-6烷基)、OC(＝O)NH2、OC(＝O)NH(C1-6烷基)、OC(＝O)N(C1-6烷基)2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6烷基)、C(＝NH)N(C1-6烷基)2、NHC(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH(C1-6烷基)、NHC(＝NH)N(C1-6烷基)2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(＝O)(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、NHC(＝O)(C1-6烷基)、NHC(＝O)O(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)C(＝O)O(C1-6烷基)、NHC(＝O)NH2、NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、NHS(＝O)(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、NHS(＝O)2(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、NHS(＝O)2NH2、NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、S(＝O)(C1-6烷基)、S(＝O)NH2、S(＝O)NH(C1-6烷基)、S(＝O)N(C1-6烷基)2、S(＝O)2(C1-6烷基)、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NH(C1-6烷基)以及S(＝O)2N(C1-6烷基)2。
在一些实施方案中，R2为C1-6烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa以及NRcS(＝O)2Rb；其中各Ra和Rc独立地选自H和C1-3烷基；并且各Rb独立地选自C1-3烷基。
在一些实施方案中，R2为H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa、NRcRd、NRcC(＝O)Rb以及NRcS(＝O)2Rb；其中各Ra、Rc以及Rd独立地选自H和C1-3烷基；并且各Rb独立地选自C1-3烷基。
在一些实施方案中，R2为H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa、NRcRd、NRcC(＝O)Rb以及NRcS(＝O)2Rb；其中各Ra、Rc以及Rd独立地选自H、甲基以及乙基；并且各Rb独立地选自甲基和乙基。
在一些实施方案中，R2为甲基或乙基，其各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa以及NRcS(＝O)2Rb；其中各Ra和Rc独立地选自H、甲基以及乙基；并且各Rb独立地选自甲基和乙基。
在一些实施方案中，R2为环丙基或氮杂环丁烷环，其各自任选地被1、2或3个独立选择的R21基团取代。
在一些实施方案中，各R21独立地为C1-3烷基。
在一些实施方案中：
R2为H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa、NRcRd、NRcC(＝O)Rb以及NRcS(＝O)2Rb；其中各Ra、Rc以及Rd独立地选自H、甲基以及乙基；并且各Rb独立地选自甲基和乙基；或
或者，R2为环丙基或氮杂环丁烷环，其各自任选地被1、2或3个独立选择的R21基团取代；并且
各R21独立地为C1-3烷基。
在一些实施方案中，R2为-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3。
在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，R5为H。
在一些实施方案中，R3选自Cy4、-Cy4A-Cy5、-Cy4A-Cy5A-C6、-Cy4A-Y1-Cy5、-Cy4A-Y1-Cy5A-Cy6、-Cy4A-Cy5A-Y2-Cy6、-Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6以及-Cy4A-Y3-Cy6。
在一些实施方案中：
Y1为Y11、C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-Y11或Y11-C1-6亚烷基；
Y2为Y21、C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-Y21或Y21-C1-6亚烷基；
Y3为C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基-Y31或Y31-C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基；并且
Y11、Y21以及Y31各自独立地选自O和NRf。
在一些实施方案中，R3为Cy4、-Cy4A-Cy5或-Cy4A-Y1-Cy5。
在一些实施方案中，R3为-Cy4A-Cy5或-Cy4A-Y1-Cy5。
在一些实施方案中，R3为Cy4或-Cy4A-Cy5。
在一些实施方案中，R3为Cy4。
在一些实施方案中，R3为-Cy4A-Cy5。
在一些实施方案中，R3为-Cy4A-Cy5A-Cy6。
在一些实施方案中，R3为-Cy4A-Y1-Cy5。
在一些实施方案中，R3为-Cy4A-Y1-Cy5；其中Y为C1-4亚烷基或Y11-C1-4亚烷基；并且Y11为C(＝O)。
在一些实施方案中，R3为-Cy4A-Y1-Cy5A-Cy6。
在一些实施方案中，R3为-Cy4A-Cy5A-Y2-Cy6。
在一些实施方案中，R3为-Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6。
在一些实施方案中，R3为-Cy4A-Y3-Cy6。
在一些实施方案中，Y1为Y11、C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-Y11或Y11-C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，Y2为Y21、C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-Y21或Y21-C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，Y3为C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基-Y31或Y31-C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，Y11、Y21以及Y31各自独立地选自O和NRf。
在一些实施方案中，Cy4选自C6-10芳基、C3-10环烷基以及3-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy4为苯基、环己基、四氢-2H-吡喃环、哌啶环或吡咯烷环，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代基取代。
在一些实施方案中，Cy4选自C3-10环烷基和3-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy4为C3-10环烷基，其任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代。
在一些实施方案中，Cy4选自C3-7环烷基，其任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代。
在一些实施方案中，Cy4选自环己基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代。
在一些实施方案中，Cy4为四氢-2H-吡喃环，其任选地被1或2个独立选择的R31基团取代。
在一些实施方案中，Cy4为环己基、四氢-2H-吡喃环或哌啶环，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代基取代。
在一些实施方案中，Cy4为哌啶-4-基，其任选地被1或2个独立选择的R31基团取代。
在一些实施方案中，Cy4A选自C3-10亚环烷基和3-10元亚杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元亚杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和亚杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy4A选自C3-10亚环烷基，其任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代。
在一些实施方案中，Cy4A选自C3-7亚环烷基，其任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代。
在一些实施方案中，Cy4A选自亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基以及亚环庚基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代。
在一些实施方案中，Cy4A选自亚环己基，其各自任选地被1或2个独立选择的R31基团取代。
在一些实施方案中，Cy5为5-10元杂芳基，其任选地被1或2个独立选择的R32基团取代。
在一些实施方案中，Cy5为1H-1,2,4-三唑基，其任选地被1或2个独立选择的R32基团取代。
在一些实施方案中，Cy5为1H-1,2,4-三唑基。
在一些实施方案中，Cy5为C6-10芳基或5-10元杂芳基，其各自任选地被1或2个独立选择的R32基团取代。
在一些实施方案中，Cy5为吡啶环、吡唑环或三唑环，其各自任选地被1或2个独立选择的R32基团取代。
在一些实施方案中，R3为Cy4，其限制条件为Cy4不为具有一个或多个氮环成员的3-10元饱和杂环烷基；并且R2选自H、卤基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷环、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、CN、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基以及C1-6烷基-S-各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd。
在一些实施方案中：
各R31独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa2以及NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；
各Ra2、Rc2以及Rd2独立地选自H、C1-6烷基以及C1-6卤烷基；并且
各Rb2独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基。
在一些实施方案中：
各R31独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)ORa2以及NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；
各Ra2、Rc2以及Rd2独立地选自H、C1-6烷基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基和C1-6卤烷基各自任选地被1、2或3个CN取代；并且
各Rb2独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基，其各自任选地被1、2或3个CN取代。
在一些实施方案中：
各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-4烷基、C1-4卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、C1-3烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-4烷基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、二(C1-3烷基)氨甲酰基、C1-3烷基氨基磺酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基。
在一些实施方案中，各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基。
在一些实施方案中：
各R32独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa2以及NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；
各Ra2、Rc2以及Rd2独立地选自H、C1-6烷基以及C1-6卤烷基；并且
各Rb2独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基。
在一些实施方案中，各R32独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基。
在一些实施方案中：
R2为C1-6烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1-6烷氧基、S(C1-6烷基)、C(＝O)(C1-6烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-6烷基)、C(＝O)N(C1-6烷基)2、C(＝O)O(C1-6烷基)、OC(＝O)(C1-6烷基)、OC(＝O)NH2、OC(＝O)NH(C1-6烷基)、OC(＝O)N(C1-6烷基)2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6烷基)、C(＝NH)N(C1-6烷基)2、NHC(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH(C1-6烷基)、NHC(＝NH)N(C1-6烷基)2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(＝O)(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、NHC(＝O)(C1-6烷基)、NHC(＝O)O(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)C(＝O)O(C1-6烷基)、NHC(＝O)NH2、NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、NHS(＝O)(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)S(＝O)(C1-6烷基)、NHS(＝O)2(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)S(＝O)2(C1-6烷基)、NHS(＝O)2NH2、NHS(＝O)2NH(C1-6烷基)、NHS(＝O)2N(C1-6烷基)2、S(＝O)(C1-6烷基)、S(＝O)NH2、S(＝O)NH(C1-6烷基)、S(＝O)N(C1-6烷基)2、S(＝O)2(C1-6烷基)、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NH(C1-6烷基)以及S(＝O)2N(C1-6烷基)2；
R3为Cy4或-Cy4A-Cy5；
Cy4选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；
Cy4A选自C6-10亚芳基、C3-10亚环烷基、5-10元亚杂芳基以及3-10元亚杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；
Cy5选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；
各R31独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa2以及NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；
各R32独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa2以及NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；
各Ra2、Rc2以及Rd2独立地选自H、C1-6烷基以及C1-6卤烷基；
各Rb2独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基；
R4为H；并且
R5为H。
在一些实施方案中：
R2为C1-6烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa以及NRcS(＝O)2Rb；其中各Ra和Rc独立地选自H和C1-3烷基；并且各Rb独立地选自C1-3烷基；
R3为Cy4或-Cy4A-Cy5；
Cy4选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；
Cy4A选自C6-10亚芳基、C3-10亚环烷基、5-10元亚杂芳基以及3-10元亚杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；
Cy5选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；
各R31独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa2以及NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；
各R32独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa2以及NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；
各Ra2、Rc2以及Rd2独立地选自H、C1-6烷基以及C1-6卤烷基；
各Rb2独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基；
R4为H；并且
R5为H。
在一些实施方案中：
R2为C1-6烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa以及NRcS(＝O)2Rb；其中各Ra和Rc独立地选自H和C1-3烷基；并且各Rb独立地选自C1-3烷基；
R3为Cy4或-Cy4A-Cy5；
Cy4选自C3-10环烷基和3-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和杂环烷基；
Cy4A选自C3-10亚环烷基和3-10元亚杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元亚杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和亚杂环烷基；
Cy5选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；
各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；
各R32独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；
R4为H；并且
R5为H。
在一些实施方案中：
R2为-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3；
R3为Cy4或-Cy4A-Cy5；
Cy4选自C3-10环烷基和3-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和杂环烷基；
Cy4A选自C3-10亚环烷基和3-10元亚杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元亚杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和亚杂环烷基；
Cy5选自5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；
各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；
各R32独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；
R4为H；并且
R5为H。
在一些实施方案中：
R2为-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3；
R3为Cy4；
Cy4选自C3-10环烷基和3-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和杂环烷基；
各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；
R4为H；并且
R5为H。
在一些实施方案中：
R2为H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa、NRcRd、NRcC(＝O)Rb以及NRcS(＝O)2Rb；其中各Ra、Rc以及Rd独立地选自H、甲基以及乙基；并且各Rb独立地选自甲基和乙基；或
或者，R2为环丙基或氮杂环丁烷环，其各自任选地被1、2或3个独立选择的R21基团取代；
各R21独立地为C1-3烷基；
R3为Cy4、-Cy4A-Cy5或-Cy4A-Y1-Cy5；
Y1为C1-4亚烷基或Y11-C1-4亚烷基；
Y11为C(＝O)；
Cy4选自C6-10芳基、C3-10环烷基以及3-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元亚杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和亚杂环烷基；
Cy4A选自C3-10亚环烷基和3-10元亚杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元亚杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和亚杂环烷基；
Cy5为C6-10芳基或5-10元杂芳基，其各自任选地被1或2个独立选择的R32基团取代；
各R31或R32各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)ORa2以及NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；
各Ra2、Rc2以及Rd2独立地选自H、C1-6烷基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基和C1-6卤烷基各自任选地被1、2或3个CN取代；
各Rb2独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基，其各自任选地被1、2或3个CN取代；
R4为H；并且
R5为H。
在一些实施方案中：
R2为H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa、NRcRd、NRcC(＝O)Rb以及NRcS(＝O)2Rb；其中各Ra、Rc以及Rd独立地选自H、甲基以及乙基；并且各Rb独立地选自甲基和乙基；或
或者，R2为环丙基或氮杂环丁烷环，其各自任选地被1、2或3个独立选择的R21基团取代；
其限制条件为当X1 ---X2 ---X3为-N＝CR2-NR3-，X4为C，且X5为C；并且Cy4为未取代或取代的具有一个或多个氮原子的3-10元饱和亚杂环烷基或Cy4A为未取代或取代的具有一个或多个氮原子的3-10元饱和亚杂环烷基时，则R2选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa、NRcRd、NRcC(＝O)Rb以及NRcS(＝O)2Rb；其中各Ra、Rc以及Rd独立地选自H、甲基以及乙基；并且各Rb独立地选自甲基和乙基；
各R21独立地为C1-3烷基；
R3为Cy4、-Cy4A-Cy5或-Cy4A-Y1-Cy5；
Y1为C1-4亚烷基、Y11-C1-4亚烷基或C1-6亚烷基-Y11；
Y11为C(＝O)或NHC(＝O)O；
Cy4选自苯基、C3-7环烷基以及4-6元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；Cy4A选自C3-7亚环烷基和4-6元亚杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；
Cy5为苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基，其各自任选地被1或2个独立选择的R32基团取代；
各R31或R32各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)ORa2以及NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；
各Ra2、Rc2以及Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基，且其中所述C1-6烷基和C1-6卤烷基各自任选地被1、2或3个CN取代；
各Rb2独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基，其各自任选地被1、2或3个CN取代；
R4为H；并且
R5为H。
在一些实施方案中：
R2为H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa、NRcRd、NRcC(＝O)Rb以及NRcS(＝O)2Rb；其中各Ra、Rc以及Rd独立地选自H、甲基以及乙基；并且各Rb独立地选自甲基和乙基；或
或者，R2为环丙基或氮杂环丁烷环，其各自任选地被1、2或3个独立选择的R21基团取代；
其限制条件为当X1 ---X2 ---X3为-N＝CR2-NR3-，X4为C，且X5为C；并且Cy4为未取代或取代的具有一个或多个氮原子的3-10元饱和亚杂环烷基或Cy4A为未取代或取代的具有一个或多个氮原子的3-10元饱和亚杂环烷基时，则R2选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa、NRcRd、NRcC(＝O)Rb以及NRcS(＝O)2Rb；其中各Ra、Rc以及Rd独立地选自H、甲基以及乙基；并且各Rb独立地选自甲基和乙基；
各R21独立地为C1-3烷基；
R3为Cy4、-Cy4A-Cy5或-Cy4A-Y1-Cy5；
Y1为C1-4亚烷基或Y11-C1-4亚烷基；
Y11为C(＝O)；
Cy4选自C6-10芳基、C3-10环烷基以及3-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；
Cy4A选自C3-10亚环烷基和3-10元亚杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；
Cy5为C6-10芳基或5-10元杂芳基，其各自任选地被1或2个独立选择的R32基团取代；
各R31或R32各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)ORa2以及NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；
各Ra2、Rc2以及Rd2独立地选自H、C1-6烷基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基和C1-6卤烷基各自任选地被1、2或3个CN取代；
各Rb2独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基，其各自任选地被1、2或3个CN取代；
R4为H；并且
R5为H。
在一些实施方案中：
R2为-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3；
R3为-Cy4A-Cy5；
Cy4A选自C3-10亚环烷基和3-10元亚杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元亚杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和亚杂环烷基；
Cy5选自5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；
各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；
各R32独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；
R4为H；并且
R5为H。
在一些实施方案中：
R2为-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3；
R3为Cy4或-Cy4A-Cy5；
Cy4选自亚环己基和2H-四氢呋喃环，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；
Cy4A选自亚环己基和2H-四氢呋喃环，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；
Cy5选自5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；
各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；
各R32独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；
R4为H；并且
R5为H。
在一些实施方案中：
X1 ---X2 ---X3为-N＝CR2-NR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-CR1＝CR2-NR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-CR1R1a-C(＝O)-NR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-O-C(＝O)-NR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为＝N-CR2＝CR3-，X4为N，X5为C，且Y为CR4。
在一些实施方案中：
X1 ---X2 ---X3为-N＝CR2-NR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-CR1＝CR2-NR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-CR1R1a-C(＝O)-NR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-O-C(＝O)-NR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为＝N-CR2＝CR3-，X4为N，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-N＝N-NR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-NR1-C(＝O)-NR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-N＝CR2-CR3＝，X4为C，X5为N，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-CR1＝CR2-CR3＝，X4为C，X5为N，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为＝N-N＝CR3-，X4为N，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为＝CR1-N＝CR3-，X4为N，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为＝CR1-CR2＝CR3-，X4为N，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-CR1＝N-NR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-O-N＝CR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-NR1-N＝CR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-S-N＝CR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-O-CR2＝CR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-S-CR2＝CR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为＝N-NR2-CR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4；或
X1 ---X2 ---X3为-C(＝O)-NR2-CR3-，X4为C，X5为C，且Y为CR4。
在一些实施方案中，X1 ---X2 ---X3为-CR1＝CR2-NR3-，X4为C，且X5为C。
在一些实施方案中，X1 ---X2 ---X3为-CR1R1a-C(＝O)-NR3-，X4为C，且X5为C。
在一些实施方案中，X1 ---X2 ---X3为-O-C(＝O)-NR3-，X4为C，且X5为C。
在一些实施方案中，X1 ---X2 ---X3为＝N-CR2＝CR3-，X4为N，且X5为C。
在一些实施方案中，化合物为式IIa化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式IIb化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式IIc化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式IId化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式IIe化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式IIf化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式IIIa化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式IIIb化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式IIIc化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为具有式IV-1至IV-18的任一种的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为具有式IV-19至IV-28的任一种的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式V化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式VI化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式VII化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式VIII化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式IX化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式X化合物：
或其药学上可接受的盐。
应进一步了解，为明确起见在各别实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可于单一实施方案中组合提供(而所述实施方案旨在如同以多个附属形式书写一样组合)。反之，为简洁起见在单一实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可单独或以任何合适次组合提供。
在本说明书中的各处，本发明化合物的取代基是以组或范围形式公开。明确旨在本发明包括这些组和范围的成员的各个及每一个别次组合。例如，术语“C1-6烷基”明确旨在个别地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基以及C6烷基。
在本说明书中的各处，描述连接取代基。当结构明确需要连接基团时，针对所述基团列出的马库什(Markush)变量应理解为连接基团。例如，如果结构需要连接基团且所述变量的马库什基团定义列出“烷基”或“芳基”，则应了解“烷基”或“芳基”分别代表连接亚烷基或亚芳基。
在本说明书中的各处，描述环(例如“哌啶环”)。除非另外规定，否则这些环可在原子价所允许的任何环成员处连接于分子的其余部分。例如，术语“2H-四氢吡喃环”可是指2H-四氢吡喃-2-基、2H-四氢吡喃-3-基、2H-四氢吡喃-4-基环等。
术语“n元”(其中n为整数)通常描述某一部分中的成环原子数，其中成环原子数为n。例如，2H-四氢吡喃为6元杂环烷基环的一实例，1H-1,2,4-三唑为5元杂芳基环的一实例，吡啶为6元杂芳基环的一实例，且1,2,3,4-四氢-萘为10元环烷基的一实例。
对于变量出现超过一次的本发明化合物，各变量可为独立地选自定义所述变量的组的不同部分。例如，当描述结构具有同时存在于同一化合物上的两个R基团时，所述两个R基团可表示独立地选自定义R的组的不同部分。在另一实例中，当以以下形式指定任选地存在的多个取代基时：
则应了解取代基R可在环上出现p次，且R在每次出现时可为不同部分。应了解各R基团可置换连接于环原子的任何氢原子，包括(CH2)n氢原子中的一个或两个。此外，在以上实例中，如果定义变量Q包括氢，诸如当Q称为CH2、NH等时，则以上实例中的任何浮动取代基(诸如R)都可置换Q变量的氢以及环的任何其它非可变组分中的氢。
如本文所用，短语“任选取代”意指未取代或取代。如本文所用，术语“取代”意指氢原子移除且置换为取代基。应了解在给定原子处的取代受原子价限制。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn-m烷基”是指可为直链或支链的具有n至m个碳原子的饱和烃基团。在一些实施方案中，烷基含有1至6、1至4或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其类似基团的化学基团。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“亚烷基”是指可为支链或直链的二价烷基连接基团，其中两个取代基可连接在亚烷基连接基团的任何位置。亚烷基的实例包括但不限于乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及其类似基团。
如本文所用，“Cn-m烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且具有n至m个碳的烷基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6、2至4、或2至3个碳原子。示例性烯基包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基及其类似基团。
如本文所用，“Cn-m炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键且具有n至m个碳的烷基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其类似基团。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6、2至4、或2至3个碳原子。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“亚烯基”是指可为支链或直链的二价烯基连接基团，其中两个取代基可连接在亚烯基连接基团的任何位置。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“亚炔基”是指可为支链或直链的二价炔基连接基团，其中两个取代基可连接在亚炔基连接基团的任何位置。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“C1-3烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中所述烷基具有1至3个碳。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基以及丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)。
如本文所用，术语“氨基”是指式-NH2的基团。
如本文所用，术语“C1-3烷基氨基”是指式-NH(烷基)的基团，其中所述烷基具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“二(C1-3-烷基)氨基”是指式-N(烷基)2的基团，其中所述两个烷基各自独立地具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基羰基”是指式-C(O)O-烷基的基团，其中所述烷基具有1至4个碳原子。
如本文所用，术语“C1-3烷基羰基”是指式-C(O)-烷基的基团，其中所述烷基具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“羧基”是指式-C(O)OH的基团。
如本文所用，术语“硫基”是指式-SH的基团。
如本文所用，术语“C1-3烷基硫基”是指式-S-(C1-3烷基)的基团。
如本文所用，术语“C1-3烷基亚磺酰基”是指式-S(O)-烷基的基团，其中所述烷基具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“C1-3烷基磺酰基”是指式-S(O)2-烷基的基团，其中所述烷基具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“C1-3烷基羰基氧基”是指式-OC(O)-烷基的基团，其中所述烷基具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“C1-3烷基羰基氨基”是指式-NHC(O)-烷基的基团，其中所述烷基具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨基羰基氨基”是指式-NHC(O)NH2的基团。
如本文所用，术语“C1-3烷基氨基羰基氨基”是指式-NHC(O)NH(烷基)的基团，其中所述烷基具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“二(C1-3烷基氨基羰基氨基”是指式-NHC(O)N(烷基)2的基团，其中各烷基独立地具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨甲酰基”是指式-C(O)-NH2的基团。
如本文所用，术语“C1-3烷基氨甲酰基”是指式-C(O)-NH(烷基)的基团，其中所述烷基具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“二(C1-3-烷基)氨甲酰基”是指式-C(O)N(烷基)2的基团，其中所述两个烷基各自独立地具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“C1-3烷基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)2-烷基的基团，其中所述烷基具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨基磺酰基”是指式-S(O)2NH2的基团。
如本文所用，术语“C1-3烷基氨基磺酰基”是指式-S(O)2NH(烷基)的基团，其中所述烷基具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“二(C1-3烷基)氨基磺酰基”是指式-S(O)2N(烷基)2的基团，其中各烷基独立地具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)2NH2的基团。
如本文所用，术语“C1-3烷基氨基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)2NH(烷基)的基团，其中所述烷基具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“二(C1-3烷基氨基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)2N(烷基)2的基团，其中各烷基独立地具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“HO-Cn-m-烷基”是指式-亚烷基-OH的基团，其中所述亚烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基具有1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Co-p烷氧基-Cn-m-烷基”是指式-亚烷基-O-烷基的基团，其中所述亚烷基具有n至m个碳原子且所述烷基具有o至p个碳原子。在一些实施方案中，烷基和亚烷基各自独立地具有1至3个碳原子。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“羰基”是指-C(O)-基团。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的“卤基”或“卤素”包括氟基、氯基、溴基以及碘基。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn-m卤烷基”是指具有多达{2(n至m)+1}个可为相同或不同的卤素原子的Cn-m烷基。在一些实施方案中，卤素原子为氟原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。示例性卤烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5及其类似基团。在一些实施方案中，卤烷基为氟烷基。
如本文所用，“Cn-m卤烷氧基”是指具有n至m个碳原子的式-O-卤烷基的基团。一示例性卤烷氧基为OCF3。在一些实施方案中，卤烷氧基仅经氟化。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。
如本文所用，术语“氰基-Cn-m烷基”是指经氰基取代的Cn-m烷基。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子。
如本文所用，在某一部分的名称之前出现术语“单环”指示所述部分具有单个环。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“环烷基”是指非芳族环烃部分，其可任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分。环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠环、螺环或桥环)环系统。环烷基的定义中也包括一个或多个芳族环稠合(即共同具有键)于环烷基环的部分，例如环戊烷、环戊烯、环己烷及其类似物的苯并衍生物。环烷基的一个或多个成环碳原子可经氧化以形成羰基键联。在一些实施方案中，环烷基为3-10元单环或双环环烷基。在一些实施方案中，环烷基为3-6或3-7单环环烷基。示例性环烷基包括1,2,3,4-四氢-萘、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈烷基、金刚烷基及其类似基团。在一些实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠环)芳族烃，诸如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基及其类似基团。在一些实施方案中，芳基为C6-10芳基。在一些实施方案中，芳基为萘环或苯基环。在一些实施方案中，芳基为苯基。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子环成员的单环或多环(例如具有2、3或4个稠环)芳族烃部分。在一些实施方案中，杂芳基为包含1至9个碳原子及1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员的5-10元单环或双环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为包含1至5个碳原子及1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员的5-6元单环或双环杂芳基。当杂芳基含有超过一个杂原子环成员时，所述杂原子可相同或不同。示例性杂芳基包括但不限于吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、吡唑、唑基、噁唑、噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并异噁唑、咪唑并[1,2-b]噻唑、嘌呤或其类似基团。
5元环杂芳基为具有含5个环原子的环的杂芳基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。示例性5元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基以及1,3,4-噁二唑基。
6元环杂芳基为具有含6个环原子的环的杂芳基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。示例性6元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基以及哒嗪基。
如本文所用，术语“杂芳基烷基”是指式-亚烷基-杂芳基的基团。在一些实施方案中，杂芳基烷基为C1-9杂芳基-C1-3烷基，其中所述杂芳基部分为单环或双环且具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳族环系统，其可任选地含有一个或多个亚烯基或亚炔基作为环结构的一部分，且其具有至少一个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。当杂环烷基含有超过一个杂原子时，所述杂原子可为相同或不同。杂环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠环、螺环或桥环)环系统。杂环烷基的定义中也包括一个或多个芳族环稠合(即共同具有键)于非芳族环的部分，例如1,2,3,4-四氢-喹啉及其类似基团。杂环烷基的环中的碳原子或杂原子可经氧化以形成羰基或磺酰基(或其它氧化键联)，或氮原子可经季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基为包含2至9个碳原子及1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员的5-10元单环或双环杂环烷基。杂环烷基的实例包括1,2,3,4-四氢-喹啉、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃以及2-氧代-1,3-噁唑烷环。
如本文所用，术语“杂环烷基烷基”是指式-亚烷基-杂环烷基的基团。在一些实施方案中，杂环烷基烷基为C2-9杂环烷基-C1-3烷基，其中所述杂环烷基部分为单环或双环且具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。
本文所述的化合物可具有不对称性(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则意指所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。含有经不对称取代的碳原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。如何自非光学活性起始物质制备光学活性形式的方法在本领域中为已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键及其类似物的许多几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，且所有这些稳定异构体都涵盖在本发明中。描述本发明化合物的顺式及反式几何异构体且其可以异构体的混合物形式或以分离异构形式分离。
可通过本领域中已知的众多方法中的任一种对化合物的外消旋混合物进行拆分。一种示例性方法包括使用为光学活性成盐有机酸的手性拆分酸进行分步再结晶。适用于分步再结晶方法的拆分剂为例如光学活性酸，诸如D型和L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、杏仁酸(mandelic acid)、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸，诸如β-樟脑磺酸。适于分步结晶方法的其它拆分剂包括α-甲基苯甲基胺的立体异构纯形式(例如S和R形式或非对映异构纯形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黄碱(norephedrine)、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷及其类似物。
也可通过在装填有光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的管柱上洗脱来对外消旋混合物进行拆分。合适洗脱溶剂组成可由本领域技术人员确定。
本发明化合物也包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键交换并伴随质子迁移所产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其为具有相同经验式及总电荷的异构质子化状态。示例性质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对、及质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚及2H-异吲哚、及1H-吡唑及2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代在空间上锁定为一种形式。
本发明化合物也可包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。在一些实施方案中，式I的氮杂环丁烷环中的1、2或3个CH2基团被CHD或CD2基团置换。在一些实施方案中，式I的哌啶环中的1、2或3个CH2或CH基团分别被CHD、CD2或CD基团置换。在一些实施方案中，式I的哌啶环中的1、2、3、4或5个CH2或CH基团分别被CHD、CD2或CD基团置换。
如本文所用的术语“化合物”旨在包括所述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体以及同位素。
所有化合物及其药学上可接受的盐可连同诸如水和溶剂的其它物质一起获得(例如水合物和溶剂合物)或可经分离。
在一些实施方案中，本发明化合物或其盐基本上是分离的。就“基本上分离”而言，其意指化合物至少部分或基本上从其形成或被检测到时所处的环境分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法在本领域中为常规的。
短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断的范畴内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文所用的表述“环境温度”和“室温”为本领域中所了解，且通常指温度(例如反应温度)大致为进行反应所处的房间的温度，例如约20℃至约30℃的温度。
本发明也包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过使现有酸或碱部分转化成其盐形式而经改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的无机酸或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐；及其类似物。本发明的药学上可接受的盐包括例如自无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；一般而言，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)的非水性介质是优选的。合适盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页及Journal ofPharmaceutical Science,66,2(1977)中，其各自以全文引用的方式并入本文中。在一些实施方案中，本文所述的化合物包括N-氧化物形式。
合成
本发明化合物(包括其盐)可使用已知有机合成技术制备且可根据众多可能的合成途径(诸如以下方案中的合成途径)的任一种合成。制备本发明化合物的反应可在可易于由有机合成领域技术人员选择的合适溶剂中进行。合适溶剂可基本上不与起始物质(反应物)、中间体或产物在进行反应所处的温度(例如可在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下反应。指定反应可在一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，适于特定反应步骤的溶剂可由熟练技术人员选择。
制备本发明化合物可涉及各种化学基团的保护和脱除保护。对保护和脱保护的需要及对适当保护基的选择可易于由本领域技术人员确定。保护基的化学可见于例如Wuts及Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,John Wiley&Sons:NewJersey,(2007)中，其以全文引用的方式并入本文中。
可根据本领域中已知的任何合适方法监测反应。例如，产物形成可通过分光手段，诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度测定法(例如紫外-可见)、质谱；或通过层析方法，诸如高效液相层析(HPLC)或薄层层析(TLC)监测。
式I化合物可通过类似于以下方案中的程序的程序合成。当X1-X2-X3为-N＝CR2-NR3-，X4为C，且X5为C时，式I化合物可如方案1中所说明加以制备。适当取代的噻吩并吡啶1可在诸如含硝酸四丁铵及三氟乙酸酐的二氯甲烷或含硝酸的硫酸的条件下经受硝化以得到式2化合物。噻吩并吡啶醇2在加热POCl3中或在诸如POCl3/PCl5的其它合适氯化条件下反应提供相应氯化物3。化合物3与适当R3-NH2在诸如二异丙基乙胺的合适碱存在下偶合产生化合物4。使用采用诸如钯或镍的催化剂的催化氢化条件或使用铁或其它合适还原条件还原硝基化合物4产生相应二胺5。化合物5与适当酰胺(用三乙基氧鎓四氟硼酸盐活化)缩合产生所要化合物6。也可使二胺与适当酸R2CO2H在偶合条件下反应以得到酰胺中间体，其随后可经由分子间缩合转化成化合物6。R2和R3可进一步改性成所要基团。或者，R3可经由在化合物4和5上进行改性来进一步转化成本发明中公开的基团。
方案1
当X1-X2-X3为-CR1＝CR2-NR3-，X4为C，且X5为C时，式I化合物可如方案2中所说明加以制备。可使适当取代的噻吩并吡啶1与N-碘代丁二酰亚胺反应以得到化合物7。噻吩并吡啶醇7在加热POCl3中或在诸如POCl3/PCl5的其它合适氯化条件下反应提供相应氯化物8。碘化合物8与适当炔烃化合物的由诸如氯化双(三苯基膦)钯(II)和碘化铜(I)的合适钯和铜催化剂催化的反应产生化合物9。9与R3-NH2在诸如含乙酸钯、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)和碳酸铯的甲苯的合适偶合条件存在下缩合产生胺偶合中间体，其用炔烃就地环化以提供式10化合物。可通过吡咯环的卤化、硝化或亲核加成来引入取代R2。可使用本领域技术人员已知的方法在各步中实现对R1、R2、R3、R4以及R5的进一步改性。
方案2
当X1-X2-X3为-O-C(O)-NR3-，X4为C，且X5为C时，式I化合物可如方案3中所说明加以制备。可使噻吩并吡啶11与NaOCl反应以产生相应氯化化合物12。或者，11可转化成N-氧化物，其随后可在HCl或POCl3条件下转化成12。使用本领域技术人员已知的条件保护12中的羟基得到醚化合物13。13与R3NH2在诸如含乙酸钯、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)和碳酸铯的甲苯的偶合条件下反应可产生化合物14。用三溴化硼将14脱保护得到化合物15。用三光气或羰基二咪唑处理15接着提供式16化合物。
方案3
当X1-X2-X3为＝N-CR2＝CR3-，X4为N，且X5为C时，式I化合物可如方案4中所说明加以制备。噻吩并吡嗪17与过氧化氢在乙酸中反应得到N-氧化物中间体，其在用三氯氧磷处理后提供化合物18。在布赫瓦尔德(Buchwald)条件下用Boc-NH2取代氯化物产生化合物19。通过本领域技术人员已知的方法用适当取代的2-卤甲基酮[卤基-CH2C(O)R3]使氨基甲酸酯19烷基化得到化合物20。必要时化合物20可在标准烷基化或醛缩合条件下进一步转化成相应取代的化合物21。可使用诸如含三氟乙酸的二氯甲烷或含HCl的二噁烷的条件实现将21脱保护成22。可通过本领域技术人员已知的方法，例如用三氟乙酸酐和三氟乙酸混合物处理来使22环化成化合物23。必要时可使用本领域技术人员已知的反应(例如Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformation)进行R2、R3、R4、R5的进一步官能化。
方案4
或者，式23化合物可如方案5中所示加以合成。来自方案4的化合物19可用三氟乙酸或含HCl的二噁烷处理以得到脱保护化合物24。24与α-卤基-酮在合适碱存在下缩合接着产生所要化合物23。
方案5
当X1-X2-X3为-N＝N-NR3-，X4为C，且X5为C时，式I化合物可通过使来自方案1的化合物5与诸如亚硝酸丁酯的重氮化试剂在溴化铜(II)存在下反应来制备，如方案6中所说明。
方案6
当X1-X2-X3为-N＝CR2-CR3＝，X4为C，且X5为N时，式I化合物可如方案7中所说明加以制备。三溴吡唑28可用诸如SEM的合适保护基保护以得到相应化合物29。接着用合适烷基化试剂(例如R2-卤基)或亲电子试剂(例如醛)淬灭的29与丁基锂的锂-卤素交换提供化合物30。30与诸如丁基锂的锂试剂反应，随后进行水性处理产生单溴-吡唑31。31与硼酸酯27(通过在合适钯催化剂存在下与频哪醇硼酸酯反应而自溴化物26制备)的铃木(Suzuki)反应可得到偶合化合物32。32的溴化可产生化合物33，其可用铁还原以提供胺34。可使用本领域技术人员已知的方法，诸如与三氟乙酸反应，随后用氢氧化铵处理来实现脱除SEM保护。35与原酸酯缩合接着产生三环化合物36。三环化合物36可经受诸如铃木偶合条件的偶合条件以提供式37化合物。必要时可通过为本领域技术人员所知的方法对取代进行进一步改性。
方案7
当X1-X2-X3为＝N-N＝CR3-，X4为N，且X5为C时，式I化合物可如方案8中所说明加以制备。取代的肼38可通过使化合物18与经适当保护的肼(例如Boc-NHNH2)在布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)胺化条件下反应来制备。可使用诸如Greene,T.W.和Wats,P.G.M.“Protective Groups in Organic Synthesis,第3版”,1999,Wiley-Interscience中所述的条件的条件将化合物38脱保护。例如当P为Boc时，化合物38可通过用三氟乙酸或含HCl的二噁烷处理来脱保护成39。可通过本领域技术人员已知的多种方法，诸如标准肽偶合方法来实现自39形成酰肼40。可通过与POCl3或在合适碱(例如三乙胺)存在下与亚硫酰氯反应来使酰肼40环化成式41化合物。
方案8
当X1-X2-X3为＝CR1-N＝CR3-，X4为N，且X5为C时，式I化合物可如方案9中所说明加以制备。噻吩并吡嗪18可经由Pd介导的氰化，诸如在三氟乙酸钯(II)和外消旋-2-(二-叔丁基膦基)-1,1’-联萘存在下使用氰化锌转化成氰基化合物42。随后使用熟知条件，诸如在HCl存在下使用钯催化氢化还原腈42得到胺43。可在诸如HATU/二异丙基乙胺的标准酰胺偶合条件下实现胺43与酸R3CO2H偶合。可通过转化成相应硫酰胺(通过与例如劳森氏试剂(Lawesson’s reagent)反应)，随后用活化剂(诸如汞盐、银盐或铜盐)处理来实现酰胺44环化成式45三环化合物。
方案9
当X1-X2-X3为-NR1-N＝CR3-，X4为C，且X5为C时，式I化合物可如方案10中所说明加以制备。市售氯噻吩并吡啶46可经由在高温下用碘化钠处理来转化成相应碘类似物47。碘噻吩并吡啶47与丁基锂或其它金属试剂反应，随后用合适醛R3CHO处理提供醇48。可通过用诸如戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷的氧化剂处理48来实现酮49的制备。酮49可接着经由与肼反应来转化成腙50。可经由分子内布赫瓦尔德-哈特维希环化来实现腙50环化成三环化合物51。可通过使51与诸如R1-卤素或R1-OMs/R1-OTs的烷基化试剂在诸如DBU的碱存在下反应来使化合物51转化成式52化合物。或者，式53化合物(式I，此时X1-X2-X3为＝N-NR2-CR3＝，X4为C，且X5为C)可通过在诸如氢化钠的合适碱存在下用烷基化试剂R2-离去基团(离去基团为卤基、OTs、OMs、OTf等)处理51来制备。
方案10
当X1-X2-X3为-O＝CR2＝CR3-，X4为C，且X5为C时，式I化合物可如方案11中所说明加以制备。可使来自方案10的化合物49与乙醇酸酯在布赫瓦尔德-哈特维希偶合条件下反应以产生化合物54。54在诸如叔丁醇钾的碱性条件下环化可提供三环化合物55。必要时可使用本领域技术人员已知的反应对55上的取代进行进一步官能化。例如，酯55可水解成酸56，其可接着在诸如BOP或HATU偶合的标准偶合条件下转化成酰胺57。酰胺57与诸如溴化甲基镁的亲核剂反应产生酮58，其可接着经还原以得到式59化合物。当X1-X2-X3为-S＝CR2＝CR3-，X4为C，且X5为C时，式I化合物可类似于方案11中说明的方法加以制备，其中用硫乙醇酸酯替换乙醇酸酯。
方案11
当Y为N，X1-X2-X3为-N＝CR2-NR3-，X4为C，且X5为C时，本发明的式I化合物可如方案12中所说明加以制备。可使适当取代的氟吡啶60与诸如苯甲基硫醇的硫醇在诸如叔丁醇钠的合适碱存在下反应以得到式61化合物。吡啶硫醚61与磺酰氯反应，随后用氨处理提供环化产物62。或者，化合物62可通过使化合物60与羟胺及硫反应来合成。化合物63的硝化得到式64化合物。化合物64与适当R3-NH2在诸如二异丙基乙胺的合适碱存在下偶合产生化合物65。使用采用诸如钯或镍的催化剂的催化氢化条件或使用铁或其它合适还原条件还原硝基化合物65产生相应二胺66。化合物66与适当酰胺(用三乙基氧鎓四氟硼酸盐活化)缩合产生所要化合物67。也可使二胺与适当酸R2CO2H在偶合条件下反应以得到酰胺中间体，其随后可经由分子间缩合转化成化合物67。R2和R3可进一步改性成所要基团。或者，R3可经由在化合物65和66上进行改性来进一步转化成本发明中公开的基团。
方案12
方法
本发明化合物为JAK抑制剂，且大多数本发明化合物为JAK1选择性抑制剂。JAK1选择性抑制剂为优先抑制JAK1活性超过对其它Janus激酶的抑制的化合物。例如，本发明化合物优先抑制JAK1超过对JAK2、JAK3和TYK2中的一种或多种的抑制。在一些实施方案中，化合物优先抑制JAK1超过对JAK2的抑制(例如JAK1/JAK2IC50比率>1)。在一些实施方案中，化合物对JAK1的选择性超过对JAK2的选择性约10倍。在一些实施方案中，化合物对JAK1的选择性超过对JAK2的选择性约3倍、约5倍、约10倍、约15倍或约20倍，如通过在1mM ATP下测量IC50(例如参见实施例A)所计算。
JAK1在当调控异常时可导致或促成疾病病况的许多细胞因子和生长因子信号传导路径中起主要作用。例如，在类风湿性关节炎(一种已表明具有不利影响的疾病)中，IL-6含量升高(Fonesca,J.E.等人,Autoimmunity Reviews,8:538-42,2009)。因为IL-6至少部分经由JAK1进行信号传导，所以预期经由JAK1抑制直接或间接拮抗IL-6会提供临床益处(Guschin,D.,N.等人Embo J 14:1421,1995；Smolen,J.S.等人.Lancet 371:987,2008)。此外，在一些癌症中，JAK1突变，从而导致不合需要的组成性肿瘤细胞生长和存活(MullighanCG,Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8,2009；Flex E.等人J Exp Med.205:751-8,2008)。在其它自体免疫性疾病及癌症中，活化JAK1的炎症性细胞因子的全身性含量升高也可促成疾病和/或相关症状。因此，患有这些疾病的患者可受益于JAK1抑制。JAK1的选择性抑制剂可为有效的，同时避免抑制其它JAK激酶的不必要及可能不合需要的效应。
相对于其它JAK激酶对JAK1具有选择性的抑制剂可具有优于选择性较低的抑制剂的多种治疗优势。关于针对JAK2的选择性，许多重要细胞因子和生长因子经由JAK2传导信号，包括例如促红细胞生成素(erythropoietin，Epo)和血小板生成素(thrombopoietin，Tpo)(Parganas E等人Cell.93:385-95,1998)。Epo为红细胞产生的关键生长因子；因此缺乏Epo依赖性信号传导可导致红细胞数量减少和贫血(Kaushansky K,NEJM 354:2034-45,2006)。作为JAK2依赖性生长因子的另一实例，Tpo在控制巨核细胞-即自其产生血小板的细胞的增殖和成熟中起主要作用(Kaushansky K,NEJM 354:2034-45,2006)。因此，Tpo信号传导降低将使巨核细胞数减少(巨核细胞减少症(megakaryocytopenia))及循环血小板计数降低(血小板减少症(thrombocytopenia))。此可导致不合需要和/或不可控制的出血。对诸如JAK3和Tyk2的其它JAK的抑制降低也可能合乎需要，因为缺乏这些激酶的功能形式的人类已显示罹患众多疾病，诸如严重合并性免疫缺乏症或高免疫球蛋白E综合征(Minegishi,Y等人.Immunity25:745-55,2006；Macchi P等人.Nature.377:65-8,1995)。因此，就涉及免疫遏制、贫血和血小板减少症的副作用减少而言，对其它JAK的亲和力降低的JAK1抑制剂将具有优于选择性较低的抑制剂的显著优势。
本发明的另一方面是关于治疗个体(例如患者)的JAK相关性疾病或病症的方法，其是通过向需要此治疗的所述个体施用治疗有效量或剂量的本发明化合物或其药物组合物来实现。JAK相关性疾病可包括直接或间接与JAK的表达或活性相关，包括过度表达和/或活性程度异常的任何疾病、病症或病状。JAK相关性疾病也可包括可通过调节JAK活性加以预防、改善或治愈的任何疾病、病症或病状。
JAK相关性疾病的实例包括涉及免疫系统的疾病，包括例如器官移植排斥(例如同种异体移植物排斥和移植物抗宿主疾病)。
JAK相关性疾病的实例包括自体免疫性疾病，诸如多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年关节炎、牛皮癣性关节炎、I型糖尿病、狼疮、牛皮癣、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、重症肌无力、免疫球蛋白肾病变、心肌炎、自体免疫性甲状腺病症、慢性阻塞性肺病(COPD)及其类似疾病。在一些实施方案中，自体免疫性疾病为自体免疫性大疱性皮肤病症，诸如寻常天疱疮(pemphigusvulgaris，PV)或大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)。
JAK相关性疾病的其它实例包括过敏性病状，诸如哮喘、食物过敏、湿疹性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎(异位性湿疹)和鼻炎。JAK相关性疾病的其它实例包括病毒性疾病，诸如艾伯斯坦巴尔病毒(Epstein Barr Virus，EBV)、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘-带状疱疹病毒(Varicella-Zoster Virus，VZV)和人类乳头状瘤病毒(Human PapillomaVirus，HPV)。
JAK相关性疾病的其它实例包括与软骨转换(cartilage turnover)相关的疾病，例如痛风性关节炎、败血性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良(reflexsympathetic dystrophy)、痛性营养不良(algodystrophy)、泰齐综合征(Tietzesyndrome)、肋骨关节病变、地方性变形性骨关节炎(osteoarthritis deformansendemica)、姆塞莱尼病(Mseleni disease)、汉迪格度病(Handigodu disease)、由纤维肌痛引起的退化、全身性红斑狼疮、硬皮病或强直性脊柱炎。
JAK相关性疾病的其它实例包括先天性软骨畸形，包括遗传性软骨溶解(hereditary chrondrolysis)、软骨发育不全(chrondrodysplasias)和假性软骨发育不全(pseudochrondrodysplasias)(例如小耳症(microtia)、无耳症(enotia)和干骺端软骨发育不全(metaphyseal chrondrodysplasia))。
JAK相关性疾病或病状的其它实例包括皮肤病症，诸如牛皮癣(例如寻常性牛皮癣(psoriasis vulgaris))、异位性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤敏化(例如接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)。例如，当局部施用时，包括一些医药剂的某些物质可引起皮肤敏化。在一些实施方案中，共施用或依序施用至少一种本发明JAK抑制剂以及引起不当敏化的药剂可有助于治疗此不当敏化或皮炎。在一些实施方案中，通过局部施用至少一种本发明JAK抑制剂来治疗皮肤病症。
在其它实施方案中，JAK相关性疾病为癌症，包括特征在于实体肿瘤(例如前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、卡所门氏病(Castleman’s disease)、子宫平滑肌肉瘤、黑素瘤(melanoma)等)、血液科癌症(例如淋巴瘤、白血病(诸如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML))或多发性骨髓瘤)和皮肤癌(诸如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和皮肤B细胞淋巴瘤)的癌症。示例性CTCL包括塞扎莱综合征(Sezary syndrome)和蕈样真菌病(mycosis fungoides)。
在一些实施方案中，本文所述的JAK抑制剂或与其它JAK抑制剂(诸如美国专利申请序列第11/637,545号中所报导的那些，所述文献以全文引用的方式并入本文中)的组合可用于治疗炎症相关性癌症。在一些实施方案中，癌症与炎症性肠病相关。在一些实施方案中，炎症性肠病为溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，炎症性肠病为克罗恩氏病。在一些实施方案中，炎症相关性癌症为结肠炎相关性癌症。在一些实施方案中，炎症相关性癌症为结肠癌或结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠基质肿瘤(GIST)、腺癌、小肠癌或直肠癌。
JAK相关性疾病可还包括特征在于表达以下的疾病：JAK2突变体，诸如在假激酶域中具有至少一个突变的那些(例如JAK2V617F)；在假激酶域以外具有至少一个突变的JAK2突变体；JAK1突变体；JAK3突变体；促红细胞生成素受体(EPOR)突变体；或CRLF2的表达失调。
JAK相关性疾病可还包括骨髓增生性病症(MPD)，诸如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓化生的骨髓纤维化(MMM)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、高嗜酸性粒细胞综合征(hypereosinophilic syndrome，HES)、全身性肥大细胞病(SMCD)及其类似疾病。在一些实施方案中，骨髓增生性病症为骨髓纤维化(例如原发性骨髓纤维化(PMF)或真性红细胞增多症/原发性血小板增多症后骨髓纤维化(PV/ET后MF))。在一些实施方案中，骨髓增生性病症为原发性血小板增多症后骨髓纤维化(ET后MF)。在一些实施方案中，骨髓增生性病症为真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PV后MF)。
JAK相关疾病还包括骨髓发育不良综合征(MDS)。
本发明更提供通过施用含有本发明化合物的局部制剂来治疗牛皮癣或其它皮肤病症的方法。
在一些实施方案中，本文所述的JAK抑制剂可用于治疗肺动脉高血压。
本发明更提供一种通过施用本发明化合物来治疗其它医药的皮肤学副作用的方法。例如，众多医药药剂会导致可表现为痤疮样皮疹或相关皮炎的不当过敏性反应。具有这些不当副作用的示例性医药药剂包括抗癌药物，诸如吉非替尼(gefitinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、埃罗替尼(erlotinib)及其类似物。本发明化合物可与具有不当皮肤学副作用的医药药剂组合(例如同时或依序)来全身性或局部(例如定位于皮炎附近)施用。在一些实施方案中，本发明化合物可连同一种或多种其它医药剂一起局部施用，其中所述其它医药剂在不存在本发明化合物下局部施用时会导致接触性皮炎、过敏性接触敏化或类似皮肤病症。因此，本发明组合物包括含有本发明化合物以及会引起皮炎、皮肤病症或相关副作用的另一医药药剂的局部制剂。
其它JAK相关性疾病包括炎症和炎症性疾病。示例性炎症性疾病包括类肉瘤病、眼部炎症性疾病(例如虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、结膜炎或相关疾病)、呼吸道炎症性疾病(例如上呼吸道(包括鼻和窦)炎症性疾病，诸如鼻炎或窦炎；或下呼吸道炎症性疾病，包括支气管炎、慢性阻塞性肺病及其类似疾病)、炎症性肌病变(诸如心肌炎)及其它炎症性疾病。在一些实施方案中，眼部炎症性疾病为睑炎。
本文所述的JAK抑制剂可进一步用于治疗缺血再灌注损伤或与炎症性缺血事件(诸如中风或心跳停止)相关的疾病或病状。本文所述的JAK抑制剂可进一步用于治疗内毒素驱动的疾病病况(例如在绕道手术之后的并发症或造成慢性心脏衰竭的慢性内毒素状态)。本文所述的JAK抑制剂可进一步用于治疗诸如由癌症引起或与癌症相关的厌食、恶病质或疲劳。本文所述的JAK抑制剂可进一步用于治疗再狭窄、硬化性皮炎(sclerodermitis)或纤维化。本文所述的JAK抑制剂可进一步用于治疗与低氧或星形细胞胶质化(astrogliosis)相关的病状，诸如糖尿病性视网膜病变、癌症或神经退化。参见例如Dudley,A.C.等人Biochem.J.2005,390(第2部分):427-36以及Sriram,K.等人J.Biol.Chem.2004,279(19):19936-47.2004年3月2日电子出版，两者均以全文引用的方式并入本文中。本文所述的JAK抑制剂可用于治疗阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)。
本文所述的JAK抑制剂可进一步用于治疗其它炎症性疾病，诸如全身性炎症性反应综合征(SIRS)和败血性休克。
本文所述的JAK抑制剂可进一步用于治疗痛风以及归因于例如良性前列腺肥大(benign prostatic hypertrophy/benign prostatic hyperplasia)的前列腺尺寸增加。
其它JAK相关性疾病包括骨再吸收疾病，诸如骨质疏松、骨关节炎。骨再吸收也可与其它病状，诸如激素不平衡和/或激素疗法、自体免疫性疾病(例如骨类肉瘤病)或癌症(例如骨髓瘤)相关。归因于JAK抑制剂的骨再吸收降低可为约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。
在一些实施方案中，本文所述的JAK抑制剂可进一步用于治疗干眼病症。如本文所用，“干眼病症”旨在涵盖干眼症研讨会(Dry Eye Workshop，DEWS)的新近官方报导中概述的疾病病况，所述报导将干眼症定义为“一种眼泪和眼表面的多因素疾病，其导致不适、视力障碍及泪膜不稳定症状，且对眼表面具有潜在损害。其伴有泪膜的容积莫耳渗透浓度增加及眼表面炎症。”Lemp,“The Definition and Classification of Dry Eye Disease:Report of the Definition and Classification Subcommittee of the InternationalDry Eye Workshop”,The Ocular Surface,5(2),75-922007年4月，其以全文引用的方式并入本文中。在一些实施方案中，干眼病症选自水性泪缺乏性干眼症(ADDE)或蒸发性干眼病症或其适当组合。在一些实施方案中，干眼病症为修格兰综合征干眼症(Sjogren syndromedry eye，SSDE)。在一些实施方案中，干眼病症为非修格兰综合征干眼症(non-Sjogrensyndrome dry eye，NSSDE)。
在另一方面，本发明提供一种在有需要的患者中治疗结膜炎、葡萄膜炎(包括慢性葡萄膜炎)、脉络膜炎、视网膜炎、睫状体炎、巩膜炎、上巩膜炎或虹膜炎；治疗与角膜移植、LASIK(激光辅助原位屈光性角膜成形术)、光折射角膜切除术或LASEK(激光辅助上皮下屈光性角膜成形术)相关的炎症或疼痛；抑制与角膜移植、LASIK、光折射角膜切除术或LASEK相关的视敏度降低；或抑制移植排斥的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
另外，本发明化合物或与其它JAK抑制剂(诸如美国专利申请序列第11/637,545号中所报导的那些，所述文献以全文引用的方式并入本文中)的组合可用于治疗与病毒感染相关的呼吸功能障碍或衰竭，诸如流行性感冒和SARS。
在一些实施方案中，本发明提供如本文任何实施方案中所述的式I化合物、其药学上可接受的盐，其是用于治疗本文所述的任何疾病或病症的方法中。在一些实施方案中，本发明提供如本文任何实施方案中所述的式I化合物的用途，其是制备用于治疗本文所述的任何疾病或病症的方法中的药剂。
在一些实施方案中，本发明提供如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其是用于调节JAK1的方法中。在一些实施方案中，本发明也提供如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其是制备用于调节JAK1的方法中的药剂。
如本文所用，术语“接触”是指使指定部分在体外系统或体内系统中集合在一起。例如，使JAK与本发明化合物“接触”包括向具有JAK的个体或患者(诸如人类)施用本发明化合物以及例如将本发明化合物引入含有包含JAK的细胞或经纯化制剂的样品中。
如本文所用，可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，较佳为小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最佳为人类。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指引发由研究人员、兽医、医学医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中所寻求的生物或医学反应的活性化合物或医药药剂的量。在一些实施方案中，治疗有效量为约5mg至约1000mg、或约10mg至约500mg。
如本文所用，术语“治疗”是指以下一种或多种：(1)预防疾病；例如预防可能易患疾病、病状或病症但尚未经历或显示疾病的病理学或症状的个体的疾病、病状或病症；(2)抑制疾病；例如抑制正经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状的个体的疾病、病状或病症(即遏制病理学和/或症状的进一步发展)；以及(3)改善疾病；例如改善正经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状的个体的疾病、病状或病症(即逆转病理学和/或症状)，诸如降低疾病的严重性。
组合疗法
一种或多种其它医药药剂，诸如化学治疗剂、消炎剂、类固醇、免疫抑制剂以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制剂(诸如WO 2006/056399(其以全文引用的方式并入本文中)中所述的那些)或其它药剂可与本文所述的化合物组合用于治疗JAK相关性疾病、病症或病状。一种或多种其它医药药剂可同时或依序向患者施用。
示例性化学治疗剂包括蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib))、沙利度胺(thalidomide)、雷利米德(revlimid)及DNA破坏剂，诸如美法仑(melphalan)、小红莓(doxorubicin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、卡莫司汀(carmustine)及其类似物。
示例性类固醇包括皮质类固醇，诸如地塞米松(dexamethasone)或泼尼松(prednisone)。
示例性Bcr-Abl抑制剂包括美国专利第5,521,184号、WO 04/005281及美国专利申请序列第60/578,491号中公开的属和种类的化合物及其药学上可接受的盐，所述文献都以全文引用的方式并入本文中。
示例性合适Flt-3抑制剂包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中公开的化合物及其药学上可接受的盐，所述文献都以全文引用的方式并入本文中。
示例性合适RAF抑制剂包括如WO 00/09495和WO 05/028444中公开的化合物及其药学上可接受的盐，所述两篇文献均以全文引用的方式并入本文中。
示例性合适FAK抑制剂包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO01/064655、WO 00/053595和WO 01/014402中公开的化合物及其药学上可接受的盐，所述文献都以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物可与一种或多种其它激酶抑制剂(包括伊马替尼(imatinib))组合，具体而言用于治疗对伊马替尼或其它激酶抑制剂具有抗性的患者。
在一些实施方案中，合适化学治疗剂可选自抗代谢物药剂、拓扑异构酶(topoisomerase)1抑制剂、铂类似物、紫杉烷(taxane)、蒽环霉素(anthracycline)和EGFR抑制剂及其组合。
在一些实施方案中，抗代谢物药剂包括卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)和氟尿嘧啶(5-FU)。
在一些实施方案中，紫杉烷包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)、(用于可注射混悬液的太平洋紫杉醇蛋白质结合粒子)和(多西他赛(docetaxel))。
在一些实施方案中，铂类似物包括奥沙利铂(oxaliplatin)、顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)。
在一些实施方案中，拓扑异构酶1抑制剂包括伊立替康(irinotecan)和拓扑替康(topotecan)。
在某一实施方案中，蒽环霉素包括多柔比星(doxorubicin)或多柔比星的脂质体制剂。
在一些实施方案中，化学治疗剂为FOLFIRINOX(5-FU、甲酰四氢叶酸(lecovorin)、伊立替康和奥沙利铂)。在一些实施方案中，化学治疗剂为吉西他滨和(用于可注射混悬液的太平洋紫杉醇蛋白质结合粒子)。
在一些实施方案中，一种或多种本发明JAK抑制剂可与化学治疗剂组合用于治疗癌症(诸如多发性骨髓瘤)，且相比于对单独化学治疗剂的反应，可改良治疗反应而不加剧其毒性效应。用于治疗多发性骨髓瘤的其它医药药剂的实例例如可包括(不限于)美法仑、美法仑加泼尼松[MP]、小红莓、地塞米松和维尔科德(Velcade)(硼替佐米)。用于治疗多发性骨髓瘤的其它另外药剂包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂。累加或协同效应为组合本发明JAK抑制剂与另一药剂的所要结果。此外，多发性骨髓瘤细胞对诸如地塞米松的药剂的抗性可在用本发明JAK抑制剂治疗后逆转。药剂可以单一或连续剂型与本发明化合物组合，或药剂可以单独剂型同时或依序施用。
在一些实施方案中，诸如地塞米松的皮质类固醇与至少一种JAK抑制剂组合向患者施用，其中与连续相反，间歇施用地塞米松。
在一些其它实施方案中，一种或多种本发明JAK抑制剂与其它治疗剂的组合可在骨髓移植或干细胞移植之前、期间和/或之后向患者施用。
在一些实施方案中，其它治疗剂为丙酮化氟新诺龙(fluocinolone acetonide)或利美索龙(rimexolone)(AL-2178、维克松(Vexol)，Alcon)。
在一些实施方案中，其它治疗剂为环孢灵(cyclosporine)
在一些实施方案中，其它治疗剂为皮质类固醇。在一些实施方案中，皮质类固醇为曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松、氟新诺龙、可的松(cortisone)、泼尼松龙(prednisolone)或氟米龙(flumetholone)。
在一些实施方案中，其它治疗剂选自DehydrexTM(Holles Labs)、西瓦米德(Civamide)(Opko)、透明质酸钠(sodium hyaluronate)(维斯姆(Vismed)，Lantibio/TRBChemedia)、环孢灵(ST-603，Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(睾丸酮(testosterone)，Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特钠(ecabet sodium)(Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate)(Santen)、15-(s)-羟基花生四烯酸(15(S)-HETE)、西维美林(cevilemine)、多西环素(doxycycline)(ALTY-0501，Alacrity)、米诺环素(minocycline)、iDestrinTM(NP50301，Nascent Pharmaceuticals)、环孢灵A(Nova22007，Novagali)、氧四环素(oxytetracycline)(耐久霉素(Duramycin)、MOLI1901，Lantibio)、CF101(2S,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[6-[(3-碘苯基)甲氨基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧杂环戊烷-2-氨甲酰基，Can-Fite Biopharma)、沃科宝林(voclosporin)(LX212或LX214，Lux Biosciences)、ARG103(Agentis)、RX-10045(合成利索文(resolvin)类似物，Resolvyx)、DYN15(DyanmisTherapeutics)、利格列酮(rivoglitazone)(DE011，Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1-31(Evolutec)、拉里汀(Lacritin)(Senju)、瑞巴匹特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)和坦普尔大学(Temple University))、毛果芸香碱(pilocarpine)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)(AMS981，Novartis)、依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate)、利妥昔单抗(rituximab)、地夸磷索四钠(diquafosol tetrasodium)(INS365，Inspire)、KLS-0611(KisseiPharmaceuticals)、去氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)、阿那白滞素(anakinra)、依法珠单抗(efalizumab)、霉酚酸钠(mycophenolate sodium)、依那西普(etanercept)羟氯奎(羟基chloroquine)、NGX267(TorreyPines Therapeutics)、安挺乐(actemra)、吉西他滨(gemcitabine)、奥沙利铂(oxaliplatin)、L-天冬酰胺酶或沙利度胺。
在一些实施方案中，其它治疗剂为抗血管生成剂、胆碱能激动剂、TRP-1受体调节剂、钙通道阻断剂、粘蛋白促泌素(mucin secretagogue)、MUC1刺激剂、钙调神经磷酸酶(calcineurin)抑制剂、皮质类固醇、P2Y2受体激动剂、蕈毒碱受体激动剂(muscarinicreceptor agonist)、mTOR抑制剂、另一JAK抑制剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、Flt-3激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂和FAK激酶抑制剂，诸如WO 2006/056399(其以全文引用的方式并入本文中)中所述的那些。在一些实施方案中，其它治疗剂为四环素衍生物(例如米诺环素或多西环素)。在一些实施方案中，其它治疗剂结合FKBP12。
在一些实施方案中，其它治疗剂为烷化剂或DNA交联剂；抗代谢物/去甲基剂(例如5-氟尿嘧啶(flurouracil)、卡培他滨(capecitabine)或阿扎胞苷(azacitidine))；抗激素疗法(例如激素受体拮抗剂、SERM或芳香酶(aromotase)抑制剂)；有丝分裂抑制剂(例如长春新碱或太平洋紫杉醇(paclitaxel))；拓扑异构酶(topoisomerase)(I或II)抑制剂(例如米托蒽醌(mitoxantrone)和伊立替康(irinotecan))；细胞凋亡诱导剂(例如ABT-737)；核酸疗法(例如反义物或RNAi)；核受体配位体(例如激动剂和/或拮抗剂：全反式视黄酸(all-trans retinoic acid)或蓓萨罗丁(bexarotene))；表观遗传靶向剂，诸如组蛋白去乙酰基酶抑制剂(例如伏立诺他(vorinostat))、低甲基化剂(例如地西他滨(decitabine))；蛋白质稳定性的调控剂，诸如Hsp90抑制剂、泛素(ubiquitin)和/或泛素样缀合分子或去缀合分子；或EGFR抑制剂(埃罗替尼(erlotinib))。
在一些实施方案中，其它治疗剂为缓和滴眼剂(也称为“人工泪”)，其包括但不限于含有聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇(例如PEG400)或羧甲基纤维素的组合物。人工泪可通过补偿降低的泪膜湿润和润滑能力来帮助治疗干眼症。在一些实施方案中，其它治疗剂为可与粘蛋白相互作用且因此降低泪膜的粘度的粘液溶解药物，诸如N-乙酰基-半胱氨酸。
在一些实施方案中，其它治疗剂包括抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、消炎剂(包括类固醇和非类固醇消炎剂)和抗过敏剂。合适药剂的实例包括氨基糖苷，诸如阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamycin)、妥布霉素(tobramycin)、链霉素(streptomycin)、奈替霉素(netilmycin)和康霉素(kanamycin)；氟喹诺酮(氟quinolone)，诸如环丙沙星(ciprofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)和依诺沙星(enoxacin)；萘啶；磺酰胺；多粘菌素(polymyxin)；氯胺苯醇(chloramphenicol)；新霉素(neomycin)；巴龙霉素(paramomycin)；甲磺酸粘菌素(colistimethate)；杆菌肽(bacitracin)；万古霉素(vancomycin)；四环素；利福平(rifampin)及其衍生物(“利福平类”)；环丝氨酸；β-内酰胺；头孢菌素(cephalosporin)；两性霉素(amphotericin)；氟康唑(fluconazole)；氟胞嘧啶；纳他霉素(natamycin)；咪康唑(miconazole)；酮康唑(ketoconazole)；皮质类固醇；双氯芬酸(diclofenac)；氟比洛芬(flurbiprofen)；酮咯酸(ketorolac)；舒洛芬(suprofen)；色甘酸(cromolyn)；洛度沙胺(lodoxamide)；左卡巴斯汀(levocabastin)；萘唑啉(naphazoline)；安他唑啉(antazoline)；非尼拉敏(pheniramine)；或氮杂内酯(azalide)抗生素。
医药制剂及剂型
当用作医药时，本发明化合物可以药物组合物形式施用。这些组合物可以医药技术中熟知的方式制备，且取决于局部治疗或全身性治疗及欲治疗的区域，可通过多种途径施用。投药可为局部(包括经皮、表皮、经眼和投向粘膜，包括鼻内、阴道和直肠传递)、经肺(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括使用喷雾器；气管内或鼻内)、经口或非经肠投药。非经肠投药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或输注；或颅内(例如鞘内或脑室内)投药。非经肠投药可呈单一团式剂量形式，或可例如通过连续灌注泵实现。用于局部投药的药物组合物和制剂可包括经皮贴片、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规药用载体、水性、粉末状或油性基质、增稠剂及其类似物可为必需或所需要的。
本发明也包括含有作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)组合的药物组合物。在一些实施方案中，组合物适于局部投药。在制备本发明组合物时，活性成分通常与赋形剂混合、由赋形剂稀释或封闭在呈例如胶囊、药囊、纸或其它容器形式的所述载体内。当赋形剂充当稀释剂时，其可为充当活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体物质。因此，组合物可呈片剂、丸剂、粉末、口含锭、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如多达10重量％活性化合物的软膏剂、软质和硬质明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末形式。
在制备制剂时，活性化合物可在与其它成分组合之前进行研磨以提供适当粒度。如果活性化合物实质上不可溶，则其可研磨成粒度小于200目。如果活性化合物实质上可溶于水，则粒度可通过研磨调整以使得在制剂中实质上均一分布，例如约40目。
可使用已知研磨程序(诸如湿磨)研磨本发明化合物以获得适于形成片剂及其它制剂类型的粒度。本发明化合物的细粉状(纳米颗粒)制剂可通过本领域中已知的方法制备，例如参见国际申请案第WO 2002/000196号。
合适赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶(gum acacia)、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。本发明的组合物可经调配以在通过使用本领域中已知的程序向患者投药之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方案中，药物组合物包含硅化微晶纤维素(SMCC)和至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素包含约98％微晶纤维素和约2％二氧化硅(w/w)。
在一些实施方案中，组合物为包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的持续释放组合物。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自微晶纤维素、乳糖单水合物、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷的组分。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和微晶纤维素、乳糖单水合物和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和微晶纤维素、乳糖单水合物和聚环氧乙烷。在一些实施方案中，组合物进一步包含硬脂酸镁或二氧化硅。在一些实施方案中，微晶纤维素为Avicel PH102TM。在一些实施方案中，乳糖单水合物为Fast-flo 316TM。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素2208K4M(例如Methocel K4M PremierTM)和/或羟丙基甲基纤维素2208K100LV(例如Methocel K00LVTM)。在一些实施方案中，聚环氧乙烷为聚环氧乙烷WSR 1105(例如PolyoxWSR 1105TM)。
在一些实施方案中，使用湿式粒化方法来制造组合物。在一些实施方案中，使用干式粒化方法来制造组合物。
组合物可调配成单位剂型，各剂量含有约5至约1,000mg(1g)、更通常约100mg至约500mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约10mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约50mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约25mg活性成分。术语“单位剂型”是指合适作为用于人类个体和其它哺乳动物的单一剂量的物理个别单元，各单元含有经计算以产生所要治疗效应的预定量的活性物质以及合适药物赋形剂。
在一些实施方案中，本发明组合物含有约5mg至约50mg活性成分。普通技术人员应了解此表示化合物或组合物含有约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg、或约45mg至约50mg活性成分。
在一些实施方案中，本发明的组合物含有约50mg至约500mg活性成分。普通技术人员应了解此表示化合物或组合物含有约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约350mg至约400mg、或约450mg至约500mg活性成分。
在一些实施方案中，本发明组合物含有约500mg至约1,000mg活性成分。普通技术人员应了解此表示化合物或组合物含有约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg、或约950mg至约1,000mg活性成分。
活性化合物可在广泛剂量范围内有效且通常以医药有效量施用。然而，应了解实际施用的化合物的量将通常由医师根据相关情形来确定，所述情形包括欲治疗的病状、所选投药途径、施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者的症状的严重性及其类似情形。
对于制备诸如片剂的固体组合物，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预调配组合物。当称这些预调配组合物为均质时，活性成分通常均匀分散在整个组合物中以使组合物可易于再分成等效单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。此固体预制剂接着再分成含有例如约0.1至约1000mg本发明活性成分的上述类型单位剂型。
本发明的片剂或丸剂可经包覆或以其它方式混配以提供给予作用延长的优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈位于前者的上的包膜形式。两种组分可由用于抵抗胃中的崩解且允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放的肠溶层分隔开。多种物质可用于这些肠溶层或包衣，这些物质包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶(shellac)、十六醇及乙酸纤维素的物质的混合物。
本发明的化合物和组合物可并入以用于经口或通过注射投药所依的液体形式包括水溶液、经合适调味的糖浆、水性或油性混悬液、及经调味的乳剂，含有可食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)以及酏剂及类似药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括于药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液、及粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的合适药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过经口或经鼻呼吸途径施用以实现局部或全身性效应。组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可直接自雾化装置呼吸或雾化装置可连接于面罩(face masks tent)或间歇式正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可经口或经鼻自以适当方式传递制剂的装置施用。
局部制剂可含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏剂可含有水及一种或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(white Vaseline)及其类似物的疏水性载体。乳膏剂的载体组成可基于水与甘油及一种或多种其它组分(例如单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯及十六基硬脂醇)的组合。可使用异丙醇及水，适当时与其它组分(诸如甘油、羟乙基纤维素及其类似物)组合来调配凝胶剂。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.1、至少约0.25、至少约0.5、至少约1、至少约2或至少约5wt％本发明化合物。局部制剂可适当地包装于例如100g的管中，所述管任选地连同有治疗所选适应症，例如牛皮癣或其它皮肤病状的说明书。
向患者施用的化合物或组合物的量将视所施用物、投药目的(诸如预防或治疗)、患者状态、投药方式及其类似因素而变化。在治疗应用中，组合物可以足以治愈或至少部分遏制疾病及其并发症的症状的量向已罹患所述疾病的患者施用。有效剂量将视所治疗的疾病病状而定以及根据主治临床医师按照诸如疾病的严重性、患者的年龄、体重及一般状况及其类似因素的因素进行的判断。
向患者施用的组合物可呈上述药物组合物形式。这些组合物可通过常规灭菌技术灭菌，或可经无菌过滤。水溶液可包装用于按原样使用或可冻干，其中冻干制剂在投药之前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH值通常将介于3与11之间、更佳为5至9且最佳为7至8。应了解使用某些上述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成医药盐。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如治疗所欲实现的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康及状况、及处方医师的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可视许多因素，包括剂量、化学特征(例如疏水性)及投药途径而变化。例如，本发明化合物可以含有约0.1至约10％w/v化合物的生理缓冲水溶液形式提供以用于非经肠投药。一些典型剂量范围为每天每千克体重约1μg至约1g。在一些实施方案中，剂量范围为每天每千克体重约0.01mg至约100mg。剂量可能取决于诸如疾病或病症的类型及进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方、及其投药途径的变量。有效剂量可自由体外或动物模型测试系统获得的剂量-反应曲线外推而来。
本发明组合物可还包括一种或多种其它医药药剂，诸如化学治疗剂、类固醇、消炎化合物或免疫抑制剂，其实例列于上文中。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以眼用组合物形式施用。因此，在一些实施方案中，方法包含施用化合物或其药学上可接受的盐及眼科学上可接受的载体。在一些实施方案中，眼用组合物为液体组合物、半固体组合物、插入物、薄膜、微粒或纳米粒子。
在一些实施方案中，眼用组合物为液体组合物。在一些实施方案中，眼用组合物为半固体组合物。在一些实施方案中，眼用组合物为局部组合物。局部组合物包括但不限于液体及半固体组合物。在一些实施方案中，眼用组合物为局部组合物。在一些实施方案中，局部组合物包含水溶液、水性混悬液、软膏剂或凝胶剂。在一些实施方案中，眼用组合物局部施用于眼前方、上眼睑下方、下眼睑上及陷凹(cul-de-sac)中。在一些实施方案中，眼用组合物经灭菌。灭菌可通过已知技术实现，如使溶液灭菌过滤或通过加热于安瓿中的溶液备用。本发明的眼用组合物可进一步含有适于制备眼用制剂的药物赋形剂。这些赋形剂的实例为防腐剂、缓冲剂、螯合剂、抗氧化剂及调节渗透压的盐。
如本文所用，术语“眼科学上可接受的载体”是指可容纳及释放化合物或其药学上可接受的盐且与眼相容的任何物质。在一些实施方案中，眼科学上可接受的载体为水或水性溶液或混悬液，但也包括油(诸如用于制备软膏剂者)及聚合物基质(诸如用于眼用插入物中者)。在一些实施方案中，组合物可为包含化合物或其药学上可接受的盐的水性混悬液。液体眼用组合物(包括软膏剂与混悬液两者)可具有适于所选投药途径的粘度。在一些实施方案中，眼用组合物的粘度在约1,000至约30,000厘泊范围内。
在一些实施方案中，眼用组合物可进一步包含以下一种或多种：表面活性剂、佐剂、缓冲剂、抗氧化剂、张力调整剂、防腐剂(例如EDTA、BAK(氯化苯甲烃铵)、亚氯酸钠、过硼酸钠、聚季铵-1)、增稠剂或粘度调节剂(例如羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、二醇400、丙二醇羟甲基纤维素、羟丙基-瓜尔胶(hydroxpropyl-guar)、透明质酸及羟丙基纤维素)及其类似物。制剂中的添加剂可包括但不限于氯化钠、碳酸氢钠、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定(chlorhexidine)、蓖麻油及过硼酸钠。
水性眼用组合物(溶液或混悬液)通常不含生理学上或眼科学上有害的组分。在一些实施方案中，组合物中使用经纯化水或去离子水。可通过添加任何生理学上及眼科学上可接受的pH值调整酸、碱或缓冲剂来调整pH值至约5.0至8.5的范围内。酸的眼科学上可接受的实例包括乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸及其类似物，且碱的实例包括氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠、缓血酸胺(tromethamine)、参羟甲氨基-甲烷及其类似物。盐及缓冲剂包括柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠、氯化铵及上述酸及碱的混合物。
在一些实施方案中，方法涉及形成或供应与眼的外表面接触的治疗剂的储槽。储槽是指不由泪或其它眼清除机制快速移除的治疗剂来源。这允许通过单次用药使连续、持续高浓度的治疗剂存在于眼的外表面上的流体中。不希望受任何理论束缚，据认为吸收及穿透可取决于溶解的药物浓度及外部组织与含药物流体的接触持续时间两者。随着药物通过眼流体的清除和/或吸收至眼组织中而移除，更多药物被自储槽提供(例如溶解)至补充的眼流体中。因此，使用储槽可更易于促进向眼组织装载不可溶性更大的治疗剂。在一些实施方案中，储槽可保留多达8小时或8小时以上。在一些实施方案中，眼用储槽形式包括但不限于水性聚合混悬液、软膏剂及固体插入物。
在一些实施方案中，眼用组合物为软膏剂或凝胶剂。在一些实施方案中，眼用组合物为油基传递载具。在一些实施方案中，组合物包含石油或羊毛脂(lanolin)基质，其中添加通常为0.1至2％的活性成分、及赋形剂。常见基质可包括但不限于矿物油、石油脂及其组合。在一些实施方案中，软膏剂以条带形式施用于下眼睑上。
在一些实施方案中，眼用组合物为眼用插入物。在一些实施方案中，眼用插入物具有生物惰性、软质性、生物可侵蚀性、粘弹性、在暴露于治疗剂之后对灭菌稳定、对来自空气传播细菌的感染具有抗性、生物可侵蚀性、生物相容性和/或粘弹性。在一些实施方案中，插入物包含眼科学上可接受的基质，例如聚合物基质。基质通常为聚合物且治疗剂通常分散于其中或键结于聚合物基质。在一些实施方案中，治疗剂可经由溶解或共价键水解自基质缓慢释放。在一些实施方案中，聚合物具有生物可侵蚀性(可溶性)且其溶解速率可控制其中分散的治疗剂的释放速率。在另一形式中，聚合物基质为诸如通过水解而分解以藉此释放与其键结或其中分散的治疗剂的生物可降解性聚合物。在其它实施方案中，基质及治疗剂可环绕有另一聚合涂层以进一步控制释放。在一些实施方案中，插入物包含生物可降解性聚合物，诸如聚己内酯(PCL)、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚氨基甲酸酯、尼龙或聚(dl-丙交酯共乙交酯)(PLGA)或任何这些各物的共聚物。在一些实施方案中，治疗剂分散于基质物质中或在聚合之前分散在用于制备基质物质的单体组合物中。在一些实施方案中，治疗剂的量为约0.1至约50％或约2至约20％。在其它实施方案中，使用生物可降解性或生物可侵蚀性聚合物基质以便用过的插入物不必移除。随着生物可降解性或生物可侵蚀性聚合物降解或溶解，治疗剂释放。
在其它实施方案中，眼用插入物包含聚合物，包括但不限于Wagh等人,“Polymersused in ocular dosage form and drug delivery systems”,Asian J.Pharm.,第12-17页(2008年1月)中所述的那些，所述参考文献以全文引用的方式并入本文中。在一些实施方案中，插入物包含选自以下的聚合物：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物(例如来自Rohm或Degussa的聚合物家族)、羟甲基纤维素、聚丙烯酸、聚(酰胺基胺)树枝状聚合物、聚(二甲基硅氧烷)、聚环氧乙烷、聚(丙交酯共乙交酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(乙烯醇)或聚(富马酸丙二酯)。在一些实施方案中，插入物包含R。在一些实施方案中，插入物为450kDa聚丙烯酸-半胱氨酸缀合物。
在一些实施方案中，眼用组合物为眼用薄膜。适于这些薄膜的聚合物包括但不限于Wagh等人(同上)中所述的那些。在一些实施方案中，薄膜为软隐形眼镜，诸如由N,N-二乙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸用乙二醇二甲基丙烯酸酯交联的共聚物制得的软隐形眼镜。
在一些实施方案中，眼用组合物包含微球体或纳米粒子。在一些实施方案中，微球体包含明胶。在一些实施方案中，微球体是注射至眼之后段、脉络膜间隙中、巩膜中、玻璃体内或视网膜下。在一些实施方案中，微球或纳米粒子包含聚合物，包括但不限于Wagh等人(同上)中所述的那些，所述参考文献以全文引用的方式并入本文中。在一些实施方案中，聚合物为壳聚糖(chitosan)、聚羧酸(诸如聚丙烯酸)、白蛋白粒子、透明质酸酯、聚衣康酸(polyitaconic acid)、聚(丁基)氰基丙烯酸酯、聚己内酯、聚(异丁基)己内酯、聚(乳酸共乙醇酸)或聚(乳酸)。在一些实施方案中，微球体或纳米粒子包含固体脂质粒子。
在一些实施方案中，眼用组合物包含离子交换树脂。在一些实施方案中，离子交换树脂为无机沸石(zeolite)或合成有机树脂。在一些实施方案中，离子交换树脂包括但不限于Wagh等人(同上)中所述的那些，所述参考文献以全文引用的方式并入本文中。在一些实施方案中，离子交换树脂为部分中和的聚丙烯酸。
在一些实施方案中，眼用组合物为水性聚合混悬液。在一些实施方案中，治疗剂或聚合悬浮剂悬浮于水性介质中。在一些实施方案中，可调配水性聚合混悬液以使其在眼中保持其在向眼施用之前所具有的相同或基本上相同的粘度。在一些实施方案中，其可经调配以使在与泪流体接触后凝胶化增强。
经标记化合物及分析方法
本发明的另一方面是关于本发明的经标记(放射性标记、荧光标记等)化合物，其将不仅适用于成像技术中而且也适用于定位及定量组织样品(包括人类)中的JAK及通过抑制经标记化合物的结合来鉴别JAK配位体的体外分析与体内分析两者中。因此，本发明包括含有这些经标记化合物的JAK分析。
本发明还包括本发明的经同位素标记化合物。“同位素”或“放射性标记”化合物为本发明化合物的一个或多个原子经原子质量或质量数不同于在自然界中通常所见(即天然存在)的原子质量或质量数的原子置换或取代。可并入本发明化合物中的合适放射性核素包括但不限于3H(对于氚而言，也写作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。并入本发明放射性标记化合物中的放射性核素将视所述放射性标记化合物的特定应用而定。例如，对于体外JAK标记及竞争分析，并有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物将通常最适用。对于放射性成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br将通常最适用。
应了解“放射性标记”或“经标记化合物”为已并有至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自由3H、14C、125I、35S及82Br组成的组。在一些实施方案中，化合物并有1、2或3个氘原子。
本发明可还包括使放射性同位素并入本发明化合物中的合成方法。使放射性同位素并入有机化合物中的合成方法在本领域中为熟知的且普通技术人员将易于认识到适用于本发明化合物的方法。
在筛选分析中可使用本发明的经标记化合物来鉴别/评估化合物。例如，可通过追踪标记以监测经标记的新近合成或鉴别的化合物(即测试化合物)在与JAK接触时的浓度变化来评估其结合JAK的能力。例如，可评估测试化合物(经标记)降低已知会结合JAK的另一化合物(即标准化合物)的结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合JAK的能力直接与其结合亲和力相关。反之，在一些其它筛选分析中，对标准化合物进行标记且测试化合物未标记。因此，监测经标记标准化合物的浓度以评估标准化合物与测试化合物之间的竞争，且因此确定测试化合物的相对结合亲和力。
试剂盒
本发明也包括适用于例如治疗或预防JAK相关性疾病或病症(诸如癌症)的医药试剂盒，其包括一个或多个含有包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物的容器。这些试剂盒必要时可还包括各种常规医药试剂盒组分，诸如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、其它容器等的一种或多种，如将易于为本领域技术人员显而易知。呈插页或标签形式的指示欲施用的组分的量、投药指导方针、和/或混合组分的指导方针的说明书也可包括在试剂盒中。
本发明将借助于具体实施例进行更详细的描述。下列实施例是出于说明性目的而提供，且不欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员将易于认识到可进行改变或修改以产生基本上相同结果的多种非关键参数。已根据至少一种本文所述的分析发现实施例的化合物为JAK抑制剂。
实施例
实施例1. (1R)-1-{1-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
步骤1. 6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇
在-5℃下逐滴添加溶解于二氯甲烷(100mL)中的硝酸N,N,N-三丁基丁-1-铵(来自Aldrich，9.1g，30mmol)至噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(来自Aldrich，3.0g，20mmol)于二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中。在维持温度低于0℃下添加三氟乙酸酐(4.5mL，32mmol)。接着在-5℃下搅拌所得混合物30分钟且在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用乙醚稀释，过滤。收集的固体依次用水及乙醚/甲醇(MeOH)混合物(1:1)洗涤，且风干以得到所要产物(3.3g，85％)。C7H5N2O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝197.0；实测值：196.9。
步骤2. 7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶
将6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(3.3g，17mmol)悬浮于磷酰氯(30mL，400mmol)中且在回流下加热1小时(在45分钟之后溶解明显)。移除溶剂。添加甲苯至残余物中且在真空中移除挥发性组分。添加二氯甲烷及饱和NaHCO3溶液(注意：气体逸出)，且分离各层。有机层用水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩以得到所要产物(2.7g，75％)。C7H4ClN2O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝215.0；实测值：214.9。
步骤3. 6-硝基-N-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺
在60℃下将7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.060g，0.28mmol)、(3S)-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(来自J&W Pharmatech，0.059g，0.43mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.84mmol)于异丙醇(0.95mL)中的混合物加热过夜。浓缩所得混合物且在硅胶上纯化(用含0至50％乙酸乙酯(EtOAc)的己烷洗脱)以得到所要产物(30mg，38％)。C12H14N3O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝280.1；实测值：280.0。
步骤4. N7-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺
在回流下加热6-硝基-N-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺(30mg，0.1mmol)、铁(18mg，0.32mmol)及氯化铵(29mg，0.54mmol)于乙醇(0.8mL)/水(0.3mL)中的混合物4小时。过滤所得混合物。滤液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，且浓缩。残余物在硅胶上纯化(用含0至5％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物。C12H16N3OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝250.1；实测值：250.0。
步骤5. (1R)-1-{1-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
在搅拌15分钟之后，(2R)-2-羟基丙酰胺(来自Aldrich，5.4mg，0.060mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(12mg，0.062mmol)于四氢呋喃(0.1mL)中的混合物变成溶液。在又45分钟之后，添加此溶液至N7-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺(7.5mg，0.030mmol)于乙醇(0.24mL)中的混合物中且在回流下加热所得混合物2小时。粗混合物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(5.9mg，65％)。C15H18N3O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝304.1；实测值：304.0。
实施例2. (反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈
步骤1. {反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲醇
在90℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.21g，0.98mmol)(实施例1，步骤2)、(反式-4-氨基环己基)甲醇(来自J&W Pharmatech，0.25g，2.0mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.51mL，2.9mmol)于异丙醇(3.3mL)中的混合物2小时。浓缩所得混合物且在硅胶上纯化(用含0至60％EtOAc的己烷洗脱)以得到所要产物(0.26g，86％)。C14H18N3O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝308.1；实测值：308.0。
步骤2. 甲烷磺酸{反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲酯
向{反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲醇(0.26g，0.84mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.7mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中添加甲烷磺酰氯(0.085mL，1.1mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。在用水稀释之后，混合物用二氯甲烷萃取。浓缩有机层且在硅胶上纯化(用含0至70％EtOAc的己烷洗脱)以得到所要产物(0.2g，61％)。C15H20N3O5S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝386.1；实测值：386.0。
步骤3. {反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈
在90℃下搅拌甲烷磺酸{反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲酯(0.20g，0.52mmol)及氰化钠(0.057g，1.2mmol)于二甲亚砜(2mL)中的混合物4小时。在用EtOAc稀释之后，所得混合物用饱和NaHCO3溶液、水及盐水洗涤，接着浓缩。残余物在硅胶上纯化(用含0至5％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物。C15H17N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝317.1；实测值：317.0。
步骤4. {反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈
在室温下在H2气球压力下氢化{反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(0.16g，0.50mmol)及10％钯/碳(20mg)于甲醇(5mL)中的混合物2小时。过滤反应混合物且浓缩滤液以得到所要产物(0.124g，86％)，其直接用于下一步骤中。C15H19N4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝287.1；实测值：287.1。
步骤5. (反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈
在搅拌15分钟之后，(2R)-2-羟基丙酰胺(0.12g，1.3mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.25g，1.3mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物变成溶液。在又45分钟之后，添加此溶液至{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(124mg，0.433mmol)于乙醇(3.4mL)中的混合物中且在回流下加热所得混合物2小时。粗混合物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(65mg，44％)。C18H21N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝341.1；实测值：341.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.98(1H,s),8.00(1H,d,J＝5.2Hz),7.66(1H,d,J＝5.2Hz),5.86(1H,d,J＝6.4Hz),5.19(1H,m),4.92(1H,m),2.61(2H,d,J＝6.0Hz),2.43(2H,m),2.01(5H,m),1.64(3H,d,J＝6.4Hz),1.40(2H,m)ppm。
实施例3. 反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己醇
步骤1. 反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己醇
在90℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.47g，2.2mmol)(实施例1，步骤2)、反式-4-氨基环己醇(来自Aldrich，0.50g，4.4mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.6mmol)于异丙醇(7.4mL)中的混合物2小时。浓缩反应混合物且在硅胶上纯化(用含0至5％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(0.266g，41％)。C13H16N3O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝294.1；实测值：294.0。
步骤2. 反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己醇
在室温下在H2气球压力下氢化反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己醇(50mg，0.2mmol)及10％钯/碳(7mg)于甲醇(2mL)中的混合物2小时。过滤反应混合物。浓缩滤液以得到所要产物，其直接用于下一步骤中。C13H18N3OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝264.1；实测值：264.1。
步骤3. 反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己醇
在搅拌15分钟之后，(2R)-2-羟基丙酰胺(96mg，1.1mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.20g，1.1mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物变成溶液。在又45分钟之后，添加此溶液至反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己醇(95mg，0.36mmol)于乙醇(2.9mL)中的混合物中且在回流下加热2小时。所得混合物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(0.9mg，0.8％)。C16H20N3O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝318.1；实测值：318.0。
实施例4. (1R)-1-(1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]环己基}-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇
步骤1. 反式-N-(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺
在90℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.21g，0.98mmol)(实施例1，步骤2)、反式-环己烷-1,4-二胺(来自Aldrich，0.13g，1.2mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.34mL，2.0mmol)于异丙醇(3.3mL)中的混合物2小时。移除所得混合物中的溶剂以得到所要产物，其直接用于下一步骤中。C13H17N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝293.1；实测值：293.0。
步骤2. 反式-N-(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-N'-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺
向反式-N-(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺(120mg，0.41mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.36mL，2.0mmol)于二氯甲烷(2mL)/N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.18mL，1.2mmol)。在室温下搅拌反应4小时。所得混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。浓缩有机层且在硅胶上纯化(用含0至5％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(34mg，22％)。C15H18F3N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝375.1；实测值：375.0。
步骤3. N7-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]环己基}噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺
在室温下在H2气球压力下氢化反式-N-(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-N'-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺(34mg，0.091mmol)及10％钯/碳(4mg)于甲醇(0.9mL)中的混合物2小时。过滤反应混合物且浓缩滤液以得到所要产物(27mg，86％)，其直接用于下一步骤中。C15H20F3N4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝345.1；实测值：345.0。
步骤4. (1R)-1-(1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]环己基}-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇
在搅拌15分钟之后，(2R)-2-羟基丙酰胺(21mg，0.24mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(45mg，0.24mmol)于四氢呋喃(0.3mL)中的混合物变成溶液。在又45分钟之后，添加此溶液至N7-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]环己基}噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺(27mg，0.078mmol)于乙醇(0.62mL)中的混合物中且在回流下加热2小时。所得混合物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(3.2mg，10％)。C18H22F3N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝399.1；实测值：399.2。
实施例5. (1R)-1-(1-{反式-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]环己基}-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇
步骤1. (反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向[反式-4-(羟基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(来自Aldrich，0.61g，2.7mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(1.35g，3.19mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应用1N NaOH水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，且浓缩。残余物在硅胶上纯化(用含0至5％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(0.3g，50％)。C12H21NO3Na的LCMS计算值：(M+Na)+:m/z＝250.2；实测值：250.1。
步骤2. {反式-4-[2-(甲基磺酰基)乙烯基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向1.0M叔丁醇钾于四氢呋喃(THF)中的溶液(1.0mL，1.0mmol)中逐滴添加[(甲基磺酰基)甲基]膦酸二乙酯(0.21g，0.92mmol)且在0℃下搅拌所得混合物1小时。逐滴添加(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.66mmol)于四氢呋喃(4.6mL)中的溶液，接着移除冷却浴且在室温下搅拌混合物1小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，浓缩且在硅胶上纯化(用含0至5％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到呈E-异构物与Z-异构物的混合物形式的所要产物(0.14g，70％)。C14H25NO4SNa的LCMS计算值：(M+Na)+:m/z＝326.2；实测值：326.1。
步骤3. 反式-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)环己胺三氟乙酸盐
在室温下在H2气球压力下将{反式-4-[2-(甲基磺酰基)乙烯基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.46mmol)及10％钯/碳(49mg)于甲醇(4mL)中的混合物氢化过夜。过滤反应混合物且浓缩滤液以得到{反式-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]环己基}氨基甲酸叔丁酯。C9H20NO2S的LCMS计算值：(M-Boc+2H)+:m/z＝206.1；实测值：206.1。在室温下用含三氟乙酸(0.2mL，3mmol)的二氯甲烷(0.5mL)处理Boc-中间体1小时。浓缩所得混合物以得到呈三氟乙酸(TFA)盐形式的所要产物。C9H20NO2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝206.1；实测值：206.1。
步骤4. N-{反式-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]环己基}-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺
在90℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.10g，0.46mmol)、反式-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]环己胺TFA盐(0.12g，0.60mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.40mL，2.3mmol)于异丙醇(1.0mL)中的混合物2小时。浓缩反应混合物且在硅胶上纯化(用含0至45％EtOAc的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物。C16H22N3O4S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝384.1；实测值：384.0。
步骤5. N7-{反式-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]环己基}噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺
在室温下在H2气球压力下氢化N-{反式-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]环己基}-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺(220mg，0.57mmol)及10％钯/碳(60mg，0.06mmol)于甲醇(4mL)中的混合物2小时。过滤反应混合物且浓缩滤液以得到所要产物，其直接用于下一步骤中。C16H24N3O2S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝354.1；实测值：354.0。
步骤6. (1R)-1-(1-{反式-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]环己基}-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇
在搅拌15分钟之后，(2R)-2-羟基丙酰胺(52mg，0.59mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.11g，0.59mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物变成溶液。在又45分钟之后，添加此溶液至N7-{反式-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]环己基}噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺(83mg，0.23mmol)于乙醇(2mL)中的混合物中且在回流下加热过夜。所得混合物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(1.1mg，1.1％)。C19H26N3O3S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝408.1；实测值：408.1。
实施例6. (1R)-1-{1-[顺式-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
步骤1. 反式-甲烷磺酸4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己酯
向(反式-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(来自AstaTech，0.133g，0.618mmol)及三乙胺(0.12mL，0.86mmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中添加甲烷磺酰氯(0.057mL，0.74mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在用饱和NaHCO3水溶液稀释之后，混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩以得到所要产物(0.18g，99％)。
步骤2. 顺式-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己胺三氟乙酸盐
逐份添加氢化钠(60％，0.034g，0.86mmol)至1H-1,2,4-三唑(0.064g，0.92mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中。在搅拌5分钟之后，添加反式-甲烷磺酸4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己酯(0.18g，0.61mmol)。在65℃下历经周末搅拌所得混合物。将冷却混合物倾入冰冷水中，用EtOAc萃取。浓缩有机层且在硅胶上纯化(用含0至5％MeOH的EtOAc洗脱)以得到[顺式-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.14g，86％)。C13H23N4O2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝267.2；实测值：267.1。在室温下用含三氟乙酸(0.28mL，3.7mmol)的二氯甲烷(1mL)处理此氨基甲酸酯中间体1小时且接着浓缩以得到呈TFA盐形式的所要产物。C8H15N4的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝167.1；实测值：167.2。
步骤3. 6-硝基-N-[顺式-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺
在90℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.10g，0.46mmol)、顺式-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己胺TFA盐(0.10g，0.60mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.40mL，2.3mmol)于异丙醇(1.0mL)中的混合物2小时。浓缩所得混合物且在硅胶上纯化(用含0至10％EtOAc的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(32mg，20％)。C15H17N6O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝345.1；实测值：345.0。
步骤4. N7-[顺式-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺
在室温下在H2气球压力下氢化6-硝基-N-[顺式-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺(32mg，0.093mmol)及10％钯/碳(4mg)于甲醇(0.9mL)中的混合物2小时。过滤反应且浓缩所得滤液以得到所要产物，其直接用于下一步骤中。C15H19N6S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝315.1；实测值：315.1。
步骤5. (1R)-1-{1-[顺式-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
在搅拌15分钟之后，(2R)-2-羟基丙酰胺(28mg，0.32mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(60mg，0.32mmol)于四氢呋喃(0.4mL)中的混合物变成溶液。在又45分钟之后，添加此溶液至N7-[顺式-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺(25mg，0.080mmol)于乙醇(0.8mL)中的混合物中且在回流下加热过夜。所得混合物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(1.7mg，5.8％)。C18H21N6OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝369.1；实测值：369.1。
实施例7. 顺式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己烷甲腈
步骤1. 反式-甲烷磺酸4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己酯
向反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己醇(0.21g，0.72mmol)(实施例3，步骤1)及N,N-二异丙基乙胺(0.25mL，1.4mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中添加甲烷磺酰氯(0.083mL，1.1mmol)。在室温下搅拌反应2小时。在用饱和NaHCO3水溶液稀释之后，所得混合物用二氯甲烷萃取。浓缩有机层且在硅胶上纯化(用含0至5％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(0.24g，90％)。C14H18N3O5S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝372.1；实测值：372.0。
步骤2. 顺式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己烷甲腈
在90℃下搅拌反式-甲烷磺酸4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己酯(0.12g，0.32mmol)及氰化钠(0.061g，1.2mmol)于二甲亚砜(1mL)中的混合物6小时。在用EtOAc稀释之后，所得混合物用饱和NaHCO3溶液、水及盐水洗涤，且接着浓缩。残余物在硅胶上纯化(用含0至5％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(32mg)。C14H15N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝303.1；实测值：303.0。
步骤3. 顺式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己烷甲腈
在室温下在H2气球压力下氢化顺式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己烷甲腈(32mg，0.10mmol)及10％钯/碳(4mg)于甲醇(1mL)中的混合物4小时。过滤混合物且浓缩滤液以得到所要产物，其直接用于下一步骤中。C14H17N4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝273.1；实测值：273.1。
步骤4. 顺式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己烷甲腈
在搅拌15分钟之后，(2R)-2-羟基丙酰胺(40mg，0.4mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(89mg，0.47mmol)于四氢呋喃(0.4mL)中的混合物变成溶液。在又45分钟之后，添加此溶液至顺式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己烷甲腈(32mg，0.12mmol)于乙醇(0.74mL)中的混合物中且在回流下加热过夜。所得混合物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(1.1mg，2.9％)。C17H19N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝327.1；实测值：327.0。
实施例8. 3-(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)丙腈
步骤1. {反式-4-[2-氰基乙烯基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向1.0M叔丁醇钾于THF中的溶液(1.0mL，1.0mmol)中添加氰基甲基膦酸二乙酯(0.15mL，0.92mmol)且在0℃下搅拌所得混合物1小时。逐滴添加(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.66mmol)(实施例5，步骤1)于四氢呋喃(4.6mL)中的溶液，接着移除冷却浴且在室温下搅拌反应混合物1小时。反应用EtOAc稀释，用水洗涤。浓缩有机层且在硅胶上纯化(用含0至5％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到呈E-异构物与Z-异构物的混合物形式的所要产物(0.14g，70％)。C14H22N2O2Na的LCMS计算值：(M+Na)+:m/z＝273.2；实测值：273.0。
步骤2. 3-(反式-4-氨基环己基)丙腈三氟乙酸盐
在H2气球压力下历经周末氢化{反式-4-[2-氰基乙烯基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.52mmol)及10％钯/碳(52mg)于乙醇(2mL)中的混合物。过滤混合物，且浓缩滤液以得到[反式-4-(2-氰基乙基)环己基]氨基甲酸叔丁酯。C10H17N2O2的LCMS计算值：(M-tBu+H)+:m/z＝197.1；实测值：197.1。在室温下用含三氟乙酸(0.4mL，5mmol)的二氯甲烷(1mL)处理此氨基甲酸酯中间体1小时，且接着移除溶剂以得到呈TFA盐形式的所要产物。C9H17N2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝153.1；实测值：153.2。
步骤3. 3-{反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}丙腈
在90℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.087g，0.41mmol)、3-(反式-4-氨基环己基)丙腈(0.080g，0.52mmol)TFA盐及N,N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.0mmol)于异丙醇(0.89mL)中的混合物2小时。浓缩所得混合物且在硅胶上纯化(用含0至20％EtOAc的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(63mg，47％)。C16H19N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝331.1；实测值：331.0。
步骤4. 3-{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}丙腈
在室温下在H2气球压力下氢化3-{反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}丙腈(63mg，0.19mmol)及10％钯/碳(20mg)于甲醇(1mL)中的混合物2小时。过滤反应混合物且浓缩滤液以得到所要产物(48mg，84％)，其直接用于下一步骤中。C16H21N4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝301.1；实测值：301.1。
步骤5. 3-(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)丙腈
向3-{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}丙腈(0.048g，0.16mmol)及(R)-2-羟基丙酸(0.019g，0.21mmol)于二氯甲烷(0.96mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(60μL，0.35mmol)及N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(66mg，0.17mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水洗涤。浓缩有机层且在硅胶上纯化(用含0至10％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到(2R)-N-(7-{[反式-4-(2-氰基乙基)环己基]胺基}噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-2-羟基丙酰胺。C19H25N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝373.2；实测值：373.0。在105℃下搅拌酰胺中间体于乙酸中的溶液(0.3mL)5小时。在真空中移除反应混合物中的溶剂，用MeOH稀释且在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(6mg，10％)。C19H23N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝355.2；实测值：355.1。
实施例9. (1R)-1-[1-(3-氟哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]乙醇
步骤1. 3-羟基-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在90℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.61g，2.8mmol)(实施例1，步骤2)、4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自Aurora，0.95g，4.4mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.99mL，5.7mmol)于异丙醇(7.4mL)中的混合物2小时。所得混合物用水稀释。通过过滤收集沉淀，用水洗涤且风干以得到所要产物(1g，89％)。C17H23N4O5S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝395.1；实测值：395.0。
步骤2. 3-氟-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在0℃下冷却的3-羟基-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(716mg，1.82mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中缓慢添加2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ(4)-磺酰基)乙胺(0.50mL，2.7mmol)。在室温下搅拌反应4小时。混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，且浓缩。残余物在硅胶上纯化(用含0至30％EtOAc的二氯甲烷洗脱)以得到呈顺式异构物与反式异构物的混合物形式的所要产物(0.32g，44％)。C17H22FN4O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝397.1；实测值：397.1。
步骤3. 4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下在H2气球压力下氢化3-氟-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.32g，0.81mmol)及10％钯/碳(80mg)于甲醇(8mL)中的混合物5小时。过滤反应混合物，且浓缩滤液以得到呈顺式异构物与反式异构物的混合物形式的所要产物(0.23g，78％)。C17H24FN4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝367.2；实测值：367.1。
步骤4. (1R)-1-[1-(3-氟哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]乙醇
向4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.21g，0.57mmol)及(R)-2-羟基丙酸(0.059g，0.65mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.23mL，1.3mmol)及N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(0.23g，0.60mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水洗涤，浓缩且在硅胶上纯化(用含0至10％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到3-氟-4-[(6-{[(2R)-2-羟基丙酰基]胺基}噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.155g，62％)。C20H28FN4O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝439.2；实测值：439.1。在回流下加热酰胺中间体于乙酸中的溶液(1mL)2小时。所得混合物在硅胶上纯化(用含0-10％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到3-氟-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(16mg，10％)。C20H26FN4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝421.2；实测值：421.1。在室温下用含三氟乙酸(0.1mL，1mmol)的二氯甲烷(0.2mL)处理经Boc保护的中间体1小时。浓缩混合物且在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到两种所要产物。第一峰滞留时间0.253分钟。C15H18FN4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝321.1；实测值：321.1。第二峰滞留时间0.514分钟。C15H18FN4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝321.1；实测值：321.1。
实施例10. (反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈HCl盐
步骤1. 甲烷磺酸{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}甲酯
[反式-4-(羟基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(来自Albany Molecular，1.5g，6.5mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物用吡啶(2.14mL，26.5mmol)处理。冷却混合物至0℃且历经5分钟逐滴添加甲烷磺酰氯(1.01mL，13.1mmol)。在室温下搅拌反应5小时。接着浓缩所得混合物且分配于EtOAc与水之间。浓缩有机相且在硅胶上纯化(用含50％EtOAc的己烷洗脱)以得到所要产物(1.48g，74％)。C13H25NO5SNa的LCMS计算值：(M+Na)+:m/z＝330.2；实测值：330.0。
步骤2. (反式-4-氨基环己基)乙腈三氟乙酸盐
在90℃下搅拌甲烷磺酸{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}甲酯(1.48g，4.81mmol)及氰化钠(0.46g，9.4mmol)于二甲亚砜(20mL)中的混合物4小时。在冷却之后，将混合物分配于EtOAc与盐水之间。有机层用水洗涤，浓缩且在硅胶上纯化(用含50％EtOAc的己烷洗脱)以得到[反式-4-(氰基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯。C13H22N2O2Na的LCMS计算值：(M+Na)+:m/z＝261.2；实测值：261.1。经Boc保护的中间体于二氯甲烷中的溶液(20mL)用三氟乙酸(3mL，40mmol)处理且在室温下搅拌所得混合物2小时，接着浓缩以得到呈TFA盐形式的所要产物。C8H15N2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝139.1；实测值：139.1。
步骤3. {反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈
向7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.88g，4.1mmol)于异丙醇(14mL)中的搅拌混悬液中添加(反式-4-氨基环己基)乙腈TFA盐(0.68g，4.9mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.0mL，17mmol)。在90℃下搅拌反应2小时。浓缩混合物且在硅胶上纯化(用含0至60％EtOAc的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(1g，77％)。C15H17N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝317.1；实测值：317.0。
步骤4. {反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈
在室温下在H2气球压力下氢化{反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(1.0g，3.2mmol)及10％钯/碳(0.3g，0.3mmol)于甲醇(30mL)中的混合物5小时。过滤反应混合物。浓缩滤液，用二氯甲烷稀释，经MgSO4干燥，且浓缩。残余物在硅胶上纯化(用含0至5％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物。(0.63g，70％)。C15H19N4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝287.1；实测值：287.1。
步骤5. (反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(0.630g，7.07mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(1.26g，6.66mmol)于四氢呋喃(9.7mL)中的混合物2小时。移除溶剂，且将残余物溶解于乙醇(4.1mL)中并添加至{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(0.63g，2.2mmol)于乙醇(15mL)中的混悬液中。在80℃下搅拌反应2小时。移除溶剂且将残余物分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且浓缩。残余物在硅胶上纯化(用含0至10％MeOH的二氯甲烷洗脱)，接着进一步在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(0.55g，73％)。C18H21N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝341.1；实测值：341.1。
步骤6. (反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈HCl盐
将(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈(0.154g，0.451mmol)溶解于乙腈(10mL)中。在搅拌下缓慢添加含1.0M氯化氢的水(0.480mL，0.480mmol)，随后添加水(10mL)。在室温下搅拌混合物直至变为均质。冻干所得溶液以得到呈HCl盐形式的所要产物。(0.169g，99.5％)。C18H21N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝341.1；实测值：341.1。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.55(1H,s),8.47(1H,d,J＝5.5Hz),8.00(1H,d,J＝5.5Hz),5.32(1H,m),5.07(1H,m),2.62(2H,d,J＝6.0Hz),2.43(2H,m),2.12(2H,m),2.04(3H,m),1.68(3H,d,J＝6.0Hz),1.46(2H,m)ppm。
实施例11. (1R)-1-{1-[反式-4-(羟甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
步骤1. {反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲醇
在室温下在H2气球压力下氢化{反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲醇(0.080g，0.26mmol)(实施例2，步骤1)及10％钯/碳(0.03g)于甲醇(3mL)中的混合物1小时。过滤混合物。浓缩滤液，用二氯甲烷稀释，接着经MgSO4干燥，且浓缩。残余物在硅胶上纯化(用含10％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(41mg，57％)。C14H20N3OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝278.1；实测值：278.1。
步骤2. (1R)-1-{1-[反式-4-(羟甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(42mg，0.48mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(85mg，0.45mmol)于四氢呋喃(0.65mL)中的混合物2小时。移除溶剂，且将残余物溶解于乙醇(0.27mL)中并添加至{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲醇(41mg，0.15mmol)于乙醇(0.99mL)中的混悬液中。在85℃下搅拌所得混合物1小时。移除溶剂且残余物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(2.3mg，4.7％)。C17H22N3O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝332.1；实测值：332.1。
实施例12. (1R)-1-{1-[反式-4-(氟甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
步骤1. N-[反式-4-(氟甲基)环己基]-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺
向在0℃下冷却的{反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲醇(0.30g，0.98mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中缓慢添加2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ(4)-磺酰基)乙胺(0.27mL，1.5mmol)。在室温下搅拌所得混合物4小时。混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，且浓缩。残余物在硅胶上纯化(用含0-30％EtOAc的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(0.2g，70％)。C14H17FN3O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝310.1；实测值：310.0。
步骤2. N7-[反式-4-(氟甲基)环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺
在室温下在H2气球压力下氢化N-[反式-4-(氟甲基)环己基]-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺(0.20g，0.65mmol)及10％钯/碳(0.07g)于甲醇(7mL)中的混合物1小时。过滤混合物。浓缩滤液，用二氯甲烷稀释，且接着经MgSO4干燥且浓缩以得到所要产物(0.11g，61％)。C14H19FN3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝280.1；实测值：280.1。
步骤3. (1R)-1-{1-[反式-4-(氟甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(0.184g，2.07mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.371g，1.95mmol)于四氢呋喃(2.8mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(1.2mL)中并添加至N7-[反式-4-(氟甲基)环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺(0.18g，0.64mmol)于乙醇(4.3mL)中的混悬液中。在80℃下搅拌所得混合物1小时。移除溶剂且残余物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(0.10g，50％)。C17H21FN3OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝334.1；实测值：334.1
实施例13. (1R)-1-(1-环己基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇
步骤1. N-环己基-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺
在90℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.055g，0.26mmol)(实施例1，步骤2)、环己胺(59μL，0.51mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.77mmol)于异丙醇(0.87mL)中的混合物2小时。浓缩所得混合物以得到所要产物，其直接用于下一步骤中。C13H16N3O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝278.1；实测值：278.0。
步骤2. N7-环己基噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺
在室温下在H2气球压力下氢化N-环己基-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺(0.065g，0.23mmol)及10％钯/碳(0.02g)于甲醇(3mL)中的混合物1小时。过滤反应混合物。浓缩滤液，用二氯甲烷稀释，经MgSO4干燥，且浓缩。残余物在硅胶上纯化(用含0至10％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(42mg，72％)。C13H18N3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝248.1；实测值：248.1。
步骤3. (1R)-1-(1-环己基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(49mg，0.55mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(98mg，0.51mmol)于四氢呋喃(0.75mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(0.32mL)中并添加至N7-环己基噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺(42mg，0.17mmol)于乙醇(1.1mL)中的混悬液中。在80℃下搅拌反应混合物1小时。移除溶剂，且残余物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(1mg，2％)。C16H20N3OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝302.1；实测值：302.1。
实施例14. 1-(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)-N-甲基甲烷磺酰胺
步骤1. 4-甲基苯磺酸{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}甲酯
向[反式-4-(羟基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.50g，2.2mmol)(供应商：Chem-Impex)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加三乙胺(1.29mL，9.27mmol)、4-二甲基氨基吡啶(53mg，0.44mmol)及对甲苯磺酰氯(0.89g，4.7mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时，随后再添加对甲苯磺酰氯(0.42g，2.2mmol)。将混合物搅拌过夜。添加水及二氯甲烷且分离各层。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机物用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，且浓缩。残余物在Biotage Isolera上纯化(40g Agela滤筒，历经15分钟用5-50％EtOAc/己烷洗脱)以得到呈白色结晶固体状的所要产物(0.72g，86％)。C19H29NO5SNa的LCMS计算值：(M+Na)+:m/z＝406.2；实测值：406.0。
步骤2. S-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}甲基)硫代乙酸酯
向4-甲基苯磺酸{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}甲酯(0.72g，1.9mmol)于二甲亚砜(6.0mL)中的混合物中添加硫乙酸钾(0.242g，2.12mmol)于二甲亚砜(1.0mL)中的溶液。在55℃下搅拌所得混合物3小时。在冷却之后，反应通过添加饱和NaHCO3加以淬灭。在短暂搅拌之后，过滤形成的固体且用水洗涤以得到0.52g(96％)所要产物。C9H18NOS的LCMS计算值：(M+H-Boc+H)+:m/z＝188.1；实测值：188.2。
步骤3. S-[(反式-4-氨基环己基)甲基]硫代乙酸酯三氟乙酸盐
在室温下用三氟乙酸(0.54mL，7.0mmol)处理S-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}甲基)硫代乙酸酯(0.20g，0.70mmol)于二氯甲烷(1.6mL)中的混合物2小时。蒸发反应混合物至干燥以得到所要产物(0.21g，100％)。C9H18NOS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝188.1；实测值：188.1。
步骤4. S-({反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲基)硫代乙酸酯
在减压下浓缩混合物。在90℃下加热S-[(反式-4-氨基环己基)甲基]硫代乙酸酯三氟乙酸盐(0.21g，0.70mmol)、7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.11g，0.51mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.5mmol)于异丙醇(1.6mL)中的混合物2小时。残余物用水处理以形成固体，其通过过滤收集且用水洗涤以得到所要产物(0.12g，64％)。C16H20N3O3S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝366.1；实测值：366.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.07(1H,s),9.03(1H,d,J＝8.8Hz),8.35(1H,d,J＝5.6Hz),7.51(1H,d,J＝5.6Hz),4.13(1H,m),2.83(2H,d,J＝6.4Hz),2.34(3H,s),2.13(2H,m),1.83(2H,m),1.51(3H,m),1.19(2H,m)ppm。
步骤5. {反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲烷磺酸
添加过氧化氢(30％，110μL，1.1mmol)的混合物至甲酸(0.43mL)中，且搅拌所得混合物30分钟，随后添加S-({反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲基)硫代乙酸酯(67mg，0.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应用少量0.3M偏亚硫酸氢钠溶液淬灭。通过添加50％NaOH调整混合物的pH值至约5，此导致固体析出。过滤固体且用乙醚洗涤以得到所要产物(68mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。C14H18N3O5S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝372.1；实测值：372.1。
步骤6. N-甲基-1-{反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺
向{反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲烷磺酸(34mg，0.092mmol)于二氯甲烷(0.30mL)中的混合物中添加1滴DMF及亚硫酰氯(33μL，0.46mmol)。在42℃下搅拌所得混合物1小时，接着蒸发溶剂以得到粗{反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲烷磺酰氯。向以上制得的粗磺酰氯中添加含2.0M甲胺的THF(0.30mL，0.60mmol)。在室温下搅拌混合物30小时。LCMS显示剩余少量起始物质。再添加含2.0M甲胺的THF(0.15mL)且搅拌30分钟以实现完全反应。蒸发溶剂且在真空中干燥所得残余物以得到粗产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C15H21N4O4S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝385.1；实测值：385.1。
步骤7. 1-{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}-N-甲基甲烷磺酰胺
在H2氛围下搅拌N-甲基-1-{反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺(35mg，0.091mmol)及10％钯/碳(10mg)于甲醇(1.0mL)中的混合物10小时。混合物经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液以得到所要产物(32mg)。C15H23N4O2S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝355.1；实测值：355.1。
步骤8. 1-(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)-N-甲基甲烷磺酰胺
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(25.8mg，0.290mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(51.9mg，0.273mmol)于四氢呋喃(0.40mL)中的混合物1小时。在减压下蒸发至干燥之后，混合澄清油状物与乙醇(0.20mL，3.4mmol)且添加至于微波小瓶中的1-{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}-N-甲基甲烷磺酰胺(32mg，0.090mmol)于乙醇(0.60mL)中的溶液中。接着在80℃下加热混合物1小时。在减压下浓缩混合物。使用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化所得残余物以得到所要产物(9.8mg，26％)。C18H25N4O3S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝409.1；实测值：409.1。
实施例15. (1R)-1-{1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
步骤1. 4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在90℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.48g，2.2mmol)(实施例1，步骤2)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自Aldrich，0.67g，3.4mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.2mL，6.7mmol)于异丙醇(7.6mL)中的混合物2小时。沉淀用异丙醇洗涤以得到所要产物(0.7083％)。C17H23N4O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝379.1；实测值：379.2。
步骤2. 4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下使4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.70g，1.8mmol)及10％钯/碳(0.2g)于甲醇(20mL)中的混合物经受H2气球压力5小时。过滤且浓缩反应混合物以得到所要产物(0.64g，100％)。C17H25N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝349.2；实测值：349.1。
步骤3. 4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(0.468g，5.26mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.941g，4.95mmol)于四氢呋喃(7.2mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(3.0mL)中并添加至4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.57g，1.6mmol)于乙醇(11mL)中的混悬液中。在80℃下搅拌混合物1小时。移除溶剂且残余物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(85mg，13％)。C20H27N4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝403.2；实测值：403.2。
步骤4. (1R)-1-(1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇盐酸盐
向4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(71mg，0.18mmol)于二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中添加含4.0M氯化氢的二噁烷(0.35mL，1.4mmol)。在室温下搅拌反应溶液6小时。移除溶剂以得到呈白色固体状的所要产物(60mg，100％)。C15H19N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝303.1；实测值：303.1。
步骤5. (1R)-1-{1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
向(1R)-1-(1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇盐酸盐(21.6mg，0.0637mmol)及三乙胺(40.0μL，0.287mmol)于二氯甲烷(0.78mL)中的混合物中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(17.8mg，0.0765mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，且粗残余物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到6.5mg(26％)所要产物。C17H20F3N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝385.1；实测值：385.0。
实施例16. 3-(4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-基)丙腈
向(1R)-1-(1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇盐酸盐(21.7mg，0.0640mmol)(实施例15，步骤4)于乙腈(0.40mL)中的溶液中依次添加2-丙烯腈(8.4μL，0.13mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(38μL，0.26mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在蒸发至干燥之后，残余物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(11mg，48％)。C18H22N5OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝356.2；实测值：356.0。
实施例17. {反式-4-[2-(羟甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]环己基}乙腈
在120℃下搅拌{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(51.9mg，0.181mmol)(实施例2，步骤4)及2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(来自Aldrich，0.105mL，0.549mmol)于乙酸(0.5mL)中的混合物30分钟。移除溶剂且将所得残余物溶解于二氯甲烷中并在硅胶上纯化(用含0-5％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到22mg(35.5％){反式-4-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]环己基}乙腈。C17H18ClN4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝345.1；实测值：345.0。也洗脱8mg(12％)乙酸{1-[反式-4-(氰基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}甲酯，C19H21N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝369.1；实测值：369.0。乙酸酯化合物用氢氧化锂处理以在HPLC纯化(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)之后得到所要产物化合物。C17H19N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝327.1；实测值：327.1。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.01(d,J＝5.5Hz,1H),7.67(d,J＝5.5Hz,1H),5.80(t,J＝5.6Hz,1H),4.85(d,J＝5.3Hz,2H),4.74(m,1H),2.61(d,J＝6.1Hz,2H),2.42(m,2H),2.09-1.99(m,5H),1.41(m,2H)ppm。
实施例18. N-({1-[反式-4-(氰甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)甲烷磺酰胺
步骤1. (甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下依序添加三乙胺(2.2mL，16mmol)、二碳酸二-叔丁酯(2.65g，12.1mmol)及4-二甲基氨基吡啶(0.096g，0.79mmol)至甲烷磺酰胺(0.75g，7.9mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应2小时且接着浓缩。添加EtOAc，且所得混合物用1NHCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥且浓缩以得到欲直接用于下一步骤中的所要产物(1g)。
步骤2. N-({1-[反式-4-(氰甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)甲烷磺酰胺
向{反式-4-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]环己基}乙腈(来自实施例17，22.2mg，0.0644mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的溶液中添加(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(19mg，0.096mmol)及碳酸钾(18mg，0.13mmol)。将反应在50℃下搅拌过夜。混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩以得到({1-[反式-4-(氰基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯。C23H30N5O4S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝504.2；实测值：504.1。在室温下用含三氟乙酸(0.1mL，1mmol)的二氯甲烷(0.1mL)处理此粗中间体30分钟，且接着在真空中移除溶剂。接着将残余物溶解于MeOH中且在制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(9.5mg，36％)。C18H22N5O2S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝404.1；实测值：404.0。
实施例19. (1R)-1-{1-[(3S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
步骤1. (4S)-2,2-二甲基-4-乙烯基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
向甲基三苯基溴化鏻(5.63g，15.8mmol)于四氢呋喃(140mL)中的混悬液中添加含2.5M正丁基锂的己烷(7.35mL，18.4mmol)。在0℃下搅拌深红色溶液1小时。接着在0℃下逐滴添加(4R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(来自Aldrich，3.01g，13.1mmol)于四氢呋喃(7.3mL)中的溶液。使红色溶液升温至室温且搅拌12小时。以4:1(v/v)比率添加己烷至反应混合物中。混悬液经硅藻土过滤且浓缩滤液。所得残余物通过快速层析纯化(用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱)以得到呈无色油状的所要化合物(1.92g，64％)。
步骤2. [(1S)-1-(羟基甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(4S)-2,2-二甲基-4-乙烯基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.90g，8.36mmol)于甲醇(83mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(0.80g，4.2mmol)。使混合物缓慢升温至室温过夜。反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，浓缩，且接着用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和NaHCO3(2x)及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到呈无色油状的所要产物(1.187g，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.81(1H,m),5.25(2H,m),4.90(1H,m),4.25(1H,br s),3.67(2H,m),1.45(9H,s)ppm。
步骤3. [(1S)-1-({[1-(羟基甲基)丙-2-烯-1-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
向烧瓶中装入[(1S)-1-(羟基甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.401g，2.14mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(59mg，0.064mmol)、N,N'-(1S,2S)-环己烷-1,2-二基双[2-(二苯基膦基)-1-萘甲酰胺](150mg，0.19mmol)及4-二甲基氨基吡啶(78mg，0.64mmol)。反应混合物用N2净化三次，且接着依序添加二氯甲烷(21.3mL)、及含1.0M三乙基硼烷的THF(130μL，0.13mmol)。在搅拌10分钟之后，添加2-乙烯基环氧乙烷(0.150g，2.14mmol)且将所得混合物搅拌过夜。反应用二氯甲烷及饱和NaHCO3溶液稀释。分离有机层且经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗残余物用快速层析纯化(用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到所要产物(0.271g，49％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.85(1H,m),5.67(1H,m),5.84～5.17(4H,m),4.83(1H,m),4.30(1H,br s),3.83(1H,m),3.69(1H,dd,J＝4.5及6.9Hz),3.54(2H,m),3.36(1H,dd,J＝4.5及6.9Hz),1.45(9H,s)ppm。
步骤4. 乙酸2-({(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁-3-烯-1-基}氧基)丁-3-烯-1-基酯
向[(1S)-1-({[1-(羟基甲基)丙-2-烯-1-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(268mg，1.04mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加以三乙胺(435μL，3.12mmol)。冷却混合物至0℃，且逐滴添加乙酰氯(150μL，2.1mmol)。在室温下搅拌反应2小时，接着用水淬灭。浓缩有机层且所得残余物在硅胶上纯化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到所要产物(0.26g，85％)。C10H18NO3的LCMS计算值：(M-100+H)+:m/z＝200.1；实测值：200.1。
步骤5. 乙酸{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯
向500mL 2颈圆底烧瓶中添加苯亚甲基(二氯)(1,3-二(三甲苯基)咪唑烷-2-亚-2-基)(三环己基正膦基)钌(38mg，0.044mmol)。在用氮气净化3次之后，依次添加二氯甲烷(无水，8mL)及乙酸2-({(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁-3-烯-1-基}氧基)丁-3-烯-1-基酯(265mg，0.885mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时。在真空中浓缩混合物。残余物经由快速层析纯化(用己烷至含25％EtOAc的己烷洗脱)以得到呈棕色油状的所要产物(0.205g，85％)。C9H14NO5的LCMS计算值：(M+H-Bu+H)+:m/z＝216.1；实测值：216.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.94(0.17H,m),5.84(0.83H,m),5.69(1H,m),4.89(0.13H,m),4.70(0.83H,m),4.25(1H,m),4.05(4H,m),3.56(0.13H,m),3.38(0.87H,m),2.04(2.49H,s),2.03(0.51H,m),1.38(9H,s)ppm(产物为反式异构物与顺式异构物的约5:1混合物)。
步骤6. 乙酸[(5S)-5-氨基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基]甲酯
向乙酸{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯(205mg，0.756mmol)于二氯甲烷(5.2mL)中的溶液中添加含4.0M氯化氢的二噁烷(1.5mL，6.0mmol)。在室温下搅拌反应溶液6小时。在减压下移除溶剂以得到呈白色固体状的所要产物。C8H14NO3的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝172.1；实测值：172.1。
步骤7. 乙酸{(5S)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯
在90℃下加热乙酸7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(156mg，0.727mmol)、[(5S)-5-氨基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基]甲酯(129mg，0.754mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)于异丙醇(1.7mL)中的混合物2小时。浓缩反应混合物且用快速层析纯化以得到所要产物(0.21g83％)。C15H16N3O5S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝350.1；实测值：350.0。
步骤8. 乙酸{(5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲酯
在室温下使乙酸{(5S)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯(210mg，0.600mmol)及10％钯/碳(0.21g)于甲醇(4.0mL)中的混合物经受H2气球压力2小时。过滤混合物，且浓缩滤液并用快速层析纯化(用含15％甲醇的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(145mg，75％)。C15H20N3O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝322.1；实测值：322.0。
步骤9. (1R)-1-{1-[(3S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(131mg，1.47mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(263mg，1.38mmol)于THF(2mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(0.85mL)中并添加至乙酸{(5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲酯(145mg，0.451mmol)于乙醇(3.1mL)中的混悬液中。在80℃下搅拌混合物1小时。冷却反应至室温且用水(1.0mL)稀释，添加氢氧化锂(32.4mg，1.35mmol)，且搅拌混合物2小时。反应混合物用甲醇稀释且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到呈白色固体状的所要产物(95mg，63％)。C16H20N3O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝334.1；实测值：334.0。
实施例20. ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈
步骤1： 4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯及4-甲基苯磺酸((2S,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯
在0℃下向(1R)-1-{1-[(3S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇(100mg，0.300mmol)(实施例19，步骤9)于二氯甲烷(3.4mL)及吡啶(0.146mL，1.80mmol)中的溶液中添加对甲苯磺酰氯(57.2mg，0.300mmol)及4-二甲基氨基吡啶(1.8mg，0.015mmol)。使反应混合物升温至室温过夜。浓缩反应混合物，用甲醇稀释，且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到两个峰。在分析型HPLC(Waters SunFire C18，2.1x50mm，5μM；流速3毫升/分钟；注射体积2μL；在3分钟内自2％至80％B的梯度下(A＝含0.025％TFA的水，B＝乙腈))上：第一峰(45.3mg，31％)滞留时间1.81分钟，C23H26N3O5S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝488.1；实测值：488.1。第二峰(8.5mg，5.8％)滞留时间1.88分钟，C23H26N3O5S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝488.1；实测值：488.1。
步骤2. ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈
在50℃下搅拌4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(来自先前步骤的第1峰，27mg，0.055mmol)及氰化钠(4.5mg，0.092mmol)于二甲亚砜(0.4mL)中的混合物4小时。在冷却之后，混合物用甲醇稀释且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化以得到所要产物(14.5mg，76％)。C17H19N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝343.1；实测值：343.0。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.51(1H,s),8.45(1H,d,J＝5.5Hz),7.97(1H,d,J＝5..5Hz),5.31(1H,m),5.20(1H,m),4.31(1H,m),4.23(1H,m),4.02(1H,m),2.96(1H,dd,J＝17.0及4.5Hz),2.85(1H,dd,J＝17.0及4.5Hz),2.66(1H,m),2.26(1H,m),2.09(1H,m),1.73(1H,m),1.69(3H,d,J＝6.5Hz)ppm。
实施例20a. ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈水合物
自乙腈(8mL)与水(4mL)的混合物结晶来自实施例20的((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈(52mg，0.15mmol)。收集的所得无色棱形晶体适于X射线晶体结构分析。
晶体数据显示：约0.520x 0.180x 0.100mm，斜方晶，P212121，Z＝4，T＝-100.℃，分子量＝359.42，密度＝1.430g/cm3，μ(Mo)＝0.22mm-1
在Bruker SMART APEX-II CCD系统上进行数据收集，MoKα辐射，标准聚焦管，阳极功率＝50kV x 42mA，晶体至板的距离＝5.0cm，512x 512像素/帧，射束中心＝(256.13,253.14)，总帧数＝1151，振动/帧＝0.50°，暴露/帧＝10.1秒/帧，SAINT积分，hkl最小/最大＝(-9,9,-15,15,-27,27)，输入shelx的数据＝17025，独特数据＝3975，2θ范围＝3.92至55.72°，2θ55.72的完成率＝99.80％，R(int-xl)＝0.0681，应用SADABS校正。
使用XS(Shelxtl)拆分结构，使用shelxtl软件包细化，通过F2全矩阵最小平方实现细化，散射因子来自Int.Tab.Vol C表4.2.6.8及6.1.1.4，数据数目＝3975，约束数目＝0，参数数目＝235，数据/参数比率＝16.91，F2拟合优度＝1.04，R指数[I>4σ(I)]R1＝0.0505，wR2＝0.1242，R指数(所有数据)R1＝0.0769，wR2＝0.1401， 细化flack参数＝-0.12(13)，所有CH氢原子都使用骑式模型细化。从差异图得到OH氢且进行充分细化。
结果显示不对称单元含有如所示的一个分子及一个水，其中热椭球体接近50％机率度。确认三个立体中心的每一个处的立体化学(如以上在化合物的名称及结构中所指示)。细化至0.28(24)的flack参数指示对映异构设置正确。
实施例21. ((2S,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈
此化合物是根据实施例20，步骤2中所述的程序制备，使用4-甲基苯磺酸((2S,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(来自实施例20，步骤1，第2峰)替代4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯作为起始物质。C17H19N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝343.1；实测值：343.0。
实施例22. N-((1-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)甲烷磺酰胺
步骤1. N-[(2S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺
在90℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.064g，0.30mmol)(实施例1，步骤2)、双环[2.2.1]庚-2-胺(来自Aldrich，0.050g，0.45mmol)及三乙胺(0.083mL，0.60mmol)于异丙醇(1.4mL)中的混合物2小时。浓缩混合物以得到所要产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C14H16N3O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝290.1；实测值：290.0。
步骤2. N7-[(2S)-双环[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺
在室温下使N-[(2S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺(0.080g，0.28mmol)及10％钯/碳(0.03g)于甲醇(3mL)中的混合物经受H2气球压力1小时。过滤混合物且浓缩滤液以得到所要产物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。C14H18N3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝260.1；实测值：260.0。
步骤3. 1-[(2S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶
在120℃下搅拌N7-[(2S)-双环[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6,7-二胺(0.060g，0.23mmol)及2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(0.134mL，0.700mmol)于乙酸(0.2mL)中的混合物30分钟。移除溶剂且将所得残余物溶解于二氯甲烷中并在硅胶上纯化(用含0-5％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物。C16H17ClN3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝318.1；实测值：318.0。
步骤4. N-((1-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)甲烷磺酰胺
向1-[(2S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(0.10g，0.31mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(0.092g，0.47mmol)及碳酸钾(0.087g，0.63mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜，接着用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩以得到粗({1-[(2S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯。C22H29N4O4S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝477.2；实测值：477.1。在室温下用含三氟乙酸(0.5mL，6mmol)的二氯甲烷(0.5mL)处理粗中间体30分钟，接着在真空中移除溶剂。将残余物再溶解于MeOH中且在制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(30mg，25％)。C17H21N4O2S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝377.1；实测值：377.0。
实施例23. (反式-4-{7-[(1R)-1-羟乙基]-8H-吡咯并[2,3-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-8-基}环己基)乙腈
步骤1. 6-碘噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇
将噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(来自Aldrich)(0.54g，3.6mmol)及N-碘代丁二酰亚胺(0.88g，3.9mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在回流下加热过夜。在减压下浓缩混合物以得到所要产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C7H5INOS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝277.9；实测值：277.8。
步骤2. 7-氯-6-碘噻吩并[3,2-b]吡啶
在120℃下加热粗6-碘噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(0.99g，3.6mmol)于磷酰氯(20mL)中的混合物2小时。冷却反应至室温，在减压下浓缩。使残余物与甲苯共蒸发，接着用二氯甲烷稀释且用饱和NaHCO3溶液小心中和。滤出黑焦油(black tar)且转移滤液至分液漏斗中。浓缩有机层且在硅胶上纯化(用0-35％EtOAc/己烷洗脱)以得到所要产物(44％(2步))。C7H4ClINS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝295.9；实测值：295.8。
步骤3. (2R)-4-(7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)丁-3-炔-2-醇
7-氯-6-碘噻吩并[3,2-b]吡啶(0.46g，1.6mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.11g，0.16mmol)及碘化铜(I)(30mg，0.16mmol)的混合物用N2净化。经由注射器添加(2R)-丁-3-炔-2-醇(0.13g，1.9mmol)及三乙胺(4.5mL，33mmol)。在回流下加热反应混合物2小时。在减压下浓缩混合物，且所得残余物在硅胶上纯化(用0-85％EtOAc/己烷洗脱)以得到所要产物。C11H9ClNOS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝238.0；实测值：238.0。
步骤4. (反式-4-{7-[(1R)-1-羟乙基]-8H-吡咯并[2,3-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-8-基}环己基)乙腈
(2R)-4-(7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)丁-3-炔-2-醇(0.055g，0.23mmol)、(反式-4-氨基环己基)乙腈盐酸盐(0.040g，0.23mmol)、碳酸铯(0.19g，0.58mmol)、乙酸钯(5.2mg，0.023mmol)及(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(27mg，0.046mmol)于甲苯(1.1mL)中的混合物用N2净化3次。在100℃下搅拌所得混合物2小时，接着在120℃下搅拌2小时。过滤混合物。在减压下浓缩滤液，用MeOH稀释且在制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(1.4mg，1.8％)。C19H22N3OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝340.1；实测值：340.1。
实施例24. (1-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈
步骤1. N-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺
在90℃下搅拌1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(来自J&W PharmLab，0.40g，2.5mmol)、7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.29g，1.4mmol)及三乙胺(0.38mL，2.7mmol)于异丙醇(4.4mL)中的混合物2小时。浓缩混合物以得到欲直接用于下一步骤中的所要产物。C15H18N3O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝336.1；实测值：336.0。
步骤2. 4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己酮
在室温下搅拌N-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺(0.45g，1.3mmol)及含3.0M氯化氢的水(9mL，30mmol)于丙酮(20mL)中的混合物20分钟，且接着在60℃下搅拌1小时。在0℃下用5M NaOH水溶液碱化混合物，接着用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩且在硅胶管柱上纯化(用含0-30％EtOAc的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(0.2g，51％(2步))。C13H14N3O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝292.1；实测值：292.0。
步骤3. {1-羟基-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈
冷却N,N-二异丙胺(0.19mL，1.4mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液至0℃。在保持温度低于5℃下逐滴添加含1.6M正丁基锂的己烷(0.86mL，1.4mmol)。在完成添加之后，在0℃下搅拌混合物20分钟。接着冷却混合物至-78℃且在保持温度低于-70℃下添加乙腈(0.072mL，1.4mmol)。在完成添加之后，在-78℃下搅拌混合物20分钟且在保持温度低于-70℃下添加4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己酮(0.20g，0.69mmol)于四氢呋喃(3mL)/六甲基磷酰胺(3mL)中的混合物。在完成添加之后，在-78℃下搅拌混合物30分钟且接着在室温下搅拌5小时。将混合物分配于二氯甲烷与饱和NH4Cl水溶液之间。有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且在硅胶管柱上纯化(用含0-30％EtOAc的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(0.11g，48％)。C15H17N4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝333.1；实测值：333.0。
步骤4. {4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-1-羟基环己基}乙腈
在室温下在H2气球压力下氢化{1-羟基-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(0.11g，0.33mmol)及10％Pd/C(0.050g)于甲醇(7mL)中的混合物2小时。过滤混合物，浓缩且在硅胶管柱上纯化(用含0-10％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到呈顺式异构物与反式异构物的混合物形式的所要产物(38mg，38％)。C15H19N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝303.1；实测值：303.0。
步骤5. (反式-1-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(57mg，0.64mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(119mg，0.626mmol)于四氢呋喃(0.8mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(0.23mL)中并添加至{4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-1-羟基环己基}乙腈(38mg，0.12mmol)于乙醇(0.84mL)中的混悬液中。在85℃下搅拌混合物2小时且接着在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到2个峰。在分析型HPLC(Waters SunFire C18，2.1x 50mm，5μM；流速3毫升/分钟；注射体积2μL；在3分钟内自2％至80％B的梯度下(A＝含0.025％TFA的水，B＝乙腈))上：第一峰(5mg，10％)滞留时间0.952分钟，C18H21N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝357.1；实测值：357.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.94(1H,s),8.00(1H,d,J＝5.6Hz),7.60(1H,d,J＝5.6Hz),5.78(1H,d,J＝6.8Hz),5.22(1H,s),5.13(1H,m),4.82(1H,m),2.65(4H,m),1.86(2H,m),1.73～1.63(4H,m),1.59(1H,d,J＝6.8Hz)ppm。第二峰(15mg，33％)滞留时间0.977分钟，C18H21N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝357.1；实测值：357.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.93(1H,s),7.99(1H,d,J＝5.6Hz),7.63(1H,d,J＝5.6Hz),5.82(1H,d,J＝6.8Hz),5.33(1H,s),5.15(1H,m),4.88(1H,m),3.05(2H,m),2.23(2H,m),1.93(4H,m),1.74(2H,m),1.61(1H,d,J＝6.8Hz)ppm。
实施例25. {(2E)-1-[反式-4-(氰甲基)环己基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-亚基}氰胺三氟乙酸盐
在100℃下加热{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(0.028g，0.098mmol)、氰基羰亚胺二苯基酯(0.046g，0.20mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)于乙腈(1mL)中的溶液2小时。汽提混合物至干燥，用甲醇(MeOH)稀释且接着通过制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.05％TFA的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到呈TFA盐形式的所要产物(2.5mg，7.6％)。C17H17N6S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝337.1；实测值：337.1。
实施例26. [反式-4-(2-环丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈
在室温下搅拌环丙烷甲酰胺(65.0mg，0.764mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(145mg，0.763mmol)于四氢呋喃(0.4mL)中的混合物1小时且接着浓缩。在回流下加热{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(22mg，0.077mmol)及以上制得的试剂于乙醇(0.70mL)中的混合物2小时。混合物在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(2.5mg，9.7％)。C19H21N4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝337.1；实测值：337.0。
实施例27. [反式-4-(2-异丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈
在室温下搅拌2-甲基丙酰胺(80mg，0.9mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(170mg，0.89mmol)于四氢呋喃(0.4mL)中的混合物1小时且接着浓缩。在回流下加热{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(22mg，0.077mmol)及以上制得的试剂于乙醇(0.70mL)中的混合物2小时。混合物在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(2.9mg，11％)。C19H23N4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝339.2；实测值：339.0。
实施例28. [反式-4-(2-氮杂环丁烷-3-基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈
步骤1. 3-(氨基羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(来自Activate Scientific.0.25g，1.2mmol)、乙酸铵(0.14g，1.9mmol)及N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(0.71g，1.9mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.43mL，2.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用MeOH稀释且在制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(0.156g，63％)。的LCMS计算值：C9H16N2O3Na(M+Na)+:m/z＝223.1；实测值：223.0。
步骤2. 3-{1-[反式-4-(氰基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下搅拌3-(氨基羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(156mg，0.779mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(280mg，1.5mmol)于四氢呋喃(0.4mL)中的混合物1小时且接着浓缩。在回流下加热{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(39mg，0.14mmol)及以上制得的试剂于乙醇(0.70mL)中的混合物2小时。冷却混合物至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩且在硅胶管柱上纯化(含0-5％MeOH的二氯甲烷)以得到所要产物。C24H30N5O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝452.2；实测值：452.1。
步骤3. [反式-4-(2-氮杂环丁烷-3-基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈
在室温下用含三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(1mL)处理3-{1-[反式-4-(氰甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-1-甲酸酯(14mg，0.031mmol)1小时。汽提混合物至干燥，用MeOH稀释且在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物。C19H22N5S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝352.2；实测值：352.0。
实施例29. {反式-4-[2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]环己基}乙腈
向[反式-4-(2-氮杂环丁烷-3-基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈(14mg，0.038mmol)于甲醇(0.5mL)/四氢呋喃(0.5mL)/乙腈(0.5mL)中的溶液中添加37％甲醛水溶液(12μL，0.16mmol)。在室温下搅拌所得混合物10分钟，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(16mg，0.077mmol)。在室温下搅拌混合物1小时且接着用MeOH稀释并通过制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到所要产物(0.8mg，6％)。C20H24N5S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝366.2；实测值：366.1。
实施例30. 3-[(顺式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)氨基]丙腈
步骤1. {4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
在100℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(118mg，0.550mmol)、(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.66mmol)及三乙胺(0.23mL，1.6mmol)于异丙醇(5mL)中的混合物1小时。浓缩混合物以得到欲直接用于下一步骤中的呈顺式异构物与反式异构物的混合物形式的所要产物。C18H25N4O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝393.2；实测值：393.1。
步骤2. {4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
在室温下使含{4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(216mg，0.550mmol)及10％Pd/C(20mg)的甲醇(5mL)经受H2气球压力2小时。过滤混合物，浓缩且在硅胶管柱上纯化(用含0-10％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物。C18H27N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝363.2；实测值：363.1。
步骤3. (4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(320mg，3.6mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.69g，3.6mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物1小时且接着浓缩。在回流下加热{4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(191mg，0.527mmol)及以上制得的试剂于乙醇(4.8mL)中的混合物2小时。浓缩混合物且在硅胶管柱上纯化(用含0-10％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物。C21H29N4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝417.2；实测值：417.0。
步骤4. (1R)-1-[1-(4-氨基环己基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]乙醇二盐酸盐
将(4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.22g，0.53mmol)在室温下用含具有4.0M氯化氢的二噁烷(0.66mL，2.6mmol)的二氯甲烷(3mL)处理过夜。浓缩混合物以得到呈HCl盐形式的所要产物(0.22g，94％)。C16H21N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝317.1；实测值：317.0。
步骤5. 3-[(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)氨基]丙腈
向(1R)-1-[1-(4-氨基环己基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]乙醇二盐酸盐(26mg，0.067mmol)于乙腈(0.45mL)中的溶液中依次添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(50μL，0.33mmol)及2-丙烯腈(8.78μL，0.134mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在蒸发至干燥之后，残余物通过制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到2个峰。在分析型HPLC(Waters SunFire C18，2.1x 50mm，5μM；流速3毫升/分钟；注射体积2μL；在3分钟内自2％至80％B的梯度下(A＝含0.025％TFA的水，B＝乙腈))上：第一峰(4.3mg，17％)滞留时间0.683分钟，C19H24N5OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝370.2；实测值：370.1。来自制备型HPLC的第二峰(4.3mg，17％)在分析型HPLC上的滞留时间为0.598分钟，C19H24N5OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝370.2；实测值：370.1。
实施例31. N-乙基-2-(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙酰胺
步骤1. {反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙酸乙酯
在100℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(97mg，0.45mmol)、(反式-4-氨基环己基)乙酸乙酯盐酸盐(来自Activate Scientific，120mg，0.54mmol)及三乙胺(0.19mL，1.4mmol)于异丙醇(4mL)中的混合物1小时。浓缩混合物以得到欲直接用于下一步骤中的所要产物。C17H22N3O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝364.1；实测值：364.1。
步骤2. {反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙酸乙酯
过滤混合物。在室温下使含{反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙酸乙酯(160mg，0.44mmol)及10％Pd/C(20mg)的甲醇(4mL)经受H2气球压力2小时。浓缩滤液且在硅胶管柱上纯化(用含0-10％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物。C17H24N3O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝334.2；实测值：334.1。
步骤3. (反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙酸乙酯
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(170mg，1.9mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.36g，1.9mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物1小时且接着浓缩。在回流下加热{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙酸乙酯(150mg，0.45mmol)及以上制得的试剂于乙醇(4.8mL)中的混合物2小时。浓缩混合物且在硅胶管柱上纯化(用含0-5％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(0.15g，86％)。C20H26N3O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝388.2；实测值：388.1。
步骤4. (反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙酸
将(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙酸乙酯(0.15g，0.39mmol)及氢氧化锂单水合物(0.079g，1.9mmol)于水(0.7mL)/甲醇(1.7mL)/四氢呋喃(1.7mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应用1N HCl水溶液酸化至pH＝4，用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩以得到欲直接用于下一步骤中的所要产物(0.11g，79％)。C18H22N3O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝360.1；实测值：360.1。
步骤5. N-乙基-2-(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙酰胺
向(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙酸(11mg，0.031mmol)、含2.0M乙胺的THF(23μL，0.046mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(23mg，0.052mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.016mL，0.092mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用MeOH稀释且在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(1.8mg，15％)。C20H27N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝387.2；实测值：387.1。
实施例32. 3-(3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)丙腈
步骤1. [3-(羟基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷甲酸(来自Alfa Aesar，3.3g，14mmol)及三乙胺(3.8mL，27mmol)于四氢呋喃(40mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸乙酯(1.9mL，20mmol)。在0℃下搅拌混合物10分钟且接着在室温下搅拌20分钟。过滤混合物以移除白色固体且接着冷却至0℃。缓慢添加四氢硼酸钠(1.0g，27mmol)与甲醇(1mL)的混合物。在室温下搅拌混合物1小时。混合物用1N HCl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。浓缩萃取物且在硅胶管柱上纯化(用含75％EtOAc的己烷洗脱)以得到所要产物(2.88g，92％)。C13H23NO3Na的LCMS计算值：(M+Na)+:m/z＝252.2；实测值：252.1。
步骤2. (3-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向[3-(羟基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.51g，2.2mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(1.1g，2.7mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。反应用1N NaOH水溶液淬灭且用二氯甲烷萃取。合并的有机层依次用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且接着在硅胶管柱上纯化(用含20-50％EtOAc的己烷洗脱)以得到所要产物(0.3g，59％)。C12H21NO3Na的LCMS计算值：(M+Na)+:m/z＝250.2；实测值：250.1。
步骤3. {3-[2-氰基乙烯基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向含1.0M叔丁醇钾的THF(2.0mL，2.0mmol)中逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(0.30mL，1.8mmol)且在0℃下搅拌混合物1小时。逐滴添加(3-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1.3mmol)于四氢呋喃(9.3mL)中的溶液，接着移除冷却浴，且将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，浓缩且在硅胶管柱上纯化(用含0-30％EtOAc的己烷洗脱)以得到呈顺式异构物与反式异构物的混合物形式的所要产物(0.12g，36％)。C14H22N2O2Na的LCMS计算值：(M+Na)+:m/z＝273.2；实测值：273.1。
步骤4. 3-(3-氨基环己基)丙烯腈盐酸盐
在室温下用含具有4.0M氯化氢的二噁烷(1.6mL，6.6mmol)的二氯甲烷(2mL)处理{3-[2-氰基乙烯基]环己基}氨基甲酸叔丁酯2小时。汽提混合物至干燥以得到呈顺式异构物与反式异构物的混合物形式的所要产物。C9H15N2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝151.1；实测值：151.1。
步骤5. 3-{3-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}丙烯腈
在90℃下加热3-(3-氨基环己基)丙烯腈盐酸盐(0.090g，0.48mmol)、7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.085g，0.40mmol)及三乙胺(0.22mL，1.6mmol)于异丙醇(0.9mL)中的混合物1小时。浓缩混合物以得到欲直接用于下一步骤中的所要产物。C16H17N4O2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝329.1；实测值：329.1。
步骤6. 3-{3-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}丙腈
在室温下在H2气球压力下历经周末氢化3-{3-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}丙烯腈(0.13g，0.40mmol)及10％Pd/C(0.05g)于甲醇(10mL)中的混合物。过滤混合物，浓缩且在硅胶管柱上纯化(用含0-10％MeOH的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物。C16H21N4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝301.1；实测值：301.0。
步骤7. 3-(3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)丙腈
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(194mg，2.18mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.41g，2.2mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物1小时且接着浓缩。在回流下加热3-{3-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}丙腈(131mg，0.436mmol)及以上制得的试剂于乙醇(4.7mL)中的混合物2小时。过滤混合物，用MeOH稀释且在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(60mg，39％)。C19H23N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝355.2；实测值：355.0。
实施例33. [4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]噻吩并[3,2-e]吡嗪-8-基)苯基]乙腈
步骤1. 6-溴-5-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪
在1颈圆底烧瓶中将N,N-二异丙胺(0.50mL，3.6mmol)溶解于四氢呋喃(4.0mL)中且在-78℃下冷却。添加含1.6M正丁基锂的己烷(1.9mL，3.1mmol)。在-78℃下搅拌反应30分钟且逐滴添加含6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自Ark Pharm，0.500g，2.36mmol)的四氢呋喃(6.0mL)。在-78℃下搅拌反应混合物45分钟且添加六氯乙烷(0.72g，3.1mmol)。在-78℃下搅拌所得混合物1小时。反应用NH4Cl溶液淬灭且接着分配于EtOAc与水之间。EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，且在真空中汽提。残余物在硅胶上进行层析，用含40％EtOAc的己烷洗脱以得到所要产物(0.25g，43％)。C7H6BrClN3的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝245.9；实测值：245.9。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.72(1H,s),7.68(1H,s),2.56(3H,s)ppm。
步骤2. 5-氯-2-甲基-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡嗪
在45℃下在油浴中加热6-溴-5-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.710g，2.88mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.1g，0.1mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.90mL，6.3mmol)、碘化铜(I)(0.04g，0.2mmol)及三乙胺(0.803mL，5.76mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8.5mL)中的混合物且搅拌14小时。反应用水(20ml)淬灭且用乙酸乙酯(2x 100ml)萃取。合并的有机萃取物用水(10ml)、饱和NaCl(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中移除溶剂。产物通过硅胶层析纯化，用含10-20％EtOAc的己烷洗脱以得到所要产物(0.39g，76％)。C12H15ClN3Si的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝264.1；实测值：264.0。
步骤3. 7-甲基咪唑并[1,2-a]噻吩并[3,2-e]吡嗪
在搅拌下在100℃下在预加热油浴中加热5-氯-2-甲基-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.400g，1.52mmol)及硫化钠单水合物(1.09g，4.55mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的混合物1小时。冷却反应且分配于EtOAc与水之间。有机层用水、盐水洗涤，干燥且在真空中移除溶剂。残余物在硅胶上进行层析，用EtOAc及含3％MeOH的EtOAc洗脱以得到所要产物(0.15g，52％)。C9H8N3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝190.0；实测值：190.0。
步骤4. 8-碘-7-甲基咪唑并[1,2-a]噻吩并[3,2-e]吡嗪
在25℃下搅拌7-甲基咪唑并[1,2-a]噻吩并[3,2-e]吡嗪(30mg，0.16mmol)及N-碘代丁二酰亚胺(39mg，0.17mmol)于二氯甲烷(1.2mL)中的混合物16小时。产物通过制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到所要产物(15mg，30％)。C9H7IN3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝315.9；实测值：316.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.89(1H,s),7.55(1H,d,J＝5.6Hz),7.35(1H,d,J＝5.6Hz),2.55(3H,s)ppm。
步骤5. [4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]噻吩并[3,2-e]吡嗪-8-基)苯基]乙腈
将[4-(氰基甲基)苯基]硼酸(来自Aldrich，9.3mg，0.058mmol)、8-碘-7-甲基咪唑并[1,2-a]噻吩并[3,2-e]吡嗪(12mg，0.038mmol)及碳酸钾(16mg，0.12mmol)于乙腈(0.6mL)及水(0.2mL)中的混合物脱气。向混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(2.2mg，0.0019mmol)。在微波反应器中在160℃下加热反应混合物10分钟。反应用甲醇稀释，过滤。滤液通过制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到所要产物。C17H13N4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝305.1；实测值：305.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.01(1H,s),7.55(4H,m),7.49(1H,d,J＝6.0Hz),7.14(1H,d,J＝6.0Hz),3.93(2H,s),2.48(3H,s)ppm。
实施例34. [(1R,2R,4S)-2-羟基-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈三氟乙酸盐与[(1S,2S,4R)-2-羟基-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈三氟乙酸盐的混合物
步骤1. -2-甲氧基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在80℃下加热丙烯酸甲酯(5.23mL，58.0mmol)及1-甲氧基-3-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯(来自Aldrich,10.0g，58.0mmol)于甲苯(100mL)中的混合物2天。浓缩反应溶液且在硅胶管柱上纯化以得到呈反式异构物与顺式异构物的混合物形式的所要产物(8.3g，55％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.16(1H,m),4.97(1H,m),4.22(1H,m),4.08(1H,m),3.68(3H,s),3.67(3H,s),3.32(3H,s),3.24(3H,s),2.59(1H,m),2.51(1H,m),1.80-2.14(8H,m),0.18(18H,s)ppm。
步骤2. (1S,2R)-2-甲氧基-4-氧代环己烷甲酸甲酯(外消旋)及(1S,2S)-2-甲氧基-4-氧代环己烷甲酸甲酯(外消旋)
在0℃下向-2-甲氧基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯(8.3g，32mmol)于甲醇(200mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.2g，16mmol)。在搅拌20分钟之后，反应用饱和NH4Cl溶液及乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。粗物质用快速层析纯化(用含0至50％乙酸乙酯的己烷洗脱)以得到反式异构物(第一洗脱物，1.5g，25％)及顺式异构物(末个洗脱物，1.35g，22％)。对于反式异构物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.89(1H,m),3.75(3H,s),3.33(3H,s),2.85(1H,m),2.78(1H,m),2.44(2H,m),2.32(1H,m),2.15(1H,m),1.96(1H,m)ppm。对于顺式异构物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.18(1H,m),3.72(3H,s),3.30(3H,s),2.85(2H,m),2.46(2H,m),2.28(1H,m),2.12(1H,m)ppm。
步骤3. (1S,2R,4R)-4-羟基-2-甲氧基环己烷甲酸甲酯(外消旋)
在-78℃下向(1S,2R)-2-甲氧基-4-氧代环己烷甲酸甲酯(外消旋，来自最后一步的顺式异构物)(1.35g，7.25mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加四氢硼酸钠(270mg，7.2mmol)。在搅拌1小时之后，反应用饱和NH4Cl溶液及乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且用快速层析纯化(用含70％乙酸乙酯的己烷洗脱)以得到所要产物(1.26g，92％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.96(2H,m),3.72(3H,s),3.38(3H,s),2.45(1H,m),2.31(1H,m),2.11(1H,m),1.97(1H,m),1.77(1H,m),1.50(2H,m)ppm。
步骤4. (1S,2R,4R)-2-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氧基]环己烷甲酸甲酯(外消旋)
在0℃下用甲烷磺酰氯(0.938mL，12.1mmol)逐滴处理(1S,2R,4R)-4-羟基-2-甲氧基环己烷甲酸甲酯(外消旋)(1.14g，6.06mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物2小时且分配于乙酸乙酯与水之间。浓缩有机相且在硅胶上纯化(用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱)以得到所要产物(1.48g，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.89(1H,m),3.70(3H,s),3.62(1H,m),3.36(3H,s),3.02(3H,s),2.78(1H,m),2.42(1H,m),2.01(2H,m),1.98(1H,m),1.80(1H,m),1.62(1H,m)ppm。
步骤5. (1S,2R,4S)-4-叠氮基-2-甲氧基环己烷甲酸甲酯(外消旋)
向(1S,2R,4R)-2-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氧基]环己烷甲酸甲酯(外消旋)(1.48g，5.56mmol)于DMF(19mL)中的溶液中添加叠氮化钠(1.4g，22mmol)。搅拌反应混合物且在80℃下加热4小时。将反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液中且用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗物质通过快速层析纯化(用含0-35％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到呈无色油状的所要产物(1.02g，86％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.98(1H,m),3.76(3H,s),3,58(1H,m),3.36(3H,s),2.38(2H,m),2.06(1H,m),1.90(2H,m),1.36(2H,m)ppm。
步骤6. (1S,2R,4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲氧基环己烷甲酸甲酯(外消旋)
向(1S,2R,4S)-4-叠氮基-2-甲氧基环己烷甲酸甲酯(外消旋)(901mg，4.22mmol)于甲醇(26mL)中的溶液中依次添加二碳酸二-叔丁酯(1.11g，5.07mmol)及10％钯/碳(720mg，0.68mmol)。将所得混合物在氢气气球压力下搅拌过夜。反应混合物经硅藻土垫过滤且用甲醇洗涤。移除溶剂且残余物用快速层析纯化(用含0-40％乙酸乙酯的己烷洗脱)以得到呈无色油状的所要产物(0.96g，79％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.38(1H,m),3.92(1H,m),3.66(3H,s),3.28(3H,s),2.35(2H,m),2.07-1.76(3H,m),1.40(9H,s),1.08(2H,m)ppm。
步骤7. [(1S,3R,4R)-4-(羟基甲基)-3-甲氧基环己基]氨基甲酸叔丁酯(外消旋)
将(1S,2R,4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲氧基环己烷甲酸甲酯(外消旋)(0.87g，3.0mmol)溶解于乙醚(27mL)中且冷却至0℃。添加四氢铝酸锂(138mg，3.63mmol)且搅拌所得反应混合物4小时。在0℃下用5mL水淬灭反应，接着在搅拌30分钟之后用5mL 15％NaOH及15mL水稀释。反应混合物经硅藻土垫过滤且用乙酸乙酯洗涤。水层用乙酸乙酯(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质用快速层析纯化(用含0-80％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到呈白色泡沫状的所要产物。
步骤8. 甲烷磺酸{(1R,2R,4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲氧基环己基}甲酯(外消旋)
在0℃下向[(1S,3R,4R)-4-(羟基甲基)-3-甲氧基环己基]氨基甲酸叔丁酯(外消旋)(671mg，2.59mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(0.401mL，5.18mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，接着浓缩且分配于乙酸乙酯与水之间。浓缩有机相且通过快速层析纯化(用含50％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到所要产物(0.87g，100％)。C9H16NO5S的LCMS计算值：(M+H-t-Bu-MeOH)+:m/z＝250.1；实测值：250.0。
步骤9. [(1R,2R,4S)-4-氨基-2-甲氧基环己基]乙腈三氟乙酸盐(外消旋)
将甲烷磺酸{(1R,2R,4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲氧基环己基}甲酯(外消旋)(703mg，2.08mmol)及氰化钠(120mg，2.5mmol)于DMSO(7mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。在冷却之后，将混合物分配于乙酸乙酯与盐水之间。有机层用水及盐水洗涤，且浓缩以得到经Boc保护的叠氮化物中间体。用TFA(9mL)处理中间体于二氯甲烷中的溶液(9mL)且在室温下搅拌2小时。浓缩反应溶液以得到呈TFA盐形式的所要产物。C9H17N2O的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝169.1；实测值：169.2。
步骤10. {(1R,2R,4S)-2-甲氧基-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(外消旋)
在90℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(381mg，1.78mmol)、[(1R,2R,4S)-4-氨基-2-甲氧基环己基]乙腈(外消旋)(310mg，1.8mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.2mL，7.1mmol)于异丙醇(4.2mL)中的混合物2小时。浓缩粗物质且用快速层析纯化以得到所要产物(485mg，78％)。C15H19N4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝347.1；实测值：347.0。
步骤11. {(1R,2R,4S)-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-2-甲氧基环己基}乙腈(外消旋)
在室温下使{(1R,2R,4S)-2-甲氧基-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(外消旋)(380mg，1.1mmol)及10％钯/碳(0.38g，0.36mmol)于甲醇(7.3mL)中的混合物经受H2气球压力2小时。过滤混合物且浓缩滤液并用快速层析纯化(用含15％甲醇的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(310mg，89％)。C16H21N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝317.1；实测值：317.1。
步骤12. [(1R,2R,4S)-2-甲氧基-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈(外消旋)
在120℃下搅拌{(1R,2R,4S)-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-2-甲氧基环己基}乙腈(外消旋)(45mg，0.14mmol)及原乙酸三乙酯(79μL，0.43mmol)于乙酸(0.4mL，7mmol)中的混合物30分钟。移除溶剂，且将残余物溶解于甲醇中并用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到所要产物(28mg，58％)。C18H21N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝341.1；实测值：341.0。
步骤13. [(1R,2R,4S)-2-羟基-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈三氟乙酸盐与[(1S,2S,4R)-2-羟基-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈三氟乙酸盐的混合物
向装有[(1R,2R,4S)-2-甲氧基-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈(外消旋)(28mg，0.082mmol)的微波小瓶中添加乙腈(1mL)及碘三甲基硅烷(0.60mL，4.2mmol)。在80℃下加热反应溶液6小时。反应混合物用甲醇稀释且用HPLC纯化(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)加以纯化以得到呈外消旋混合物形式的所要产物。C17H19N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝327.1；实测值：327.1。
实施例35. [(1R,2R,4S)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基环己基]乙腈三氟乙酸盐与[(1S,2S,4R)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基环己基]乙腈三氟乙酸盐的混合物
步骤1. [(1R,2S,4S)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基环己基]乙腈(外消旋)
根据实施例34，步骤12的程序，使用1,1,1-三乙氧基-{(1R,2R,4S)-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-2-甲氧基环己基}乙腈(外消旋)及丙烷作为起始物质制备所要化合物。C19H23N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝355.2；实测值：355.1。
步骤2. [(1R,2R,4S)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基环己基]乙腈三氟乙酸盐与[(1S,2S,4R)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基环己基]乙腈三氟乙酸盐的混合物
根据实施例34，步骤13的程序，使用[(1R,2S,4S)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基环己基]乙腈(外消旋)作为起始物质制备所要化合物。C18H21N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝341.1；实测值：341.1。
实施例36. ((1R,2R,4S)-2-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈及((1S,2S,4R)-2-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈
步骤1. ((1R,2R,4S)-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-甲氧基环己基)乙腈与((1R,2R,4S)-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-甲氧基环己基)乙腈的混合物
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(82.2mg，0.922mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(160mg，0.87mmol)于THF(4.6mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(2.0mL)中并添加至{(1R,2R,4S)-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-2-甲氧基环己基}乙腈(外消旋)(89mg，0.28mmol)于乙醇(0.9mL)中的混悬液中。在80℃下搅拌混合物1小时。反应混合物用甲醇稀释且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到呈白色固体状的所要产物(65mg，62％)。C19H23N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝371.2；实测值：371.0。
步骤2. ((1R,2R,4S)-2-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈及((1S,2S,4R)-2-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈
向((1R,2R,4S)-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-甲氧基环己基)乙腈(非对映异构物混合物)(40.2mg，0.108mmol)于乙腈(2.5mL)中的溶液中添加碘三甲基硅烷(772μL，5.42mmol)。在90℃下加热所得混合物4小时。反应用甲醇淬灭且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到呈两种非镜像异构物的混合物形式的所要产物。通过手性管柱(Phenomenex Lux纤维素A-2，5um，21.2×250mm，15％乙醇/85％己烷，流速：18毫升/分钟，2毫克/注射)分离外消旋混合物以得到两个峰。异构物1(首先洗脱)：C18H21N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝357.1；实测值：357.0。异构物2(其次洗脱)：C18H21N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝357.1；实测值：357.0。
实施例37. ((1R,2S,4S)-2-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈三氟乙酸盐及((1S,2R,4R)-2-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈三氟乙酸盐
步骤1. (1S,2S,4R)-4-羟基-2-甲氧基环己烷甲酸甲酯(外消旋)
在-78℃下向(1S,2S)-2-甲氧基-4-氧代环己烷甲酸甲酯(来自实施例34步骤2的反式异构物，第一洗脱物，外消旋)(1.5g，8.0mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加含1.0M L-三仲丁基硼氢化锂的THF(12mL)。在相同温度下搅拌2小时之后，反应用饱和NaHCO3溶液及乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质用快速层析纯化(用含0-65％乙酸乙酯的己烷洗脱)以得到呈无色油状的所要产物(1.5g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.18(1H,m),3.82(1H,m),3.70(3H,s),3.32(3H,s),2.43(1H,m),2.10(1H,m),1.96(1H,m),1.76(1H,m),1.71-1.48(2H,m),1.40(1H,m)ppm。
步骤2. (1R,2R,4S)-2-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氧基]环己烷甲酸甲酯(外消旋)
在0℃下用甲烷磺酰氯(1.23mL，15.9mmol)逐滴处理(1R,2R,4S)-4-羟基-2-甲氧基环己烷甲酸甲酯(外消旋)(1.50g，7.97mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物2小时且分配于乙酸乙酯与水之间。浓缩有机相且在硅胶上纯化(用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱)以得到所要产物(2.12g，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.62(1H,m),3.71(3H,s),3.48(1H,m),3.33(3H,s),3.02(3H,s),2.64(1H,m),2.32(1H,m),2.19(1H,m),2.00(1H,m),1.60-1.42(3H,m)ppm。
步骤3. (1R,2R,4R)-4-叠氮基-2-甲氧基环己烷甲酸甲酯(外消旋)
向(1R,2R,4S)-2-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氧基]环己烷甲酸甲酯(外消旋)(1.92g，7.21mmol)于DMF(24mL)中的溶液中添加叠氮化钠(1.9g，29mmol)。搅拌反应混合物且在80℃下加热4小时。将反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液中且用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗物质通过快速层析纯化(用含0-35％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到呈无色油状的所要产物(1.22g，79％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.70(3H,s),3,44(1H,m),3.32(3H,s),3.30(1H,m),2.48(1H,m),2.32(1H,m),2.00(2H,m),1.48(1H,m),1.28(2H,m)ppm。
步骤4. (1S,2S,4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲氧基环己烷甲酸甲酯(外消旋)
向(1S,2S,4S)-4-叠氮基-2-甲氧基环己烷甲酸甲酯(外消旋)(1.2g，5.6mmol)于甲醇(34mL)中的溶液中依次添加二碳酸二-叔丁酯(1.47g，6.75mmol)及10％钯/碳(960mg)。将所得混合物在H2气球下搅拌过夜。反应混合物经硅藻土垫过滤且用甲醇洗涤。移除溶剂且残余物用快速层析纯化(用含0-40％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到呈无色油状的所要产物(1.02g，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.54(1H,m),3.68(3H,s),3.48(1H,m),3.32(3H,s),2.43(1H,m),2.31(1H,m),1.94(2H,m),1.54(1H,m),1.43(9H,s),1.08(2H,m)ppm。
步骤5. [(1S,3S,4R)-4-(羟基甲基)-3-甲氧基环己基]氨基甲酸叔丁酯(外消旋)
将(1S,2S,4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲氧基环己烷甲酸甲酯(外消旋)(1.02g，3.55mmol)溶解于乙醚(32mL)中且冷却至0℃。添加四氢铝酸锂(162mg，4.26mmol)且搅拌所得混合物4小时。在0℃下用5mL水淬灭反应，接着在搅拌30分钟之后用5mL 15％NaOH及15mL水稀释。反应混合物经硅藻土垫过滤且用乙酸乙酯洗涤。水层用乙酸乙酯(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质用快速层析纯化(用含0-80％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到呈白色泡沫状的所要产物。C8H18NO2的LCMS计算值：(M+H-Boc)+:m/z＝160.1；实测值：160.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.46(1H,brs),3.71-3.40(3H,m),3.37(3H,s),3.12(2H,m),2.48(1H,m),1.94(1H,m),1.71-1.50(3H,m),1.41(9H,s),1.05(2H,m)ppm。
步骤6. 甲烷磺酸{(1R,2S,4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲氧基环己基}甲酯
在0℃下向[(1S,3S,4R)-4-(羟基甲基)-3-甲氧基环己基]氨基甲酸叔丁酯(外消旋)(720mg，2.8mmol)于二氯甲烷(9mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(0.430mL，5.56mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。接着浓缩混合物且分配于乙酸乙酯与水之间。浓缩有机相且通过快速层析纯化(用含50％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到所要产物(0.859g，92％)。C9H20NO4S的LCMS计算值：(M+H-Boc)+:m/z＝238.1；实测值：238.0。
步骤7. [(1R,2S,4S)-4-氨基-2-甲氧基环己基]乙腈(外消旋)
将甲烷磺酸{(1R,2S,4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲氧基环己基}甲酯(661mg，1.96mmol)及氰化钠(115mg，2.35mmol)于DMSO(6mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将混合物分配于乙酸乙酯与盐水之间。有机层用水及盐水洗涤，且浓缩以得到经Boc保护的叠氮化物：LCMS[M+Na]261.1。用TFA(9mL)处理中间体于二氯甲烷中的溶液(9mL)且在室温下搅拌2小时。浓缩反应溶液以得到呈TFA盐形式的所要产物。C9H17N2O的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝169.1；实测值：169.1。
步骤8. {(1R,2S,4S)-2-甲氧基-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(外消旋)
在90℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(381mg，1.78mmol)、[(1R,2S,4S)-4-氨基-2-甲氧基环己基]乙腈(外消旋)(310mg，1.8mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.2mL，7.1mmol)于异丙醇(4.2mL)中的混合物2小时。浓缩粗物质且用快速层析纯化以得到所要产物(469mg，76％)。C15H19N4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝347.1；实测值：347.0。
步骤9. {(1R,2S,4S)-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-2-甲氧基环己基}乙腈(外消旋)
在室温下使{(1R,2S,4S)-2-甲氧基-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(外消旋)(401mg，1.16mmol)及10％钯/碳(0.20g)于甲醇(7.7mL)中的混合物经受H2气球压力2小时。过滤混合物且浓缩滤液并用快速层析纯化(用含15％甲醇的二氯甲烷洗脱)以得到所要产物(342mg，93％)。C16H21N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝317.1；实测值：317.1。
步骤10. ((1R,2S,4S)-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-甲氧基环己基)乙腈及((1S,2R,4R)-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-甲氧基环己基)乙腈
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(40.6mg，0.456mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(82mg，0.43mmol)于THF(2.3mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(0.45mL)中并添加至{(1R,2S,4S)-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-2-甲氧基环己基}乙腈(外消旋)(44mg，0.14mmol)于乙醇(0.45mL)中的混悬液中。在80℃下搅拌所得混合物1小时。反应混合物用甲醇稀释且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到呈白色固体状的所要产物(26mg，50％)。C19H23N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝371.2；实测值：371.0。
步骤11. ((1R,2S,4S)-2-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈三氟乙酸盐及((1S,2R,4R)-2-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈三氟乙酸盐
向((1R,2S,4S)-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-甲氧基环己基)乙腈(非对映异构物混合物)(23.0mg，0.0621mmol)于乙腈(0.9mL)中的溶液中添加碘三甲基硅烷(0.45mL，3.2mmol)。在80℃下搅拌6小时之后，反应混合物用甲醇及水稀释且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到两个峰(异构物1，2.1mg，9.5％；异构物2，2.5mg，11％)。异构物1(首先洗脱)：C18H21N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝357.1；实测值：357.0。异构物2(其次洗脱)：C18H21N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝357.1；实测值：357.0。
实施例38. [(2R,5S)-5-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈
步骤1. {(2R,5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲醇
在室温下使乙酸{(5S)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯(366mg，1.05mmol)及10％钯/碳(0.18g)于甲醇(7.0mL)中的混合物经受H2气球压力2小时。过滤混合物且用1M NaOH(1mL)处理1小时。混合物用甲醇稀释且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到呈5:1比率的两个峰。主峰为标题化合物(154mg，58％)。C13H18N3O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝280.1；实测值：280.1。
步骤2. [(2R,5S)-5-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲醇
向{(2R,5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲醇(131mg，0.469mmol)于乙酸(1.3mL)中的溶液中添加原乙酸三乙酯(275μL，1.50mmol)。在120℃下搅拌混合物30分钟。在冷却至室温之后，混合物用甲醇稀释且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到呈白色固体状的所要产物(60mg，42％)。C15H18N3O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝304.1；实测值：304.1。
步骤3: 4-甲基苯磺酸[(2R,5S)-5-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲酯
在0℃下向[(2R,5S)-5-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲醇(60.1mg，0.198mmol)于二氯甲烷(2.3mL)及吡啶(51μL，0.62mmol)中的溶液中添加对甲苯磺酰氯(38.7mg，0.203mmol)及4-二甲基氨基吡啶(1.2mg，0.010mmol)。使反应混合物升温至室温过夜。浓缩反应混合物，用甲醇稀释，且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到所要产物(50mg，55％)。C22H24N3O4S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝458.1；实测值：458.1。
步骤4. [(2R,5S)-5-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈
向4-甲基苯磺酸[(2R,5S)-5-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲酯(50.2mg，0.110mmol)及氰化钠(9.1mg，0.19mmol)于DMF(1.1mL)中的混合物中添加含1.0M硫酸的DMF(9μL，0.009mmol)。将反应溶液在50℃下搅拌过夜。在冷却之后，混合物用甲醇稀释且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化以得到所要产物(15.2mg，44％)。C16H17N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝313.1；实测值：313.0。
实施例39. [(2R,5S)-5-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈
步骤1. [(2R,5S)-5-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲醇
向{(2R,5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲醇(115mg，0.412mmol)于乙酸(1.1mL)中的溶液中添加1,1,1-三乙氧基-丙烷(265μL，1.32mmol)。在120℃下搅拌所得混合物30分钟。在冷却至室温之后，混合物用甲醇稀释且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到呈白色固体状的所要产物(74.8mg，57％)。C16H20N3O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝318.1；实测值：318.1。
步骤2： 4-甲基苯磺酸[(2R,5S)-5-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲酯
此化合物是根据实施例38，步骤3中所述的程序制备，使用[(2R,5S)-5-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲醇替代[(2R,5S)-5-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲醇作为起始物质。C23H26N3O4S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝472.1；实测值：472.0。
步骤3. [(2R,5S)-5-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈
此化合物是根据实施例38，步骤4中所述的程序制备，使用4-甲基苯磺酸[(2R,5S)-5-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲酯替代4-甲基苯磺酸[(2R,5S)-5-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲酯作为起始物质。C17H19N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝327.1；实测值：327.0。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.88(1H,s),7.95(1H,d,J＝5.5Hz),7.61(1H,d,J＝5.5Hz),4.64(1H,m),4.21(1H,m),4.09(1H,m),3.93(1H,m),3.04(2H,m),2.83(2H,m),2.53(1H,m),2.13(1H,m),1.97(1H,m),1.67(1H,m),1.31(3H,t,J＝7.4Hz)ppm。
实施例40. [(1R,2S,4S)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-羟基环己基]乙腈及[(1S,2R,4R)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-羟基环己基]乙腈
步骤1. [(1R,2S,4S)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基环己基]乙腈(外消旋)
根据实施例34，步骤12的程序，使用{(1R,2S,4S)-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-2-甲氧基环己基}乙腈(外消旋)及1,1,1-三乙氧基-丙烷作为起始物质制备此化合物。C19H23N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝355.2；实测值：355.1。
步骤2. [(1R,2S,4S)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-羟基环己基]乙腈及[(1S,2R,4R)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-羟基环己基]乙腈
在微波小瓶中，添加碘三甲基硅烷(0.20mL，1.4mmol)至[(1R,2S,4S)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基环己基]乙腈(外消旋)(10mg，0.03mmol)于乙腈(0.3mL)中的溶液中。封盖小瓶，且将混合物在80℃下加热过夜。反应用几滴水淬灭。接着进一步稀释混合物且使用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化以得到呈外消旋混合物形式的所要产物。通过手性管柱(Chiralcel AD-H，5uM，20x 250mm，80％EtOH/己烷，流速：18毫升/分钟)分离外消旋混合物以得到两个峰。异构物1(首先洗脱)：C18H21N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝341.1；实测值：341.1。异构物2(其次洗脱)：C18H21N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝341.1；实测值：341.1。
实施例41. [(1R,2S,4S)-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-羟基环己基]乙腈及[(1S,2R,4R)-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-羟基环己基]乙腈
步骤1. [(1R,2S,4S)-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基环己基]乙腈(外消旋)
根据实施例34，步骤12的程序，使用{(1R,2S,4S)-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-2-甲氧基环己基}乙腈(外消旋)及原乙酸三乙酯作为起始物质制备此化合物。C18H21N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝341.1；实测值：341.1。
步骤2. [(1R,2S,4S)-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-羟基环己基]乙腈及[(1S,2R,4R)-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-羟基环己基]乙腈
此化合物是根据实施例40，步骤2中所述的程序制备，使用[(1R,2S,4S)-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基环己基]乙腈(外消旋)替代[(1R,2S,4S)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基环己基]乙腈(外消旋)作为起始物质。通过手性管柱(Chiralcel AD-H，5uM，20x 250mm，80％EtOH/己烷，流速：18毫升/分钟)分离外消旋混合物以得到两个峰。异构物1(首先洗脱)：C17H19N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝327.1；实测值：327.0。异构物2(其次洗脱)：C17H19N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝327.1；实测值：327.0。
实施例42. [(2R,5S)-5-(2-异丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈
步骤1： [(2R,5S)-5-(2-异丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲醇
在室温下搅拌2-甲基丙酰胺(71.4mg，0.820mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(154mg，0.812mmol)于THF(2mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(0.5mL)中并添加至{(2R,5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲醇(69.2mg，0.248mmol)于乙醇(1.7mL)中的混悬液中。在80℃下搅拌混合物1小时。冷却反应混合物至室温，用甲醇稀释，且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到所要产物。C17H22N3O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝332.1；实测值：332.1。
步骤2 4-甲基苯磺酸[(2R,5S)-5-(2-异丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲酯
此化合物是根据实施例38，步骤3中所述的程序制备，使用[(2R,5S)-5-(2-异丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲醇替代[(2R,5S)-5-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲醇作为起始物质。C24H28N3O4S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝486.1；实测值：486.0。
步骤3. [(2R,5S)-5-(2-异丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈
此化合物是根据实施例38，步骤4中所述的程序制备，使用4-甲基苯磺酸[(2R,5S)-5-(2-异丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲酯替代4-甲基苯磺酸[(2R,5S)-5-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲酯作为起始物质。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.06(1H,s),7.64(1H,d,J＝5.5Hz),7.54(1H,d,J＝5.5Hz),4.59(2H,m),4.04(2H,m),3.28(1H,m),2.85(1H,m),2.64(2H,m),2.13(2H,m),1.81(1H,m),1.44(6H,m)ppm。C18H21N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝341.1；实测值：341.0。
实施例43. [(2R,5S)-5-(2-环丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈
步骤1： [(2R,5S)-5-(2-环丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲醇
在室温下搅拌环丙烷甲酰胺(72.6mg，0.853mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.161g，0.845mmol)于THF(2mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(0.48mL)中并添加至{(2R,5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲醇(72.0mg，0.258mmol)于乙醇(1.8mL)中的混悬液中。在80℃下搅拌混合物1小时。冷却反应混合物至室温，用甲醇稀释，且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到所要产物。C17H20N3O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝330.1；实测值：330.0。
步骤2 4-甲基苯磺酸[(2R,5S)-5-(2-环丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲酯
此化合物是根据实施例38，步骤3中所述的程序制备，使用[(2R,5S)-5-(2-环丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲醇替代[(2R,5S)-5-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲醇作为起始物质。C24H26N3O4S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝484.1；实测值：484.0。
步骤3. [(2R,5S)-5-(2-环丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈
此化合物是根据实施例38，步骤4中所述的程序制备，使用4-甲基苯磺酸[(2R,5S)-5-(2-环丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲酯替代4-甲基苯磺酸[(2R,5S)-5-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲酯作为起始物质。C18H19N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝339.1；实测值：339.0。
实施例44. ((2S,5R)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈
步骤1： [(1R)-1-(羟基甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
向(2R)-2-氨基丁-3-烯-1-醇盐酸盐(0.94g，7.6mmol)(来自Astatech公司)于乙醇(30mL)中的溶液中添加三乙胺(1.27mL，9.13mmol)及二碳酸二-叔丁酯(1.99g，9.13mmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜，接着浓缩且用快速层析纯化(用含0-50％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到呈无色油状的所要产物。
步骤2： [(1R)-1-({[1-(羟基甲基)丙-2-烯-1-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
装有[(1R)-1-(羟基甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.88g，10.0mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(134mg，0.146mmol)、N,N'-(1R,2R)-环己烷-1,2-二基双[2-(二苯基膦基)-1-萘甲酰胺](350mg，0.44mmol)、4-二甲基氨基吡啶(370mg，3.0mmol)的烧瓶用N2三次净化，且接着用二氯甲烷(100mL)填充，随后添加含1.0M三乙基硼烷的THF(0.294mL，0.294mmol)。在搅拌10分钟之后，添加2-乙烯基环氧乙烷(0.704g，10.0mmol)，且将所得混合物搅拌过夜。反应用二氯甲烷及饱和NaHCO3溶液稀释。分离有机层且经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗残余物用快速层析纯化(用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到所要产物(0.271g，49％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.85(1H,m),5.67(1H,m),5.84～5.17(4H,m),4.83(1H,m),4.30(1H,br s),3.83(1H,m),3.69(1H,dd,J＝4.5及6.9Hz),3.54(2H,m),3.36(1H,dd,J＝4.5及6.9Hz),1.45(9H,s)ppm。
步骤3: 乙酸2-({(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁-3-烯-1-基}氧基)丁-3-烯-1-基酯
此化合物是根据实施例19，步骤4中所述的程序制备，使用[(1R)-1-({[1-(羟基甲基)丙-2-烯-1-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯替代[(1S)-1-({[1-(羟基甲基)丙-2-烯-1-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯作为起始物质。
步骤4. 乙酸{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯
此化合物是根据实施例19，步骤5中所述的程序制备，使用乙酸2-({(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁-3-烯-1-基}氧基)丁-3-烯-1-基酯替代乙酸2-({(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁-3-烯-1-基}氧基)丁-3-烯-1-基酯作为起始物质。
步骤5. 乙酸[(5R)-5-氨基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基]甲酯
此化合物是根据实施例19，步骤6中所述的程序制备，使用乙酸{(5R)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯替代乙酸{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯作为起始物质。C8H14NO3的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝172.1；实测值：172.1。
步骤6. 乙酸{(5R)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯
此化合物是根据实施例19，步骤7中所述的程序制备，使用乙酸[(5R)-5-氨基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基]甲酯替代乙酸[(5S)-5-氨基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基]甲酯作为起始物质。C15H16N3O5S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝350.1；实测值：350.0。
步骤7. 乙酸{(5R)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲酯
此化合物是根据实施例19，步骤8中所述的程序制备，使用乙酸{(5R)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯替代乙酸{(5S)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯作为起始物质。C15H20N3O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝322.1；实测值：322.0。
步骤8. (1R)-1-{1-[(3R)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
此化合物是根据实施例19，步骤9中所述的程序制备，使用乙酸{(5R)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲酯替代乙酸{(5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲酯作为起始物质。C16H20N3O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝334.1；实测值：334.0。
步骤9： 4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯及4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯
此化合物是根据实施例20，步骤1中所述的程序制备，使用(1R)-1-{1-[(3R)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇替代(1R)-1-{1-[(3S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇作为起始物质。C23H26N3O5S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝488.1；实测值：488.1。
步骤10： ((2S,5R)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈
此化合物是根据实施例20，步骤2中所述的程序制备，使用4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯替代4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯作为起始物质。C17H19N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝343.1；实测值：343.0。
实施例45： ((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈
步骤1： (1S)-1-{1-[(3S,6R)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
在室温下搅拌(2S)-2-羟基丙酰胺(86.6mg，0.972mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(185mg，0.972mmol)于THF(2mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(0.50mL)中并添加至{(2R,5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲醇(65.0mg，0.233mmol)于乙醇(1.8mL)中的混悬液中。在80℃下搅拌混合物1小时。冷却混合物至室温，用甲醇稀释，且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到呈白色固体状的所要产物(45mg，58％)。C16H20N3O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝334.1；实测值：334。
步骤2： 4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯
向(1S)-1-{1-[(3S,6R)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇(48.0mg，0.144mmol)于二氯甲烷(2.09mL)及吡啶(70.4μL，0.871mmol)中的溶液中添加对甲苯磺酰氯(35.0mg，0.184mmol)及4-二甲基氨基吡啶(1.1mg，0.0092mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，用甲醇稀释，且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到呈白色固体状的所要产物(42mg，60％)。C23H26N3O5S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝488.1；实测值：488.1。
步骤3. ((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈
此化合物是根据实施例20，步骤2中所述的程序制备，使用4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯替代4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯作为起始物质。C17H19N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝343.1；实测值：343.0。
实施例46： [4-(8-甲基吡唑并[1,5-c]噻吩并[2,3-e]嘧啶-9-基)苯基]乙腈
步骤1： 3-溴-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
在0℃下向3-溴-5-甲基-1H-吡唑(来自Ark Pharm,6.4g，40mmol)于四氢呋喃(263mL)中的溶液中添加氢化钠(3.2g，80mmol)。在搅拌30分钟之后，添加[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯化物(8.4mL，48mmol)且使反应混合物历经2小时升温至室温。反应混合物用乙酸乙酯及水稀释。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质用快速层析纯化(用含0-15％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到呈无色油状的所要产物(12g，100％)。C10H20BrN2OSi的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝291.1；实测值：291.0。
步骤2： (2-溴-3-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯
向3-噻吩基氨基甲酸叔丁酯(来自Ark Pharm,3.97g，19.9mmol)于二氯甲烷(190mL)中的溶液中逐份添加N-溴丁二酰亚胺(3.54g，19.9mmol)。在40℃下加热所得混合物20分钟。浓缩反应溶液并过滤沉淀且滤液用快速层析纯化(用含0-10％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到呈白色固体状的所要产物。C5H5BrNO2S的LCMS计算值：(M+H-t-Bu)+:m/z＝221.9；实测值：221.8。
步骤3: [2-(三甲基锡烷基)-3-噻吩基]氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向(2-溴-3-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯(4.81g，17.3mmol)于THF(42mL)中的溶液中添加含2.5M正丁基锂的己烷(15.2mL，38.0mmol)。在搅拌45分钟之后，添加含1.0M氯三甲基锡烷的THF(19.0mL，19.0mmol)。使所得混合物升温至室温。反应用盐水(70mL)淬灭且用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩以得到所要产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(1H,d,J＝4.8Hz),7.13(1H,d,J＝4.8Hz),6.39(1H,brs),1.50(9H,s),0.36(9H,s)ppm。
步骤4： [2-(5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-3-噻吩基]氨基甲酸叔丁酯
装有3-溴-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑(2.99g，10.3mmol)、[2-(三甲基锡烷基)-3-噻吩基]氨基甲酸叔丁酯(4.40g，11.3mmol)、氟化铯(3.4g，23mmol)及预研磨乙酸钯及二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(190mg，0.20mmol)的微波小瓶用氮气净化三次。添加1,2-二甲氧基乙烷(10mL)且将所得混悬液在80℃下加热过夜。在冷却至室温之后，混合物用乙酸乙酯稀释且经硅胶垫过滤。硅胶垫用乙酸乙酯洗涤。在真空中移除溶剂且残余物用快速层析纯化(用含0-20％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到所要产物。C19H32N3O3SSi的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝410.2；实测值：410.2。
步骤5： 8-甲基吡唑并[1,5-c]噻吩并[2,3-e]嘧啶
向[2-(5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-3-噻吩基]氨基甲酸叔丁酯(3.2g，7.8mmol)于二氯甲烷(23mL)中的溶液中添加三氟乙酸(23mL)。在室温下搅拌5小时之后，移除溶剂。将残余物溶解于THF(40mL)中且用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.56mL，11.7mmol)处理。在80℃下加热所得溶液1小时。在减压下移除溶剂。粗物质用快速层析纯化(用含0-20％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到呈白色固体状的所要产物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.09(1H,s),7.81(1H,d,J＝5.3Hz),7.45(1H,d,J＝5.3Hz),6.60(1H,s),2.49(3H,s)ppm。C9H8N3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝190.0；实测值：190.0。
步骤6： 9-溴-8-甲基吡唑并[1,5-c]噻吩并[2,3-e]嘧啶
向8-甲基吡唑并[1,5-c]噻吩并[2,3-e]嘧啶(1.01g，5.34mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(0.959g，5.39mmol)。在搅拌1小时之后，浓缩反应溶液，且所得残余物用快速层析纯化(用含0-20％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到呈白色固体状的所要产物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.11(1H,s),7.94(1H,d,J＝5.3Hz),7.52(1H,d,J＝5.3Hz),2.48(3H,s)ppm。C9H7BrN3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝268.0；实测值：267.9。
步骤7： [4-(8-甲基吡唑并[1,5-c]噻吩并[2,3-e]嘧啶-9-基)苯基]乙腈
装有9-溴-8-甲基吡唑并[1,5-c]噻吩并[2,3-e]嘧啶(48.0mg，0.179mmol)、[4-(氰基甲基)苯基]硼酸(来自Aldrich，51.9mg，0.322mmol)、碳酸钠(47.4mg，0.448mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的错合物(1:1)(15mg，0.018mmol)、DMF(1.3mL)及水(0.13mL)的微波小瓶用N2净化且接着在95℃下搅拌10小时。反应用乙酸乙酯及水稀释。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。粗物质用制备型LCMS(XBridgeC18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化以得到所要产物(35mg，64％)。C17H13N4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝305.1；实测值：305.0。
实施例47： [反式-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈
在120℃下搅拌{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(20.1mg，0.0702mmol)及1,1,1-三乙氧基丙烷(0.0428mL，0.213mmol)于乙酸(0.2mL)中的混合物30分钟。混合物用甲醇稀释且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化以得到所要产物(13mg，57％)。C18H21N4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝325.1；实测值：325.1。
实施例48： [反式-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈
此化合物是根据实施例47中所述的程序制备，使用原乙酸三乙酯替代1,1,1-三乙氧基-丙烷作为起始物质。C17H19N4的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝311.1；实测值：311.1。
实施例49. ((1R,3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环戊基)乙腈三氟乙酸盐
步骤1. (1R,3S)-3-氨基环戊烷甲酸乙酯三氟乙酸盐
向(1R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(来自Acros，0.46g，2.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4.6mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.34g，4.0mmol)及碘乙烷(0.64mL，8.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，接着用饱和碳酸氢钠、水(2x)及盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机物，过滤，且浓缩以得到粗酯。向粗酯中添加二氯甲烷(3.0mL)及三氟乙酸(1.0mL，13mmol)。搅拌所得溶液1小时，接着浓缩且在真空中干燥以得到0.25g(46％)标题化合物。C8H16NO2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝158.1；实测值：158.1。
步骤2. (1R,3S)-3-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环戊烷甲酸乙酯
向7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(0.18g，0.84mmol)及(1R,3S)-3-氨基环戊烷甲酸乙酯三氟乙酸盐(0.25g，0.92mmol)于异丙醇(2.3mL)中的搅拌混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.73mL，4.2mmol)。在90℃下搅拌所得混合物100分钟，且接着蒸发溶剂。粗残余物在硅胶上纯化，用含10-60％EtOAc的己烷洗脱以得到0.15g(55％)所要产物。C15H18N3O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝336.1；实测值：336.0。
步骤3. {(1R,3S)-3-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环戊基}甲醇
在搅拌下在约0℃下添加四氢铝酸锂(20.4mg，0.537mmol)至(1R,3S)-3-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环戊烷甲酸乙酯(0.15g，0.45mmol)于四氢呋喃(4.0mL)中的溶液中。保持所得混合物冷却且搅拌40分钟。进行Fieser处理，随后经硅藻土过滤且浓缩。使用硅胶纯化粗物质，用含40-100％EtOAc的己烷洗脱以得到70mg(50％)所要产物。C13H16N3O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝294.1；实测值：294.0
步骤4. {(1R,3S)-3-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环戊基}乙腈
在搅拌下在约0℃下添加甲烷磺酰氯(24.0μL，0.310mmol)至{(1R,3S)-3-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环戊基}甲醇(70mg，0.2mmol)及三乙胺(66.5μL，0.477mmol)于二氯甲烷(2.1mL)中的溶液中。使所得混合物升温至室温且搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，接着用水及盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机物，过滤，且浓缩以得到亮黄色胶状物。向粗甲磺酸酯中添加二甲亚砜(2.0mL)及氰化钠(22mg，0.45mmol)。在室温下搅拌所得混合物。在2小时之后，使温度增加至80℃且搅拌3小时。在冷却之后，添加EtOAc及盐水。分离各层且有机物用水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。粗物质在硅胶上纯化，用含10-70％EtOAc的己烷洗脱以得到8mg(10％)所要产物。C14H15N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝303.1；实测值：303.0。
步骤5. {(1R,3S)-3-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环戊基}乙腈
将{(1R,3S)-3-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环戊基}乙腈(8mg，0.03mmol)及10％钯/碳(4mg)于甲醇(0.3mL)中的混合物在H2(气球)氛围下搅拌过夜。过滤混合物且浓缩以得到7mg所要产物。C14H17N4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝273.1；实测值：273.0。
步骤6. ((1R,3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环戊基)乙腈三氟乙酸盐
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(7.4mg，0.083mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(14.7mg，0.0776mmol)于四氢呋喃(0.15mL)中的混合物50分钟，接着浓缩。将残余物溶解于乙醇(0.1mL)中，且接着添加此溶液至于小瓶中的{(1R,3S)-3-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环戊基}乙腈(7.0mg，0.026mmol)于乙醇(0.1mL)中的溶液中。在80℃下搅拌所得混合物1小时。在冷却之后，使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.05％TFA的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化混合物以得到3.6mg(32％)呈TFA盐形式的所要产物。C17H19N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝327.1；实测值：327.0。
实施例50. (3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸乙酯
步骤1. (3S)-3-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在90℃下搅拌7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(166mg，0.774mmol)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自Aldrich，186mg，0.929mmol)及三乙胺(0.32mL，2.3mmol)于异丙醇(1.8mL)中的混合物2小时。在冷却至室温之后，观测到固体。添加水，此导致形成更多固体。过滤黄色固体，用水洗涤，且干燥以得到0.26g所要产物。C17H23N4O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝379.1；实测值：379.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),9.29(s,1H),7.84(d,J＝5.5Hz,1H),7.49(d,J＝5.5Hz,1H),4.42(m,1H),3.83(m,1H),3.46(m,3H),2.12(m,1H),1.83(m,3H),1.41(s,9H)ppm。
步骤2. (3S)-3-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.26g，0.69mmol)及10％钯/碳(80mg)于甲醇(5.0mL)中的混合物在H2(气球)氛围下搅拌过夜。混合物经硅藻土垫过滤且浓缩以得到0.24g所要产物。C17H25N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝349.2；实测值：349.0。
步骤3. (3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(197mg，2.21mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(395mg，2.08mmol)于四氢呋喃(4.0mL)中的混合物75分钟，接着浓缩。将残余物溶解于乙醇(1.5mL)中且接着添加此溶液至于小瓶中的(3S)-3-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.24g，0.69mmol)于乙醇(3.5mL)中的溶液中。在80℃下搅拌所得混合物2小时。蒸发溶剂且粗物质在硅胶上纯化，用含0-10％MeOH的二氯甲烷洗脱以得到250mg(86％)所要产物。C20H27N4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝403.2；实测值：403.1。
步骤4. (1R)-1-{1-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇盐酸盐
向(3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.62mmol)于二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中添加含4.0M氯化氢的1,4-二噁烷(1.2mL，5.0mmol)。即刻形成沉淀。在室温下搅拌反应2小时。蒸发溶剂且在真空中干燥固体以得到0.21g呈HCl盐形式的产物。C15H19N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝303.1；实测值：303.0。
步骤5. (3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸乙酯
向(1R)-1-{1-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇盐酸盐(15mg，0.044mmol)及三乙胺(18.5μL，0.133mmol)于二氯甲烷(0.3mL)中的混合物中添加氯甲酸乙酯(5.1μL，0.0531mmol)。搅拌所得混合物直至完成，接着蒸发溶剂。使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化粗残余物以得到5.6mg(34％)所要产物。C18H23N4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝375.1；实测值：375.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(d,J＝1.3Hz,1H),7.69(dd,J＝5.5及1.3Hz,1H),7.62(d,J＝5.5Hz,1H),5.21(d,J＝6.7Hz,1H),4.83-4.68(m,1H),4.43-4.23(m,2H),4.15(q,J＝6.9Hz,2H),3.93-3.66(m,1H),3.18-3.01(m,1H),2.76-2.60(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.00(d,J＝13.8Hz,1H),1.79(d,J＝6.4Hz,3H),1.70-1.61(m,2H),1.30-1.16(m,3H)ppm。
实施例51. 3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈三氟乙酸盐
向(1R)-1-{1-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇盐酸盐(15mg，0.044mmol)(实施例50，步骤4)、氰基乙酸(4.5mg，0.053mmol)及三乙胺(18.5μL，0.133mmol)于二氯甲烷(0.3mL)中的混合物中添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(25.2mg，0.0664mmol)。在室温下搅拌所得混合物。在2小时之后，进行第二次添加氰基乙酸(4.5mg，0.053mmol)且搅拌过夜。蒸发溶剂且使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.05％TFA的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化残余物以得到3.4mg(16％)所要产物。C18H20N5O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝370.1；实测值：370.0。
实施例52. (1R)-1-{1-[(3S)-1-(4,4,4-三氟丁酰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
使用与实施例51的程序类似的程序制备此化合物，其中用4,4,4-三氟丁酸替代氰基乙酸且不进行第二次添加。使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化粗物质以得到9.5mg(50％)所要产物。C19H22F3N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝427.1；实测值：427.0。
实施例53. (1R)-1-(1-{(3S)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇
使用与实施例52的程序类似的程序制备此化合物，其中用3-(1H-吡唑-4-基)丙酸(7.9mg，0.0567mmol)替代4,4,4-三氟丁酸。使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化粗物质以得到6.5mg(32％)所要产物。C21H25N6O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝425.2；实测值：425.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),7.64(dd,J＝11.8及6.2Hz,1H),7.57(d,J＝5.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(s,1H),5.26(d,J＝7.1Hz,1H),4.82(d,J＝8.5Hz,2H),4.07-3.86(m,2H),3.58-3.45(m,1H),3.36-3.24(m,1H),2.96-2.56(m,6H),2.22-1.89(m,2H),1.78(d,J＝6.4Hz,4H)ppm。
实施例54. (1R)-1-{1-[(3S)-1-(3-吡啶-3-基丙酰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
使用与实施例52的程序类似的程序制备此化合物，其中用3-吡啶-3-基丙酸(8.5mg，0.057mmol)替代4,4,4-三氟丁酸。使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化粗物质以得到6.8mg(33％)所要产物。C23H26N5O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝436.2；实测值：436.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.52(s,1H),8.45(d,J＝4.7Hz,1H),8.30(s,1H),7.70-7.56(m,2H),7.29-7.25(m,1H),5.28(s,1H),4.92-4.61(m,2H),4.06-3.81(m,0H),3.56(s,1H),3.20-3.09(m,1H),3.00-2.88(m,2H),2.78-2.60(m,5H),2.20-2.00(m,1H),1.86(d,J＝6.2Hz,3H),1.80-1.65(m,2H)ppm。
实施例55. (1R)-1-{1-[(3S)-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
使用与实施例52的程序类似的程序制备此化合物，其中用3-苯基丁酸(9.3mg，0.057mmol)替代4,4,4-三氟丁酸。使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化粗物质以得到8.3mg(39％)所要产物。C25H29N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝449.2；实测值：449.0。
实施例56. 3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-基)丙腈
向(1R)-1-{1-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇盐酸盐(15.0mg，0.0443mmol)(实施例50，步骤4)于乙腈(0.3mL)中的溶液中添加依次添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(26μL，0.18mmol)及2-丙烯腈(5.8μL，0.089mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂且残余物通过RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化以得到5.3mg(34％)所要产物。C18H22N5OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝356.2；实测值：356.1。
实施例57. 1R)-1-{1-[(3S)-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
向(1R)-1-{1-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇盐酸盐(15mg，0.044mmol)(实施例50，步骤4)及三乙胺(24.7μL，0.177mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的混合物中添加苯丙酰氯(8.6μL，0.058mmol)。在室温下搅拌所得混合物90分钟。使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化混合物以得到6.5mg(34％)所要产物。C24H27N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝435.2；实测值：435.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),7.71-7.66(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.34-7.27(m,2H),7.26-7.16(m,2H),7.12(d,J＝6.9Hz,1H),5.21(s,1H),4.83(d,J＝13.1Hz,2H),4.78-4.64(m,1H),4.04-3.87(m,1H),3.61-3.23(m,3H),3.04-2.85(m,2H),2.77-2.60(m,2H),2.15(s,1H),1.97(d,J＝14.4Hz,1H),1.81(d,J＝6.5Hz,2H),1.50(d,J＝13.1Hz,2H)ppm。
实施例58. 4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-基)-4-氧代丁腈
步骤1. 4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-基)-4-氧代丁酸
向(1R)-1-{1-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇盐酸盐(30.0mg，0.0885mmol)(实施例50，步骤4)及三乙胺(37.0μL，0.266mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加3-(甲氧甲酰基)丙酰氯(12.0μL，0.0974mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。添加水及二氯甲烷且分离各层。浓缩有机物。将粗残余物溶解于甲醇(0.5mL)、四氢呋喃(50μL)及水(40μL)中。添加氢氧化锂单水合物(18mg，0.44mmol)且在室温下搅拌混合物3小时。通过添加1N HCl使得混合物呈略微酸性，接着浓缩。将混合物溶解于二氯甲烷中，搅拌，过滤且浓缩以得到37mg澄清粗酸。C19H23N4O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝403.1；实测值：403.2。
步骤2. 4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-基)-4-氧代丁酰胺
向4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-基)-4-氧代丁酸(35mg，0.087mmol)、碳酸铵(42mg，0.43mmol)及三乙胺(18.2μL，0.130mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的混合物中添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(76.9mg，0.174mmol)。在室温下搅拌所得混合物2.5小时。混合物用乙酸乙酯稀释，接着用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤。LCMS显示大部分所要产物保持在水层中。浓缩水层以得到白色固体。在约1:1MeOH/二氯甲烷中搅拌固体且接着过滤以得到40mg粗产物。使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化粗物质以得到6mg所要产物。C19H24N5O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝402.2；实测值：402.0。
步骤3. 4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-基)-4-氧代丁腈
在搅拌下在约0℃下向4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-基)-4-氧代丁酰胺(5.5mg，0.014mmol)及三乙胺(9.6μL，0.069mmol)于四氢呋喃(0.2mL)中的混合物中添加三氟乙酸酐(4.8μL，0.034mmol)。保持所得混合物冷却且搅拌2小时。浓缩混合物，接着使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化以得到3mg(57％)所要产物。C19H22N5O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝384.1；实测值：384.2。
实施例59. 5-((3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-基)-5-氧代戊腈
使用与实施例58的程序类似的程序制备此化合物，其中用3-甲氧甲酰基丁酰氯替代3-(甲氧甲酰基)丙酰氯。分离1.7mg(31％)所要化合物。C20H24N5O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝398.2；实测值：398.2。
实施例60. (1R)-1-{1-[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
步骤1. (1R)-1-(1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇
使用与实施例50，步骤4的程序类似的程序制备此化合物，其中用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自Aldrich)替代(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯。C15H19N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝303.1；实测值：303.1。
步骤2. (1R)-1-{1-[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
向(1R)-1-(1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇(15.0mg，0.0496mmol)及4,4,4-三氟丁醛(9.4mg，0.0744mmol)于二氯甲烷(0.3mL)及N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化四甲铵(48.4mg，0.0992mmol)的树脂。将所得混合物搅拌过夜。过滤混合物且浓缩，接着使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化以得到7mg(34％)所要产物。C19H24F3N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝413.2；实测值：413.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),7.71-7.60(m,2H),5.21(s,1H),4.72-4.58(m,1H),3.70-3.57(m,6H),3.13(d,J＝9.8Hz,2H),2.89-2.66(m,1H),2.49(t,J＝6.9Hz,2H),2.34-2.18(m,2H),1.96(s,1H),1.86-1.74(m,2H),1.67(s,2H)ppm。
实施例61. (4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}哌啶-1-基)乙腈三氟乙酸盐
在室温下搅拌(1R)-1-(1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇(15mg，0.050mmol)(实施例60，步骤1)、溴乙腈(4.2μL，0.060mmol)及三乙胺(20.7μL，0.149mmol)于乙腈(0.3mL)中的混合物4小时。稀释混合物且使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.05％TFA的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化以得到4.2mg(18％)所要产物。C17H20N5OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝342.1；实测值：342.0。
实施例62. 3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}吡咯烷-1-基)丙腈
步骤1. (1R)-1-{1-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇盐酸盐
使用与实施例50，步骤4的程序类似的程序制备此化合物，其中用(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(来自Aldrich)替代(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯。C14H17N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝289.1；实测值：289.0。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.39(s,1H),8.48(d,J＝5.7Hz,1H),7.91(d,J＝5.7Hz,1H),6.10-5.97(m,1H),5.35(q,J＝6.4Hz,1H),4.11-3.91(m,3H),3.68(dt,1H),3.42(s,1H),2.99-2.77(m,2H),1.84(d,J＝6.4Hz,2H),1.60(s,1H),1.32(dd,J＝6.0及3.2Hz,2H)ppm。
步骤2. 3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}吡咯烷-1-基)丙腈
在室温下搅拌所得混合物3小时。向(1R)-1-{1-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇盐酸盐(15mg，0.046mmol)于乙腈(0.3mL)中的溶液中依次添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(28μL，0.18mmol)及2-丙烯腈(6.1μL，0.092mmol)。进一步稀释混合物且使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化以得到5.7mg(36％)所要产物。C17H20N5OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝342.1；实测值：342.1。
实施例63. 3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈
使用与实施例51的程序类似的程序制备此化合物，其中用(1R)-1-{1-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇盐酸盐(实施例62，步骤1)替代(1R)-1-{1-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇盐酸盐。使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化粗产物以得到7mg(43％)所要产物。C17H18N5O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝356.1；实测值：356.0。
实施例64. (1R)-1-{1-[(3S)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
使用与实施例60，步骤2的程序类似的程序制备此化合物，其中用(1R)-1-{1-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇盐酸盐(实施例62，步骤1)替代(1R)-1-(1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇。C18H22F3N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝399.1；实测值：399.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),7.68(d,J＝5.5Hz,1H),7.61(d,J＝5.5Hz,1H),5.59(dd,J＝8.2及3.6Hz,1H),5.27(q,J＝6.4Hz,1H),3.49-3.30(m,2H),2.83(dd,J＝10.5及8.2Hz,1H),2.74-2.52(m,5H),2.26-2.09(m,2H),1.81(t,J＝7.0Hz,6H)ppm。
实施例65. 4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}吡咯烷-1-基)丁腈
向(1R)-1-{1-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇盐酸盐(15mg，0.046mmol)及N,N-二异丙基乙胺(24μL，0.14mmol)于乙腈(0.2mL)中的混合物中添加4-溴-丁腈(5.1μL，0.051mmol)。在室温下搅拌所得混合物4小时。稀释混合物且使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化以得到6.3mg(38％)所要产物。C18H22N5OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝356.2；实测值：356.0。
实施例66. 5-((3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}吡咯烷-1-基)戊腈
使用与实施例65的程序类似的程序制备此化合物，其中用5-溴戊腈替代4-溴-丁腈。C19H24N5OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝370.2；实测值：370.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.02(d,J＝5.5Hz,1H),7.67(d,J＝5.5Hz,1H),5.91(s,1H),5.67-5.57(m,1H),5.29(s,1H),3.26-3.10(m,2H),3.04(t,J＝9.1Hz,1H),2.80(d,J＝8.4Hz,1H),2.70-2.30(m,7H)(与溶剂重叠),1.72-1.56(m,6H)ppm。
实施例67. ((1R,2R,4S)-2-氨基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈
步骤1. (1S,6R)-6-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在搅拌下在N2下向(1R,6S)-6-(甲氧基羰基)环己-3-烯-1-甲酸(5.0g，27mmol)(来自Alfa Aesar)于甲苯(50.0mL)中的溶液中依次添加三乙胺(9.1mL，65mmol)及二苯基膦酸叠氮化物(5.85mL，27.1mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌过夜(18小时)。添加苯甲醇(2.81mL，27.1mmol)且加热混合物至回流(135℃)并搅拌过夜。在冷却之后，混合物用EtOAc稀释且接着用饱和NaHCO3(2x)、水及盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，且浓缩。在真空中干燥残余物以得到7.8g黄色油状物。C16H20NO4的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝290.1；实测值：290.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),5.62(q,J＝10.1Hz,2H),5.39(d,J＝8.9Hz,1H),5.07(s,2H),4.28-4.19(m,1H),3.66(s,3H),2.81(d,J＝3.2Hz,1H),2.56-2.12(m,4H)ppm。
步骤2. (1R,3S,4R,6S)-4-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯
在搅拌下在约0℃下添加间氯过氧苯甲酸(5.56g，32.2mmol)至(1S,6R)-6-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}环己-3-烯-1-甲酸甲酯(7.8g，27mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中。使混合物缓慢升温至室温且搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，接着用饱和NaHCO3(3x)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，且浓缩。粗物质在硅胶上纯化，用含0-50％EtOAc的己烷洗脱以得到4.7g(57％)呈白色固体状的所要产物。C16H20NO5的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝306.1；实测值：306.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37-7.29(m,5H),5.75(d,J＝9.9Hz,1H),5.04(s,2H),4.09(dtd,J＝14.0,6.8,6.0及3.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.18(d,J＝5.9Hz,2H),2.60(dd,J＝15.5及7.3Hz,1H),2.48(td,J＝7.3,6.6及3.2Hz,1H),2.23-2.01(m,3H)ppm。
步骤3. (1S,2R,4R)-2-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-4-羟基环己烷甲酸甲酯
向(1R,3S,4R,6S)-4-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯(1.9g，6.2mmol)于乙醇(30.0mL)中的混合物中添加四氢硼酸钠(0.471g，12.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜(22小时)。反应用饱和NH4Cl淬灭，接着蒸发大部分溶剂。将残余物溶解于EtOAc中且用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。粗物质在硅胶上纯化，用含40-100％EtOAc的己烷洗脱以得到0.75g(39％)所要产物。C16H22NO5的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝308.1；实测值：308.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.28(m,5H),6.02(d,J＝9.0Hz,1H),5.05(s,2H),4.03(s,1H),3.87(s,1H),3.64(s,3H),2.68(s,1H),2.22-2.11(m,1H),1.97-1.67(m,5H),1.42(s,1H)ppm。
步骤4. (1S,2R,4R)-2-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-4[(甲基磺酰基)氧基]环己烷甲酸酯
在搅拌下在约0℃下添加甲烷磺酰氯(79.6μL，1.03mmol)至(1S,2R,4R)-2-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-4-羟基环己烷甲酸甲酯(243mg，0.791mmol)及三乙胺(0.22mL，1.6mmol)于二氯甲烷(4.0mL)中的混合物中。保持所得混合物冷却且搅拌2小时。混合物用二氯甲烷稀释，接着用水及盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，且浓缩以得到白色固体。C17H24NO7S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝386.1；实测值：386.0。
步骤5. (1S,2R,4S)-4-叠氮基-2-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}环己烷甲酸甲酯
向(1S,2R,4R)-2-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-4-[(甲基磺酰基)氧基]环己烷甲酸甲酯(0.30g，0.78mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.6mL)中的溶液中添加叠氮化钠(0.20g，3.1mmol)。加热反应至80℃且搅拌2.5小时。在冷却之后，将反应混合物倾入饱和NaHCO3/水中且用EtOAc(3x)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，且浓缩。粗物质在硅胶上纯化，用含0-40％EtOAc的己烷洗脱以得到187mg(72％)呈澄清胶状的所要产物。C16H21N2O4的LCMS计算值：(M+H-28)+:m/z＝305.2；实测值：305.1。
步骤6. [(1R,2R,5S)-5-氨基-2-(氰基甲基)环己基]氨基甲酸苯甲酯
向[(1R,2R,5S)-5-叠氮基-2-(氰基甲基)环己基]氨基甲酸苯甲酯(45mg，0.14mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的混合物中添加水(13μL，0.73mmol)及三苯基膦(150mg，0.29mmol)的树脂。将所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物且在真空中干燥以得到32mg粗产物。C16H22N3O2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝288.2；实测值：288.0。粗物质不经进一步纯化即使用。
步骤7. {(1R,2R,5S)-2-(氰基甲基)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}氨基甲酸苯甲酯
在90℃下搅拌7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(22.0mg，0.102mmol)、[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-(氰基甲基)环己基]氨基甲酸苯甲酯(32mg，0.11mmol)及三乙胺(35.7μL，0.256mmol)于异丙醇(0.4mL)中的混合物2小时。冷却混合物且在硅胶上纯化，用含10-90％EtOAc的己烷洗脱以得到28mg(59％)所要产物。C23H24N5O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝466.2；实测值：466.1。
步骤8. [(1R,2R,5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-2-(氰基甲基)环己基]氨基甲酸苯甲酯
在H2(气球)氛围下搅拌{(1R,2R,5S)-2-(氰基甲基)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}氨基甲酸苯甲酯(28mg，0.060mmol)及10％钯/碳(7.0mg)于甲醇(0.44mL)中的混合物3小时。过滤混合物且浓缩以得到26mg所要产物。C23H26N5O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝436.2；实测值：436.0。
步骤9. ((1R,2R,5S)-2-(氰基甲基)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)氨基甲酸苯甲酯
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(17.1mg，0.192mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(34.2mg，0.180mmol)于四氢呋喃(0.36mL)中的混合物75分钟且接着浓缩。将残余物溶解于乙醇(0.14mL)中，且接着添加此溶液至于小瓶中的[(1R,2R,5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-2-(氰基甲基)环己基]氨基甲酸苯甲酯(26mg，0.060mmol)于乙醇(0.36mL)中的溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却之后，浓缩混合物且在硅胶上纯化，用含0-10％MeOH的二氯甲烷洗脱以得到18mg所要产物。C26H28N5O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝490.2；实测值：490.0。
步骤10. ((1R,2R,4S)-2-氨基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈
将((1R,2R,5S)-2-(氰基甲基)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)氨基甲酸苯甲酯(18mg，0.037mmol)及10％钯/碳(24mg)于甲醇(0.27mL)中的混合物在H2(气球)氛围下搅拌过夜。过滤混合物且浓缩。使用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化粗物质以得到3.2mg所要产物。C18H22N5OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝356.2；实测值：356.1。
实施例68. {(2R,5S)-5-[2-(1-氨基乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈三氟乙酸盐
步骤1. [(2R,5S)-5-(2-乙酰基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈
向((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈(154mg，0.450mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中依次添加碳酸氢钠(110mg，1.31mmol)及戴斯-马丁高碘烷(219mg，0.517mmol)。在室温下搅拌所得混合物3小时。混合物用二氯甲烷稀释，过滤且浓缩。粗物质在硅胶上纯化，用含0-10％MeOH的二氯甲烷洗脱以得到250mg呈白色胶状的粗产物。C17H17N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝341.1；实测值：341.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),7.77(s,2H),4.52(t,J＝11.1Hz,1H),4.07(dd,J＝10.1及4.4Hz,2H),2.92-2.81(m,3H),2.70-2.64(m,2H),2.21-2.09(m,2H),1.83(qd,J＝13.4及4.7Hz,1H),1.62(s,2H)ppm。
步骤2. {(2R,5S)-5-[2-(1-氨基乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈三氟乙酸盐
将[(2R,5S)-5-(2-乙酰基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈(0.10g，0.18mmol)、乙酸铵(136mg，1.76mmol)及氰基硼氢化钠(28mg，0.44mmol)于甲醇(0.4mL)/乙腈(0.4mL)中的混合物在65℃下加热过夜。冷却混合物且使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.05％TFA的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化以得到27mg(46％)所要产物。C17H20N5OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝342.1；实测值：342.0。
实施例69. N-(1-{1-[(3S,6R)-6-(氰甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙基)乙酰胺
向{(2R,5S)-5-[2-(1-氨基乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈三氟乙酸盐(8.0mg，0.018mmol)(实施例68)及三乙胺(12μL，0.088mmol)于二氯甲烷(0.15mL)中的混合物中添加乙酰氯(2.0μL，0.028mmol)。在室温下搅拌所得混合物3小时且接着浓缩。使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化残余物以得到3.5mg(52％)所要产物。C19H22N5O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝384.1；实测值：384.2。
实施例70. ((2R,5S)-5-{2-[1-(甲基氨基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈
向{(2R,5S)-5-[2-(1-羟乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈(10.1mg，0.0295mmol)及三乙胺(12μL，0.088mmol)于二氯甲烷(0.18mL)中的冷却混合物中添加甲烷磺酰氯(2.7μL，0.035mmol)。使所得混合物升温至室温且搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释且用水(2x)洗涤。分离各层且浓缩有机物。向浓缩物中添加二氯甲烷(0.2mL)、三乙胺(18uL)及甲基氯化铵(6.0mg，0.088mmol)。在室温下历经周末(64小时)搅拌所得混合物，接着加热至40℃持续3小时。浓缩混合物，接着使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化以得到2mg(19％)所要产物。C18H22N5OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝356.2；实测值：356.1。
实施例71. {(2R,5S)-5-[2-(1-氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈
向{(2R,5S)-5-[2-(1-羟乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈(8.0mg，0.023mmol)于二氯甲烷(0.2mL)中的冷却混合物中添加2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ(4)-磺酰基)乙胺(4.7μL，0.026mmol)(Deoxo-Fluor)。使所得混合物升温至室温且搅拌过夜。再添加Deoxo-Fluor(5uL)。在6小时之后，反应用几滴水淬灭，接着浓缩。使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化残余物以得到1.6mg(20％)所要产物。C17H18FN4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝345.1；实测值：345.0。
实施例72. [4-(羟甲基)-4-(1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈
步骤1. (8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇
在搅拌下在约0℃下分数份添加四氢铝酸锂(189mg，4.97mmol)至8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(来自Aldrich，0.50g，2.5mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中。使所得混合物缓慢升温至室温且搅拌过夜。进行Fieser处理(0.2mL H2O，0.2mL 10％NaOH，0.6mL H2O)，随后经硅藻土过滤且浓缩以得到0.41g欲不经进一步纯化即使用的所要产物。C9H18NO3的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝188.1；实测值：188.0。
步骤2. {8-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基}甲醇
将7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(229mg，1.07mmol)、(8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇(240mg，1.28mmol)及三乙胺(300μL，2mmol)于异丙醇(3.5mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，添加水，此导致形成更多固体。过滤固体，用水洗涤，且干燥以得到219mg(56％)所要产物。C16H20N3O5S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝366.1；实测值：366.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.78-7.75(m,2H),4.17(s,2H),4.02-3.84(m,4H),2.52(d,J＝13.3Hz,2H),2.12-1.82(m,4H),1.78-1.44(m,4H)ppm。
步骤3. {8-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基}甲醇
向{8-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基}甲醇(219mg，0.599mmol)于甲醇(4.5mL)中的混合物中添加10％钯/碳(76mg)。在H2(气球)氛围下搅拌混合物2天。混合物经硅藻土过滤且浓缩以得到0.20g粗产物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。C16H22N3O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝336.1；实测值：336.2。
步骤4. [8-(1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]甲醇
将{8-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基}甲醇(90.0mg，0.268mmol)、原甲酸乙酯(112μL，0.671mmol)及对甲苯磺酸单水合物(5.1mg，0.027mmol)于甲苯(3.0mL)中的混合物在85℃下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，接着用饱和碳酸氢钠及盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤且浓缩以得到50mg(50％)所要产物。C17H20N3O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝346.1；实测值：346.0。
步骤5. 4-(羟甲基)-4-(1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己酮
在室温下搅拌[8-(1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]甲醇(0.13g，0.38mmol)及含3.0M氯化氢的水(2.0mL，6.0mmol)于丙酮(5mL)中的混合物5小时且接着在60℃下搅拌1小时。在冷却之后，通过添加2.0N NaOH使混合物呈略微碱性。混合物用EtOAc(3x)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，过滤，且浓缩。粗物质在硅胶上纯化，用含0-15％MeOH的二氯甲烷洗脱以得到56mg(49％)所要产物。C15H16N3O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝302.1；实测值：302.1。
步骤6. [4-(羟甲基)-4-(1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己亚基]乙腈
在搅拌下在约0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(38.6mg，0.218mmol)于四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中添加氢化钠(10.5mg，0.262mmol)。向此中添加4-(羟基甲基)-4-(1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己酮(56mg，0.18mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.45mL)中的溶液。使混合物升温至室温且搅拌过夜。反应用水淬灭，从而导致形成固体。过滤固体以得到18mg纯净所要产物。滤液用EtOAc稀释，用水洗涤，且浓缩以得到额外39mg粗产物。C17H17N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝325.1；实测值：325.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.47(d,J＝5.6Hz,1H),7.18(d,J＝5.6Hz,1H),5.20(s,1H),4.34(s,2H),2.80(d,J＝4.0Hz,3H),2.59-2.29(m,4H),1.26(d,J＝15.3Hz,2H)ppm。
步骤7. [4-(羟甲基)-4-(1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈
在H2(气球)氛围下搅拌[4-(羟基甲基)-4-(1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己亚基]乙腈(18mg，0.055mmol)及10％钯/碳(5.9mg)于甲醇(0.6mL)中的混合物4.5小时。混合物经硅藻土垫过滤且浓缩。使用RP-HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化粗残余物以得到两种异构物。在分析型HPLC(Waters SunFire C18，2.1x 50mm，5μM；流速3毫升/分钟；注射体积2μL；在3分钟内自2％至80％B的梯度下(A＝含0.025％TFA的水，B＝乙腈))上：第一峰滞留时间1.05分钟，C17H19N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝327.1；实测值：327.0。第二峰滞留时间1.13分钟，C17H19N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝327.1；实测值：327.0。
实施例73. {(2R,5S)-5-[2-(氰甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈
步骤1. [(3S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下在H2气球下搅拌含乙酸{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯(来自实施例19，步骤5)(3.47g，12.8mmol)及10％钯/碳(1.4g)的甲醇(60mL)2小时。过滤反应混合物且滤液用含1.0M氢氧化钠的水(12mL)处理。在搅拌4小时之后，浓缩反应溶液且用乙酸乙酯稀释。分离有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩。用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化残余物以得到所要产物(0.77g，26％)。C6H14NO2的LCMS计算值：(M-100+H)+:m/z＝132.1；实测值：132.1。
步骤2. 甲烷磺酸{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲酯
在0℃下用甲烷磺酰氯(0.222mL，2.87mmol)处理含[(3S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(331mg，1.43mmol)的二氯甲烷(5mL)。在0℃下搅拌混合物1小时，接着浓缩且分配于乙酸乙酯与水之间。浓缩有机相且在硅胶上纯化(用含0至50％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到所要产物(0.38g，86％)。C8H16NO6S的LCMS计算值：(M-t-Bu+H)+:m/z＝254.1；实测值：254.0。
步骤3. [(5S)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈
将甲烷磺酸{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲酯(308mg，0.996mmol)及氰化钠(58mg，1.2mmol)于DMSO(3mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将混合物分配于乙酸乙酯与盐水之间。有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩以得到氰基中间体。中间体于二氯甲烷(4mL)中的溶液用含4M HCl的二噁烷(2mL)处理且在室温下搅拌混合物2小时，接着浓缩以得到呈HCl盐形式的所要产物。(42mg，30％)。C7H13N2O的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝141.1；实测值：141.1。
步骤4. {(2R,5S)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈及{(2S,5S)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈
将含7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(1.18g，5.52mmol)、[(5S)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈盐酸盐(1.01g，5.72mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.0mL，12mmol)的异丙醇(13mL)在50℃下加热过夜。移除溶剂且将固体溶解于二氯甲烷中且用快速层析纯化(20-90％乙酸乙酯/己烷)以得到两种洗脱份。在分析型HPLC(Waters SunFire C18，2.1x50mm，5uM，注射体积2uL且流速3毫升/分钟，在3分钟内自2％至80％B的梯度下(A＝含0.025％TFA的水，B＝乙腈))上：第一洗脱份滞留时间1.715分钟，C14H15N4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝319.1；实测值：319.1；第二洗脱份滞留时间1.561分钟，C14H15N4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝319.1；实测值：319.1。
步骤5. {(2R,5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈
在室温下使含{(2R,5S)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈(712mg，2.24mmol)(来自上一步骤的第一洗脱份)及10％钯/碳(360mg)的甲醇(15mL)经受H2气球压力2小时。过滤反应混合物并浓缩且用快速层析纯化(15％甲醇/二氯甲烷)以得到所要产物(604mg，94％)。C14H17N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝289.1；实测值：289.0。
步骤6. {(2R,5S)-5-[2-(氰甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈
在室温下搅拌2-氰基乙酰胺(80.8mg，0.960mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(181mg，0.952mmol)于THF(2mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(0.6mL)中并添加至{(2R,5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈(85.0mg，0.295mmol)于乙醇(2mL)中的混悬液中。将所得混合物在55℃下搅拌过夜。冷却反应至室温且过滤固体。滤液用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.05％TFA的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到呈TFA盐形式的所要产物。C17H16N5OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝338.1；实测值：338.3。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.24(s,1H),8.22(d,J＝5.5Hz,1H),7.77(d,J＝5.5Hz,1H),4.89(s,2H),4.67(br s,1H),4.20(m,2H),4.00(s,1H),2.96(dd,J＝17.0,4.3Hz,1H),2.84(dd,J＝17.0,6.6Hz,1H),2.49(m,1H),2.29(m,1H),2.06(m,1H),1.72(m,1H)ppm。
实施例74. {(2S,5S)-5-[2-(氰甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈
步骤1. {(2S,5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈
此化合物是根据实施例73，步骤5中所述的程序制备，使用{(2S,5S)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈(洗脱份2，来自实施例73，步骤4)替代{(2R,5S)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈作为起始物质。C14H17N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝289.1；实测值：289.0。
步骤2. {(2S,5S)-5-[2-(氰甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈
此化合物是根据实施例73，步骤6中所述的程序制备，使用{(2S,5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈替代{(2R,5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈作为起始物质。C17H16N5OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝338.1；实测值：338.3。
实施例75. N-[((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]甲烷磺酰胺
步骤1. (1R)-1-{1-[(3S,6R)-6-(叠氮基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
将4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(25mg，0.052mmol)及叠氮化钠(5.0mg，0.077mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，混合物用甲醇稀释且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到所要产物(12mg，65％)。C16H19N6O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝359.1；实测值：359.0。
步骤2. (1R)-1-{1-[(3S,6R)-6-(胺基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
向(1R)-1-{1-[(3S,6R)-6-(叠氮基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇(12mg，0.034mmol)于甲醇(0.2mL)中的溶液中添加10％钯/碳(5.7mg)。将所得混合物在H2气球下搅拌过夜。反应混合物经硅藻土垫过滤且用甲醇洗涤。在减压下移除溶剂以得到所要产物(11mg，99％)。C16H21N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝333.1；实测值：333.1。
步骤3. N-[((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]甲烷磺酰胺
向(1R)-1-{1-[(3S,6R)-6-(胺基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇(11mg，0.033mmol)于甲醇(0.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(17μL，0.099mmol)及甲烷磺酰氯(2.8μL，0.036mmol)。在搅拌0.5小时之后，再添加等量甲烷磺酰氯。在搅拌20分钟之后，反应溶液用甲醇稀释且用制备型LCMS(XBridgeC18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)纯化以得到所要产物(5mg，37％)。C17H23N4O4S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝411.1；实测值：411.1。
实施例76. [((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]氨基甲酸异丙酯
向(1R)-1-{1-[(3S,6R)-6-(胺基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇(11mg，0.032mmol)及三乙胺(22μL，0.16mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加含1.0M氯甲酸异丙酯的甲苯(39μL)。在室温下搅拌混合物1小时，接着汽提至干燥且在制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速30毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(0.9mg，7％)。C20H27N4O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝419.2；实测值：419.0。
实施例77. [反式-4-(8-甲基吡唑并[1,5-c]噻吩并[2,3-e]嘧啶-9-基)环己基]乙腈
步骤1. 4-(羟甲基)环己醇
在0℃下向四氢铝酸锂(3.11g，81.9mmol)于THF(158mL)中的混悬液中添加4-羟基环己烷甲酸乙酯(9.40g，54.6mmol)于THF(20mL)中的溶液。在相同温度下搅拌30分钟之后，反应用水(10mL)逐滴淬灭，接着用15％NaOH溶液(10mL)及水(30mL)淬灭。在搅拌10分钟之后，反应混合物经硅藻土垫过滤，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物通过快速层析纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)以得到呈白色固体状的所要产物(6.9g，97％)。
步骤2. 4-甲基苯磺酸(顺式-4-羟基环己基)甲酯及4-甲基苯磺酸(反式-4-羟基环己基)甲酯
向4-(羟基甲基)环己醇(6.80g，52.2mmol)于二氯甲烷(400mL)及吡啶(10.6mL，130mmol)中的溶液中添加对甲苯磺酰氯(11.0g，57.4mmol)及4-二甲基氨基吡啶(410mg，3.3mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用1N HCl溶液稀释且用二氯甲烷萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质用快速层析纯化(用含0-50％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到两种洗脱份。在分析型HPLC(Waters SunFire C18，2.1x50mm，5μM，注射体积2μL且流速3毫升/分钟，在3分钟内自2％至80％B的梯度下(A＝含0.025％TFA的水，B＝乙腈))上：第一洗脱份滞留时间2.319分钟，C14H21O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝285.1；实测值：285.0；1H NMR 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),3.97(br s,1H),3.83(d,J＝6.8Hz,2H),2.44(s,3H),1.76-1.58(m,6H),1.48(m,3H)ppm。
第二洗脱份滞留时间2.222分钟，C14H21O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝285.1；实测值：285.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),3.82(d,J＝6.4Hz,2H),3.51(m,1H),2.50(d,J＝8.0Hz,0H),2.44(s,3H),2.14-1.90(m,2H),1.80-1.52(m,3H),1.45-1.09(m,2H),1.09-0.87(m,2H)ppm。
步骤3. (顺式-4-羟基环己基)乙腈
在80℃下搅拌4-甲基苯磺酸(顺式-4-羟基环己基)甲酯(6.9g，24mmol)(来自上一步骤的第一洗脱份)、氰化钠(1.43g，29.1mmol)及DMF(86mL)的混合物1小时。在冷却至室温之后，混合物用乙酸乙酯及水稀释。水层用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机层经Na2SO4干燥且浓缩。粗物质用快速层析纯化(用含0-50％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱)以得到所要产物(2.5g，74％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.58(m,1H),2.27(d,J＝6.3Hz,2H),2.02(m,2H),1.88(m,2H),1.78-1.45(m,2H),1.42-1.07(m,4H)ppm。
步骤4. (反式-4-碘环己基)乙腈
在0℃下向(顺式-4-羟基环己基)乙腈(2.50g，18.0mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液中添加1H-咪唑(1.47g，21.6mmol)、三苯基膦(5.65g，21.6mmol)，且随后历经45分钟的时期分数份添加碘(5.47g，21.6mmol)。使所得混悬液逐渐升温至室温。在室温下搅拌过夜之后，将混合物分配于Et2O(100mL)与水(100mL)之间。有机层用饱和Na2SO3溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速层析纯化(0-20％乙酸乙酯/己烷)以得到呈白色固体状的所要产物(1.0g，22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.04(m,1H),2.50-2.38(m,2H),2.24(d,J＝6.1Hz,2H),1.99(m,2H),1.77(m,3H),1.22(m,2H)ppm。
步骤5. [反式-4-(8-甲基吡唑并[1,5-c]噻吩并[2,3-e]嘧啶-9-基)环己基]乙腈
配备有磁性搅拌棒及橡胶隔板的微波管以氯化锂(44.9mg，1.06mmol)装料。在140℃下在高真空下加热小瓶10分钟且在冷却至室温之后用氮气回填。添加锌(69.3mg，1.06mmol)且在140℃下在高真空下加热小瓶10分钟并用氮气回填。在冷却至室温之后，经由注射器添加THF(0.6mL)及1,2-二溴乙烷(3.4μL，0.040mmol)。在60℃下加热混合物10分钟且接着冷却至室温。添加含氯三甲基硅烷(0.99μL，0.0078mmol)及碘(1.0mg，0.0039mmol)的THF(0.2mL)且在60℃下搅拌10分钟并冷却至室温。接着添加含(反式-4-碘环己基)乙腈(132mg，0.53mmol)的THF(0.2mL)，且将混合物在50℃下搅拌过夜。添加含9-溴-8-甲基吡唑并[1,5-c]噻吩并[2,3-e]嘧啶(80.2mg，0.299mmol)、2-(二环己基膦基)-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(29mg，0.072mmol)的甲苯(0.2mL)至微波小瓶中。在高真空下抽空小瓶且用氮气回填。冷却混合物至0℃且经由注射器缓慢添加锌试剂。在添加之后，加热反应至60℃过夜且分配于EtOAc与饱和NH4Cl溶液之间。分离各层且水层进一步用乙酸乙酯(2x)萃取。合并的有机物用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，且浓缩。将残余物溶解于甲醇中且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到无色固体(5.3mg，5.7％)。C17H19N4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝311.1；实测值：311.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.59(m,1H),7.49(m,1H),2.90(m,1H),2.51(s,3H),2.36(d,J＝6.5Hz,2H),2.06(m,2H),1.97-1.88(m,5H),1.37(m,2H).ppm。
实施例78. [(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)甲基]氨基甲酸甲酯
步骤1. ({反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
在90℃下加热7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(220mg，1.0mmol)、[(反式-4-氨基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.1mmol)及三乙胺(0.43mL，3.1mmol)于异丙醇(8mL)中的混合物2小时。移除溶剂且所得残余物通过快速层析纯化(0-80％EtOAc/己烷)以得到所要产物(0.32g，77％)。C19H27N4O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝407.2；实测值：407.0。
步骤2. ({反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下在氢气气球压力下氢化({反式-4-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.32g，0.79mmol)及10％钯/碳(0.01g)于甲醇(3mL)中的混合物2小时。过滤混合物且浓缩以得到欲直接用于下一步骤中的所要产物(0.3g，100％)。C19H29N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝377.2；实测值：377.1。
步骤3. [(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下搅拌(2R)-2-羟基丙酰胺(0.29g，3.3mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.61g，3.2mmol)于THF(5.6mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(2.4mL)中并添加至({反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g，0.80mmol)于乙醇(8.6mL)中的混悬液中。在85℃下搅拌混合物2小时。浓缩混合物且用快速层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷)以得到所要产物(0.21g，61％)。C22H31N4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝431.2；实测值：431.1。
步骤4. (1R)-1-{1-[反式-4-(胺基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇双(三氟乙酸)(盐)
在室温下用含三氟乙酸(0.7mL，9mmol)的二氯甲烷(2mL)处理[(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)甲基]氨基甲酸酯(0.21g，0.49mmol)1小时。汽提混合物至干燥以得到呈TFA盐形式的所要产物(0.35g，79％)。C17H23N4OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝331.1；实测值：331.0。
步骤5. [(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)甲基]氨基甲酸甲酯
向(1R)-1-{1-[反式-4-(胺基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇双(三氟乙酸盐)(16mg，0.029mmol)及三乙胺(20μL，0.14mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(2.6μL，0.034mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，接着汽提至干燥且在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(1.4mg，13％)。C19H25N4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝389.2；实测值：389.0。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.98(1H,s),8.02(1H,d,J＝5.5Hz),7.66(1H,d,J＝5.5Hz),7.24(1H,m),5.80(1H,br s),5.18(1H,m),4.90(1H,br s),3.54(3H,s),2.96(2H,m),2.38(2H,m),2.00-1.93(4H,m),1.76(1H,m),1.65(3H,d,J＝6.5Hz),1.21(2H,m)ppm。
实施例79. N-[(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)甲基]乙酰胺
向(1R)-1-{1-[反式-4-(胺基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇双(三氟乙酸盐)(16mg，0.029mmol)及三乙胺(20.μL，0.14mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加乙酸酐(4.0μL，0.043mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，接着汽提至干燥且在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(1.4mg，13％)。C19H25N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝373.2；实测值：373.1。
实施例80. N-[(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)甲基]甲烷磺酰胺
向(1R)-1-{1-[反式-4-(胺基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇双(三氟乙酸盐)(16mg，0.029mmol)及三乙胺(20.μL，0.14mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(2.7μL，0.034mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，接着汽提至干燥且在制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.05％TFA的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到呈TFA盐形式的所要化合物(1.9mg，16％)。C18H25N4O3S2的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝409.1；实测值：409.1。
实施例81. N'-[(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)甲基]-N,N-二甲基脲
向(1R)-1-{1-[反式-4-(胺基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇双(三氟乙酸盐)(16mg，0.029mmol)及三乙胺(20μL，0.14mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加N,N-二甲基氨甲酰氯(3.2μL，0.034mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，接着汽提至干燥且在制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.05％TFA的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到呈TFA盐形式的所要化合物(3.4mg，30％)。C20H28N5O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝402.2；实测值：402.2。
实施例82. [(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)甲基]氨基甲酸乙酯
向(1R)-1-{1-[反式-4-(胺基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇双(三氟乙酸盐)(18mg，0.032mmol)及三乙胺(22μL，0.16mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加氯甲酸乙酯(3.7μL，0.039mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，接着汽提至干燥且在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(0.9mg，7％)。C20H27N4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝403.2；实测值：402.9。
实施例83. [(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)甲基]氨基甲酸丙酯
向(1R)-1-{1-[反式-4-(胺基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇双(三氟乙酸盐)(18mg，0.032mmol)及三乙胺(22μL，0.16mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加氯甲酸丙酯(4.3μL，0.039mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，接着汽提至干燥且在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(0.9mg，7％)。C21H29N4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝417.2；实测值：417.0。
实施例84. [(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)甲基]氨基甲酸异丙酯
向(1R)-1-{1-[反式-4-(胺基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇双(三氟乙酸盐)(18mg，0.032mmol)及三乙胺(22μL，0.16mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加含1.0M氯甲酸异丙酯的甲苯(39μL)。在室温下搅拌混合物1小时，接着汽提至干燥且在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(0.9mg，7％)。C21H29N4O3S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝417.2；实测值：417.1。
实施例85. [(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)甲基]氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯
向(1R)-1-{1-[反式-4-(胺基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇双(三氟乙酸盐)(18mg，0.032mmol)及三乙胺(22μL，0.16mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加碳酸4-硝基苯基四氢呋喃-3-基酯(9.8mg，0.039mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，接着汽提至干燥且在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(1.8mg，12％)。C22H29N4O4S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝445.2；实测值：445.0。
实施例86. ({反式-4-[2-(氰基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]环己基}甲基)氨基甲酸甲酯
步骤1. ({反式-4-[2-(氰基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]环己基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下搅拌2-氰基乙酰胺(120mg，1.5mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(270mg，1.4mmol)于THF(1.1mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(0.5mL)中并添加至({反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.40mmol)于乙醇(1.7mL)中的混悬液中。在85℃下搅拌混合物2小时。过滤固体且浓缩滤液并在快速层析上纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷)以得到所要产物(0.12g，71％)。C22H28N5O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝426.2；实测值：426.0。
步骤2. {1-[反式-4-(胺基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙腈双(HCl)
在室温下用含具有4.0M氯化氢的二噁烷(0.5mL)的二氯甲烷(0.5mL)处理({反式-4-[2-(氰甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]环己基}甲基)氨基甲酸酯(0.12g，0.28mmol)1小时。过滤固体，用DCM及甲醇洗涤，且风干以得到所要产物(0.10g，77％)。C17H20N5S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝326.1；实测值：326.0。
步骤3. ({反式-4-[2-(氰基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]环己基}甲基)氨基甲酸甲酯
向{1-[反式-4-(胺基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙腈(9.5mg，0.029mmol)及三乙胺(20μL，0.14mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(2.7μL，0.035mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，接着汽提至干燥且在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(1.4mg，12％)。C19H22N5O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝384.1；实测值：384.0。
实施例87. ({反式-4-[2-(氰基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]环己基}甲基)氨基甲酸乙酯
向{1-[反式-4-(胺基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙腈(9.5mg，0.029mmol)及三乙胺(20.μL，0.14mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加氯甲酸乙酯(3.3μL，0.035mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，接着汽提至干燥且在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(1.9mg，16％)。C20H24N5O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝398.2；实测值：397.8。
实施例88. ({反式-4-[2-(氰基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]环己基}甲基)氨基甲酸异丙酯
向{1-[反式-4-(胺基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙腈(9.5mg，0.029mmol)及三乙胺(20.μL，0.14mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加含1.0M氯甲酸异丙酯的甲苯(35μL)。在室温下搅拌混合物1小时，接着汽提至干燥且在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(1.5mg，12％)。C21H26N5O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝412.2；实测值：412.1。
实施例89. N-({反式-4-[2-(氰甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]环己基}甲基)丙酰胺
向{1-[反式-4-(胺基甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙腈(9.5mg，0.029mmol)及三乙胺(20.μL，0.14mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加丙酰氯(3.0μL，0.035mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，接着汽提至干燥且在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化以得到所要产物(1.1mg，9.9％)。C20H24N5OS的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝382.2；实测值：382.1。
实施例90. {1-[反式-4-(氰甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙腈
在室温下搅拌2-氰基乙酰胺(11mg，0.13mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(21mg，0.11mmol)于THF(0.13mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(55μL)中并添加至{反式-4-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]环己基}乙腈(8.9mg，0.031mmol)于乙醇(0.20mL)中的混悬液中。在85℃下搅拌混合物2小时。在制备型HPLC(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.05％TFA的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)上纯化混合物以得到呈TFA盐形式的所要产物(2.7mg，26％)。C18H18N5S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝336.1；实测值：336.0。
实施例91. {(2R,5S)-5-[2-(羟甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈
在室温下搅拌2-羟基乙酰胺(93.3mg，1.24mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸盐(234mg，1.23mmol)于THF(2mL)中的混合物2小时。移除溶剂且将残余物溶解于乙醇(0.7mL)中并添加至{(5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈(101mg，0.350mmol)于乙醇(2.6mL)中的混悬液中。在80℃下搅拌反应混合物1小时，且接着冷却至室温。滤出固体。滤液用甲醇稀释且用制备型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％氢氧化铵的水的梯度在流速60毫升/分钟下洗脱)纯化以得到所要产物(40mg，35％)。C16H17N4O2S的LCMS计算值：(M+H)+:m/z＝329.1；实测值：329.1。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.98(s,1H),8.04(d,J＝5.5Hz,1H),7.69(d,J＝5.5Hz,1H),5.89(s,1H),4.92(m,1H),4.87(s,2H),4.28(m,1H),4.18-4.11(m,1H),3.98(m,1H),2.95(dd,J＝17.0,4.3Hz,1H),2.83(dd,J＝17.0,6.6Hz,1H),2.64(m,1H),2.49(m,1H),2.22(m,1H),2.06(m,1H)ppm。
实施例A：体外JAK激酶分析
根据Park等人,Analytical Biochemistry 1999,269,94-104中所述的以下体外分析测试本文化合物对JAK目标的抑制活性。使用杆状病毒在昆虫细胞中表达人类JAK1(a.a.837-1142)、JAK2(a.a.828-1132)及JAK3(a.a.781-1124)的催化域且加以纯化。通过测量生物素化肽的磷酸化来分析JAK1、JAK2或JAK3的催化活性。通过均相时间分辨荧光(homogenous time resolved fluorescence；HTRF)检测磷酸化肽。在含有于具有100mMNaCl、5mM DTT及0.1mg/mL(0.01％)BSA的50mM Tris(pH 7.8)缓冲液中的酶、ATP及500nM肽的40μL反应中测量化合物针对各激酶的IC50。对于1mM IC50测量，反应中的ATP浓度为1mM。在室温下进行反应1小时且接着用20μL含45mM EDTA、300nM SA-APC、6nM Eu-Py20的分析缓冲液(Perkin Elmer,Boston,MA)终止。与铕标记抗体的结合进行40分钟且在PHERA star盘读取器(BMG,Cary,NC)上测量HTRF信号。实施例化合物各自在实施例A分析中加以测试(对于实施例化合物的如通过实施例A的分析在1mM ATP下测试的数据，参见表1)。
表1
+指示IC50≤100nM
++指示IC50≤1000nM
+++指示IC50≤2000nM
++++指示IC50>2000nM
+++++指示IC50大于最高测试浓度
实施例B：细胞分析
生长依赖于细胞因子且因此依赖于JAK/STAT信号转导的癌细胞系可于RPMI1640、10％FBS及1nG/mL适当细胞因子中以每孔(96孔盘格式)6000个细胞涂铺。化合物可于DMSO/培养基(最终浓度0.2％DMSO)中添加至细胞中且在37℃、5％CO2下孵育72小时。使用CellTiter-Glo发光细胞活力分析(Promega)，随后进行TopCount(Perkin Elmer,Boston,MA)定量来评估化合物对细胞活力的影响。使用分析读数相同的非JAK驱动的细胞系并行测量化合物的潜在脱靶(off-target)效应。所有实验通常都一式两份进行。
以上细胞系也可用于检查化合物对JAK激酶或潜在下游受质(诸如STAT蛋白质、Akt、Shp2或Erk)的磷酸化的影响。这些实验可在细胞因子饥饿过夜，随后与化合物一起短暂预孵育(2小时或2小时以下)且细胞因子刺激约1小时或1小时以下之后进行。接着从细胞提取蛋白质且通过本领域技术人员所熟知的技术进行分析，所述技术包括使用可区分磷酸化蛋白质与总蛋白质的抗体进行蛋白质印迹(Western blotting)或ELISA。这些实验可利用正常细胞或癌细胞来研究化合物对肿瘤细胞存活生物学或对炎症性疾病的介体的活性。例如，对于后者而言，可使用诸如IL-6、IL-12、IL-23或IFN的细胞因子来刺激JAK活化，从而导致STAT蛋白质磷酸化且可能导致转录概况变化(通过阵列或qPCR技术评估)或产生和/或分泌诸如IL-17的蛋白质。可使用为本领域技术人员所共有的技术测量化合物抑制这些细胞因子介导的效应的能力。为评估化合物对JAK2的效应，初级细胞或细胞系可用诸如GM-CSF或Tpo的JAK2依赖性生长因子刺激，从细胞提取蛋白质且通过为本领域技术人员所熟知的技术加以分析，所述技术包括使用可区分磷酸化蛋白质与总蛋白质的抗体的蛋白质印迹或ELISA。
也可在设计用来评估本文化合物针对突变型JAK(例如骨髓增生性病症中所发现的JAK2V617F突变)的效能及活性的细胞模型中测试本文化合物。这些实验常利用血液谱系的其中异位表达野生型或突变JAK激酶的细胞因子依赖性细胞(例如BaF/3)(James,C.等人.Nature 434:1144-1148；Staerk,J.等人.JBC 280:41893-41899)。终点包括化合物对细胞存活、增殖及磷酸化JAK、STAT、Akt或Erk蛋白质的影响。
可评估本文某些化合物抑制T细胞增殖的活性。所述分析可视为第二细胞因子(即JAK)驱动的增殖分析以及对免疫活化的免疫遏制或抑制的简化分析。以下为可如何进行这些实验的简要概述。使用菲科尔希帕克(Ficoll Hypaque)分离方法从人类全血样品制备周边血液单核细胞(PBMC)且可通过淘选从PBMC获得T细胞(2000部分)。新鲜分离的人类T细胞可在37℃下以密度2x 106个细胞/毫升维持在培养基(补充有10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI 1640)中至多2天。对于IL-2刺激的细胞增殖分析，T细胞首先用最终浓度为10μg/mL的植物血凝素(Phytohemagglutinin，PHA)处理72小时。在用PBS洗涤一次之后，于96孔盘中每孔涂铺6000个细胞且以于培养基中不同浓度的化合物在100U/mL人类IL-2(ProSpec-Tany TechnoGene；Rehovot,Israel)存在下处理。各盘在37℃下孵育72小时且遵循制造商建议的方案使用CellTiter-Glo发光试剂(Promega；Madison,WI)评估增殖指数。
实施例C：体内抗肿瘤功效
可在免疫受损小鼠中的人类肿瘤异种移植模型中评估本文化合物。例如，INA-6浆细胞瘤细胞系的致肿瘤变异体可用于皮下接种SCID小鼠(Burger,R.等人.Hematol J.2:42-53,2001)。携带肿瘤的动物可接着随机分成药物或媒介物治疗组且可通过许多常用途径施用不同剂量的化合物，包括经口、腹膜内或使用可植入泵进行连续输注施用。使用测径规追踪肿瘤随时间的生长。此外，可在治疗起始后的任何时间收集肿瘤样品以供如上(实施例B)所述进行分析来评估化合物对JAK活性及下游信号传导路径的影响。此外，可使用由其它已知激酶(例如Bcr-Abl)驱动的异种移植肿瘤模型，诸如K562肿瘤模型评估化合物的选择性。
实施例D：鼠类皮肤接触迟发性过敏反应测试
也可测试本文化合物在T细胞驱动的鼠类迟发性过敏测试模型中的功效(抑制JAK目标的功效)。鼠类皮肤接触迟发型过敏(DTH)反应被视为临床接触性皮炎及其它T淋巴细胞介导的免疫皮肤病症(诸如牛皮癣)的有效模型(Immunol Today.1998年1月；19(1):37-44)。鼠类DTH与牛皮癣共有多种特征，包括免疫浸润、伴有炎症性细胞因子增加及角化细胞过度增殖。此外，在临床中有效治疗牛皮癣的许多类别的药剂也为小鼠中的DTH反应的有效抑制剂(Agents Actions.1993年1月；38(1-2):116-21)。
在第0及1天，用抗原2,4,二硝基-氟苯(DNFB)对Balb/c小鼠的剃过毛的腹部局部施用来使其敏化。在第5天，使用工程师用测微器测量耳的厚度。记录此测量结果且用作基线。动物的双耳接着均通过局部施用总计20μL(10μL在内耳廓上且10μL在外耳廓上)浓度为0.2％的DNFB进行激发。在激发后24至72小时，再次测量耳。在整个敏化及激发阶段期间(第-1天至第7天)或在激发阶段之前及整个激发阶段期间(通常在第4天下午至第7天)给与测试化合物治疗。全身性或局部(向耳局部施用治疗)施用测试化合物(以不同浓度)的治疗。测试化合物的功效由相比于未治疗情形的耳肿胀减轻指示。引起减轻20％或20％以上的化合物视为有效。在一些实验中，小鼠受到激发但未敏化(阴性对照)。
测试化合物的抑制效应(抑制JAK-STAT路径的活化)可通过免疫组织化学分析进行确认。JAK-STAT路径的活化会导致功能性转录因子的形成及易位。此外，免疫细胞的流入及角化细胞的增殖增加也应提供耳中可进行研究及定量的独特表达概况变化。使用与磷酸化STAT3特异性相互作用的抗体(克隆58E12，Cell Signaling Technologies)，对经福马林固定且经石蜡包封的耳切片(在DTH模型中于激发阶段之后收集)进行免疫组织化学分析。小鼠耳用测试化合物、媒介物或地塞米松(dexamethasone)(一种用于牛皮癣的临床有效治疗剂)处理，或在DTH模型中不经任何处理以供比较。测试化合物及地塞米松在定性与定量两者上均可产生类似转录变化，且测试化合物与地塞米松两者均可降低浸润细胞数。全身性施用测试化合物与局部施用测试化合物两者均可产生抑制效应，即降低浸润细胞数及抑制转录变化。
实施例E：体内消炎活性
可在设计用来重复单一或复杂炎症反应的啮齿动物或非啮齿动物模型中评估本文化合物。例如，可使用啮齿动物关节炎模型来评估预防性或治疗性给与的化合物的治疗潜力。这些模型包括但不限于小鼠或大鼠胶原蛋白诱发的关节炎、大鼠佐剂诱发的关节炎及胶原蛋白抗体诱发的关节炎。包括但不限于多发性硬化症、I型糖尿病、葡萄膜视网膜炎、甲状腺炎、重症肌无力、免疫球蛋白肾病变、心肌炎、气道敏化(哮喘)、狼疮或结肠炎在内的自体免疫性疾病也可用于评估本文化合物的治疗潜力。这些模型在研究团体中已充分确立且为本领域技术人员所熟知(Current Protocols in Immunology,第3卷,Coligan,J.E.等人,Wiley Press.；Methods in Molecular Biology:第225卷,Inflammation Protocols.,Winyard,P.G.及Willoughby,D.A.,Humana Press,2003.)。
实施例F：关于干眼症、葡萄膜炎及结膜炎治疗的动物模型
可在本领域技术人员已知的一个或多个临床前干眼症模型中评估药剂，所述模型包括但不限于兔伴刀豆凝集素A(concanavalin A，ConA)泪腺模型、莨菪碱(scopolamine)小鼠模型(皮下或经皮)、肉毒杆菌(Botulinumn)小鼠泪腺模型，或导致眼腺功能障碍的许多自发性啮齿动物自体免疫模型(例如NOD-SCID、MRL/lpr或NZB/NZW)中的任一种(Barabino等人,Experimental Eye Research 2004,79,613-621及Schrader等人,Developmental Opthalmology,Karger 2008,41,298-312，其各自以全文引用的方式并入本文中)。这些模型中的终点可包括眼腺及眼(角膜等)的组织病变及可能包括测量泪产生的经典Schirmer测试或其改进形式(Barabino等人)。可通过可在可测量疾病存在之前或之后开始的经由多种投药途径(例如全身性或局部)给药来评估活性。
可在本领域技术人员已知的一个或多个临床前葡萄膜炎模型中评估药剂。这些包括但不限于实验性自体免疫葡萄膜炎(EAU)及内毒素诱发的葡萄膜炎(EIU)模型。EAU实验可在兔、大鼠或小鼠中进行且可涉及被动或主动免疫。例如，可使用许多视网膜抗原中的任一种使动物对相关免疫原敏感，此后可用相同抗原对动物进行经眼激发。EIU模型是更急性的且涉及以低于致死剂量局部或全身性施用脂多醣。EIU模型与EAU模型两者的终点均可尤其包括眼底镜检查、组织病理学。这些模型由Smith等人(Immunology and Cell Biology1998,76,497-512，其以全文引用的方式并入本文中)评述。通过可在可测量疾病存在之前或之后开始的经由多种投药途径(例如全身性或局部)给药来评估活性。以上所列的一些模型也可能发展巩膜炎/上巩膜炎、脉络膜炎、睫状体炎或虹膜炎且因此适用于研究化合物治疗性治疗这些疾病的潜在活性。
也可在本领域技术人员已知的一个或多个临床前结膜炎模型中评估药剂。这些包括但不限于利用天竺鼠、大鼠或小鼠的啮齿动物模型。天竺鼠模型包括利用以诸如卵清蛋白(ovalbumin)或猪草(ragweed)的抗原进行的主动或被动免疫和/或免疫激发方案的模型(评述于Groneberg,D.A.等人,Allergy 2003,58,1101-1113中，其以全文引用的方式并入本文中)。大鼠及小鼠模型在整体设计方面类似于天竺鼠中的模型(也由Groneberg评述)。可通过可在可测量疾病存在之前或之后开始的经由多种投药途径(例如全身性或局部)给药来评估活性。这些研究的终点可包括例如对诸如结膜的眼组织进行的组织学、免疫学、生物化学或分子分析。
实施例G：骨的体内保护
可在骨量减少、骨质疏松或骨再吸收的为本领域技术人员所知的各种临床前模型中评估化合物。例如，切除卵巢的啮齿动物可用于评估化合物影响骨再成型和/或骨密度的征象及标记的能力(W.S.S.Jee及W.Yao,J Musculoskel.Nueron.Interact.,2001,1(3),193-207，其以全文引用的方式并入本文中)。或者，可在疗法(例如糖皮质激素)诱发的骨量减少模型中在对照或化合物治疗的啮齿动物中评估骨密度及结构(Yao等人Arthritis andRheumatism,2008,58(6),3485-3497；及同上58(11),1674-1686，其两者均以全文引用的方式并入本文中)。此外，可评估化合物在以上(实施例E)论述的啮齿动物关节炎模型中对骨再吸收及密度的效应。所有这些模型的终点都可变化但常包括组织学及放射学评估以及骨重塑的免疫组织学及适当生物化学标记。
除本文所述的修改之外，对于本领域技术人员而言，本发明的各种修改也将根据以上描述而显而易知。这些修改也旨在属于随附权利要求书的范畴。本申请案中引用的各参照文献，包括所有专利、专利申请案及公开案都以全文引用的方式并入本文中。

Claims (37)

1.一种式IIIa或IIIb化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2为C1-6烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa以及NRcS(＝O)2Rb；其中各Ra和Rc独立地选自H和C1-3烷基；并且各Rb独立地选自C1-3烷基；
Cy4选自C3-10环烷基和3-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和杂环烷基；
Cy4A选自C3-10亚环烷基和3-10元亚杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元亚杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和亚杂环烷基；
Cy5选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；
各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；并且
各R32独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy4选自C3-7环烷基，其任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy4选自环己基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy4为四氢-2H-吡喃环，其任选地被1或2个独立选择的R31基团取代。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy4A选自亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基以及亚环庚基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy5为吡啶环、吡唑环或三唑环，其各自任选地被1或2个独立选择的R32基团取代。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述化合物为式IIIa化合物，其中
R2为-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3；
Cy4选自C3-10环烷基和3-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和杂环烷基；并且
各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述化合物为式IIIb化合物，其中
R2为-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3；
Cy4A选自C3-10亚环烷基和3-10元亚杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元亚杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和亚杂环烷基；
Cy5选自5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；
各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；并且
各R32独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3；
Cy4选自亚环己基和2H-四氢呋喃环，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；
Cy4A选自亚环己基和2H-四氢呋喃环，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；
Cy5选自5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；
各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；并且
各R32独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基。
11.如权利要求1所述的化合物，其具有式IIIa：
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其具有式IIIb：
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1所述的化合物，其选自：
(1R)-1-{1-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇；
(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈；
反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己醇；
(1R)-1-(1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]环己基}-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇；
(1R)-1-(1-{反式-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]环己基}-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇；
(1R)-1-{1-[顺式-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇；
顺式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己烷甲腈；
3-(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)丙腈；
(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈；
(1R)-1-{1-[反式-4-(羟甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇；
(1R)-1-{1-[反式-4-(氟甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇；
(1R)-1-(1-环己基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇；
1-(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
{反式-4-[2-(羟甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]环己基}乙腈；
N-({1-[反式-4-(氰甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)甲烷磺酰胺；
(1R)-1-{1-[(3S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇；
((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈；
((2S,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈；
N-((1-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)甲烷磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的化合物，其选自：
(1-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈；
3-(3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)丙腈
[(1R,2R,4S)-2-羟基-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈；
[(1S,2S,4R)-2-羟基-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈；
[(1R,2R,4S)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基环己基]乙腈；
[(1S,2S,4R)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基环己基]乙腈；
((1R,2R,4S)-2-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈；
((1S,2S,4R)-2-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈；
((1R,2S,4S)-2-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈；
((1S,2R,4R)-2-羟基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈；
[(2R,5S)-5-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈；
[(2R,5S)-5-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈；
[(1R,2S,4S)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-羟基环己基]乙腈；
[(1S,2R,4R)-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-羟基环己基]乙腈；
[(1R,2S,4S)-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-羟基环己基]乙腈；
[(1S,2R,4R)-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-羟基环己基]乙腈；
[(2R,5S)-5-(2-异丙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈；
((2S,5R)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈；
((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈；
[反式-4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈；
[反式-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)环己基]乙腈；
((1R,3S)-3-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环戊基)乙腈；
((1R,2R,4S)-2-氨基-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈；以及
{(2R,5S)-5-[2-(1-氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈；
或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1所述的化合物，其选自：
{(2R,5S)-5-[2-(氰甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈；
{(2S,5S)-5-[2-(氰甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈；
{1-[反式-4-(氰甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙腈；以及
{(2R,5S)-5-[2-(羟甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]四氢-2H-吡喃-2-基}乙腈；
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1所述的化合物，其为((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的化合物，其为((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈。
18.一种化合物，其为((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈单水合物。
19.一种化合物，其为(反式-4-{7-[(1R)-1-羟乙基]-8H-吡咯并[2,3-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-8-基}环己基)乙腈或其药学上可接受的盐。
20.一种组合物，其包含如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
21.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制JAK1的活性的药物中的用途。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐对JAK1的选择性超过对JAK2的选择性。
23.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的患者的自体免疫性疾病、癌症、骨髓增生性病症、炎症性疾病、骨再吸收疾病或器官移植排斥的药物中的用途。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述自体免疫性疾病为皮肤病症、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年关节炎、I型糖尿病、狼疮、炎症性肠病、克罗恩氏病、重症肌无力、免疫球蛋白肾病变、心肌炎或自体免疫性甲状腺病症。
25.如权利要求23所述的用途，其中所述自体免疫性疾病为类风湿性关节炎。
26.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗皮肤病症的药物中的用途。
27.如权利要求26所述的用途，其中所述皮肤病症为异位性皮炎、牛皮癣、皮肤敏化、皮肤刺激、皮疹、接触性皮炎或过敏性接触敏化。
28.如权利要求23所述的用途，其中所述癌症为实体肿瘤。
29.如权利要求23所述的用途，其中所述癌症为前列腺癌、肾癌、肝癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、卡波西氏肉瘤、卡所门氏病或胰腺癌。
30.如权利要求23所述的用途，其中所述癌症为淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。
31.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、高嗜酸性粒细胞综合征(HES)、特发性骨髓纤维化(IMF)或全身性肥大细胞病(SMCD)的药物中的用途。
32.如权利要求23所述的用途，其中所述骨髓增生性病症为骨髓纤维化。
33.如权利要求23所述的用途，其中所述骨髓增生性病症为原发性骨髓纤维化(PMF)。
34.如权利要求23所述的用途，其中所述骨髓增生性病症为真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PV后MF)。
35.如权利要求23所述的用途，其中所述骨髓增生性病症为原发性血小板增多症后骨髓纤维化(ET后MF)。
36.如权利要求23所述的用途，其中所述骨再吸收疾病为骨质疏松、骨关节炎、与激素不平衡相关的骨再吸收、与激素疗法相关的骨再吸收、与自体免疫性疾病相关的骨再吸收或与癌症相关的骨再吸收。
37.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的患者的骨髓发育不良综合征的药物中的用途。
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