KR20150074193A - Jak 억제제로서 트리사이클릭 융합된 티오펜 유도체 - Google Patents

Jak 억제제로서 트리사이클릭 융합된 티오펜 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 야누스 키나제 (JAK)의 활성을 조절하고 예를 들면, 염증성 장애, 자가면역 장애, 암, 및 다른 질환을 포함하는 JAK의 활성과 관련된 질환의 치료에 유용한 트리사이클릭 융합된 티오펜 유도체, 뿐만 아니라 그것의 조성물 및 사용 방법을 제공한다.

Description

JAK 억제제로서 트리사이클릭 융합된 티오펜 유도체{TRICYCLIC FUSED THIOPHENE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORS}
본원은 미국 가출원 번호 61/721,308 (2012년 11월 1일 출원), 및 미국 가출원 번호 61/783,850 (2013년 3월 14일 출원)의 우선권의 이점을 주정하며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다.
본 발명은 야누스 키나제 (JAK)의 활성을 조절하고 예를 들면, 염증성 장애, 자가면역 장애, 암, 및 다른 질환을 포함하는 JAK의 활성과 관련된 질환의 치료에 유용한 트리사이클릭 융합된 티오펜 유도체, 뿐만 아니라 그것의 조성물 및 사용 방법을 제공한다.
단백질 키나제 (PK)는 기타 중에서 세포 성장, 생존, 분화, 장기 형성, 형태발생, 신생혈관형성, 조직 치유, 및 재생을 포함하는 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 단백질 키나제는 또한 암을 포함하는 인간 질환에서 특화된 역할을 한다. 사이토카인, 저-분자량 폴리펩타이드 또는 당단백질은, 패혈증에 대한 숙주 염증성 반응에 연루된 많은 경로를 조절한다. 사이토카인은 세포 분화, 증식 및 활성화에 영향을 주고, 숙주가 병원체에 적절하게 반응하도록 전-염증 및 항-염증성 반응 둘 모두를 조절할 수 있다. 광범위한 사이토카인의 신호전달은 단백질 티로신 키나제의 야누스 키나제 패밀리 (JAK) 및 전사의 신호 변환체 및 활성제 (STAT)를 수반한다. 4 종의 공지된 포유동물 JAK가 있다: JAK1 (야누스 키나제-1), JAK2, JAK3 (로도 공지됨 야누스 키나제, 백혈구; JAKL; 및 L-JAK), 및 TYK2 (단백질-티로신 키나제 2).
사이토카인-자극된 면역 및 염증성 반응은 질환의 발병에 기여한다: 병리학 예컨대 중증 복합성 면역결핍 (SCID)은 면역계의 억제에서 발생하고, 한편, 과반응 또는 부적절한 면역/염증성 반응은 자가면역 질환 (예를 들면, 천식, 전신 홍반성 낭창, 갑상선염, 심근염)의 병리학, 및 병 예컨대 경피증 및 골관절염에 기여한다 (Ortmann, R. A., T. Cheng, 등 (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
JAK의 발현의 결핍은 많은 질환 상태와 연관되어 있다. 예를 들면, Jak1-/- 마우스는 출생시 왜소하고, 병구완되지 못하고, 출산전후에 죽는다 (Rodig, S. J., M. A. Meraz, 등 (1998) Cell 93(3): 373-83). Jak2-/- 마우스 배아는 빈혈이 있고 최종적인 적혈구생성의 부재로 인해 교배 12.5 일 후쯤에 죽는다.
JAK/STAT 경로, 및 특히 모두 4 개의 JAK는, 천식 반응, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 및 하부 기도의 다른 관련된 염증성 질환의 발병에서 역할을 하는 것으로 믿는다. JAK를 통해 신호를 전달하는 다중 사이토카인은 고전적 알러지성 반응이든 아니든 상부 기도의 염증성 질환/병태, 예컨대 코 및 부비강에서 발병하는 것들 (예를 들면, 비염 및 부비강염)과 연결되었다. JAK/STAT 경로는 눈의 염증성 질환/병태 및 만성 알러지성 반응과 또한 연루되었다.
암에서의 JAK/STAT의 활성화는 사이토카인 자극(예를 들면, IL-6 또는 GM-CSF)에 의해 또는 SOCS(억제제 또는 사이토카인 신호전달) 또는 PIAS(활성화된 STAT의 단백질 억제제)와 같은 JAK 신호전달의 내인성 억제제의 감소에 의해 일어날 수 있다(Boudny, V., 및 Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). STAT 신호전달의 활성화, 뿐만 아니라 JAK(예를 들면, Akt)의 하류에 있는 다른 경로들은 많은 암 유형에서 불량한 예후와 상관관계가 있다(Bowman, T., 등 Oncogene 19:2474-2488, 2000). JAK/STAT를 통해 신호를 전달하는 순환하는 사이토카인의 상승된 수준은 악액질 및/또는 만성 피로에서 원인적 역할을 한다. 이와 같이, JAK 억제는 잠재적인 항종양 활성을 넘어서는 이유 때문에 암 환자에게 유익할 수 있다.
JAK2 티로신 키나제는 골수증식성 장애, 예를 들면, 진성 적혈구증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 골수섬유증을 갖는 골수 화생(MMM)(Levin, 등, Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397)을 갖는 환자에게 유익할 수 있다. JAK2V617F 키나제의 억제는 조혈 세포의 증식을 감소시키는데, 이는 JAK2가 PV, ET, 및 MMM을 갖는 환자에서의 약리학적 억제를 위한 잠재적인 표적임을 시사한다.
JAK의 억제는 건선, 및 피부 감작과 같은 피부 면역 장애를 겪는 환자에게 유익할 수 있다. 건선의 유지는 다양한 케모카인 및 성장 인자 외에도 많은 염증성 사이토카인에 좌우되는 것으로 여겨지며(JCI, 113:1664-1675), 이들 중 많은 것들은 JAK를 통해 신호를 전달한다(Adv Pharmacol . 2000;47:113-74).
따라서, JAK2와 같은 키나제를 억제하는 새롭거나 개선된 제제들이 면역 및 염증 경로의 증대 또는 억제를 목표로 하는 새롭고 더 효과적인 의약품(예컨대, 장기 이식을 위한 면역억제제), 뿐만 아니라 자가면역 질환, 과반응 염증성 반응과 관련된 질환(예를 들면, 습진), 알러지, 암(예를 들면, 전립선, 백혈병, 다발성 골수종), 및 다른 치료제에 의해 유발되는 일부 면역 반응(예를 들면, 피부 발진 또는 접촉 피부염 또는 설사)의 예방 또는 치료를 위한 제제를 개발하는데 지속적으로 요구된다. 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 본원에 기재된 그의 조성물 및 방법들은 이들 요구 및 다른 목표를 지향한다.
요약
본 발명은, 그 중에서도, 식 I의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서 Y, X1, X2, X3, X4, X5, R5, 및 ---는 아래에서 규정되어 있다.
본 발명은 추가로, 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로, JAK1의 활성을 조절하는 방법을 제공하고, 이 방법은 JAK1를 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로, 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여 환자에서 비정상 키나아제 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 뼈 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 뼈 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 추가로, JAK1를 조절하는데 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한, JAK1을 조절하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
상세한 설명
본 발명은, 그 중에서도, 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서:
상기
Figure pct00003
고리계는 방향족이고;
각각의 ---은 단일결합 및 이중 결합으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 N 또는 CR4이고;
X1는 CR1, CR1R1a, C(=O), N, NR1, O, 및 S로부터 선택되고;
X2는 CR2, C(=O), N, NR2, 및 C(=NR2a)로부터 선택되고;
X3는 CR3 및 NR3로부터 선택되고;
X4는 C 및 N으로부터 선택되고; 그리고 X5는 C이고; 또는
X4는 C이고; 그리고 X5는 C 및 N으로부터 선택되고;
단,
(i) 각각의 X1, X2, X3, X4, X5 및 ---에 대한 선택은 적절한 원자가를 유지하고;
(ii) X1이 O 또는 S일 때, 이때 X2는 NR2이 아니고 X2 ---X3은 -C(=O)-CR3-이 아니고;
(iii) X1이 NR1일 때, 이때 X2 ---X3는 -NR2-NR3-이 아니고;
(iv) X4가 N일 때, 이때 X1 ---X2 ---X3은 =N-NR2-NR3-이 아니고; 그리고
(v) X5가 N일 때, 이때 X1 ---X2는 -NR1-NR2-이 아니고 X1 ---X2 ---X3은 -CR1R1a-NR2-CR3=이 아니고;
R1는 H, 할로, CN, NH2, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택되고;
R1a는 H, 할로, CN, NH2, C1 -3 알킬, 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택되고;
R2a는 CN, OH, OCH3, 및 NO2로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S-, CN, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 및 C1 -6 알킬-S-이고, 각각은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
대안적으로, R2는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, R21, Cy2, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
단, X1 ---X2 ---X3은 -N=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5는 C이고; 그리고 Cy4 는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬렌이고 또는 Cy4A 는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬렌일 때, 이때 R2는 H, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S-, CN, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 및 C1 -6 알킬-S-이고, 각각은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐 각각은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
대안적으로, 2 개의 R 21 그룹이 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 2 개의 R21 그룹은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-7 원 사이클로알킬 고리 또는 3-7 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 중 1 또는 2 개의 고리 멤버는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 상기 사이클로알킬 고리 및 헤테로사이클로알킬 고리이고, 이들 각각은 할로, OH, CN, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Cy2은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, R22, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C6-10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rb은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Re은 H, CN, OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, NO2, C(O)(C1 -4 알킬), 및 S(=O)2(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R22은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐 각각은 Cy3, 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H, C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb1은 C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Re1은 H, CN, OH, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Cy3은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R3는 Cy4, -Cy4A-Cy5, -Cy4A-Y1-Cy5, -Cy4A-Y1-Cy5A-Cy6, -Cy4A-Cy5A-Y2-Cy6, -Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6, 또는 -Cy4A-Y3-Cy6로부터 선택되고;
Cy4는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
Cy4A는 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
Y1은 Y11, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 알킬렌-Y11, C2 -6 알케닐렌-Y11, C2 -6 알키닐렌-Y11, Y11-C1 -6 알킬렌, Y11-C2 -6 알케닐렌, 또는 Y11-C2 -6 알키닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, 및 C1 -3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
Cy5 및 Cy6 각각은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
Cy5A는 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
Y2은 Y21, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 알킬렌-Y21, C2 -6 알케닐렌-Y21, C2 -6 알키닐렌-Y21, Y21-C1 -6 알킬렌, Y21-C2 -6 알케닐렌, 또는 Y21-C2 -6 알키닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, 및 C1 -3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
Y3은 C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌-Y31, 또는 Y31-C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌이고, 여기서 상기 알킬렌 그룹 각각은 할로, CN, OH, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, 및 C1 -3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Cy7은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5 독립적으로 선택된 R33 그룹으로 임의로 치환되고;
Y11, Y21, 및 Y31 각각은 O, S, C(=O), C(=O)NRf, C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NRf, NRf, NRfC(=O), NRfC(=O)O, NRfC(=O)NRf, NRfS(=O), NRfS(=O)2, NRfS(=O)2NRf, S(=O), S(=O)NRf, S(=O)2, 및 S(=O)2NRf로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R31은 Cy7, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐이고 이들 각각은 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R32은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐이고 이들 각각은 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R33은 할로, OH, NO2, CN, C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1 -3 할로알콕시, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 티오, C1-3 알킬티오, C1 -3 알킬설피닐, C1 -3 알킬설포닐, 카바밀, C1 -3 알킬카바밀, 디(C1 -3 알킬)카바밀, 카복시, C1 -3 알킬카보닐, C1 -4 알콕시카보닐, C1 -3 알킬카보닐옥시, C1 -3 알킬카보닐아미노, C1 -3 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1 -3 알킬아미노설포닐, 디(C1-3 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1 -3 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-3 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1 -3 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, 2 개의 R33 그룹이 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 2 개의 R33 그룹은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-7 원 사이클로알킬 고리 또는 3-7 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 중 1 또는 2 개의 고리 멤버는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 상기 사이클로알킬 고리 및 헤테로사이클로알킬 고리이고, 이들 각각은 할로, OH, CN, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐 각각은 키닐이고 이들 각각은 R33로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rb2은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐이고 이들 각각은 R33로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Re2은 H, CN, OH, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rf은 H 및 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 할로, CN, NH2, C1 -3 알킬, 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택되고; 그리고
R5는 H, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, (C1 -4 알킬)아미노, 디(C1 -4 알킬)아미노, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된다.
상기 고리계
Figure pct00004
는 방향족이고;
각각의 ---은 단일결합 및 이중 결합으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 N 또는 CR4이고;
X1는 CR1, CR1R1a, C(=O), N, NR1, O, 및 S로부터 선택되고;
X2는 CR2, C(=O), N, NR2, 및 C(=NR2a)로부터 선택되고;
X3는 CR3 및 NR3로부터 선택되고;
X4는 C 및 N으로부터 선택되고; 그리고 X5는 C이고; 또는
X4는 C이고; 그리고 X5는 C 및 N으로부터 선택되고;
단,
(i) 각각의 X1, X2, X3, X4, X5 및 ---에 대한 선택은 적절한 원자가를 유지하고;
(ii) X1이 O 또는 S일 때, 이때 X2는 NR2이 아니고 X2 ---X3은 -C(=O)-CR3-이 아니고;
(iii) X1이 NR1일 때, 이때 X2 ---X3는 -NR2-NR3-이 아니고;
(iv) X4가 N일 때, 이때 X1 ---X2 ---X3은 =N-NR2-NR3-이 아니고; 그리고
(v) X5가 N일 때, 이때 X1 ---X2는 -NR1-NR2-이 아니고 X1 ---X2 ---X3은 -CR1R1a-NR2-CR3=이 아니고;
R1는 H, 할로, CN, NH2, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택되고;
R1a는 H, 할로, CN, NH2, C1 -3 알킬, 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택되고;
R2a는 CN, OH, OCH3, 및 NO2로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S-, CN, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 및 C1 -6 알킬-S-이고, 각각은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
대안적으로, R2는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, R21, Cy2, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐 각각은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
대안적으로, 2 개의 R 21 그룹이 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 2 개의 R 21 그룹은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-7 원 사이클로알킬 고리 또는 3-7 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 중 1 또는 2 개의 고리 멤버는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 상기 사이클로알킬 고리 및 헤테로사이클로알킬 고리이고, 이들 각각은 할로, OH, CN, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Cy2은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, R22, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rb은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Re은 H, CN, OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, NO2, C(O)(C1 -4 알킬), 및 S(=O)2(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R22은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐 각각은 Cy3, 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H, C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb1은 C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Re1은 H, CN, OH, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Cy3은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R3은 Cy4, -Cy4A-Cy5, -Cy4A-Y1-Cy5, -Cy4A-Y1-Cy5A-Cy6, -Cy4A-Cy5A-Y2-Cy6, -Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6, 또는 -Cy4A-Y3-Cy6이고;
Cy4는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬 그룹이 아니고;
Cy4A는 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬렌 그룹이 아니고;
Y1은 Y11, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 알킬렌-Y11, C2 -6 알케닐렌-Y11, C2 -6 알키닐렌-Y11, Y11-C1 -6 알킬렌, Y11-C2 -6 알케닐렌, 또는 Y11-C2 -6 알키닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹 각각은 할로, CN, OH, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, 및 C1 -3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
Cy5 및 Cy6 각각은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
Cy5A는 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
Y2은 Y21, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 알킬렌-Y21, C2 -6 알케닐렌-Y21, C2 -6 알키닐렌-Y21, Y21-C1 -6 알킬렌, Y21-C2 -6 알케닐렌, 또는 Y21-C2 -6 알키닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹 각각은 할로, CN, OH, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, 및 C1 -3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
Y3은 C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌-Y31, 또는 Y31-C1-6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌이고, 여기서 상기 알킬렌 그룹 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, 및 C1 -3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Cy7은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5 독립적으로 선택된 R33 그룹으로 임의로 치환되고;
Y11, Y21, 및 Y31 각각은 O, S, C(=O), C(=O)NRf, C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NRf, NRf, NRfC(=O), NRfC(=O)O, NRfC(=O)NRf, NRfS(=O), NRfS(=O)2, NRfS(=O)2NRf, S(=O), S(=O)NRf, S(=O)2, 및 S(=O)2NRf로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R31은 Cy7, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐이고 이들 각각은 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R32은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐이고 이들 각각은 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R33은 할로, OH, NO2, CN, C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알콕시, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 티오, C1 -3 알킬티오, C1 -3 알킬설피닐, C1 -3 알킬설포닐, 카바밀, C1 -3 알킬카바밀, 디(C1-3 알킬)카바밀, 카복시, C1 -3 알킬카보닐, C1 -4 알콕시카보닐, C1 -3 알킬카보닐옥시, C1 -3 알킬카보닐아미노, C1 -3 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1 -3 알킬아미노설포닐, 디(C1-3 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1 -3 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-3 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1 -3 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, 2 개의 R33 그룹이 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 2 개의 R33 그룹은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-7 원 사이클로알킬 고리 또는 3-7 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 중 1 또는 2 개의 고리 멤버는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 상기 사이클로알킬 고리 및 헤테로사이클로알킬 고리이고, 이들 각각은 할로, OH, CN, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2-6 알키닐 각각은 키닐이고 이들 각각은 R33로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rb2은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬이고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고 이들 각각은 R33로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Re2은 H, CN, OH, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rf은 H 및 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 할로, CN, NH2, C1 -3 알킬, 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택되고; 그리고
R5는 H, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, (C1 -4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된다.
일부 구현예에서:
R2는 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S-, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C1 -6 알콕시, 및 C1 -6 알킬-S-이고, 각각은 할로, CN, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra, Rc, 및 Rd은 H, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로, CN, ORa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
각각의 Rb은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로, C1 -6 알킬, CN, ORa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서:
R2은 C1 -6 알킬이고, 이것은 할로, CN, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra, Rc, 및 Rd은 H, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로, CN, ORa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rb은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로, C1 -6 알킬, CN, ORa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R2은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 C1 -6 알킬-S-이고, 이들 각각은 할로, CN, OH, C1 -6 알콕시, S(C1 -6 알킬), C(=O)(C1 -6 알킬), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-6 알킬), C(=O)N(C1-6 알킬)2, C(=O)O(C1-6 알킬), OC(=O)(C1 -6 알킬), OC(=O)NH2, OC(=O)NH(C1-6 알킬), OC(=O)N(C1-6 알킬)2, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6 알킬), C(=NH)N(C1-6 알킬)2, NHC(=NH)NH2, NHC(=NH)NH(C1-6 알킬), NHC(=NH)N(C1-6 알킬)2, NH2, NH(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)2, NHC(=O)(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)C(=O) (C1 -6 알킬), NHC(=O)(C1-6 알킬), NHC(=O)O(C1-6 알킬), N(C1 -6 알킬)C(=O)O(C1 -6 알킬), NHC(=O)NH2, NHC(=O)NH(C1-6 알킬), NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, NHS(=O)(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)S(=O)(C1 -6 알킬), NHS(=O)2(C1-6 알킬), N(C1 -6 알킬)S(=O)2(C1 -6 알킬), NHS(=O)2NH2, NHS(=O)2NH(C1 -6 알킬), NHS(=O)2N(C1 -6 알킬)2, S(=O)(C1 -6 알킬), S(=O)NH2, S(=O)NH(C1-6 알킬), S(=O)N(C1-6 알킬)2, S(=O)2(C1-6 알킬), S(=O)2NH2, S(=O)2NH(C1-6 알킬), 및 S(=O)2N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R2은 C1 -6 알킬이고, 이것은 할로, CN, OH, C1 -6 알콕시, S(C1 -6 알킬), C(=O)(C1 -6 알킬), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-6 알킬), C(=O)N(C1-6 알킬)2, C(=O)O(C1-6 알킬), OC(=O)(C1 -6 알킬), OC(=O)NH2, OC(=O)NH(C1-6 알킬), OC(=O)N(C1-6 알킬)2, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6 알킬), C(=NH)N(C1-6 알킬)2, NHC(=NH)NH2, NHC(=NH)NH(C1-6 알킬), NHC(=NH)N(C1-6 알킬)2, NH2, NH(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)2, NHC(=O)(C1-6 알킬), N(C1 -6 알킬)C(=O) (C1 -6 알킬), NHC(=O)(C1 -6 알킬), NHC(=O)O(C1-6 알킬), N(C1 -6 알킬)C(=O)O(C1 -6 알킬), NHC(=O)NH2, NHC(=O)NH(C1-6 알킬), NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, NHS(=O)(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)S(=O)(C1 -6 알킬), NHS(=O)2(C1-6 알킬), N(C1 -6 알킬)S(=O)2(C1 -6 알킬), NHS(=O)2NH2, NHS(=O)2NH(C1 -6 알킬), NHS(=O)2N(C1-6 알킬)2, S(=O)(C1 -6 알킬), S(=O)NH2, S(=O)NH(C1-6 알킬), S(=O)N(C1-6 알킬)2, S(=O)2(C1-6 알킬), S(=O)2NH2, S(=O)2NH(C1-6 알킬), 및 S(=O)2N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R2은 C1 -6 알킬이고, 이것은 할로, CN, ORa, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra 및 Rc은 H 및 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고.
일부 구현예에서, R2는 H 또는 C1 -6 알킬이고, 여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=O)Rb, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H 및 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및 각각의 Rb은 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 각각은 할로, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=O)Rb, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 메틸 또는 에틸이고, 이들 각각은 할로, CN, ORa, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra 및 Rc은 H, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 사이클로프로필 또는 아제티딘 고리이고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 독립적으로 선택된 R21 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R21은 독립적으로 C1 -3 알킬이다.
일부 구현예에서:
R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 각각은 할로, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=O)Rb, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 또는
대안적으로, R2는 사이클로프로필 또는 아제티딘 고리이고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 독립적으로 선택된 R21 그룹으로 임의로 치환되고; 및
각각의 R21은 독립적으로 C1 -3 알킬이다.
일부 구현예에서, R2은 -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, 또는 -CH2-NHSO2CH3이다.
일부 구현예에서, R4는 H이다.
일부 구현예에서, R5는 H이다.
일부 구현예에서, R3는 Cy4, -Cy4A-Cy5, -Cy4A-Cy5A-C6, -Cy4A-Y1-Cy5, -Cy4A-Y1-Cy5A-Cy6, -Cy4A-Cy5A-Y2-Cy6, -Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6, 및 -Cy4A-Y3-Cy6로부터 선택된다.
일부 구현예에서:
Y1은 Y11, C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌-Y11, 또는 Y11-C1 -6 알킬렌이고;
Y2은 Y21, C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌-Y21, 또는 Y21-C1 -6 알킬렌이고;
Y3은 C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌-Y31, 또는 Y31-C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌이고; 및
Y11, Y21, 및 Y31 각각은 O 및 NRf로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3은 Cy4, -Cy4A-Cy5, 또는 -Cy4A-Y1-Cy5이다.
일부 구현예에서, R3은 -Cy4A-Cy5 또는 -Cy4A-Y1-Cy5이다.
일부 구현예에서, R3은 Cy4 또는 -Cy4A-Cy5이다.
일부 구현예에서, R3은 Cy4이다.
일부 구현예에서, R3은 -Cy4A-Cy5이다.
일부 구현예에서, R3은 -Cy4A-Cy5A-Cy6이다.
일부 구현예에서, R3은 -Cy4A-Y1-Cy5이다.
일부 구현예에서, R3은 -Cy4A-Y1-Cy5 이고; 여기서Y는 C1 -4 알킬렌 또는 Y11-C1 -4 알킬렌이고; 그리고 Y11은 C(=O)이다.
일부 구현예에서, R3은 -Cy4A-Y1-Cy5A-Cy6이다.
일부 구현예에서, R3은 -Cy4A-Cy5A-Y2-Cy6이다.
일부 구현예에서, R3은 -Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6이다.
일부 구현예에서, R3은 -Cy4A-Y3-Cy6이다.
일부 구현예에서, Y1은 Y11, C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌-Y11, 또는 Y11-C1 -6 알킬렌이다.
일부 구현예에서, Y2은 Y21, C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌-Y21, 또는 Y21-C1 -6 알킬렌이다.
일부 구현예에서, Y3은 C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌-Y31, 또는 Y31-C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌이다.
일부 구현예에서, Y11, Y21, 및 Y31 각각은 O 및 NRf로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, Cy4는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬 그룹이 아니다.
일부 구현예에서, Cy4는 페닐, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란 고리, 피페리딘 고리, 또는 피롤리딘 고리이고, 이들은 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환체 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Cy4는 C3 -10 사이클로알킬 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬 그룹이 아니다.
일부 구현예에서, Cy4은 C3 -10 사이클로알킬이고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Cy4는 C3 -7 사이클로알킬로부터 선택되고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Cy4는 사이클로헥실로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Cy4는 테트라하이드로-2H-피란 고리이고, 이것은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Cy4는 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란 고리, 또는 피페리딘 고리이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환체 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Cy4는 피페리딘-4-일이고, 이것은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Cy4A는 C3 -10 사이클로알킬렌 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬렌 그룹이 아니고.
일부 구현예에서, Cy4A는 C3 -10 사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Cy4A는 C3 -7 사이클로알킬렌로부터 선택되고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Cy4A는 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 및 사이클로헵틸렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Cy4A는 사이클로헥실렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Cy5는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이것은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Cy5는 1H-1,2,4-트리아졸릴이고, 이것은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Cy5는 1H-1,2,4-트리아졸릴이다.
일부 구현예에서, Cy5은 C6 -10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Cy5는 피리딘 고리, 피라졸 고리, 또는 트리아졸 고리이고, 이들 각각은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R3은 Cy4, 단, Cy4는 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬이 아니고; 그리고 R2는 H, 할로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 아제티딘 고리, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S-, CN, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 및 C1 -6 알킬-S-이고, 각각은 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서:
각각의 R31은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
각각의 Rb2은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고.
일부 구현예에서:
각각의 R31은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, C(=O)Rb2, C(=O)ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬 각각은 1, 2, 또는 3 개의 CN에 의해 임의로 치환되고; 그리고
각각의 Rb2은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 CN에 의해 임의로 치환된다.
일부 구현예에서:
각각의 R31은 CN, OH, F, Cl, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1 -3 알킬, C1 -3 알킬카보닐, C1 -4 알콕시카보닐, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -4 알킬, C1 -3 알킬카보닐, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노 각각은 F, Cl, CN, 카바밀, C1 -3 알킬카바밀, 디(C1 -3 알킬)카바밀, C1 -3 알킬아미노설포닐, C1 -3 알킬설포닐, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R31은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1 -3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1 -3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서:
각각의 R32은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
각각의 Rb2은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고.
일부 구현예에서, 각각의 R32은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1 -3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1 -3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서:
R2은 C1 -6 알킬이고, 이것은 할로, CN, OH, C1 -6 알콕시, S(C1 -6 알킬), C(=O)(C1 -6 알킬), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-6 알킬), C(=O)N(C1-6 알킬)2, C(=O)O(C1-6 알킬), OC(=O)(C1-6 알킬), OC(=O)NH2, OC(=O)NH(C1-6 알킬), OC(=O)N(C1-6 알킬)2, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6 알킬), C(=NH)N(C1-6 알킬)2, NHC(=NH)NH2, NHC(=NH)NH(C1-6 알킬), NHC(=NH)N(C1-6 알킬)2, NH2, NH(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)2, NHC(=O)(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)C(=O) (C1 -6 알킬), NHC(=O)(C1 -6 알킬), NHC(=O)O(C1-6 알킬), N(C1 -6 알킬)C(=O)O(C1 -6 알킬), NHC(=O)NH2, NHC(=O)NH(C1-6 알킬), NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, NHS(=O)(C1-6 알킬), N(C1 -6 알킬)S(=O)(C1 -6 알킬), NHS(=O)2(C1-6 알킬), N(C1 -6 알킬)S(=O)2(C1 -6 알킬), NHS(=O)2NH2, NHS(=O)2NH(C1 -6 알킬), NHS(=O)2N(C1 -6 알킬)2, S(=O)(C1-6 알킬), S(=O)NH2, S(=O)NH(C1-6 알킬), S(=O)N(C1-6 알킬)2, S(=O)2(C1-6 알킬), S(=O)2NH2, S(=O)2NH(C1 -6 알킬), 및 S(=O)2N(C1-6 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R3은 Cy4 또는 -Cy4A-Cy5이고;
Cy4는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
Cy4A는 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
Cy5는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R32은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb2은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H이고; 그리고
R5는 H이다.
일부 구현예에서:
R2은 C1 -6 알킬이고, 이것은 할로, CN, ORa, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra 및 Rc은 H 및 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및 각각의 Rb은 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 Cy4 또는 -Cy4A-Cy5이고;
Cy4는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
Cy4A는 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
Cy5는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R31은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R32은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb2은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H이고; 그리고
R5는 H이다.
일부 구현예에서:
R2은 C1 -6 알킬이고, 이것은 할로, CN, ORa, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra 및 Rc은 H 및 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및 각각의 Rb은 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 Cy4 또는 -Cy4A-Cy5이고;
Cy4는 C3 -10 사이클로알킬 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬 그룹이 아니고;
Cy4A는 C3 -10 사이클로알킬렌 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬렌 그룹이 아니고;
Cy5는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R31은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1 -3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R32은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1 -3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 H이고; 그리고
R5는 H이다.
일부 구현예에서:
R2은 -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, 또는 -CH2-NHSO2CH3이고;
R3은 Cy4 또는 -Cy4A-Cy5이고;
Cy4는 C3 -10 사이클로알킬 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬 그룹이 아니고;
Cy4A는 C3 -10 사이클로알킬렌 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬렌 그룹이 아니고;
Cy5는 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R31은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1 -3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R32은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1 -3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 H이고; 그리고
R5는 H이다.
일부 구현예에서:
R2은 -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, 또는 -CH2-NHSO2CH3이고;
R3은 Cy4이고;
Cy4는 C3 -10 사이클로알킬 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬 그룹이 아니고;
각각의 R31은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1 -3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 H이고; 그리고
R5는 H이다.
일부 구현예에서:
R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 각각은 할로, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=O)Rb, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 또는
대안적으로, R2는 사이클로프로필 또는 아제티딘 고리이고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 독립적으로 선택된 R21 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R21은 독립적으로 C1 -3 알킬이고;
R3은 Cy4, -Cy4A-Cy5, 또는 -Cy4A-Y1-Cy5이고;
Y1은 C1 -4 알킬렌 또는 Y11-C1 -4 알킬렌이고;
Y11은 C(=O)이고;
Cy4는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬렌 그룹이 아니고;
Cy4A는 C3 -10 사이클로알킬렌 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬렌 그룹이 아니고;
Cy5은 C6 -10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R31 또는 R32 각각은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, C(=O)Rb2, C(=O)ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬 각각은 1, 2, 또는 3 개의 CN에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Rb2은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 CN에 의해 임의로 치환되고;
R4는 H이고; 그리고
R5는 H이다.
일부 구현예에서:
R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 각각은 할로, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=O)Rb, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 또는
대안적으로, R2는 사이클로프로필 또는 아제티딘 고리이고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 독립적으로 선택된 R21 그룹으로 임의로 치환되고;
단, X1 ---X2 ---X3은 -N=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5는 C이고; 그리고 Cy4 는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬렌이고 또는 Cy4A 는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬렌일 때, 이때 R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 각각은 할로, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=O)Rb, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 C1 -3 알킬이고;
R3은 Cy4, -Cy4A-Cy5, 또는 -Cy4A-Y1-Cy5이고;
Y1은 C1 -4 알킬렌, Y11-C1 -4 알킬렌, 또는 C1 -6 알킬렌-Y11이고;
Y11은 C(=O) 또는 NHC(=O)O이고;
Cy4는 페닐, C3 -7 사이클로알킬, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고; Cy4A는 C3 -7 사이클로알킬렌 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
Cy5는 페닐, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R31 또는 R32 각각은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, C(=O)Rb2, C(=O)ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 및 여기서 상기 C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬 각각은 1, 2, 또는 3 개의 CN에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Rb2은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 CN에 의해 임의로 치환되고;
R4는 H이고; 그리고
R5는 H이다.
일부 구현예에서:
R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 각각은 할로, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=O)Rb, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 또는
대안적으로, R2는 사이클로프로필 또는 아제티딘 고리이고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 독립적으로 선택된 R21 그룹으로 임의로 치환되고;
단, X1 ---X2 ---X3은 -N=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5는 C이고; 그리고 Cy4 는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬렌이고 또는 Cy4A는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬렌일 때, 이때 R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 각각은 할로, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=O)Rb, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 C1 -3 알킬이고;
R3은 Cy4, -Cy4A-Cy5, 또는 -Cy4A-Y1-Cy5이고;
Y1은 C1 -4 알킬렌 또는 Y11-C1 -4 알킬렌이고;
Y11은 C(=O)이고;
Cy4는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고; Cy4A는 C3 -10 사이클로알킬렌 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
Cy5은 C6 -10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R31 또는 R32 각각은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, C(=O)Rb2, C(=O)ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬 각각은 1, 2, 또는 3 개의 CN에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Rb2은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 CN에 의해 임의로 치환되고;
R4는 H이고; 그리고
R5는 H이다.
일부 구현예에서:
R2은 -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, 또는 -CH2-NHSO2CH3이고;
R3은 -Cy4A-Cy5이고;
Cy4A는 C3 -10 사이클로알킬렌 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬렌 그룹이 아니고;
Cy5는 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R31은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1 -3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R32은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1 -3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 H이고; 그리고
R5는 H이다.
일부 구현예에서:
R2은 -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, 또는 -CH2-NHSO2CH3이고;
R3은 Cy4 또는 -Cy4A-Cy5이고;
Cy4는 사이클로헥실렌 및 2H-테트라하이드로푸란 고리로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
Cy4A는 사이클로헥실렌 및 2H-테트라하이드로푸란 고리로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
Cy5는 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R31은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1 -3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R32은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1 -3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 H이고; 그리고
R5는 H이다.
일부 구현예에서:
X1 ---X2 ---X3은 -N=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -CR1=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -CR1R1a-C(=O)-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -O-C(=O)-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 =N-CR2=CR3-이고, X4는 N이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이다.
일부 구현예에서:
X1 ---X2 ---X3은 -N=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -CR1=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -CR1R1a-C(=O)-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -O-C(=O)-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 =N-CR2=CR3-이고, X4는 N이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -N=N-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -NR1-C(=O)-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -N=CR2-CR3=, X4는 C이고, X5는 N이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -CR1=CR2-CR3=, X4는 C이고, X5는 N이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 =N-N=CR3-이고, X4는 N이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 =CR1-N=CR3-이고, X4는 N이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 =CR1-CR2=CR3-이고, X4는 N이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -CR1=N-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -O-N=CR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -NR1-N=CR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -S-N=CR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -O-CR2=CR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -S-CR2=CR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 =N-NR2-CR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이고; 또는
X1 ---X2 ---X3은 -C(=O)-NR2-CR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이다.
일부 구현예에서, X1 ---X2 ---X3은 -CR1=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5은 C이다.
일부 구현예에서, X1 ---X2 ---X3은 -CR1R1a-C(=O)-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5은 C이다.
일부 구현예에서, X1 ---X2 ---X3은 -O-C(=O)-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5은 C이다.
일부 구현예에서, X1 ---X2 ---X3은 =N-CR2=CR3-이고, X4는 N이고, 그리고 X5은 C이다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 IIa의 화합물이다:
Figure pct00005
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 IIb의 화합물이다:
Figure pct00006
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 IIc의 화합물이다:
Figure pct00007
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 IId의 화합물이다:
Figure pct00008
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 IIe의 화합물이다:
Figure pct00009
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 IIf의 화합물이다:
Figure pct00010
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 IIIa의 화합물이다:
Figure pct00011
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 IIIb의 화합물이다:
Figure pct00012
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 IIIc의 화합물이다:
Figure pct00013
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 IV-1 내지 IV-18 중 임의의 하나의 화합물이다:
Figure pct00014
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 IV-19 내지 IV-28 중 임의의 하나의 화합물이다:
Figure pct00015
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 V의 화합물이다:
Figure pct00016
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 VI의 화합물이다:
Figure pct00017
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 VII의 화합물이다:
Figure pct00018
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 VIII의 화합물이다:
Figure pct00019
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 IX의 화합물이다:
Figure pct00020
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 X의 화합물이다:
Figure pct00021
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
명괘함을 위해 별개의 구현예의 문맥에서 기재된 본 발명의 어떤 특징은 단일 구현예로 함께 또한 제공될 수 있는 것으로 추가로 인정된다 (한편 구현예는 복합적 의존 형태로 기재된 바와 같이 조합되는 것으로 의도된다). 반대로, 간결함을 위해 단일 구현예의 문맥에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위에서 개시된다. 본 발명은 그와 같은 그룹 및 범위의 멤버의 각각 및 모든 개별적인 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들면, 용어 "C1 -6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 구체적으로 의도된다.
본 명세의 다양한 곳에서, 연결 치환체가 기재된다. 구조가 명확히 연결 그룹을 필요로 하는 경우, 그룹에 대해 열거된 마퀴쉬 변수는 연결 그룹인 것으로 이해된다. 예를 들면, 구조가 연결 그룹 및 변수 목록"알킬" 또는 "아릴"에 대한 마쿠쉬 그룹 정의를 필요로 할 때, 이때 "알킬" 또는 "아릴"은 연결 알킬렌 그룹 또는 아릴렌 그룹, 각각을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 고리는 (예를 들면, "피페리딘 고리")인 것으로 기재된다. 달리 구체화되지 않으면, 이들 고리는 원자가에 의해 허용되는 바와 같이 임의의 고리 멤버에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 예를 들면, 용어 "2H-테트라하이드로피란 고리"은 2H-테트라하이드로피란 -2-일, 2H-테트라하이드로피란 -3-일, 2H-테트라하이드로피란-4-일 고리, 등을 의미할 수 있다.
용어 "n-원"은, n이 고리-형성 원자의 수가 n인 경우 모이어티에서 고리-형성 원자의 수를 전형적으로 기재하는 경우. 예를 들면, 2H-테트라하이드로피란은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 1H-1,2,4-트리아졸은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬 그룹의 예이다.
변수가 1 회 초과로 나타나는 본 발명의 화합물에 대해, 각 변수는 변수를 규정하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들면, 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 2 개의 R 그룹을 갖는 구조가 기재되는 경우, 2 개의 R 그룹은 R에 대해 규정된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다. 또 하나의 예에서, 임의로 다중 치환체가 하기 형태로 지정될 때:
Figure pct00022
이때 치환체 R은 고리 상의 시간의 p 수를 차지할 수 있고, R은 각 경우에 상이한 모이어티일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 각각의 R 그룹은 (CH2)n 수소 원자의 하나 또는 둘 모두를 포함하는, 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 게다가, 상기 예에서, 변수 Q는, Q가 CH2, NH, 등일 때, 상기 예에서 임의의 부유 치환체 예컨대 R은, Q 변수의 수소 뿐만 아니라 고리의 임의의 다른 비-가변 구성성분에서 수소를 대체할 수 있는 있는 것과 같은 수소를 포함하는 것으로 규정된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "임의로 치환된"은 비치환된 또는 치환된 것임을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은, 수소 원자가 제거되고 치환체에 의해 대체된다는 것을 의미한다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한되는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn -m 알킬"은, 단독으로 이용되거나 다른 용어들과 조합하여, 직쇄 또는 분지된 것일 수 있는 포화된 탄화수소 그룹을 의미하고, 이것은 n 내지 m 개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로, 화학적 그룹 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert -부틸, n-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은, 단독으로 이용되거나 다른 용어들과 조합하여, 2가 알킬 연결 그룹을 의미하고, 이것은 분지된 또는 직쇄인 것일 수 있고, 여기서 상기 2 개의 치환체는 알킬렌 연결 그룹의 임의의 위치에서 부착될 수 있다. 알킬렌 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일, 등.
본원에서 사용된 바와 같이, "Cn -m 알케닐"은 알킬 그룹을 의미하고, 이것은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 가지고 n 내지 m 개의 탄소를 갖는다. 일부 구현예에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐, 등.
본원에서 사용된 바와 같이, "Cn -m 알키닐"은 알킬 그룹을 의미하고, 이것은 1 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 가지며 n 내지 m 개의 탄소를 갖는다. 알키닐 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 등. 일부 구현예에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐렌"은, 단독으로 이용되거나 다른 용어들과 조합하여, 2가 알케닐 연결 그룹을 의미하고, 이것은 분지된 또는 직쇄인 것일 수 있고, 여기서 상기 2 개의 치환체는 알케닐렌 연결 그룹의 임의의 위치에서 부착될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐렌"은, 단독으로 이용되거나 다른 용어들과 조합하여, 2가 알키닐 연결 그룹을 의미하고, 이것은 분지된 또는 직쇄인 것일 수 있고, 여기서 상기 2 개의 치환체는 알키닐렌 연결 그룹의 임의의 위치에서 부착될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -3 알콕시"는, 단독으로 이용되거나 다른 용어들과 조합하여, 식 -O-알킬의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬 그룹은 1 내지 3 개의 탄소를 갖는다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시 (예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시)를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노"는 식 -NH2의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -3 알킬아미노"는 식 -NH(알킬)의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬 그룹 1 내지 3 개의 탄소 원자.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "디(C1-3-알킬)아미노"는 식 -N(알킬)2의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 2 개의 알킬 그룹 각각은, 독립적으로, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -4 알콕시카보닐"은 식 -C(O)O-알킬의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬 그룹은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -3 알킬카보닐"은 식 -C(O)-알킬의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬 그룹은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카복시"는 식 -C(O)OH의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "티오"는 식 -SH의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -3 알킬티오"는 식 -S-(C1-3 알킬)의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -3 알킬설피닐"은 식 -S(O)-알킬의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬 그룹은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -3 알킬설포닐"은 식 -S(O)2-알킬의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬 그룹은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -3 알킬카보닐옥시"는 식 -OC(O)-알킬의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬 그룹은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -3 알킬카보닐아미노"는 식 -NHC(O)-알킬의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬 그룹은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노카보닐아미노"는 식 -NHC(O)NH2의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -3 알킬아미노카보닐아미노"는, 식 -NHC(O)NH(알킬)의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "디(C1 -3 알킬아미노카보닐아미노"는 식 -NHC(O)N(알킬)2의 그룹을 의미하고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카바밀"은 식 -C(O)-NH2의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -3 알킬카바밀"은 식 -C(O)-NH(알킬)의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬 그룹은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "디(C1-3-알킬)카바밀"은 식 -C(O)N(알킬)2의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 2 개의 알킬 그룹 각각은, 독립적으로, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -3 알킬설포닐아미노"는 식 -NHS(O)2-알킬의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노설포닐"은 식 -S(O)2NH2의 그룹을 의미하고.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -3 알킬아미노설포닐"은 식 -S(O)2NH(알킬)의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "디(C1-3 알킬)아미노설포닐"은 식 -S(O)2N(알킬)2의 그룹을 의미하고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노설포닐아미노"는 식 -NHS(O)2NH2의 그룹을 의미하고.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -3 알킬아미노설포닐아미노"는, 식 -NHS(O)2NH(알킬)의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "디(C1 -3 알킬아미노설포닐아미노"는 식 -NHS(O)2N(알킬)2의 그룹을 의미하고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "HO-Cn -m-알킬"은 식 -알킬렌-OH의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬렌 그룹은 n 내지 m 개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬렌 그룹은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Co-p 알콕시-Cn -m-알킬"은 식 -알킬렌-O-알킬의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬렌 그룹은 n 내지 m 개의 탄소 원자를 가지며 상기 알킬 그룹은 o 내지 p 개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 및 알킬렌 그룹 각각은 독립적으로 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카보닐"은, 단독으로 이용되거나 다른 용어들과 조합하여, -C(O)- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"는, 단독으로 이용되거나 다른 용어들과 조합하여, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn -m 할로알킬"은, 단독으로 이용되거나 다른 용어들과 조합하여, Cn -m 알킬 그룹을 의미하고, 이 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 최대 {2(n 내지 m 개의)+1} 할로겐 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬 그룹의 예는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 할로알킬 그룹은 플루오로알킬 그룹이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Cn -m 할로알콕시"는 식 -O-할로알킬의 그룹을 의미하고, 이 알킬은 n 내지 m 개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알콕시 그룹의 예는 OCF3이다. 일부 구현예에서, 할로알콕시 그룹은 단지 플루오르화된다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시아노-Cn -m 알킬"은 시아노 그룹에 의해 치환된 Cn -m 알킬을 의미한다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 모이어티의 명칭 전의 용어 "모노사이클릭"의 외관은 모이어티가 단일 고리를 갖는다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 이용되거나 다른 용어들과 조합하여, 비-방향족 고리형 탄화수소 모이어티를 의미하고, 이 모이어티는 하나 이상의 알케닐렌 그룹을 고리 구조의 일부로서 임의로 함유할 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 모노- 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4 개의 융합된, 스피로고리형, 또는 다리걸친 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 사이클로알킬 고리에 융합된 (즉, 그것과 공동으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리, 예를 들면, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 등의 벤조 유도체를 갖는 모이어티가 사이클로알킬의 정의에서 또한 포함된다. 사이클로알킬 그룹의 하나 이상의 고리-형성 탄소 원자는 산화되어 카보닐 연결을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 3-10 원 사이클로알킬이고, 이것은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 3-6 또는 3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 예시적인 사이클로알킬 그룹 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸, 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은, 단독으로 이용되거나 다른 용어들과 조합하여, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4 개의 융합 고리를 가짐) 방향족 탄화수소, 예컨대, 비제한적으로, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐, 등의 의미한다. 일부 구현예에서, 아릴은 C6 -10 아릴이다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 나프탈렌 고리 또는 페닐 고리이다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 페닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 이용되거나 다른 용어들과 조합하여, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4 개의 융합 고리를 가짐) 방향족 탄화수소 모이어티를 의미하고, 이 모이어티는, 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 멤버를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭인 5-10 원 헤테로아릴이고, 이것은 1 내지 9 개의 탄소 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 고리 멤버를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭인 5-6 원 헤테로아릴이고, 이것은 1 내지 5 개의 탄소 원자 및 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 고리 멤버를 포함한다. 헤테로아릴 그룹이 1 초과 헤테로원자 고리 멤버를 함유할 때, 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 아졸릴, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이속사졸, 이미다조[1,2-b]티아졸, 퓨린, 등.
5-원 고리 헤테로아릴은 5 개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이고, 여기서 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2, 또는 3 개의) 고리 원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 하기이다: 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴.
6-원 고리 헤테로아릴은 6 개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이고, 여기서 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2, 또는 3 개의) 고리 원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴알킬"은 식 -알킬렌-헤테로아릴의 그룹을 의미하고. 일부 구현예에서, 헤테로아릴알킬은 C1 -9 헤테로아릴-C1 -3 알킬이고, 여기서 상기 헤테로아릴 부분은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 고리 멤버를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 단독으로 이용되거나 다른 용어들과 조합하여, 비-방향족 고리계를 의미하고, 이것은 하나 이상의 알케닐렌 또는 알키닐렌 그룹을 고리 구조의 일부로서 임의로 함유할 수 있고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나 헤테로원자 고리 멤버를 갖는다. 헤테로사이클로알킬 그룹이 1 초과의 헤테로원자를 함유할 때, 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노- 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4 개의 융합된, 스피로고리형, 또는 다리걸친 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 비-방향족 고리에 융합된 (즉, 그것과 공동으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리, 예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 등을 갖는 모이어티가 헤테로사이클로알킬의 정의에서 또한 포함된다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 고리(들) 중 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카보닐, 또는 설포닐 그룹 (또는 다른 산화된 연결)을 형성할 수 있거나 질소 원자는 사원화될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭인 5-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 이것은 2 내지 9 개의 탄소 원자 및 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 고리 멤버를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 하기를 포함한다: 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 아제티딘, 아제판, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 피란, 및 2-옥소-1,3-옥사졸리딘 고리.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 식 -알킬렌-헤테로사이클로알킬의 그룹을 의미하고. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬알킬은 C2 -9 헤테로사이클로알킬-C1 -3 알킬이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬부는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 고리 멤버를 갖는다.
본원에서 기재된 화합물은 비대칭 (예를 들면, 하나 이상의 입체중심을 갖는) 비대칭일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가, 달리 지적되지 않으면 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예컨대 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의해 광학적으로 불활성 개시 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당해기술에 공지되어 있다. 올레핀류, C=N 이중 결합, 등의 많은 기하 이성질체는 본원에서 기재된 화합물에서 또한 존재할 수 있고, 모든 그와 같은 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해는 수많은 당해분야에서 공지된 임의의 방법으로 수행될 수 있다. 방법의 예는 광학 활성, 염 형성 유기산인 키랄 분할 산을 사용하는 분별 재결정을 포함한다. 분별 재결정 방법의 적합한 분할제는, 예를 들면, 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학 활성 캄포르설폰산 예컨대 β-캄포르설폰산의 D 및 L 형태이다. 분별 결정 방법에 적합한 다른 분할제는 입체이성질체적으로 순수한 형태의 α-메틸-벤질-아민 (예를 들면, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산, 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분해는 광학 활성 분할제 (예를 들면, 디나이트로벤조일페닐글리신)로 충전된 칼럼 상에서 용출로 또한 수행될 수 있다. 적합한 용출 용매 조성물은 당해분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 타우토머 형태를 포함한다. 타우토머 형태는 단일결합을, 양성자의 수반되는 이동과 함께 인접한 이중 결합과 교환하여 유래된다. 타우토머 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자첨가 상태인 양성자성 타우토머를 포함한다. 양성자성 타우토머의 예는 케톤 - 엔올 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 에나민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 2 이상의 위치를 차지할 수 있는 환상 형태, 예를 들면, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 타우토머 형태는 평형 상태에 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠겨질 수 있다.
본 발명의 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에서 생기는 원자의 모든 동위원소를 또한 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자들을 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 일부 구현예에서, 식 I의 아제티딘 고리 중 1, 2, 또는 3 개의 CH2 그룹은 CHD 또는 CD2 그룹에 의해 대체된다. 일부 구현예에서, 식 I의 피페리딘 고리 중 1, 2, 또는 3 개의 CH2 또는 CH 그룹은 CHD, CD2 또는 CD 그룹, 각각에 의해 대체된다. 일부 구현예에서, 식 I의 피페리딘 고리 중 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CH2 또는 CH 그룹은 CHD, CD2 또는 CD 그룹, 각각에 의해 대체된다.
용어, "화합물"은, 본원에서 사용된 바와 같이 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하이성질체, 타우토머, 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다.
모든 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 다른 물질 예컨대 물 및 용매 (예를 들면, 수화물 및 용매화물)와 함께 발견될 수 있거나 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그것의 염은, 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"이란, 화합물이 형성된 또는 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들면, 본 발명의 화합물에서 농축된 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99중량 %의 본 발명의 화합물, 또는 그것의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그것의 염을 단리하는 방법은 당해기술에서 일상적인 것이다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은 합리적인 유익/유해 비율과 잘 맞는, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 건전한 의료 판단의 범위 내에 있는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 복용 형태를 의미하도록 본원에서 이용된다.
표현, "주위 온도" 및 "실온"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 당해기술에서 이해되고 온도, 예를 들면 반응이 수행되는 룸의 대략적인 온도인 반응 온도, 예를 들면, 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도를 일반적으로 의미한다.
본 발명은 또한, 본원에서 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 의미하고, 여기서 상기 모 화합물은 현존하는 산 또는 염기 모이어티를 그것의 염 형태로 전환하여 변형된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염 예컨대 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 예컨대 카복실산; 등. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기성 형태를 화학양론 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜서 제조될 수 있고; 일반적으로, 비-수성 매체 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (ACN)이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 하기에서 발견된다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), 이들 각각은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물은 N-옥사이드 형태를 포함한다.
합성
그것의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은, 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고 임의의 수많은 가능한 합성 경로, 예컨대 아래의 도식의 것들에 따라 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 반응은 유기 합성의 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들면, 용매의 냉동 온도 내지 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도에서 개시 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매에서 또는 1 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계의 적당한 용매는 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 그룹의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 및 적절한 보호 그룹의 선택은 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은, 예를 들면, 하기에서 발견될 수 있다: Wuts 및 Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2007), 이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
반응은 당해기술에서 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 하기에 의해 모니터링될 수 있다: 분광 수단, 예컨대 핵자기 공명 분광계 (예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광계, 분광광도법 (예를 들면, UV-가시광), 질량 분광분석법, 또는 크로마토그래피 방법 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC).
식 I의 화합물은 아래의 도식의 것들과 비슷한 절차에 의해 합성될 수 있다. X1-X2-X3은 -N=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5은 C일 때, 식 I의 화합물은 도식 1에서 실증된 바와 같이 제조될 수 있다. 적절하게 치환된 티에노피리딘 1에 대해 조건 하에서 예컨대 디클로로메탄 중 테트라부틸암모늄 니트레이트 및 트리플루오로아세트산 무수물에서 또는 황산 중 질산에서 질화가 수행되어 식 2의 화합물을 얻을 수 있다. 가열된 POCl3 또는 다른 적합한 염소화 조건 예컨대 POCl3/PCl5에서 티에노피리디놀 2의 반응은 provide 을 제공한다 상응하는 클로라이드 3을 제공한다. 적합한 염기 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재에서 화합물 3과 적절한 R3-NH2와의 커플링으로 화합물 4를 얻는다. 촉매 예컨대 팔라듐 또는 니켈과 함께 촉매적 수소화 조건을 사용하거가 철 또는 다른 적합한 환원 조건을 사용하는 니트로 화합물 4의 환원으로 상응하는 디아민 5를 얻는다. 화합물 5와 적절한 아미드 (트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 활성화됨)와의 축합으로 원하는 화합물 6을 얻는다. 디아민은 커플링 조건 하에서 적절한 산 R2CO2H과 또한 반응되어 아미드 중간체를 얻고, 이것은 차후에 분자간 축합을 통해 형질전환된 화합물 6이 될 수 있다. R2 및 R3은 원하는 그룹으로 추가로 변형될 수 있다. 대안적으로, R3은 화합물 4 및 5에 대한 변형을 통해 본 발명에서 개시된 그룹으로 추가로 변형될 수 있다.
도식 1
Figure pct00023
X1-X2-X3은 -CR1=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5은 C일 때, 식 I의 화합물은 도식 2 에서 실증된 바와 같이 제조될 수 있다. 적절하게 치환된 티에노피리딘 1은 N-아이오도석신이미드와 반응하여 화합물 7 을 얻을 수 있다. 가열된 POCl3 또는 다른 적합한 염소화 조건 예컨대 POCl3/PCl5에서 티에노피리디놀 7의 반응으로 provide 상응하는 클로라이드 8을 제공한다. 아이오도 화합물 8과 적합한 팔라듐 및 구리 촉매 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 구리(I) 아이오다이드에 의해 촉진된 적절한 알킨 화합물과의 반응으로 화합물 9을 얻는다. 톨루엔 중 적합한 커플링 조건 예컨대 아세트산팔라듐, (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) 및 탄산세슘의 존재에서 9와 R3-NH2와의 축합으로 아민 커플링 중간체를 얻고, 이것은 원위치에 알킨과 고리화되어 식 10의 화합물을 얻는다. 치환 R2는 피롤 고리의 할로겐화, 질화 또는 친핵성 부가에 의해 도입될 수 있다. R1, R2, R3, R4, 및 R5의 추가 변형은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 각 단계에서 달성될 수 있다.
도식 2
Figure pct00024
X1-X2-X3은 -O-C(O)-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5은 C일 때, 식 I의 화합물은 도식 3 에서 실증된 바와 같이 제조될 수 있다. 티에노피리딘 11은 NaOCl와 반응하여 상응하는 염소화된 화합물 12 를 얻을 수 있다. 대안적으로, 11은 N-옥사이드로 전환될 수 있고, 이것은 차후에 HCl 또는 POCl3 조건에서 12로 전환될 수 있다. 당해분야의 숙련가에게 공지된 조건을 사용하는 12 중 하이드록실 그룹의 보호로 에테르 화합물 13을 얻는다. 톨루엔 중 커플링 조건 예컨대 아세트산팔라듐, (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) 및 탄산세슘 하에서 13과 R3NH2의 반응으로 화합물 14를 산출할 수 있다. 붕소 트리브로마이드에 의한 14의 탈보호로 화합물 15를 얻는다. 그 다음 트리포스겐 또는 카보닐 디이미다졸에 의한 15의 처리로 식 16의 화합물을 제공한다.
도식 3
Figure pct00025
X1-X2-X3은 =N-CR2=CR3-이고, X4은 N이고, 그리고 X5은 C일 때, 식 I의 화합물은 도식 4 에서 실증된 바와 같이 제조될 수 있다. 아세트산 중 티에노피라진 17과 과산화수소와의 반응으로 N-옥사이드 중간체를 얻고, 이것은 인 옥시클로라이드에 의한 처리시 화합물 18을 제공한다. 부흐발트 조건 하에서 Boc-NH2에 의한 클로라이드의 치환으로 화합물 19를 얻는다. 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의한, 적절하게 치환된 2-할로메틸 케톤 [할로-CH2C(O)R3]에 의한 카바메이트 19의 알킬화로 화합물 20을 얻는다. 후자는, 필요하면 표준 알킬화 또는 알도-축합 조건 하에서 상응하는 치환된 화합물 21로 추가로 전환될 수 있다. 21 내지 22의 탈보호는 조건 예컨대 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 또는 디록산 중 HCl를 사용하여 달성될 수 있다. 22의 화합물 23으로의 고리화는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면 트리플루오로아세트산 무수물 및 트리플루오로아세트산 혼합물에 의해 처리로 달성될 수 있다. R2, R3, R4, R5의 추가 작용화는, 원한다면, 당해분야의 숙련가에게 알려진 반응을 사용하여 수행될 수 있다 (예를 들면, Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformation).
도식 4
Figure pct00026
대안적으로, 식 23의 화합물은 도식 5 에서 보여진 바와 같이 합성될 수 있다. 도식 4로부터의 화합물 19은 디옥산 중 트리플루오로아세트산 또는 HCl으로 처리되어 탈보호된 화합물 24를 얻을 수 있다. 그 다음적합한 염기의 존재에서 24와 알파-할로-케톤과의 축합으로 원하는 화합물 23을 얻는다.
도식 5
Figure pct00027
X1-X2-X3은 -N=N-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5은 C일 때, 식 I의 화합물은 도식 6에서 실증된 바와 같이 구리(II) 브로마이드의 존재에서 도식 1로부터의 화합물 5를 디아조화 시약 예컨대 부틸 니트라이트와 반응시켜서 제조될 수 있다.
도식 6
Figure pct00028
X1-X2-X3은 -N=CR2-CR3=이고, X4는 C이고, 그리고 X5는 N일 때, 식 I의 화합물은 도식 7 에서 실증된 바와 같이 제조될 수 있다. 트리브로모피라졸 28은 적합한 보호 그룹 예컨대 SEM으로 보호되어 상응하는 화합물 29을 얻을 수 있다. 부틸 리튬에 의한 29의 리튬-할로겐 교환, 그 다음 적합한 알킬화 시약 (예를 들면 R2-할로) 또는 친전자체 (예를 들면 알데하이드)로 켄칭하여 provide 화합물 30을 제공한다. 30과 리튬 시약 예컨대 부틸 리튬과의 반응 그 다음 수성 워크업으로 모노브로모-피라졸 31을 얻는다. 31과 보레이트 27 (적합한 팔라듐 촉매의 존재에서 피나콜 보레이트와 반응시켜 브로마이드 26으로부터 제조됨)과의 스즈키 반응으로 커플링 화합물 32를 얻을 수 있다. 32의 브롬화로 화합물 33을 산출할 수 있고, 이것은 철로 환원되어 아민 34를 제공할 수 있다. SEM의 탈보호는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예컨대 트리플루오로아세트산과의 반응 그 다음 수산화암모늄에 의한 처리를 사용하여 달성될 수 있다. 그 다음 35와 오르토에스테르와의 축합은 트리사이클릭 화합물 36을 산출한다. 후자에 대해 커플링 조건 예컨대 스즈키 커플링 조건에 수행되어 식 37의 화합물을 제공할 수 있다. 치환의 추가 변형은, 원한다면, 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 수행될 수 있다.
도식 7
Figure pct00029
X1-X2-X3은 =N-N=CR3-이고, X4은 N이고, 그리고 X5은 C일 때, 식 I의 화합물은 도식 8 에서 실증된 바와 같이 제조될 수 있다. 치환된 하이드라진 38은 부흐발트-하드르위그 아미노화 조건 하에서 화합물 18과 적절하게 보호된 하이드라진 (예를 들면 Boc-NHNH2)과의 반응으로 제조될 수 있다. 화합물 38의 탈보호는 조건 예컨대 하기에서 기재된 것을 사용하여 수행될 수 있다: Greene, T. W. 및 Wats, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition", 1999, Wiley-Interscience. 예를 들면 P가 Boc일 때, 화합물 38은 디옥산 중 트리플루오로아세트산 또는 HCl에 의한 처리로39로 탈보호될 수 있다. 39로부터 하이드라자이드 40의 형성은 다양한 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예컨대 표준 펩타이드 커플링 방법 에 의해 달성될 수 있다. 하이드라자이드 40은 적합한 염기 (예를 들면 트리에틸아민)의 존재에서 POCl3 또는 티오닐 클로라이드와 반응시켜식 41의 화합물로 고리화될 수 있다.
도식 8
Figure pct00030
X1-X2-X3은 =CR1-N=CR3-이고, X4은 N이고, 그리고 X5은 C일 때, 식 I의 화합물은 도식 9 에서 실증된 바와 같이 제조될 수 있다. 티에노피라진 18은 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트 및 라세미-2-(디-tert - 부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸의 존재에서 Pd-매개된 시안화, 예컨대 아연 시아나이드를 통해 시아노 화합물 42로 전환될 수 있다. 니트릴 42의 차후의 환원으로 HCl의 존재에서 잘 알려진 조건 예컨대 팔라듐 촉매 수소화를 사용하여 아민 43을 얻는다. 아민 43과 산 R3CO2H와의 커플링은 표준 아미드 커플링 조건 예컨대 HATU/디이소프로필에틸아민 하에서 달성될 수 있다. 아미드 44의 식 45의 트리사이클릭 화합물로의 고리화는 (예를 들면 라엔손 시약과 반응시켜) 상응하는 티오아미드로의 전환 그 다음 활성화제 (예컨대 수은 염, 은 염 또는 구리 염)에 의한 처리에 의해 달성될 수 있다.
도식 9
Figure pct00031
X1-X2-X3은 -NR1-N=CR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5은 C일 때, 식 I의 화합물은 도식 10 에서 실증된 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 이용가능한 클로로티에오피리딘 46은 고온에서 요오드화나트륨에 의한 처리를 통해 상응하는 아이오도 유사체 47로 전환될 수 있다. 아이오도티에노피리딘 47과 부틸 리튬 또는 다른 금속 시약과의 반응 그 다음 적합한 알데하이드 R3CHO에 의한 처리 알코올 48을 제공한다. 케톤 49의 제조는 산화제 예컨대 데스-마틴 페리오디난으로 48을 처리하여 달성될 수 있다. 그 다음 케톤 49는 하이드라진과의 반응을 통해 하이드라존 50로 전환될 수 있다. 하이드라존 50의 트리사이클릭 화합물 51로의 고리화는 분자내 부흐발트-하드르위그 고리화를 통해 달성될 수 있다. 화합물 51은 염기 예컨대 DBU의 존재 하에서 51을 알킬화 시약 예컨대 R1-할로겐 또는 R1-OMs/R1-OTs과 반응시켜 식 52로 전환될 수 있다. 대안적으로, 식 53 (식 I, X1-X2-X3은 =N-NR2-CR3=이고, X4는 C이고, 그리고 X5은 C일 때)의 화합물은 적합한 염기 예컨대 수소화나트륨의 존재에서 51을 알킬화 시약 R2-이탈 그룹 (이탈 그룹 is 할로, OTs, OMs, OTf, 등)으로 처리하여 제조될 수 있다.
도식 10
Figure pct00032
X1-X2-X3은 -O=CR2=CR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5은 C일 때, 식 I의 화합물은 도식 11 에서 실증된 바와 같이 제조될 수 있다. 도식 10으로부터의 화합물 49는 부흐발트-하드르위그 커플링 조건 하에서 글라이콜산 에스테르와 반응하여 화합물 54를 산출할 수 있다. 염기성 조건 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드 하에서 54의 고리화로 트리사이클릭 화합물 55를 제공할 수 있다. 55에 대한 치환의 추가 작용화는, 원한다면, 당해분야의 숙련가에게 공지된 반응을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 에스테르 55는 산 56으로 가수분해될 수 있고, 그 다음 이것은 표준 커플링 조건 예컨대 BOP 또는 HATU 커플링 하에서 아미드 57로 전환될 수 있다. 아미드 57과 친핵체 예컨대 메틸 마그네슘 브로마이드와의 반응으로 affords 케톤 58을 얻고, 그 다음 이것은 환원되어 식 59의 화합물을 얻을 수 있다. X1-X2-X3은 -S=CR2=CR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5은 C일 때, 식 I의 화합물은 글리콜 에스테르를 대체하는 티오글리콜 에스테르으로 도식 11에서 실증딘 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
도식 11
Figure pct00033
Y는 N이고, X1-X2-X3은 -N=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5은 C일 띠, 본 발명의 식 I의 화합물은 도식 12에서 실증된 바와 같이 제조될 수 있다. 적절하게 치환된 플루오로피리딘 60은 적합한 염기 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드의 존재에서 티올 예컨대 벤질티올과 반응하여 식 61의 화합물을 얻을 수 있다. 피리딘 티오에테르 61과 설푸릴 클로라이드와의 반응 그 다음 암모니아에 의한 처리로 고리화된 생성물 62를 제공한다. 대안적으로, 화합물 62는 화합물 60을 하이드록실아민 및 황과 반응시켜 합성될 수 있다. 화합물 63의 질화로 식 64의 화합물을 얻는다. 적합한 염기 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재에서 화합물 64와 적절한 R3-NH2과의 커플링으로 화합물 65을 얻는다. 촉매 예컨대 팔라듐 또는 니켈을 갖는 촉매적 수소화 조건을 사용하거나 철 또는 다른 적합한 환원 조건을 사용하는 니트로 화합물 65의 환원으로 상응하는 디아민 66을 얻는다. 화합물 66과 (트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 활성화된) 적절한 아미드와의 축합으로 원하는 화합물 67을 산출한다. 디아민은 커플링 조건 하에서 적절한 산 R2CO2H과 또한 반응하여 아미드 중간체를 얻을 수 있고, 이것은 차후에 분자간 축합을 통해 화합물 67로 전환될 수 있다. R2 및 R3은 원하는 그룹으로 추가로 변형될 수 있다. 대안적으로, R3은 화합물 65 및 66의 변형을 통해 본 발명에서 개시된 그룹으로 추가로 전환될 수 있다.
도식 12
Figure pct00034
방법
본 발명의 화합물은 JAK 억제제이고, 대다수의 본 발명의 화합물은, JAK1 선택적 억제제이다. JAK1 선택적 억제제는 다른 야누스 키나제를 넘어서 JAK1 활성을 우선적으로 억제하는 화합물이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 JAK2, JAK3, 및 TYK2 중 하나 이상을 넘어서 JAK1을 우선적으로 억제한다. 일부 구현예에서, 화합물은 JAK2를 넘어서 JAK1을 우선적으로 억제한다 (예를 들면, JAK1/JAK2 IC50 비 >1를 갖는다). 일부 구현예에서, 화합물은 JAK2를 넘어서 JAK1에 대해 약 10-배 초과 선택적이다. 일부 구현예에서, 화합물은 1 mM ATP에서 IC50을 측정하여 계산된 바와 같이 JAK2를 넘에서 JAK1에 대해 약 3-배, 약 5-배, 약 10-배, 약 15-배, 또는 약 20-배 초과 선택적이다 (예를 들면, 실시예 A 참고).
JAK1은, 이상조절될 때, 질환 상태를 야기하거나 그것에 기여할 수 있는 수많은 사이토카인 및 성장 인자 신호전달 경로에서 중추적 역합을 한다. 예를 들면, IL-6 수준은 해로운 영향을 갖는 것으로 제안되었던 질환인 류마티스성 관절염에서 상승된다 (Fonesca, J.E. 등, Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). IL-6이 JAK1을 통해 적어도 부분적으로 신호전달하기 때문에, 억제를 통해 JAK1에 직접적으로 또는 간접적으로 반대로 작용하는 길항작용 IL-6은 임상 이득을 제공하는 것으로 기대된다 (Guschin, D., N., 등 Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., 등 Lancet 371:987, 2008). 게다가, 일부 암에서 JAK1은 돌연변이되어 항시적 바람직하지 않은 종양 세포 성장 및 생존을 야기한다 (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E., 등J Exp Med. 205:751-8, 2008). 다른 자가면역 질환 및 암에서 JAK1를 활성화하는 염증성 사이토카인의 상승된 전신 수준은 질환 및/또는 연관된 증상에 또한 기여할 수 있다. 따라서, 그와 같은 질환이 있는 환자는 JAK1 억제로부터 유익할 수 있다. JAK1의 선택적 억제제는 다른 JAK 키나제를 억제하는 불필요한 및 잠재적으로 바람직하지 않은 영향을 피하면서도 유효할 수 있다.
다른 JAK 키나제에 대한 JAK1의 선택적 억제제는, 덜 선택적인 억제제를 넘어서 다중 치료적 이점을 가질 수 있다. JAK2에 대항하는 선택성에 대해, 예를 들면, 에리트로포이에틴 (Epo) 및 트롬보포이에틴 (Tpo)을 포함하는, JAK2를 통한 수많은 중요한 사이토카인 및 성장 인자 신호 (Parganas E, 등 Cell. 93:385-95, 1998). Epo는 적혈구 생산을 위한 주요 성장 인자이고; 따라서 부족한 Epo-의존적 신호전달은 감소된 수의 적혈구 및 빈혈을 야기할 수 있다 (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006)., JAK2-의존적 성장 인자의 또 하나의 예인 Tpo는, 거핵구 - 혈소판이 생산되는 세포의 증식 및 성숙으 조절하는데 중추적 역할을 한다 (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). 이와 같이, 감소된 Tpo 신호전달은 거핵산구 수 (거핵구혈구감소증) 및 더 낮은 순환 혈소판 수 (혈소판감소증)을 감소시킨다. 이것은 바람직하지 않은 및/또는 통제되지 않는 출혈을 야기할 수 있다. 다른 JAK, 예컨대 JAK3 및 Tyk2의 감소된 억제는, 이들 키나제의 작용성 버전이 결핍된 인간이 수많은 병 예컨대 중증 복합성 면역결핍 또는 고면역글로불린 E 증후군을 앓고 있는 것으로 보여졌던 것처럼, 또한 바람직할 수 있다 (Minegishi, Y, 등 Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, 등 Nature. 377:65-8, 1995). 따라서 다른 JAK에 대해 감소된 친화성을 갖는 JAK1 억제제는 면역 억제, 빈혈 및 혈소판감소증을 수반하는 감소된 부작용에 대해 덜 선택적 억제제를 넘어서 유의미한 이점을 갖는다.
본 발명의 또 하나의 측면은 그와 같은 치료가 필요한 개체에게 치료적으로 효과적인 양 또는 용량의 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적 조성물을 투여하여 개체 (예를 들면, 환자)에서 JAK-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. JAK-연관된 질환은 과발현 및/또는 비정상 활성 수준을 포함하는 JAK의 발현 또는 활성과 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. JAK-연관된 질환은 JAK 활성을 조절하여 예방, 개선 또는 치유될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 병태를 또한 포함할 수 있다.
JAK-연관된 질환의 예는, 예를 들면, 장기 이식 거부 (예를 들면, 동종이식편 거부반응 및 이식편대 숙주 질환)을 포함하는, 면역계를 수반하는 질환을 포함한다.
JAK-연관된 질환의 추가 예는 하기를 포함한다: 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, I형 당뇨병, 낭창, 건선, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 심근염, 자가면역 갑상선 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 등. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 자가면역 수포성 피부 장애 예컨대 심상성 천포장 (PV) 또는 수포성 유천포창 (BP)이다.
JAK-연관된 질환의 추가 예는 알러지성 병태 예컨대 천식, 음식 알러지, 습진성 피부염, 접촉 피부염, 아토피 피부염 (아토피성 습진), 및 비염을 포함한다. JAK-연관된 질환의 추가 예는 바이러스 질환 예컨대 엡슈타인 바르 바이러스 (EBV), B형 감염, C형 감염, HIV, HTLV 1, 수두-대상포진 바이러스 (VZV) 및 인간 유두종 바이러스 (HPV)를 포함한다.
JAK-연관된 질환의 추가 예는 하기를 포함한다: 연골 변형과 연관된 질환, 예를 들면, 통풍 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 이영양증, 동통성영양장애, 티에체 증후군, 늑골 관절병증, 변형성 지방병성 골관절염, 메셀레니병, 한디고두 질환, 섬유근육통으로 인한 퇴화, 전신 홍반성 낭창, 경피증, 또는 강직 척추염.
JAK-연관된 질환의 추가 예는 선천성 염색질융해, 연골이형성증, 및 가성연골무형성증 (예를 들면, 소이증, 에노티아(enotia), 및 골간단부 연골이형성증)을 포함하는 선천성 연골 기형을 포함한다.
JAK-연관된 질환 또는 병태의 추가 예는 피부 장애 예컨대 건선 (예를 들면, 심상성 건선), 아토피 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 민감화 (예를 들면, 접촉 피부염 또는 알러지성 접촉 피부염)을 포함한다. 예를 들면, 국소로 도포될 때 어떤 물질을 포함하는 일부 의약품은 피부 민감화를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 원치않는 민감화를 야기하는 제제와 함께 본 발명의 적어도 하나의 JAK 억제제의 공-투여 또는 순차적인 투여는 그와 같은 원치않는 민감화 또는 피부염을 치료하는데 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 피부 장애는 본 발명의 적어도 하나의 JAK 억제제의 국소 투여에 의해 치료된다.
추가 구현예에서, JAK-연관된 질환은 하기를 특징으로 하는 것들을 포함하는 암이다: 고형 종양 (예를 들면, 전립선암, 신장 암, 간 암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부의 암, 갑상선암, 교모세포종, 카포시 육종, 캐슬만병, 자궁 평활근육종, 흑색종 등), 혈액 암 (예를 들면, 림프종, 백혈병 예컨대 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 다발성 골수종), 및 피부암 예컨대 피부 T-세포 림프종 (CTCL) 및 피부 B-세포 림프종. CTCL의 예는 세자리(Sezary) 증후군 및 균상식육종을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재되거나 다른 JAK 억제제와 조합한 JAK 억제제, 예컨대 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있는 U.S. 시리즈 번호 11/637,545에서 보고된 것들은, 염증-연관된 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 암은 염증성 장질환과 연관되어 있다. 일부 구현예에서, 염증성 장질환은 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, 염증성 장질환은 크론병이다. 일부 구현예에서, 염증-연관된 암은 대장염-연관된 암이다. 일부 구현예에서, 염증-연관된 암은 결장암 또는 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양 (GIST), 선암종, 작은 창자 암, 또는 직장암이다.
JAK-연관된 질환은 하기의 발현을 특징으로 하는 것들을 추가로 포함할 수 있다: JAK2 돌연변이체 예컨대 가성-키나아제 도메인에서 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 것들 (예를 들면, JAK2V617F); 가성-키나아제 도메인 외부에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 JAK2 돌연변이체; JAK1 돌연변이체; JAK3 돌연변이체; 에리트로포이에틴 수용체 (EPOR) 돌연변이체; 또는 CRLF2의탈조절된 발현.
JAK-연관된 질환은 하기를 추가로 포함할 수 있다: 골수증식성 장애 (MPDs) 예컨대 진성 적혈구증가증 (PV), 진성 혈소판증가증 (ET), 골수섬유증 with 골수 화생 (MMM), 일차 골수섬유증 (PMF), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단구 백혈병 (CMML), 호산구과다 증후군 (HES), 전신 비만 세포 질환 (SMCD), 등. 일부 구현예에서, 골수증식성 장애는 골수섬유증 (예를 들면, 일차 골수섬유증 (PMF) 또는 후 진성 적혈구증가증/진성 혈소판증가증 골수섬유증 (후-PV/ET MF)). 일부 구현예에서, 골수증식성 장애는 후- 진성 혈소판증가증 골수섬유증 (후-ET MF)이다. 일부 구현예에서, 골수증식성 장애는 후 진성 적혈구증가증 골수섬유증 (후-PV MF)이다.
JAK-연관된 질환은 골수이형성 증후군 (MDS)을 추가로 포함한다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물을 함유하는 국소 제형의 투여에 의해 건선 또는 다른 피부 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 JAK 억제제는 폐 동맥 고혈압을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로, 발명의 화합물의 투여에 의해 다른 의약품의 피부과 부작용을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 수많은 약제는 여드름모양 발진 또는 관련된 피부염으로서 나타날 수 있는 원치않는 알러지성 반응을 야기한다. 그와 같은 바람직하지 않은 부작용을 갖는 약제의 예는 항-암 약물 예컨대 게피티닙, 세툭시맙, 에를로티닙, 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 바람직하지 않은 피부과 부작용을 갖는 약제와 함께 (예를 들면, 동시에 또는 순차적으로) 전신으로 또는 국소로 (예를 들면, 피부염의 부근으로 국재화됨) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 의약품과 함께 국소로 투여될 수 있고, 여기서 다른 의약품은, 본 발명의 화합물의 부재시 국소도 도포될 때, 접촉 피부염, 알러지성 접촉 민감화, 또는 유사한 피부 장애를 야기한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 및 피부염, 피부 장애, 또는 관련된 부작용을 야기할 수 있는 추가 약제를 함유하는 국소 제형을 포함한다.
추가의 JAK-연관된 질환은 염증 및 염증성 질환을 포함한다. 염증성 질환의 예는 하기를 포함한다: 유육종증, 눈의 염증성 질환 (예를 들면, 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염, 또는 관련된 질환), 기도 (예를 들면, 코 및 부비강 예컨대 비염 또는 부비강염 또는 기관지염을 포함하는 상부 기도, 만성 폐쇄성 폐 질환을 포함하는 하부 기도, 등)의 염증성 질환, 염증성 근병증 예컨대 심근염, 및 다른 염증성 질환. 일부 구현예에서, 눈의 염증 질환은 눈꺼풀염이다.
본원에서 기재된 JAK 억제제는 허혈 재관류 손상 또는 염증성 허혈성 사건과 관련된 질환 또는 병태 예컨대 뇌졸중 또는 심장정지을 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 JAK 억제제는 내독소-유도된 질환 상태 (예를 들면, 우회 수술 후의 합병증 또는 만성 심부전에 기여하는 만성 내독소 상태)을 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 JAK 억제제는 식욕부진, 악액질, 또는 피로 예컨대 암으로부터 생기거나 그것과 연관 것을 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 JAK 억제제는 재협착증, 피부경화증, 또는 섬유증을 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 JAK 억제제는 저산소증 또는 성상교세포증과 연관된 병태 예를 들면, 당뇨 망막병증, 암, 또는 신경퇴행을 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 참고, 예를 들면, Dudley, A.C. 등 Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 및 Sriram, K. 등 J. Biol . Chem . 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2, 이 둘 모두는 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다. 본원에서 기재된 JAK 억제제는 알츠하이머병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 기재된 JAK 억제제는 다른 염증성 질환 예컨대 전신 염증 반응 증후군 (SIRS) 및 패혈성 쇼크을 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다.
본원에서 기재된 JAK 억제제는 통풍 및 예를 들면, 양성 전립선 비대 또는 양성 전립선 과다형성으로 인한 증가된 전립선 크기를 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다.
추가의 JAK-연관된 질환은 뼈 흡수 질환 예컨대 골다공증, 골관절염을 포함한다. 뼈 흡수는 다른 병태 예컨대 호르몬 불균형 및/또는 호르몬 요법, 자가면역 질환 (예를 들면 골성 유육종증), 또는 암 (예를 들면 골수종)와 또한 연관될 수 있다. JAK 억제제로 인한 뼈 흡수의 감소는 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 JAK 억제제는 건조 안구 장애를 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "건조 안구 장애"은 안구 건조를 "안구 표면의 잠재적 손상과 함께 불편 증상, 시각 장애, 및 눈물막 불안정성을 야기하는 눈물 및 안구 표면의 다인성 질환. 눈물막의 증가된 몰삼투압 및 안구 표면의 염증에 의해 동반된다"로서 규정하는 안구 건조 워크샵 (DEWS)의 최근 공식 보고에서 요약된 질환 상태를 포함하는 것으로 의되된다. Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007, 이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다. 일부 구현예에서, 건조 안구 장애는 눈물-결핍된 안구 건조 (ADDE) 또는 증발성 안구 건조 장애, 또는 적절한 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 건조 안구 장애는 쇼그렌 증후군 안구 건조 (SSDE)이다. 일부 구현예에서, 건조 안구 장애는 비-쇼그렌 증후군 안구 건조 (NSSDE)이다.
추가 측면에서, 본 발명은 결막염, 포도막염 (만성 포도막염 포함), 맥락막염, 망막염, 모양체염, 공막염, 상공막염, 또는 홍채염을 치료하고; 각막 이식, LASIK (레이저 이용 원위치에 각막곡률성형), 광굴절 각막절제술, 또는 LASEK (레이저 이용 하위-상피성 각막곡률성형)과 관련된 염증 또는 통증을 치료하고; i 각막 이식, LASIK, 광굴절 각막절제술, 또는 LASEK과 관련된 시력 손실을 억제하거나; 또는 필요로 하는 환자에서 이식 거부를 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은, 다른 JAK 억제제, 예컨대 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있는 U.S. 시리즈 번호 11/637,545에서 보고된 것들과 함께, 바이러스성 감염, 예컨대 인플루엔자 및 SARS 과 연관된 호흡기 기능장애 또는 부전을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에서 기재된 임의의 질환 또는 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본원의 임의의 구현예에서 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그것의 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본원에서 기재된 임의의 질환 또는 장애를 치료하는 방법에서 사용하는 약제의 제조를 위한, 본원의 임의의 구현예에서 기재된 바와 같은 식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 JAK1을 조절하는 방법에서 사용하기 위한,본원에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 또한, JAK1을 조절하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "접촉하는"이란, 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 명시된 모이어티를 맺어주는 것을 의미한다. 예를 들면, JAK를 본 발명의 화합물과 "접촉시키는 것 "은 본 발명의 화합물의, 개체 또는 환자, 예컨대 JAK를 갖는 것, 뿐만 아니라, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 JAK를 함유하는 세포성 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입하는 인간에의 투여를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "개체" 또는 "환자"는, 상호교환적으로 사용되고, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "치료적으로 효과적인 양"는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간이 추구하는 생물학적 또는 약효 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 치료적으로 효과적인 양은 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 500 mg이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"이란, 하기 중 하나 이상을 의미한다: (1) 질환을 예방하는 것; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애에 취할 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 경험하거나 보여주지 않은 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것; (2) 질환을 억제하는 것; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 보여주고 있는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 억제하는 것 (즉, 병리학 및/또는 징후의 추가 발달을 저지하는 것); 및 (3) 질환을 개선하는 것; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 보여주고 있는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 병리학 및/또는 징후를 역전시키는 것) 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것.
병용 요법
하나 이상의 추가의 약제 예를 들면, 화학치료제, 항-염증제, 스테로이드, 면역억제제, 뿐만 아니라 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나아제 억제제 예를 들면, 그 전체가 참고로 편입되어 있는 WO 2006/056399에서 기재된 것, 또는 다른 제제는 JAK-연관된 질환, 장애 또는 병태의 치료용 본원에서 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 하나 이상의 추가의 약제는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
예시적인 화학치료제는 프로테오좀 억제제 (예를 들면, 보르테조밉), 탈리도마이드, 레블리미드, 및 DNA-손상 제제 예컨대 멜팔란, 독소루비신, 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 에토포사이드, 카르무스틴, 등을 포함한다.
예시적인 스테로이드는 코르티코스테로이드 예컨대 덱사메타존 또는 프레드니손을 포함한다.
예시적인 Bcr-Abl 억제제는 하기에서 개시되어 있는 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다: 미국 특허 번호 5,521,184, WO 04/005281, 및 U.S. 시리즈 번호 60/578,491, 이들 모두는 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
예시적인 적합한 Flt-3 억제제는 하기에서 개시되어 있는 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다: WO 03/037347, WO 03/099771, 및 WO 04/046120, 이들 모두는 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
예시적인 적합한 RAF 억제제는 하기에서 개시되어 있는 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다: WO 00/09495 및 WO 05/028444, 이 둘 모두는 are 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
예시적인 적합한 FAK 억제제는 하기에서 개시되어 있는 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다: WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, 및 WO 01/014402, 이들 모두는 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 중 하나 이상은, 특히 이마티닙 또는 다른 키나아제 억제제에 대해 내성이 있는 환자를 치료하기 위해 이마티닙을 포함하는 하나 이상의 다른 키나아제 억제제와 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 적합한 화학요법제는 항대사물질 제제, 토포이소머라제 1 억제제, 백금 유사체, 탁산, 안트라사이클린, 및 EGFR 억제제, 및 이들의 조합으로 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 항대사물질 제제는 카페시타빈, 젬시타빈, 및 플루오로우라실 (5-FU)을 포함한다.
일부 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀, Abraxane® (주사가능 서스펜션용 파클리탁셀 단백질-결합된 입자), 및 Taxotere® (도세탁셀)을 포함한다.
일부 구현예에서, 백금 유사체는 옥살리플라틴, 시스플라틴, 및 카보플라틴을 포함한다.
일부 구현예에서, 토포이소머라제 1 억제제는 이리노테칸 및 토포테칸을 포함한다.
일부 구현예에서, 안트라사이클린 독소루비신 또는 독소루비신의 리포좀 제형을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학치료제는 FOLFIRINOX (5-FU, 레코보린, 이리노테칸 및 옥살리플라틴)이다. 일부 구현예에서, 화학치료제는 젬시타빈 및 Abraxane® (주사가능 서스펜션용 파클리탁셀 단백질-결합된 입자)이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 JAK 억제제는 암, 예컨대 다발성 골수종의 치료에서 화학치료제와 함께 사용될 수 있고, 그것의 독성 효과의 악화없이, 화학치료제 단독에 대한 반응과 비교하여 치료 반응을 개선할 수 있다. 예를 들면 다발성 골수종의 치료에서 사용된 예시적인 추가 약제는, 비제한적으로, 하기를 포함할 수 있다: 멜팔란, 멜팔란 플러스 프레드니손 [MP], 독소루비신, 덱사메타존, 및 벨케이드 (보르테조밉). 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가 제제는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나아제 억제제를 포함한다. 부가 또는 상승 효과는 본 발명의 JAK 억제제를 추가 제제와 조합하는 바람직한 결과이다. 더욱이, 제제 예컨대 덱사메타존에 대한 다발성 골수종 세포의 저항은 본 발명의 JAK 억제제에 의한 치료시 가역적일 수 있다. 제제는 단일 또는 연속적 복용 형태으로 본 화합물과 조합될 수 있거나, 제제는 별개의 복용 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 코르티코스테로이드 예컨대 덱사메타존은 적어도 하나의 JAK 억제제와 함게 환자에게 투여된다, 여기서 상기 덱사메타존은 연속적으로와는 반대로 간헐적으로 투여된다.
일부 추가 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 JAK 억제제와 다른 치료제와의 조합은 골수 이식 또는 줄기세포 이식 전, 동안 및/또는 후에 환자에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 플루오시놀론 아세토나이드 (Retisert®), 또는 리멕솔론 (AL-2178, Vexol, Alcon)이다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 사이클로스포린 (Restasis®)이다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 트리암시놀론, 덱사메타존, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 또는 플루메톨론이다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다: DehydrexTM (Holles Labs), 시바마이드 (Opko), 나트륨 히알루로네이트 (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), 사이클로스포린 (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (테스토스테론, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), 에카베트 나트륨 (Senju-Ista), 제파르네이트 (Santen), 15-(s)-하이드록시에이코사테트라에노산 (15(S)-HETE), 세빌레민, 데옥시사이클린 (ALTY-0501, Alacrity), 미노사이클린, iDestrinTM (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), 사이클로스포린 A (Nova22007, Novagali), 옥시테트라사이클린 (듀라마이신, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-디하이드록시-5-[6-[(3-아이오도페닐)메틸아미노]퓨린-9-일]-N-메틸-옥솔란-2-카바밀, Can-Fite Biopharma), 보클로스포린 (LX212 또는 LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (합성 레졸빈 유사체, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), 리보글리타존 (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), 라크리틴 (Senju), 레바미파이드 (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsylvania 및 Temple University), 필로카르핀, 타크롤리무스, 피메크롤리무스 (AMS981, Novartis), 로테프레드놀 에타보네이트, 리툭시맙, 디쿠아포솔 테트라나트륨 (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), 데하이드로에피안드로스테론, 아나킨라, 에팔리주맙, 마이코페놀레이트　나트륨, 에타네르셉트 (Embrel®), 하이드록시클로로퀸, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), 악템라, 젬시타빈, 옥살리플라틴, L-아스파라기나제, 또는 탈리도마이드.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 항-혈관형성제, 콜린성 작용제, TRP-1 수용체 조절물질, 칼슘 통로 차단제, 뮤신 분비촉진제, MUC1 자극제, 칼시뉴린 억제제, 코르티코스테로이드, P2Y2 수용체 작용제, 무스카린성 수용체 작용제, mTOR 억제제, 또 하나의 JAK 억제제, Bcr-Abl 키나아제 억제제, Flt-3 키나아제 억제제, RAF 키나아제 억제제, 및 FAK 키나아제 억제제 예를 들면, 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있는 WO 2006/056399에서 기재된 것들이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 테트라사이클린 유도체 (예를 들면, 미노사이클린 또는 독시클린)이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 FKBP12에 결합한다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기이다: 알킬화제 또는 DNA 가교결합제; 항-대사물/탈메틸화제 (예를 들면, 5-플루로우라실, 카페시타빈 또는 아자시티딘); 항-호르몬 요법 (예를 들면, 호르몬 수용체 길항제, SERM, 또는 아로모타제 억제제); 유사분열 억제제 (예를 들면 빈크리스틴 또는 파클리탁셀); 토포이소머라제 (I 또는 II) 억제제 (예를 들면 미톡산트론 및 이리노테칸); 세포자멸적 유발제 (예를 들면 ABT-737); 핵산 요법 (예를 들면 안티센스 또는 RNAi); 핵 수용체 리간드 (예를 들면, 작용제 및/또는 길항제: 올-트랜스 레티노산 또는 벡사로텐); 우성유전 표적 치료제 예컨대 히스톤 탈아세틸화효소 억제제 (예를 들면 보리노스태트), 저메틸화제 (예를 들면 데시타빈); 단백질 안정성의 조절물질 예컨대 Hsp90 억제제, 유비퀴틴 및/또는 유비퀴틴 예컨대 콘주게이트화 또는 탈콘주게이트화 분자; 또는 EGFR 억제제 (에를로티닙).
일부 구현예에서, 추가의 치료제(들)은 진통 안약 (로도 공지됨 "인공눈물")이고, 이들은, 비제한적으로, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면 PEG400), 또는 카복시메틸 셀룰로오스를 함유하는 조성물을 포함한다. 인공눈물은 눈물막의 감소된 수분 및 윤활 용량을 보충하여 안구 건조의 치료에 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 점질다당분해 약물, 예컨대 N-아세틸-시스테인이고, 이들은 점액단백질과 상호작용할 수 있고, 따라서, 눈물막의 점도를 감소시킨다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 항생제, 항바이러스, 항진균, 마취제, 스테로이드 및 비-스테로이드 항-염증제를 포함하는 항-염증제, 및 항-알러지제를 포함한다. 적합한 약제의 예는 하기를 포함한다: 아미노글리코사이드 예컨대 아미카신, 겐타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네틸마이신, 및 카나마이신; 플루오로퀴놀론 예컨대 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 로메플록사신, 레보플록사신, 및 에녹사신; 나프티리딘; 설폰아미드; 폴리믹신; 클로르암페니콜; 네오마이신; 파라모마이신; 콜리스티메테이트; 바시트라신; 반코마이신; 테트라사이클린; 리팜핀 및 그것의 유도체 ("리팜핀"); 사이클로세린; 베타-락탐; 세팔로스포린; 암포테리신; 플루코나졸; 플루시토신; 나타마이신; 미코나졸; 코토코나졸; 코르티코스테로이드; 디클로페낙; 플루르바이프로펜; 케토록락; 수프로펜; 크로몰린; 로독사마이드; 레보카바스틴; 나파졸린; 안타졸린; 페니라민; 또는 아잘라이드 항생제.
약제학적 제형 및 복용 형태
의약품으로서 이용될 때, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 기술에서 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료를 원하는지 및 치료될 부분에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (경피, 표피, 안과 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막으로를 포함), 폐 (예를 들면, 분무기에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입으로; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 척추강내 또는 뇌실내, 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼러스 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들면, 연속적 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 액적, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 베이스, 증점제 등은 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 (부형제)와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 국소 투여에 적당하다. 본 발명의 조성물의 제조 시, 활성 성분은 전형적으로, 부형제와 혼합되고, 부형제로 희석되거나, 예를 들면, 캡슐, 샤세트, 종이, 또는 다른 용기의 형태로 그와 같은 담체 내에 둘러쌓일 수 있다. 부형제가 희석제로서 쓰일 때, 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있고, 이것은 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매체로서 작용한다. 따라서, 본 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 샤세트, 카셰, 엘릭시르, 서스펜션, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고형으로서 또는 액체 매체 내에), 예를 들면, 최대 10중량 %의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균한 주사가능 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제형의 제조 시, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 얻도록 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이면, 200 메쉬 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이면, 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일한 분배를 제공하도록 밀링에 의해 조정될 수 있고, 그 예는 약 40 메쉬이다.
본 발명의 화합물은 정제 형성 및 다른 제형 유형에 적절한 입자 크기를 얻기 위해 공지된 밀링 절차 예컨대 습식 밀링을 사용하여 밀링될 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된 (나노미립자)의 제제는 당해기술에서 공지된 과정으로 제조될 수 있다, 예를 들면, 국제 출원 번호 WO 2002/000196 참고.
적합한 부형제의 일부 예는 하기를 포함한다: 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸쓰, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스. 제형은 추가로 하기를 포함할 수 있다: 윤활제 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 풍미제. 본 발명의 조성물은 당해기술에서 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 빠른, 지속된 또는 지연 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 규화된 미세결정성 셀룰로오스 (SMCC) 및 본원에서 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 규화된 미세결정성 셀룰로오스는 약 98% 미세결정성 셀룰로오스 및 약 2% 실리콘 디옥사이드 w/w를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 본원에서 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 지속 방출 조성물이다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 본원에서 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스 1수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 선택된 적어도 하나의 구성성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 본원에서 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스 1수화물, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 본원에서 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스 1수화물, 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 마그네슘 스테아레이트 또는 실리콘 디옥사이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 미세결정성 셀룰로오스는 Avicel PH102TM이다. 일부 구현예에서, 락토오스 1수화물은 Fast-flo 316TM이다. 일부 구현예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 K4M (예를 들면, 메토셀 K4 M PremierTM) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 K100LV (예를 들면, 메토셀 K00LVTM)이다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드 WSR 1105 (예를 들면, Polyox WSR 1105TM)이다.
일부 구현예에서, 습식 과립화 과정은 본 조성물을 생산하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 건식 과립화 과정은 본 조성물을 생산하기 위해 사용된다.
본 조성물은 단위 복용 형태로 제형화될 수 있고, 각 복용량은 약 5 내지 약 1,000 mg (1 g), 더 보통으로는 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구현예에서, 각 복용량은 약 10 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구현예에서, 각 복용량은 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구현예에서, 각 복용량은 약 25 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 복용 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 일원화된 복용량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 관련하여, 원하는 치료 효과를 얻도록 계산된 활성 성분의 예정된 양을 함유한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해분야의 숙련가는, 이것이 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 45 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물 또는 화합물을 구현할 것이라는 것을 인식할 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해분야의 숙련가는, 이것이 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물 또는 화합물을 구현할 것이라는 것을 인식할 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 500 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해분야의 숙련가는, 이것이 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물 또는 화합물을 구현할 것이라는 것을 인식할 것이다.
활성 화합물은 넓은 복용 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로 약제학적으로 효과적인 양으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여된 화합물의 양이 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 중증도, 등을 포함하는 관련된 상항에 따라, 의사에 의해 보통 결정되는 것으로 이해될 것이다.
고형 조성물 예컨대 정제의 제조에 대해, 주요한 활성 성분은 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고형 전제형 조성물을 형성하기 위해 약제학적 부형제와 혼합된다. 균질한 것으로서 이들 전제형 조성물에 대해 언급할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 고르게 분산되고, 이로써 조성물은 동등하게 효과적인 단위 복용 형태 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 쉽게 세분화될 수 있다. 그 다음 이러한 고형 전제형은, 예를 들면, 본 발명의 약 0.1 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 복용 형태로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 알약은 코팅될 수 있거나 그렇지 않으면 화합되어 지속 작용의 이점을 부여하는 복용 형태를 제공한다. 예를 들면, 정제 또는 알약은 내부 복용량 및 외부 복용 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자에 대해 엔필로프 형태이다. 2 개의 구성성분은 장용 층에 의해 분리될 수 있고, 이 층은, 위에서 붕해를 지속하고 내부 구성성분이 십이지장에 온전히 통과하도록 하거나 방출이 지연되도록 한다. 다양한 물질은 그와 같은 장용 층 또는 코팅에 대해 사용될 수 있고, 그와 같은 물질은 수많은 고분자산 및 고분자산과 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여를 위해 또는 주사로 편입될 수 있는 액체 형태는 하기를 포함한다: 수용액, 적당하게 풍미 시럽, 수성 또는 오일 서스펜션, 및 식용 오일 예컨대 목화씨 오일, 참께 오일, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일을 갖는 풍미 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클.
흡입 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 중 용액 및 서스펜션, 또는 이들의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기에서 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 코 호흡기 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 호흡될 수 있거나 상기 분무 장치는 안면 마스크 텐트, 또는 간헐적 양성 압력 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 서스펜션, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 디바이스로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 종래의 담체를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 연고는 물, 및 예를 들면, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린, 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 구성성분, 예를 들면 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합하여 물을 기반으로 할 수 있다. 겔은, 적당하게 다른 구성성분 예를 들면, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 등과 조합하여 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5 wt %의 본 발명의 화합물을 함유한다. 국소 제형은, 예를 들면 선택 조짐, 예를 들면, 건선 또는 다른 피부 질환의 치료를 위한 설명과 임의로 연관된 100 g의 튜브로 적당하게 포장될 수 있다.
환자에게 투여된 화합물 또는 조성물의 양은 투여될 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 요법, 환자의 상태, 투여 방식, 등에 따라 변할 것이다. 치료적 적용에서, 본 조성물은 질환 및 그것의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하는데 충분한 양으로 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 효과적인 용량은 치료될 질환 상태 뿐만 아니라 인자 예컨대 환자의 질환의 중증도, 연령, 체중 및 전반적인 상태, 등에 따른 주치 임상의의 판단에 따른 것이다.
환자에게 투여된 조성물은 상기 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 있는 그대로 사용하기 위해 포장, 또는 동결건조될 수 있고, 상기 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균한 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술된 부형제, 담체, 또는 안정제 중 어떤 것은 약제학적 염의 형성을 야기할 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 복용량은, 예를 들면, 치료가 행해지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 병태, 및 처방의의 판단에 따라 변할 수 있다. 약제학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 비율 및 농도는 복용량, 화학적 특성 (예를 들면, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 수많은 인자에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리적 완충 용액 내에서 제공될 수 있다. 일부 전형적인 투여량 범위는 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg의 체중 / 1일이다. 일부 구현예에서, 투여량 범위는 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 체중 / 1일이다. 복용량은 질환 또는 장애의 진행의 유형 및 정도, 특정한 환자의 전체 건강 상태, 선택된 화합물의 상대 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 그것의 투여 경로와 같은 변수에 의존할 것 같다. 효과적인 용량 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가의 약제 예컨대 화학치료제, 스테로이드, 항-염증성 화합물, 또는 면역억제제를 추가로 포함할 수 있고, 그것의 예들 위에서 열거되어 있다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염은, 안과 조성물로서 투여된다. 따라서,일부 구현예에서, 본 방법은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염, 및 안과적으로 허용가능한 담체의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 안과 조성물은 액체 조성물, 반-고체 조성물, 삽입물, 필름, 마이크로입자 또는 나노입자.
일부 구현예에서, 안과 조성물은 액체 조성물이다. 일부 구현예에서, 안과 조성물은 반-고체 조성물이다. 일부 구현예에서, 안과 조성물은 국소 조성물이다. 국소 조성물은, 비제한적으로 액체 및 반-고체 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 안과 조성물은 국소 조성물이다. 일부 구현예에서, 국소 조성물은 수용액, 수성 서스펜션, 연고 또는 겔을 포함한다. 일부 구현예에서, 안과 조성물은 눈의 전면에, 윗쪽 눈꺼풀 아래에, 아래 눈꺼풀 위에 및 맹관에서 국소로 도포된다. 일부 구현예에서, 안과 조성물은 멸균된다. 멸균은 공지된 기술 예컨대 용액의 멸균 여과 또는 즉시 사용가능한 앰풀 중 용액의 가열에 의해 달성될 수 있다. 안과 본 발명의 조성물은 안과 제형의 제제에 적합한 약제학적 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 그와 같은 부형제의 예는 보존제, 완충제, 킬레이트제, 항산화제 및 삼투압 조절용 염이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "안과적으로 허용가능한 담체"는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염을 함유하고 방출하며, 눈과 양립가능한 임의의 물질을 의미한다. 일부 구현예에서, 안과적으로 허용가능한 담체는 물 또는 수용액 또는 서스펜션이고, 뿐만 아니라 오일 예컨대 안구 삽입제에서 사용된 것과 같은 연고 폴리머 매트릭스를 만들기 위해 사용된 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함하는 수성 서스펜션일 수 있다. 연고 및 서스펜션 둘 모두를 포함하는 액체 안과 조성물은, 선택된 투여 경로에 적합한 점도를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 안과 조성물은 약 1,000 내지 약 30,000 센티푸아즈 범위의 점도를 갖는다.
일부 구현예에서, 안과 조성물은 하기 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다: 계면활성제, 아쥬반트, 버퍼, 항산화제, 긴장성 조정제, 보존제 (예를 들면, EDTA, BAK (벤즈알코늄 클로라이드), 나트륨 아염소산염, 나트륨 퍼보레이트, 폴리쿠아테륨-1), 증점제 또는 점도 조절물질 (예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리콜 400, 프로필렌 글리콜 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필-구아르, 히알루론산, 및 하이드록시프로필 셀룰로오스) 등. 제형 중 첨가물은, 비제한적으로, 하기를 포함할 수 있다: 염화나트륨, 중탄산나트륨, 소르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 클로르헥시딘, 피마자유, 및 나트륨 퍼보레이트.
수성 안과 조성물 (용액 또는 서스펜션)은 일반적으로 생리적으로 또는 안과적으로 유해한 구성요소를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 정제된 또는 탈이온수는 조성물에서 사용된다. pH는 임의의 생리적으로 및 안과적으로 허용가능한 pH 조정 산, 염기 또는 버퍼를 약 5.0 내지 8.5 범위 내로 부가하여 조정될 수 있다. 산의 안과적으로 허용가능한 예는 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 염산, 등을 포함하고, 염기의 예는 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 트로메타민, 트리스하이드록시메틸아미노-메탄, 등을 포함한다. 염 및 버퍼는 시트레이트/덱스트로오스, 중탄산나트륨, 염화암모늄 및 상기 언급된 산 및 염기의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 눈의 외표면과 접촉시 치료제의 데포(depot)를 형성 또는 공릅을 수반한다. 데포(depot)는 눈물 또는 다른 눈 청소능 기전에 의해 빠르게 제거되지 않는 치료제의 공급원을 의미한다. 이것으로, 계속된, 지속된 고농도의 치료제가 단일 적용에 의해 눈의 외표면 상에 유체가 존재하도록 한다. 임의의 이론에 의해 구속되지 않으면서, 흡수 및 침투는 용해된 약물 농도 및 외부 조직과 약물 함유 유체와의 접촉 지속시간 둘 모두에 의존할 수 있는 것으로 믿는다. 약물은 안구 유체의 청소능 및/또는 눈 조직에의 흡수에 의해 제거되지 않기 때문에, 더 많은 약물은 데포로부터의 보충된 안구 유체에 제공되고, 예를 들면 용해된다. 따라서, 데포(depot)의 사용은 더 많은 불용성 치료제에 대해 안구 조직의 로딩을 더 쉽게 촉진할 수 있다. 일부 구현예에서, 데포는 최대 8 시간 초과 동안 남아 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 안과 데포 형태는, 비제한적으로, 수성 폴리머 서스펜션, 연고, 고형 삽입제를 포함한다.
일부 구현예에서, 안과 조성물은 연고 또는 겔이다. 일부 구현예에서, 안과 조성물은 오일 기재 전달 비히클이다. 일부 구현예에서, 본 조성물은, 활성 성분이 보통 0.1 내지 2%로서 부가된 석유 또는 라놀린 염기 및 부형제를 포함한다. 공통의 염기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 미네랄 오일, 바셀린 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 연고는 아래 눈꺼풀 상에 리본으로서 도포된다.
일부 구현예에서, 안과 조성물은 안과 삽입물이다. 일부 구현예에서, 안과 삽입물은 생물학적으로 불활성, 연질, 생체붕괴성, 점탄성, 치료제에 노출 후 멸균에 안정한, 공기 중의 박테리아로부터의 감염에 내성이 있는, 바이오- 침식가능, 생체적합성, 및/또는 점탄성이다. 일부 구현예에서, 삽입물은 안과적으로 허용가능한 매트릭스, 예를 들면, 폴리머 매트릭스를 포함한다. 매트릭스는 전형적으로 폴리머이고 치료제는 일반적으로 그것 내에서 분산되거나 폴리머 매트릭스에 결합된다. 일부 구현예에서, 치료제는 공유 결합의 용해 또는 가수분해를 통해 매트릭스로부터 서서히 방출될 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리머는 생체붕괴성 (가용성)이고 그것의 용해 속도는 그것 내에 분산된 치료제의 방출 속도를 조절할 수 있다. 또 하나의 형태에서, 폴리머 매트릭스는 예컨대 가수분해에 의해 붕괴되고 그렇게 함으로써 그것에 결합되거나 그것 내에 분산된 치료체를 방출하는 생분해성 폴리머이다. 추가 구현예에서, 매트릭스 및 치료제는 방출을 추가로 조절하기 위해 추가의 폴리머 코팅으로 둘러싸일 수 있다. 일부 구현예에서, 삽입물은 하기를 포함한다: 생분해성 폴리머 예컨대 폴리카프로락톤 (PCL), 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체 (EVA), 폴리알킬 시아노아크릴레이트, 폴리우레탄, 나일론, 또는 폴리 (dl-락타이드-코-)글라이콜라이드) (PLGA), 또는 이들 임의의 것의 공중합체. 일부 구현예에서, 치료제는 매트릭스 물질에 분산되거나 중합 전에 매트릭스 물질을 만들기 위해 사용된 모노머 조성물 중에서 분산된다. 일부 구현예에서, 치료제의 양은 약 0.1 내지 약 50%, 또는 약 2 내지 약 20%이다. 추가 구현예에서, 생분해성 또는 생체붕괴성 폴리머 매트릭스가 사용되고, 이로써 소비된 삽입물은 제거될 필요가 없다. 생분해성 또는 생체붕괴성 폴리머가 분해 또는 용해되기 때문에, 치료제는 방출된다.
추가 구현예에서, 안과 삽입물은 하기에서 기재된 것을 비제한적으로 포함하는 폴리머를 포함한다: Wagh, 등, "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm ., 페이지 12-17 (Jan. 2008), 이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다. 일부 구현예에서, 삽입물은 하기로부터 선택된 폴리머를 포함한다: 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 폴리머 또는 공중합체 (예를 들면, Rohm 또는 Degussa로부터의 폴리머의 Eudragit® 패밀리), 하이드록시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리(아미도아민) 덴드리머, 폴리(디메틸 실록산), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(락타이드-코-)글라이콜라이드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(비닐 알코올), 또는 폴리(프로필렌 푸마레이트). 일부 구현예에서, 삽입물은 Gelfoam® R을 포함한다. 일부 구현예에서, 삽입물은 450 kDa-시스테인 접합체의 폴리아크릴산이다.
일부 구현예에서, 안과 조성물은 안과 필름이다. 그와 같은 필름에 적합한 폴리머는 Wagh, 등 (상기에서 언급한 것)에서 기재된 것을 비제한적으로 포함하고,일부 구현예에서, 필름은 소프트-콘택트 렌즈, 예컨대 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트와 가교결합된 메타크릴산과 N,N-디에틸아크릴아미드의 공중합체로부터 만들어진 것이다.
일부 구현예에서, 안과 조성물은 마이크로구형체 또는 나노입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 마이크로구형체는 젤라틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 마이크로구형체는 눈의 안구 후부에, 맥락막 공간에서, 공막에서, 초자체내로 또는 망막하로 주입된다. 일부 구현예에서, 마이크로구형체 또는 나노입자는 하기에서 기재된 것을 비제한적으로 포함하는 폴리머를 포함한다: Wagh, 등 (상기에서 언급한 것), 이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다. 일부 구현예에서, 폴리머는 키토산, 폴리카복실산 예컨대 폴리아크릴산, 알부민 입자, 히알루론산 에스테르, 폴리이타콘산, 폴리(부틸)시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤, 폴리(이소부틸)카프로락톤, 폴리(락트산-코-글라이콜산), 또는 폴리(락트산)이다. 일부 구현예에서, 마이크로구형체 또는 나노입자는 고형 지질 입자를 포함한다.
일부 구현예에서, 안과 조성물은 이온교환 수지를 포함한다. 일부 구현예에서, 이온교환 수지는 무기 제올라이트 또는 합성 유기 수지이다. 일부 구현예에서, 이온교환 수지는 하기에서 기재된 것을 비제한적으로 포함한다: Wagh, 등 (상기에서 언급한 것), 이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다. 일부 구현예에서, 이온-교환 수지는 부분적으로 중화된 폴리아크릴산이다.
일부 구현예에서, 안과 조성물은 수성 폴리머 서스펜션이다. 일부 구현예에서, 치료제 또는 폴리머 현탁화제는 수성 매체에서 현탁된다. 일부 구현예에서, 수성 폴리머 서스펜션은 제형화될 수 있고, 이로써 눈에 투여하기 전에 동일한 또는 실질적으로 동일한 눈에서 점성을 유지한다. 일부 구현예에서, 제형화될 수 있고, 이로써 눈물과의 접촉시 겔화가 증가된다.
라벨링된 화합물 및 분석 방법
본 발명의 또 하나의 측면은, 인간을 포함하는 조직 샘플에서 JAK의 위치를 확인하고 정량화하기 위한, 그리고 라벨링된 화합물의 억제 결합에 의해 JAK 리간드를 확인하기 위한, 영상화 기술 뿐만 아니라 시험관내 및 생체내 분석에서 유용할 본 발명의 라벨링된 화합물(방사선-라벨링된, 형광-라벨링된, 등)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 그러한 라벨링된 화합물을 함유하는 JAK 분석을 포함한다.
본 발명은 동위원소로-라벨링된 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소로" 또는 "방사선-라벨링된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는(즉, 천연 발생) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되거나 치환되는 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물 내에 혼입될 수 있는 적합한 방사선핵종은 비제한적으로 3H(삼중수소의 경우 T로서도 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함한다. 본 방사선-라벨링된 화합물에 혼입되는 방사선핵종은 상기 방사선-라벨링된 화합물의 특정 적용에 좌우될 것이다. 예를 들면, 시험관내 JAK 라벨링 및 경쟁 분석의 경우, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S를 포함하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사선-영상화 적용의 경우, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사선-라벨링된" 또는 "라벨링된 화합물"은 적어도 하나의 방사선핵종을 포함하는 화합물인 것으로 이해될 것이다. 일부 구현예에서, 방사선핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 1, 2, 또는 3개의 중수소 원자를 포함한다.
본 발명은 방사선-동위원소를 본 발명의 화합물 내로 혼입하는 합성 방법을 추가로 포함할 수 있다. 방사선-동위원소를 유기 화합물 내로 혼입하는 합성 방법은 당해 기술분야에서 널리 알려져 있으며, 당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 화합물에 적용가능한 방법을 쉽게 인식할 것이다.
본 발명의 라벨링된 화합물은 화합물을 확인/평가하는 스크리닝 분석에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 라벨링된, 새로 합성되거나 확인된 화합물(즉, 시험 화합물)은 상기 라벨링의 추적을 통해, JAK와 접촉할 때 그것의 농도 변화를 관찰함으로써 JAK에 결합하는 능력에 대해 평가될 수 있다. 예를 들면, 시험 화합물(라벨링됨)은 JAK에 결합하는 것으로 알려진 또 하나의 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, JAK에 결합하기 위해 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그것의 결합 친화도와 직접적으로 상관관계가 있다. 반대로, 일부 다른 스크리닝 분석에서, 표준 화합물은 라벨링되고 시험 화합물은 라벨링되지 않는다. 따라서, 표준 화합물과 시험 화합물 간의 경쟁을 평가하기 위해 라벨링된 표준 화합물의 농도가 관찰되고, 이에 따라 시험 화합물의 상대적인 결합 친화도가 확인된다.
키트
본 발명은 또한, 암과 같은 JAK-관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 키트를 포함하며, 이는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 상기 키트는, 원한다면, 당해분야의 숙련가에게 쉽게 자명할 바와 같은, 예를 들면 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 갖는 용기, 추가의 용기, 등과 같은 하나 이상의 다양한 종래의 약제학적 키트 구성요소를 추가로 포함할 수 있다. 투여될 구성성분의 양, 투여를 위한 지침, 및/또는 구성성분을 혼합하는 지침을 보여주는 삽입물 또는 라벨로서 설명서가 또한 상기 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 구체적인 예에 의해 더 상세히 기술될 것이다. 하기 예는 예시적인 목적을 위해 제공되며, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 당해 기술분야의 숙련가는 본질적으로 동일한 결과를 얻기 위해 변화되거나 변형될 수 있는 다양한 비-임계적 파라미터를 쉽게 인식할 것이다. 실시예의 화합물들은 본원에 기재된 적어도 하나의 분석에 따라 JAK 억제제인 것으로 확인되었다.
실시예
실시예 1. (1R)-1-{1-[(3S)- 테트라하이드로 -2 H -피란-3-일]-1 H -이미다조[4,5-d]티 에 노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
Figure pct00035
단계 1. 6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-올
Figure pct00036
N,N,N-트리부틸부탄-1-아미늄 니트레이트 (Aldrich로부터, 9.1 g, 30 mmol)에서 용해시키고 염화메틸렌 (100 mL)을 염화메틸렌 (100 mL) 중 티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (Aldrich로부터, 3.0 g, 20 mmol)의 교반된 용액에 -5 ℃에서 적가했다. 트리플루오로아세트산 무수물 (4.5 mL, 32 mmol)을 온도를 0 ℃에서 미만으로 유지하면서 부가했다. 그 다음 수득한 혼합물을 -5 ℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 에테르로 희석하고, 여과했다. 수집된 고형물을 물 및 그 다음 에테르/메탄올 (MeOH) 혼합물 (1:1)로 세정하고, 공기-건조하여 원하는 생성물 (3.3 g, 85%)을 얻었다. C7H5N2O3S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 197.0; 실측치; 196.9.
단계 2. 7- 클로로 -6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘
Figure pct00037
6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (3.3 g, 17 mmol)을 포스포릴 클로라이드 (30 mL, 400 mmol) 에서 현탁시키고 환류에서 1 시간 동안 가열했다 (용해는 45분 후 분명했다). 용매를 제거했다. 톨루엔을 잔류물에 부가하고 휘발성물질을 진공에서 제거했다. 디클로로메탄 및 포화 NaHCO3 용액을 부가하고 (주의: 가스 방출), 층들을 분리했다.　유기 층을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 원하는 생성물 (2.7 g, 75%)을 얻었다. C7H4ClN2O2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 215.0; 실측치; 214.9.
단계 3. 6-니트로-N-[(3S)- 테트라하이드로 -2H-피란-3-일] 티에노 [3,2-b]피리딘-7-아민
Figure pct00038
이소프로필 알코올 (0.95 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.060 g, 0.28 mmol), (3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민 하이드로클로라이드 (J&W Pharmatech로부터, 0.059 g, 0.43 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.84 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열했다. 수득한 혼합물을 농축하고 (헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (30 mg, 38%)을 얻었다. C12H14N3O3S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 280.1; 실측치; 280.0.
단계 4. N7 -[(3S)- 테트라하이드로 -2H-피란-3-일] 티에노 [3,2-b]피리딘-6,7-디아민
Figure pct00039
에탄올 (0.8 mL)/물 (0.3 mL) 중 6-니트로-N-[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (30 mg, 0.1 mmol), 철 (18 mg, 0.32 mmol) 및 염화암모늄 (29 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 환류에서 4 시간 동안 가열했다. 수득한 혼합물을 여과했다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 (디클로로메탄 중 0 내지 5% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C12H16N3OS (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 250.1; 실측치; 250.0.
단계 5. (1R)-1-{1-[(3S)- 테트라하이드로 -2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -2-일}에탄올
테트라하이드로푸란 (0.1 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (Aldrich로부터, 5.4 mg, 0.060 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (12 mg, 0.062 mmol)의 혼합물은 15 분 동안 교반 후 용액이 되었다. 추가 45 분 후, 이러한 용액을 에탄올 (0.24 mL) 중 N7-[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6,7-디아민 (7.5 mg, 0.030 mmol)의 혼합물에 부가하고 그 결과로 생긴 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 조 혼합물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (5.9 mg, 65%)을 얻었다. C15H18N3O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 304.1; 실측치; 304.0.
실시예 2. ( 트랜스- 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴
Figure pct00040
단계 1. {트랜스-4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 }메탄올
Figure pct00041
이소프로필 알코올 (3.3 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.21 g, 0.98 mmol) (실시예 1, 단계 2),　(트랜스-4-아미노사이클로헥실)메탄올 (J&W Pharmatech로부터, 0.25 g, 2.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.51 mL, 2.9 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 수득한 혼합물을 농축하고 (헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.26 g, 86%)을 얻었다. C14H18N3O3S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 308.1; 실측치; 308.0.
단계 2. {트랜스-4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 메틸 메탄설포네이트
Figure pct00042
염화메틸렌 (3 mL) 중 {트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}메탄올 (0.26 g, 0.84 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.7 mmol)의 혼합물에 염화메탄설포닐 (0.085 mL, 1.1 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물로 희석한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 층들을 농축하고 (헥산 중 0 내지 70% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.2 g, 61%)을 얻었다. C15H20N3O5S2 (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 386.1; 실측치; 386.0.
단계 3. {트랜스-4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 아세토니트릴
Figure pct00043
디메틸 설폭사이드 (2 mL) 중 {트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}메틸 메탄설포네이트 (0.20 g, 0.52 mmol) 및 시안화나트륨 (0.057 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. EtOAc로 희석한 후, 수득한 혼합물을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 (디클로로메탄 중 0 내지 5% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C15H17N4O2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 317.1; 실측치; 317.0.
단계 4. {트랜스-4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 아세토니트릴
Figure pct00044
메탄올 (5 mL) 중 {트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세토니트릴 (0.16 g, 0.50 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (20 mg)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서 실온에서 2 시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 원하는 생성물 (0.124 g, 86%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C15H19N4S (M+H)+LCMS에 대한 계산치: m/z = 287.1; 실측치; 287.1.
단계 5. (트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴
Figure pct00045
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (0.12 g, 1.3 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.25 g, 1.3 mmol)의 혼합물은 15 분 동안 교반 후 용액이 되었다. 추가 45 분 후, 이러한 용액을 에탄올 (3.4 mL) 중 {트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세토니트릴 (124 mg, 0.433 mmol)의 혼합물에 부가하고 그 결과로 생긴 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 조 혼합물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (65 mg, 44%)을 얻었다. C18H21N4OS (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 341.1; 실측치; 341.1. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.98 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.19 (1H, m), 4.92 (1H, m), 2.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.43 (2H, m), 2.01 (5H, m), 1.64 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.40 (2H, m) ppm.
실시예 3. 트랜스- 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥사놀
Figure pct00046
단계 1. 트랜스-4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥사놀
이소프로필 알코올 (7.4 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.47 g, 2.2 mmol) (실시예 1, 단계 2),　트랜스-4-아미노사이클로헥사놀 (Aldrich로부터, 0.50 g, 4.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 mL, 6.6 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고 (디클로로메탄 중 0 내지 5% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.266 g, 41%)을 얻었다. C13H16N3O3S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 294.1; 실측치; 294.0.
단계 2. 트랜스-4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥사놀
메탄올 (2 mL) 중 트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥사놀 (50 mg, 0.2 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (7 mg)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서 실온에서 2 시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을 여과했다. 여과물을 농축하여 원하는 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C13H18N3OS (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 264.1; 실측치; 264.1.
단계 3. 트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥사놀
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (96 mg, 1.1 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.20 g, 1.1 mmol)의 혼합물은 15 분 동안 교반 후 용액이 되었다. 추가 45 분 후, 이러한 용액을 에탄올 (2.9 mL) 중 트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥사놀 (95 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 부가하고 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 수득한 혼합물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.9 mg, 0.8%)을 얻었다. C16H20N3O2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 318.1; 실측치; 318.0.
실시예 4. (1R)-1-(1-{ 트랜스- 4-[(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노] 사이클로헥실 }-1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00047
단계 1. 트랜스-N-(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일) 사이클로헥산 -1,4- 디아민
이소프로필 알코올 (3.3 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.21 g, 0.98 mmol) (실시예 1, 단계 2),　트랜스-사이클로헥산-1,4-디아민 (Aldrich로부터, 0.13 g, 1.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.34 mL, 2.0 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 수득한 혼합물 중 용매를　제거하여 원하는 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C13H17N4O2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 293.1; 실측치; 293.0.
단계 2. 트랜스-N-(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)-N'-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 사이클로헥산 -1,4- 디아민
염화메틸렌 (2 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 트랜스-N-(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1,4-디아민 (120 mg, 0.41 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.36 mL, 2.0 mmol)의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.18 mL, 1.2 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 층들을 농축하고　(디클로로메탄 중 0 내지 5% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (34 mg, 22%)을 얻었다. C15H18F3N4O2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 375.1; 실측치; 375.0.
단계 3. N7 -{트랜스-4-[(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노] 사이클로헥실 } 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -6,7- 디아민
메탄올 (0.9 mL) 중 트랜스-N-(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)사이클로헥산-1,4-디아민 (34 mg, 0.091 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (4 mg)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서 실온에서 2 시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 원하는 생성물 (27 mg, 86%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C15H20F3N4S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 345.1; 실측치; 345.0.
단계 4. (1R)-1-(1-{트랜스-4-[(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노] 사이클로헥실 }-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)에탄올
테트라하이드로푸란 (0.3 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (21 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (45 mg, 0.24 mmol)의 혼합물은 15 분 동안 교반 후 용액이 되었다. 추가 45 분 후, 이러한 용액을 에탄올 (0.62 mL) 중 N7-{트랜스-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]사이클로헥실}티에노[3,2-b]피리딘-6,7-디아민 (27 mg, 0.078 mmol)의 혼합물에 부가하고 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 수득한 혼합물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (3.2 mg, 10%)을 얻었다. C18H22F3N4OS (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 399.1; 실측치; 399.2.
실시예 5. (1R)-1-(1-{ 트랜스- 4-[2-( 메틸설포닐 )에틸] 사이클로헥실 }-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00048
단계 1. tert -부틸 (트랜스-4- 포르밀사이클로헥실 ) 카바메이트
염화메틸렌 (10 mL) 중 tert -부틸 [트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]카바메이트 (Aldrich로부터, 0.61 g, 2.7 mmol)의 용액을 0 ℃에서 데스-마틴 페리오디난 (1.35 g, 3.19 mmol)에 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 수성 1 N NaOH 용액으로 켄칭하고,　디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 (디클로로메탄 중 0 내지 5% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.3 g, 50%)을 얻었다. C12H21NO3Na (M+Na)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 250.2; 실측치; 250.1.
단계 2. tert -부틸 {트랜스-4-[2-( 메틸설포닐 )비닐] 사이클로헥실 } 카바메이트
테트라하이드로푸란 (THF) (1.0 mL, 1.0 mmol) 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡사이드의 용액에 디에틸 [(메틸설포닐)메틸]포스포네이트 (0.21 g, 0.92 mmol)을 0 ℃에서 적가하고 수득한 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 테트라하이드로푸란 (4.6 mL) 중 tert -부틸 (트랜스-4-포르밀사이클로헥실)카바메이트 (0.15 g, 0.66 mmol)의 용액을 적가하고, 그 다음 냉각욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다.　반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, 농축하고 (디클로로메탄 중 0 내지 5% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.14 g, 70%)을 E- 및 Z- 이성질체의 혼합물로서 얻었다. C14H25NO4SNa (M+Na)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 326.2; 실측치; 326.1.
단계 3. 트랜스-4-(2-( 메틸설포닐 )에틸) 사이클로헥산아민 트리플루오로아세테이트
메탄올 (4 mL) 중 tert -부틸 {트랜스-4-[2-(메틸설포닐)비닐]사이클로헥실}카바메이트 (140 mg, 0.46 mmol) 및 10%의 탄소상 팔라듐 (49 mg)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서 실온에서 밤새 수소화했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 tert -부틸 {트랜스-4-[2-(메틸설포닐)에틸]사이클로헥실}카바메이트를 얻었다. C9H20NO2S (M-Boc+2H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 206.1; 실측치; 206.1. Boc- 중간체를 염화메틸렌 (0.5 mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 3 mmol)으로 실온에서 1 시간 동안 처리했다. 수득한 혼합물을 농축하여 원하는 생성물을 트리플루오로아세트산 (TFA) 염으로서 얻었다. C9H20NO2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 206.1; 실측치; 206.1.
단계 4. N-{트랜스-4-[2-( 메틸설포닐 )에틸] 사이클로헥실 }-6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-아민
이소프로필 알코올 (1.0 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.10 g, 0.46 mmol),　트랜스-4-[2-(메틸설포닐)에틸]사이클로헥산아민 TFA 염 (0.12 g, 0.60 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.40 mL, 2.3 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을　농축하고 (디클로로메탄 중 0 내지 45% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C16H22N3O4S2 (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 384.1; 실측치; 384.0.
단계 5. N7 -{트랜스-4-[2-( 메틸설포닐 )에틸] 사이클로헥실 } 티에노 [3,2-b]피리딘-6,7- 디아민
메탄올 (4 mL) 중 N-{트랜스-4-[2-(메틸설포닐)에틸]사이클로헥실}-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (220 mg, 0.57 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (60 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서 실온에서 2 시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 원하는 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. C16H24N3O2S2 (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 354.1; 실측치; 354.0.
단계 6. (1R)-1-(1-{트랜스-4-[2-( 메틸설포닐 )에틸] 사이클로헥실 }-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)에탄올
테트라하이드로푸란 (1 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (52 mg, 0.59 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.11 g, 0.59 mmol)의 혼합물은　15 분 동안 교반 후 용액이 되었다. 추가 45 분 후, 이러한 용액을 에탄올 (2 mL) 중 N7-{트랜스-4-[2-(메틸설포닐)에틸]사이클로헥실}티에노[3,2-b]피리딘-6,7-디아민 (83 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 부가하고 환류에서 밤새 가열했다. 수득한 혼합물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1.1 mg, 1.1%)을 얻었다. C19H26N3O3S2 (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 408.1; 실측치; 408.1.
실시예 6. (1R)-1-{1-[ 시스 - 4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 사이클로헥실 ]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
Figure pct00049
단계 1. 트랜스-4-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노] 사이클로헥실 메탄설포네이트
염화메틸렌 (1 mL) 중 tert -부틸 (트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트 (from AstaTech, 0.133 g, 0.618 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.86 mmol)의 혼합물에 염화메탄설포닐 (0.057 mL, 0.74 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 원하는 생성물 (0.18 g, 99%)을 얻었다.
단계 2. 시스 -4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 사이클로헥산아민 트리플루오로아세테이트
수소화나트륨 (60%, 0.034 g, 0.86 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 1H-1,2,4-트리아졸 (0.064 g, 0.92 mmol)의 용액에 나누어서 부가했다. 5 분 동안 교반한 후,　트랜스-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]사이클로헥실 메탄설포네이트 (0.18 g, 0.61 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 65 ℃에서 주말에 걸쳐 교반했다. 냉각된 혼합물을 빙냉수에 부었고, EtOAc로 추출했다. 유기 층들을 농축하고 (EtOAc 중 0 내지 5% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 [시스 -4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실]카바메이트 (0.14 g, 86%)을 얻었다. C13H23N4O2 (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 267.2; 실측치; 267.1. 이러한 카바메이트 중간체를 염화메틸렌 (1 mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.28 mL, 3.7 mmol)으로　실온에서 1 시간 동안 처리하고 그 다음 농축하여 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C8H15N4 (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 167.1; 실측치; 167.2.
단계 3. 6-니트로-N-[ 시스 -4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 사이클로헥실 ] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -7-아민
이소프로필 알코올 (1.0 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.10 g, 0.46 mmol),　시스 -4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥산아민 TFA 염 (0.10 g, 0.60 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.40 mL, 2.3 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 수득한 혼합물을　농축하고 (디클로로메탄 중 0 내지 10% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (32 mg, 20%)을 얻었다. C15H17N6O2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 345.1; 실측치; 345.0.
단계 4. N7 -[ 시스 -4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 사이클로헥실 ] 티에노 [3,2-b]피리딘-6,7- 디아민
메탄올 (0.9 mL) 중 6-니트로-N-[시스 -4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실]티에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (32 mg, 0.093 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (4 mg)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서 실온에서 2 시간 동안 수소화했다. 반응을 여과하고 그 결과로 생긴 여과물을 농축하여 원하는 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C15H19N6S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 315.1; 실측치; 315.1.
단계 5. (1R)-1-{1-[ 시스 -4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 사이클로헥실 ]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
테트라하이드로푸란 (0.4 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (28 mg, 0.32 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (60 mg, 0.32 mmol)의 혼합물은　15 분 동안 교반 후 용액이 되었다. 추가 45 분 후, 이러한 용액을 에탄올 (0.8 mL) N7-[시스 -4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실]티에노[3,2-b]피리딘-6,7-디아민 (25 mg, 0.080 mmol)의 혼합물에 부가하고 환류에서 밤새 가열했다. 수득한 혼합물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1.7 mg, 5.8%)을 얻었다. C18H21N6OS (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 369.1; 실측치; 369.1.
실시예 7. 시스 - 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥산카보니트릴
Figure pct00050
단계 1. 트랜스-4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 메탄설포네이트
염화메틸렌 (2 mL) 중 트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥사놀 (0.21 g, 0.72 mmol)　(실시예 3, 단계 1) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.4 mmol)의 혼합물에 염화메탄설포닐 (0.083 mL, 1.1 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석한 후, 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 층들을 농축하고 (디클로로메탄 중 0 내지 5% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.24 g, 90%)을 얻었다. C14H18N3O5S2 (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 372.1; 실측치; 372.0.
단계 2. 시스 -4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥산카보니트릴
디메틸 설폭사이드 (1 mL) 중 트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실 메탄설포네이트 (0.12 g, 0.32 mmol) 및 시안화나트륨 (0.061 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. EtOAc으로 희석한 후, 수득한 혼합물을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 (디클로로메탄 중 0 내지 5% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (32 mg)을 얻었다. C14H15N4O2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 303.1; 실측치; 303.0.
단계 3. 시스 -4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥산카보니트릴
메탄올 (1 mL) 중 시스 -4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥산카보니트릴 (32 mg, 0.10 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (4 mg)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서　실온에서 4 시간 동안 수소화했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 원하는 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C14H17N4S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 273.1; 실측치; 273.1.
단계 4. 시스 -4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥산카보니트릴
테트라하이드로푸란 (0.4 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (40 mg, 0.4 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (89 mg, 0.47 mmol)의 혼합물은　15 분 동안 교반 후 용액이 되었다. 추가 45 분 후, 이러한 용액을 에탄올 (0.74 mL) 중 시스 -4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥산카보니트릴 (32 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 부가하고 환류에서 밤새 가열했다. 수득한 혼합물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1.1 mg, 2.9%)을 얻었다. C17H19N4OS (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 327.1; 실측치; 327.0.
실시예 8. 3-( 트랜스- 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 ) 프로판니트릴
Figure pct00051
단계 1. tert -부틸 {트랜스-4-[2- 시아노비닐 ] 사이클로헥실 } 카바메이트
THF (1.0 mL, 1.0 mmol) 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡사이드의 용액에 부가된 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (0.15 mL, 0.92 mmol)을 0 ℃에서 적가하고 수득한 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 테트라하이드로푸란 (4.6 mL) 중 tert-부틸 (트랜스-4-포르밀사이클로헥실)카바메이트 (0.15 g, 0.66 mmol)　(실시예 5, 단계 1)의 용액을 적가하고, 그 다음 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다.　반응을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정했다. 유기 층들을　농축하고 (디클로로메탄 중 0 내지 5% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 E- 및 Z- 이성질체의 혼합물 (0.14 g, 70%)로서 얻었다. C14H22N2O2Na (M+Na)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 273.2; 실측치; 273.0.
단계 2. 3-(트랜스-4- 아미노사이클로헥실 ) 프로판니트릴 트리플루오로아세테이트
에탄올 (2 mL) 중 tert -부틸 {트랜스-4-[2-시아노비닐]사이클로헥실}카바메이트 (0.13 g, 0.52 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (52 mg)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서 주말에 걸쳐 수소화했다.　혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 tert -부틸 [트랜스-4-(2-시아노에틸)사이클로헥실]카바메이트를 얻었다. C10H17N2O2 (M-tBu+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 197.1; 실측치; 197.1. 이러한 카바메이트 중간체를 염화메틸렌 (1 mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.4 mL, 5 mmol)으로　실온에서 1 시간 동안 처리하고, 그 다음 용매 제거하여 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C9H17N2 (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 153.1; 실측치; 153.2.
단계 3. 3-{트랜스-4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 프로판니트릴
이소프로필 알코올 (0.89 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.087 g, 0.41 mmol),　3-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)프로판니트릴 (0.080 g, 0.52 mmol) TFA 염 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2.0 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 수득한 혼합물을　농축하고 (디클로로메탄 중 0 내지 20% EtOAc으로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (63 mg, 47%)을 얻었다. C16H19N4O2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 331.1; 실측치; 331.0.
단계 4. 3-{트랜스-4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 프로판니트릴
메탄올 (1 mL) 중 3-{트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}프로판니트릴 (63 mg, 0.19 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (20 mg)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서　실온에서 2 시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 원하는 생성물 (48 mg, 84%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C16H21N4S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 301.1; 실측치; 301.1.
단계 5. 3-(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 ) 프로판니트릴
염화메틸렌 (0.96 mL) 중 3-{트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}프로판니트릴 (0.048 g, 0.16 mmol) 및 (R)-2-하이드록시프로판산 (0.019 g, 0.21 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μL, 0.35 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (66 mg, 0.17 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물로 세정했다. 유기 층들을 농축하고 (디클로로메탄 중 0 내지 10% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 (2R)-N-(7-{[트랜스-4-(2-시아노에틸)사이클로헥실]아미노}티에노[3,2-b]피리딘-6-일)-2-하이드록시프로판아미드를 얻었다. C19H25N4O2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 373.2; 실측치; 373.0. 아세트산 (0.3 mL) 중 아미드 중간체의 용액을 105 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물 중 용매를 진공에서 제거하고, MeOH로 희석하고 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (6 mg, 10%)을 얻었다. C19H23N4OS (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 355.2; 실측치; 355.1.
실시예 9. (1R)-1-[1-(3- 플루오로피페리딘 -4-일)-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -2-일]에탄올
Figure pct00052
단계 1. tert -부틸 3- 하이드록시 -4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
이소프로필 알코올 (7.4 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.61 g, 2.8 mmol) (실시예 1, 단계 2),　tert -부틸 4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (Aurora로부터, 0.95 g, 4.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.99 mL, 5.7 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 수득한 혼합물을 물로 희석했다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기-건조하여 원하는 생성물 (1 g, 89%)을 얻었다. C17H23N4O5S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 395.1; 실측치; 395.0.
단계 2. tert -부틸 3- 플루오로 -4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
0 ℃에서 냉각된 염화메틸렌 (4 mL) 중 tert -부틸 3-하이드록시-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (716 mg, 1.82 mmol)의 용액에 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-4)-설파닐)에탄아민 (0.50 mL, 2.7 mmol)을 서서히 부가했다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반했다.　혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정하고, 농축했다. 잔류물을 (디클로로메탄 중 0 내지 30% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물　(0.32 g, 44%)을 시스- 및 트랜스- 이성질체 혼합물의 혼합물로서 얻었다. C17H22FN4O4S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 397.1; 실측치; 397.1.
단계 3. tert -부틸 4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]-3- 플루오로피페리딘 -1- 카복실레이트
메탄올 (8 mL) 중 tert -부틸 3-플루오로-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (0.32 g, 0.81 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (80 mg)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서　실온에서 5 시간 동안 수소화했다.　반응 혼합물을 여과하고,　여과물을 농축하여 원하는 생성물 (0.23 g, 78%)을 시스- 및 트랜스- 이성질체 혼합물의 혼합물로서 얻었다. C17H24FN4O2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 367.2; 실측치; 367.1.
단계 4. (1R)-1-[1-(3- 플루오로피페리딘 -4-일)-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -2-일]에탄올
염화메틸렌 (5 mL) 중 tert -부틸 4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (0.21 g, 0.57 mmol) 및 (R)-2-하이드록시프로판산 (0.059 g, 0.65 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.23 mL, 1.3 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23 g, 0.60 mmol)를 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, 농축하고 (디클로로메탄 중 0 내지 10% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 tert -부틸 3-플루오로-4-[(6-{[(2R)-2-하이드록시프로파노일]아미노}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (0.155 g, 62%)을 얻었다. C20H28FN4O4S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 439.2; 실측치; 439.1. 아세트산 (1 mL) 중 아미드 중간체의 용액을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 수득한 혼합물을 정(디클로로메탄 중 0-10% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 3-플루오로-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트 (16 mg, 10%)을 얻었다. C20H26FN4O3S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 421.2; 실측치; 421.1. Boc 보호된 중간체를 염화메틸렌 (0.2 mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.1 mL, 1 mmol)으로　실온에서 1 시간 동안 처리했다. 혼합물을 농축하고 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 2 개의 원하는 생성물을 얻었다. 제 1 피크 체류 시간 0.253 분. C15H18FN4OS (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 321.1; 실측치; 321.1. 제 2 피크 피크 체류 시간 0.514 분. C15H18FN4OS (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 321.1; 실측치; 321.1.
실시예 10. ( 트랜스- 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴 HCl 염
Figure pct00053
단계 1. {트랜스-4-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노] 사이클로헥실 } 메틸 메탄설포네이트
염화메틸렌 (20 mL) 중 tert -부틸 [트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]카바메이트 (Albany Molecular로부터, 1.5 g, 6.5 mmol)의 혼합물을 피리딘 (2.14 mL, 26.5 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 염화메탄설포닐 (1.01 mL, 13.1 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가했다. 반응을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 그 다음 수득한 혼합물을 농축하고　EtOAc 및 물 사이에서 분할했다. 유기 상들을 농축하고 (헥산 중 50% EtOAc로 용출하는) 실리카겔로 정제하여 원하는 생성물 (1.48 g, 74%)을 얻었다. C13H25NO5SNa (M+Na)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 330.2; 실측치; 330.0.
단계 2. (트랜스-4- 아미노사이클로헥실 ) 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트
디메틸 설폭사이드 (20 mL) 중 {트랜스-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]사이클로헥실}메틸 메탄설포네이트 (1.48 g, 4.81 mmol) 및 시안화나트륨 (0.46 g, 9.4 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에서 분할했다.　유기 층을 물로 세정하고, 농축하고 (헥산 중 50% EtOAc로 용출하는) 실리카겔로 정제하여 tert -부틸 [트랜스-4-(시아노메틸)사이클로헥실]카바메이트를 얻었다. C13H22N2O2Na (M+Na)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 261.2; 실측치; 261.1. 염화메틸렌 (20 mL) 중 Boc- 보호된 중간체의 용액을 트리플루오로아세트산 (3 mL, 40 mmol) 으로 처리하고 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 농축하여 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C8H15N2 (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 139.1; 실측치; 139.1.
단계 3. {트랜스-4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 아세토니트릴
이소프로필 알코올 (14 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.88 g, 4.1 mmol)의 교반된 서스펜션에, (트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세토니트릴 TFA 염 (0.68 g, 4.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.0 mL, 17 mmol)을 부가했다. 반응을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 (디클로로메탄 중 0 내지 60% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1 g, 77%)을 얻었다. C15H17N4O2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 317.1; 실측치; 317.0.
단계 4. {트랜스-4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 아세토니트릴
메탄올 (30 mL) 중 {트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세토니트릴 (1.0 g, 3.2 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.3 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서　실온에서 5 시간 동안 수소화했다.　반응 혼합물을 여과했다. 여과물을 농축하고, 디클로르메탄으로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 (디클로로메탄 중 0 내지 5% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (0.63 g, 70%)을 얻었다. C15H19N4S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 287.1; 실측치; 287.1.
단계 5. (트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴
테트라하이드로푸란 (9.7 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (0.630 g, 7.07 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.26 g, 6.66 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올 (4.1 mL)에서 용해시키고 에탄올 (15 mL) 중 {트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세토니트릴 (0.63 g, 2.2 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 반응을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액 사이에서 분할했다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 (디클로로메탄 중 0 내지 10% MeOH로 용출하는) 실리카겔, 그 다음 추가의 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.55 g, 73%)을 얻었다. C18H21N4OS (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 341.1; 실측치; 341.1.
단계 6. (트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴 HCl 염
(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)아세토니트릴 (0.154 g, 0.451 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL) 에서 용해시켰다. 물 (0.480 mL, 0.480 mmol) 중 1.0 M 염화수소를 교반하면서 서서히 부가하고, 그 다음 물 (10 mL)을 부가했다. 혼합물을 균질해 질때까지 실온에서 교반했다. 수득한 용액을 동결건조하여 원하는 생성물을 HCl 염으로서 얻었다. (0.169 g, 99.5%). C18H21N4OS (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 341.1; 실측치; 341.1. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 9.55 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.32 (1H, m), 5.07 (1H, m), 2.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.43 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.04 (3H, m), 1.68 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.46 (2H, m) ppm.
실시예 11. (1R)-1-{1-[ 트랜스- 4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실 ]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
Figure pct00054
단계 1. {트랜스-4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 }메탄올
메탄올 (3 mL) 중 {트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}메탄올 (0.080 g, 0.26 mmol) (실시예 2, 단계 1) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.03 g)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서 실온에서 1 시간 동안 수소화했다. 혼합물을 여과했다. 여과물을 농축하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 그 다음 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 (디클로로메탄 중 10% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (41 mg, 57%)을 얻었다. C14H20N3OS (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 278.1; 실측치; 278.1.
단계 2. (1R)-1-{1-[트랜스-4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실 ]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
테트라하이드로푸란 (0.65 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (42 mg, 0.48 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (85 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올 (0.27 mL)에서 용해시키고 에탄올 (0.99 mL) 중 {트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}메탄올 (41 mg, 0.15 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 수득한 혼합물을 85 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (2.3 mg, 4.7%)을 얻었다. C17H22N3O2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 332.1; 실측치; 332.1.
실시예 12. (1R)-1-{1-[ 트랜스- 4-( 플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
Figure pct00055
단계 1. N-[트랜스-4-( 플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ]-6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-아민
0 ℃에서 냉각된 염화메틸렌 (2 mL) 중 {트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}메탄올 (0.30 g, 0.98 mmol)의 용액에　2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-4)-설파닐)에탄아민 (0.27 mL, 1.5 mmol)을 서서히 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다.　혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정하고, 농축했다. 잔류물을 (디클로로메탄 중 0-30% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물　(0.2 g, 70%)을 얻었다. C14H17FN3O2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 310.1; 실측치; 310.0.
단계 2. N7 -[트랜스-4-( 플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ] 티에노 [3,2-b]피리딘-6,7-디아민
메탄올 (7 mL) 중 N-[트랜스-4-(플루오로메틸)사이클로헥실]-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (0.20 g, 0.65 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.07 g)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서 실온에서 1 시간 동안 수소화했다. 혼합물을 여과했다. 여과물을 농축하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 그 다음 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 원하는 생성물 (0.11 g, 61%)을 얻었다. C14H19FN3S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 280.1; 실측치; 280.1.
단계 3. (1R)-1-{1-[트랜스-4-( 플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
테트라하이드로푸란 (2.8 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (0.184 g, 2.07 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.371 g, 1.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (1.2 mL)에서 용해시키고 에탄올 (4.3 mL) 중 N7-[트랜스-4-(플루오로메틸)사이클로헥실]티에노[3,2-b]피리딘-6,7-디아민 (0.18 g, 0.64 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 수득한 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.10 g, 50%)을 얻었다. C17H21FN3OS (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 334.1; 실측치; 334.1
실시예 13. (1R)-1-(1- 사이클로헥실 -1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00056
단계 1. N- 사이클로헥실 -6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-아민
이소프로필 알코올 (0.87 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.055 g, 0.26 mmol) (실시예 1, 단계 2),　사이클로헥산아민 (59 μL, 0.51 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.77 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 수득한 혼합물을 농축하여 원하는 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C13H16N3O2S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 278.1; 실측치; 278.0.
단계 2. N7 - 사이클로헥실티에노[3,2-b]피리딘 -6,7- 디아민
메탄올 (3 mL) 중 N-사이클로헥실-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (0.065 g, 0.23 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.02 g)의 혼합물을　H2의 밸룬 압력 하에서　실온에서 1 시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을 여과했다. 여과물을 농축하고, 디클로로메탄으로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 (디클로로메탄 중 0 내지 10% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (42 mg, 72%)을 얻었다. C13H18N3S (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 248.1; 실측치; 248.1.
단계 3. (1R)-1-(1- 사이클로헥실 -1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)에탄올
테트라하이드로푸란 (0.75 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (49 mg, 0.55 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (98 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (0.32 mL)에서 용해시키고 에탄올 (1.1 mL) 중 N7-사이클로헥실티에노[3,2-b]피리딘-6,7-디아민 (42 mg, 0.17 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1 mg, 2%)을 얻었다. C16H20N3OS (M+H)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 302.1; 실측치; 302.1.
실시예 14. 1-( 트랜스- 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2- b ]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 )- N - 메틸메탄설폰아미드
Figure pct00057
단계 1. {트랜스-4-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노] 사이클로헥실 } 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
염화메틸렌 (15 mL) 중 tert -부틸 [트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]카바메이트 (0.50 g, 2.2 mmol) (공급자: Chem-Impex)의 용액에 트리에틸아민 (1.29 mL, 9.27 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (53 mg, 0.44 mmol), 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.89 g, 4.7 mmol)를 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 더 많은 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.42 g, 2.2 mmol)을 부가했다. 혼합물을 밤새 교반했다. 물 및 디클로로메탄을 부가하고 층들을 분리했다. 수성물을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축했다. 잔류물을 Biogage Isolera (40 g Agela 카트리지, 15 분에 걸쳐 5-50% EtOAc/헥산으로 용출됨) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.72 g, 86%)을 백색 결정성 고형물로서 얻었다. C19H29NO5SNa (M+Na)+ LCMS에 대한 계산치: m/z = 406.2; 실측치; 406.0.
단계 2. S-({트랜스-4-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노] 사이클로헥실 } 메틸 ) 에탄티오에이트
디메틸 설폭사이드 (6.0 mL) 중 {트랜스-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]사이클로헥실}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.72 g, 1.9 mmol)의 혼합물에 디메틸 설폭사이드 (1.0 mL) 중 티오아세테이트산 칼륨 (0.242 g, 2.12 mmol)의 용액을 부가했다. 수득한 혼합물을 55 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응을 포화 NaHCO3을 부가하여 켄칭했다. 간단히 교반한 후, 형성된 고형물을 여과하고 물로 세정하여 0.52 g (96%)의 원하는 생성물을 얻었다. C9H18NOS (M+H-Boc+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 188.1; 실측치; 188.2.
단계 3. S-[(트랜스-4- 아미노사이클로헥실 ) 메틸 ] 에탄티오에이트 트리플루오로아세테이트
염화메틸렌 (1.6 mL) 중 S-({트랜스-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]사이클로헥실}메틸) 에탄티오에이트 (0.20 g, 0.70 mmol)의 혼합물을 트리플루오로아세트산 (0.54 mL, 7.0 mmol)으로 실온에서 2 시간 동안 처리했다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜 원하는 생성물 (0.21 g, 100%)을 얻었다. C9H18NOS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 188.1; 실측치; 188.1.
단계 4. S-({트랜스-4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 메틸 ) 에탄티오에이트
이소프로필 알코올 (1.6 mL) 중 S-[(트랜스-4-아미노사이클로헥실)메틸] 에탄티오에이트 트리플루오로아세테이트 (0.21 g, 0.70 mmol), 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.11 g, 0.51 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 1.5 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물로 처리하여 고형물을 형성하고, 이것을 여과로 수집하고 물로 세정하여 원하는 생성물 (0.12 g, 64%)을 얻었다. C16H20N3O3S2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 366.1; 실측치; 366.1. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.07 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.13 (1H, m), 2.83 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.34 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.51 (3H, m), 1.19 (2H, m) ppm.
단계 5. {트랜스-4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 메탄설폰산
과산화수소 (30%, 110 μL, 1.1 mmol)의 혼합물을 포름산 (0.43 mL)에 부가하고, 수득한 혼합물을 30분 동안 교반한 후, S-({트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}메틸) 에탄티오에이트 (67 mg, 0.18 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 소량의 0.3 M 나트륨 메타바이설파이트 용액으로 켄칭했다. 혼합물의 pH을 50% NaOH를 부가하여 ~5로 조정하고, 이것으로 고형물이 분쇄되었다. 고형물을 여과하고 에테르로 세정하여 원하는 생성물 (68 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다. C14H18N3O5S2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 372.1; 실측치; 372.1.
단계 6. N- 메틸 -1-{트랜스-4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 메탄설폰아미드
염화메틸렌 (0.30 mL) 중 {트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}메탄설폰산 (34 mg, 0.092 mmol)의 혼합물에 1 방울의 DMF 및 티오닐 클로라이드 (33 μL, 0.46 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 42 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 용매를 증발시켜 조 {트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}염화메탄설포닐을 얻었다. 상기에서 만들어진 조 설포닐 클로라이드에 THF (0.30 mL, 0.60 mmol) 중 2.0 M 메틸아민을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반했다. LCMS는 소량의 개시 물질 잔류를 보여주었다. THF　(0.15 mL) 중 더 많은 2.0 M 메틸아민을 부가하고 30분 동안 교반하여, 완전한 반응을 얻었다. 용매를 증발시키고 그 결과로 생긴 잔류물을 진공에서 건조시켜서 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. C15H21N4O4S2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 385.1; 실측치; 385.1.
단계 7. 1-{트랜스-4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 }-N- 메틸메탄설폰아미드
메탄올 (1.0 mL) 중 N-메틸-1-{트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}메탄설폰아미드 (35 mg, 0.091 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (10 mg)의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 10 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물 (32 mg)을 얻었다. C15H23N4O2S2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 355.1; 실측치; 355.1.
단계 8. 1-(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 )-N- 메틸메탄설폰아미드
테트라하이드로푸란 (0.40 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (25.8 mg, 0.290 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (51.9 mg, 0.273 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 감압 하에서 증발 건조한 후, 맑은 오일을 에탄올 (0.20 mL, 3.4 mmol)와 혼합하고 마이크로웨이브 바이알에서 에탄올 (0.60 mL) 중 1-{트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}-N-메틸메탄설폰아미드 (32 mg, 0.090 mmol)의 용액에 부가했다. 그 다음 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 그 결과로 생긴 잔류물을 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)을 사용하여 정제하여 원하는 생성물 (9.8 mg, 26%)을 얻었다. C18H25N4O3S2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 409.1; 실측치; 409.1.
실시예 15. (1R)-1-{1-[1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페리딘-4-일]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
Figure pct00058
단계 1. tert -부틸 4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
이소프로필 알코올 (7.6 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.48 g, 2.2 mmol) (실시예 1, 단계 2),　tert -부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (Aldrich로부터, 0.67 g, 3.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 6.7 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 침전물을 이소프로필 알코올로 세정하여 원하는 생성물 (0.70 83%)을 얻었다. C17H23N4O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 379.1; 실측치; 379.2.
단계 2. tert -부틸 4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
메탄올 (20 mL) 중 tert -부틸 4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (0.70 g, 1.8 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.2 g)의 혼합물에 대해 H2　의 밸룬 압력을 실온에서 5 시간 동안 적용했다.　반응 혼합물을 여과하고 농축하여 원하는 생성물 (0.64　g, 100%)을 얻었다. C17H25N4O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 349.2; 실측치; 349.1.
단계 3. tert -부틸 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일}피페리딘-1- 카복실레이트
테트라하이드로푸란 (7.2 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (0.468 g, 5.26 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.941 g, 4.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (3.0 mL)에서 용해시키고 에탄올 (11 mL) 중 tert -부틸 4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (0.57 g, 1.6 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (85 mg, 13%)을 얻었다. C20H27N4O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 403.2; 실측치; 403.2.
단계 4. (1R)-1-(1-피페리딘-4-일-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)에탄올 하이드로클로라이드
염화메틸렌 (1.2 mL) 중 tert -부틸 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트 (71 mg, 0.18 mmol)의 용액에 디옥산 (0.35 mL, 1.4 mmol) 중 4.0 M 염화수소를 부가했다. 반응 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 원하는 생성물을 백색 고형물 (60 mg, 100%)로서 얻었다. C15H19N4OS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 303.1; 실측치; 303.1.
단계 5. (1R)-1-{1-[1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페리딘-4-일]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
염화메틸렌 (0.78 mL) 중 (1R)-1-(1-피페리딘-4-일-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일)에탄올 하이드로클로라이드 (21.6 mg, 0.0637 mmol) 및 트리에틸아민 (40.0 μL, 0.287 mmol)의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (17.8 mg, 0.0765 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 6.5 mg (26%)의 원하는 생성물을 얻었다. C17H20F3N4OS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 385.1; 실측치; 385.0.
실시예 16. 3-(4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일}피페리딘-1-일) 프로판니트릴
Figure pct00059
아세토니트릴 (0.40 mL) 중 (1R)-1-(1-피페리딘-4-일-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일)에탄올 하이드로클로라이드 (21.7 mg, 0.0640 mmol) (실시예 15, 단계 4)의 용액에 2-프로펜니트릴 (8.4 μL, 0.13 mmol), 그 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (38 μL, 0.26 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 증발 건조 후, 잔류물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (11 mg, 48%)을 얻었다. C18H22N5OS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 356.2; 실측치; 356.0.
실시예 17. {트랜스-4-[2-( 하이드록시메틸 )-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일] 사이클로헥실 } 아세토니트릴
Figure pct00060
아세트산 (0.5 mL) 중 {트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세토니트릴 (51.9 mg, 0.181 mmol) (실시예 2, 단계 4) 및 2-클로로-1,1,1-트리에톡시에탄 (Aldrich로부터, 0.105 mL, 0.549 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 30분 동안 교반했다. 용매를 제거하고 그 결과로 생긴 잔류물을 디클로로메탄에서 용해시키고 (디클로로메탄 중 0-5% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 22 mg (35.5%)의 {트랜스-4-[2-(클로로메틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]사이클로헥실}아세토니트릴을 얻었다. C17H18ClN4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 345.1; 실측치; 345.0. 8 mg (12%)의 {1-[트랜스-4-(시아노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}메틸 아세테이트를 또한 용출시켰다, C19H21N4O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 369.1; 실측치; 369.0. 아세테이트 화합물을 수산화리튬으로 처리하여 HPLC 정제 (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 후 화합물을 원하는 생성물로서 얻었다. C17H19N4OS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 327.1; 실측치; 327.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.74 (m, 1H), 2.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 5H), 1.41 (m, 2H) ppm.
실시예 18. N -({1-[ 트랜스- 4-( 시아노메틸 ) 사이클로헥실 ]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일} 메틸 ) 메탄설폰아미드
Figure pct00061
단계 1. tert -부틸 ( 메틸설포닐 ) 카바메이트
트리에틸아민 (2.2 mL, 16 mmol), 디-tert - 부틸디카보네이트 (2.65 g, 12.1 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.096 g, 0.79 mmol)을 염화메틸렌 (20 mL) 중 메탄설폰아미드 (0.75 g, 7.9 mmol)의 용액에 실온에서 순차적으로 부가했다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 그 다음 농축했다. EtOAc를 부가하고, 그 결과로 생긴 혼합물을 1N 수성 HCl 용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 원하는 생성물 (1 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 2. N-({1-[트랜스-4-( 시아노메틸 ) 사이클로헥실 ]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -2-일} 메틸 ) 메탄설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL)에서 용해된 {트랜스-4-[2-(클로로메틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]사이클로헥실}아세토니트릴 (실시예 17로부터, 22.2 mg, 0.0644 mmol)의 용액에 tert -부틸 (메틸설포닐)카바메이트 (19 mg, 0.096 mmol) 및 탄산 칼륨 (18 mg, 0.13 mmol)을 부가했다. 반응을 50 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 tert -부틸 ({1-[트랜스-4-(시아노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}메틸)(메틸설포닐)카바메이트를 얻었다. C23H30N5O4S2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 504.2; 실측치; 504.1. This 조 중간체를 염화메틸렌 (0.1 mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.1 mL, 1 mmol)으로 실온에서 30분 동안 처리하고, 그 다음 용매를 진공에서 제거했다. 그 다음 잔류물을 MeOH에서 용해시키고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (9.5 mg, 36%)을 얻었다. C18H22N5O2S2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 404.1; 실측치; 404.0.
실시예 19. (1R)-1-{1-[(3S)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2 H -피란-3-일]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
Figure pct00062
단계 1. tert -부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-비닐-1,3- 옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
테트라하이드로푸란 (140 mL) 중 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.63 g, 15.8 mmol)의 서스펜션에 헥산 (7.35 mL, 18.4 mmol) 중 2.5 M n-부틸리튬을 부가했다. 심홍색 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 테트라하이드로푸란 (7.3 mL) 중 tert -부틸 (4R)-4-포르밀-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (Aldrich로부터, 3.01 g, 13.1 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 적색 용액을 실온으로 따뜻하게 하고 12 시간 동안 교반했다. 헥산을 반응 혼합물에 4:1 (v/v) 비로 부가했다. 서스펜션을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 농축했다. 그 결과로 생긴 잔류물을 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 무색 오일 (1.92 g, 64%)로서 얻었다.
단계 2. tert -부틸 [(1S)-1-( 하이드록시메틸 ) 프로프 -2-엔-1-일] 카바메이트
메탄올 (83 mL) 중 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-비닐-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.90 g, 8.36 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 1수화물 (0.80 g, 4.2 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 희석하고, 농축하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 원하는 생성물을 무색 오일 (1.187 g, 76%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.81 (1H, m), 5.25 (2H, m), 4.90 (1H, m), 4.25 (1H, br s), 3.67 (2H, m), 1.45 (9H, s) ppm.
단계 3. tert -부틸 [(1S)-1-({[1-( 하이드록시메틸 ) 프로프 -2-엔-1-일] 옥시 } 메틸 ) 프로프 -2-엔-1-일] 카바메이트
플라스크에 tert -부틸 [(1S)-1-(하이드록시메틸)프로프-2-엔-1-일]카바메이트 (0.401 g, 2.14 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (59 mg, 0.064 mmol), N,N'-(1S,2S)-사이클로헥산-1,2-디일비스[2-(디페닐포스피노)-1-나프트아미드] (150 mg, 0.19 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (78 mg, 0.64 mmol)를 충전했다.　반응 혼합물을 N2로 3 회 퍼지하고, 그 다음 염화메틸렌 (21.3 mL), 및 THF (130 μL, 0.13 mmol) 중 1.0 M 트리에틸보란을 순차적으로 부가했다. 10 분 동안 교반 후, 2-비닐옥시란 (0.150 g, 2.14 mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 밤새 교반했다. 반응을 디클로로메탄 및 포화 NaHCO3 용액으로 희석했다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 잔류물을 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (0.271 g, 49%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.85 (1H, m), 5.67 (1H, m), 5.84~5.17 (4H, m), 4.83 (1H, m), 4.30 (1H, br s), 3.83 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 4.5 및 6.9 Hz), 3.54 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J = 4.5 및 6.9 Hz), 1.45 (9H, s) ppm.
단계 4. 2-({(2S)-2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노] 부트 -3-엔-1-일} 옥시 ) 부트 -3-엔-1-일 아세테이트
염화메틸렌 (10 mL) 중 tert -부틸 [(1S)-1-({[1-(하이드록시메틸)프로프-2-엔-1-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-일]카바메이트 (268 mg, 1.04 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (435 μL, 3.12 mmol)을 부가했다.　혼합물을　0 ℃로 냉각하고, 아세틸 클로라이드 (150 μL, 2.1 mmol)을 적가했다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 물로 켄칭했다. 유기 층을 농축하고 그 결과로 생긴 잔류물을 (20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.26 g, 85%)을 얻었다. C10H18NO3 (M-100+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 200.1; 실측치; 200.1.
단계 5. {(5S)-5-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-5,6- 디하이드로 -2H-피란-2-일} 메틸 아세테이트
500 mL 2-목 둥근바닥 플라스크에, 벤질리덴(디클로로)(1,?3-디메시틸이미다졸리딘-2-id-2-일)(트리사이클로헥실포스포라닐)루테늄 (38 mg, 0.044 mmol)을 부가했다. 질소로 3 회 퍼지한 후, 디클로로메탄 (무수, 8 mL)을 부가하고 그 다음 2-({(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]부트-3-엔-1-일}옥시)부트-3-엔-1-일 아세테이트 (265 mg, 0.885 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 (헥산 중 헥산 내지 25% EtOAc로 용출하는) 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 생성물 갈색 오일 (0.205 g, 85%)로서 얻었다. C9H14NO5 (M+H-Bu+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 216.1; 실측치; 216.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.94 (0.17H, m), 5.84 (0.83H, m), 5.69 (1H, m), 4.89 (0.13H, m), 4.70 (0.83H, m), 4.25 (1H, m), 4.05 (4H, m), 3.56 (0.13H, m), 3.38 (0.87H, m), 2.04 (2.49H, s), 2.03 (0.51H, m), 1.38 (9H, s) ppm (생성물은 트랜스- 및 시스-이성질체의 ~5:1 혼합물이었다).
단계 6. [(5S)-5-아미노-5,6- 디하이드로 -2H-피란-2-일] 메틸 아세테이트
염화메틸렌 (5.2 mL) 중 {(5S)-5-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트 (205 mg, 0.756 mmol)의 용액에 디옥산 (1.5 mL, 6.0 mmol) 중 4.0 M 염화수소를 부가했다. 반응 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. C8H14NO3 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 172.1; 실측치; 172.1.
단계 7. {(5S)-5-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]-5,6- 디하이드로 -2H-피란-2-일} 메틸 아세테이트
이소프로필 알코올 (1.7 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (156 mg, 0.727 mmol),　[(5S)-5-아미노-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일]메틸 아세테이트 (129 mg, 0.754 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 mL, 1.5 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (0.21 g　83%)을 얻었다. C15H16N3O5S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 350.1; 실측치; 350.0.
단계 8. {(5S)-5-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 테트라하이드로 -2H-피란-2-일} 메틸 아세테이트
메탄올 (4.0 mL) 중 {(5S)-5-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트 (210 mg, 0.600 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.21 g)의 혼합물에 대해 H2　의 밸룬 압력을 실온에서 2 시간 동안 적용했다.　혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하고 (디클로로메탄 중 15% 메탄올로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (145 mg, 75%)을 얻었다. C15H20N3O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 322.1; 실측치; 322.0.
단계 9. (1R)-1-{1-[(3S)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
THF　(2 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (131 mg, 1.47 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (263 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (0.85 mL)에서 용해시키고 에탄올 (3.1 mL) 중 {(5S)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트 (145 mg, 0.451 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을　80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 실온으로 냉각하고 물 (1.0 mL)로 희석했다.　수산화리튬 (32.4 mg, 1.35 mmol)을 부가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물 (95 mg, 63%)로서 얻었다. C16H20N3O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 334.1; 실측치; 334.0.
실시예 20. ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일} 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토니트릴
Figure pct00063
단계 1: ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트 및 ((2S,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
염화메틸렌 (3.4 mL) 및 피리딘 (0.146 mL, 1.80 mmol) 중 (1R)-1-{1-[(3S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 (100 mg, 0.300 mmol)　(실시예 19, 단계 9)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (57.2 mg, 0.300 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.8 mg, 0.015 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 농축하고, 메탄올로 희석하고, 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 2 개의 피크를 얻었다. 분석적 HPLC에 대해 (Waters SunFire C18, 2.1 x 50 mm, 5 μM; 유속 3 mL/분; 주사 용적 2 μL; 3 분 내에 2 내지 80% B의 구배에서 (A = 0.025% TFA를 갖는 물, B = 아세토니트릴)): 제 1 피크 (45.3 mg, 31%) 체류 시간 1.81 분, C23H26N3O5S2 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 488.1; 실측치; 488.1. 제 2 피크 피크 (8.5 mg, 5.8%) 체류 시간 1.88 분, C23H26N3O5S2 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 488.1; 실측치; 488.1.
단계 2. ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토니트릴
디메틸 설폭사이드 (0.4 mL) 중 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (이전 단계의 제 1 피크로부터, 27 mg, 0.055 mmol) 및 시안화나트륨 (4.5 mg, 0.092 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물 (14.5 mg, 76%)을 얻었다. C17H19N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 343.1; 실측치; 343.0. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 9.51 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.31 (1H, m), 5.20 (1H, m), 4.31 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.02 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J = 17.0 및 4.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 17.0 및 4.5 Hz), 2.66 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.69 (3H, d, J = 6.5 Hz) ppm.
실시예 20a. ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일} 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토니트릴 수화물
Figure pct00064
실시예 20으로부터의 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴 (52 mg, 0.15 mmol)은 아세토니트릴 (8 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물로부터 결정화되었다. 수집된 수득한 무색 프리즘 결정은 X-선 결정 구조 분석에 대해 적합했다.
결정 데이타는 하기를 보여준다: ~0.520 x 0.180 x 0.100mm, 사방정계, P212121, a = 6.962(3) Å, b = 11.531(4) Å, c = 20.799(7) Å, Vol = 1669.6(10) Å3, Z = 4, T = -100.℃, 식량 = 359.42, 밀도 = 1.430g/cm3, μ(Mo) = 0.22mm-1
데이타 수집은 하기 상에서 수행되었다: Bruker SMART APEX-II CCD 시스템, MoKalpha 방사선, 표준 초점관, 애노드 파워 = 50kV x 42mA, 결정 대 플레이트 거리 = 5.0cm, 512 x 512 픽셀/프레임, 빔 중심 = (256.13,253.14), 총 프레임 = 1151, 진동/프레임 = 0.50°, 노출/프레임 = 10.1 초/프레임, SAINT 통합, hkl min/max = ( -9, 9, -15, 15, -27, 27), 데이타 입력 대 shelx = 17025, 독특한 데이타 = 3975, 2-쎄타 범위 = 3.92 내지 55.72°, 완성도 대 2-쎄타 55.72 = 99.80%, R(int-xl) = 0.0681, 적용된 SADABS 수정.
구조는 하기를 사용하여 해결되었다: XS(Shelxtl), shelxtl 소프트웨어 패키지를 사용하여 개선, F 2에 대한 완전행렬 최소 자승에 의한 개량, Int. Tab. Vol C 표 4.2.6.8 및 6.1.1.4로부터의 산란 인자, 데이타의 수 = 3975, 규제의 수 = 0, 파라미터의 수 = 235, 데이타/파라미터 비 = 16.91, F2 에 대한 적합도 = 1.04, R 지수[I>4시그마(I)] R1 = 0.0505, wR2 = 0.1242, R 지수(모든 데이타) R1 = 0.0769, wR2 = 0.1401, 최대 차이 피크 및 홀 = 0.724 및 -0.277 e/Å3, 개선 플랙 파라미터 = -0.12(13), 모든 CH 수소 원자는 라이딩 모델을 사용하여 개선되었다. OH 수소는 차이 맵으로부터 발견되었고 완전히 개선되었다.
결과는, 비대칭 단위가 50% 개연성 수준으로 유도된 열적 타원체와 보여진 바와 같이 하나의 분자 및 하나의 물을 함유한다는 것을 보여주었다. 각 3 개의 입체중심에서의 입체화학 (상기 화합물의 명칭 및 구조에서 명시된 바와 같이)이 확인되었다. 플라스크 파라미터는 정확한 거울상이성질체 셋팅을 나타내는 0.28(24)로 개선되었다.
실시예 21. ((2S,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일} 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토니트릴
Figure pct00065
이러한 화합물을, ((2S,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (실시예 20, 단계 1로부터, 제 2 피크)을 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 20, 단계 2에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C17H19N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 343.1; 실측치; 343.0.
실시예 22. N -((1-((2S)- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2-일)-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일) 메틸 ) 메탄설폰아미드
Figure pct00066
단계 1. N-[(2S)- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일]-6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-아민
이소프로필 알코올 (1.4 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.064 g, 0.30 mmol) (실시예 1, 단계 2),　바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민 (Aldrich로부터, 0.050 g, 0.45 mmol) 및 트리에틸아민 (0.083 mL, 0.60 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하여 원하는 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. C14H16N3O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 290.1; 실측치; 290.0.
단계 2. N7 -[(2S)- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일] 티에노 [3,2-b]피리딘-6,7-디아민
메탄올 (3 mL) 중 N-[(2S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (0.080 g, 0.28 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.03 g)의 혼합물에 대해 H2의 밸룬 압력을 실온에서 1 시간 동안 적용했다.　혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 원하는 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다. C14H18N3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 260.1; 실측치; 260.0.
단계 3. 1-[(2S)- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일]-2-( 클로로메틸 )-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘
아세트산 (0.2 mL) 중 N7-[(2S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]티에노[3,2-b]피리딘-6,7-디아민 (0.060 g, 0.23 mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트리에톡시에탄 (0.134 mL, 0.700 mmol)을 120 ℃에서 30분 동안 교반했다. 용매를 제거하고 그 결과로 생긴 잔류물을에서 용해시키고　디클로로메탄 및 (디클로로메탄 중 0-5% MeOH로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C16H17ClN3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 318.1; 실측치; 318.0.
단계 4. N-((1-((2S)- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2-일)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -2-일) 메틸 ) 메탄설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에서 용해된 1-[(2S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-(클로로메틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘 (0.10 g, 0.31 mmol)의 용액에 tert -부틸 (메틸설포닐)카바메이트 (0.092 g, 0.47 mmol) 및 탄산 칼륨 (0.087 g, 0.63 mmol)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하고, 그 다음 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 tert -부틸 ({1-[(2S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}메틸)(메틸설포닐)카바메이트를 얻었다. C22H29N4O4S2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 477.2; 실측치; 477.1. 조 중간체를 염화메틸렌 (0.5 mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6 mmol)으로　실온에서 30분 동안 처리하고, 그 다음 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 MeOH에서 재용해시키고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (30 mg, 25%)을 얻었다. C17H21N4O2S2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 377.1; 실측치; 377.0.
실시예 23. ( 트랜스- 4-{7-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8 H -피롤로[2,3-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -8-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴
Figure pct00067
단계 1. 6- 아이오도티에노[3,2-b]피리딘 -7-올
아세토니트릴 (10 mL) 중 티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (Aldrich로부터) (0.54 g, 3.6 mmol) 및 N-아이오도석신이미드 (0.88 g, 3.9 mmol)의 혼합물을 환류에서 밤새 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. C7H5INOS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 277.9; 실측치; 277.8.
단계 2. 7- 클로로 -6- 아이오도티에노[3,2-b]피리딘
포스포릴 클로라이드 (20 mL) 중 조 6-아이오도티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (0.99 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 톨루엔과 함께 공-증발시키고, 그 다음 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO3 용액 으로 주의 깊에 중화했다. 블랙 타르를 여과 제거하고 여과물을 분리 깔때기로 이동했다. 유기 층을 농축하고 실리카겔 (0-35% EtOAc/헥산으로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (44% 2단계로). C7H4ClINS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 295.9; 실측치; 295.8.
단계 3. (2R)-4-(7- 클로로티에노[3,2-b]피리딘 -6-일) 부트 -3-인-2-올
7-클로로-6-아이오도티에노[3,2-b]피리딘 (0.46 g, 1.6 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.11 g, 0.16 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드 (30 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지했다. (2R)-부트-3-인-2-올 (0.13 g, 1.9 mmol) 및 트리에틸아민 (4.5 mL, 33 mmol)을 주사기로 부가했다. 반응 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다.　혼합물을 감압 하에서 농축하고, 그 결과로 생긴 잔류물을 (0-85% EtOAc/헥산으로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C11H9ClNOS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 238.0; 실측치; 238.0.
단계 4. (트랜스-4-{7-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8H-피롤로[2,3-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -8-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴
톨루엔 (1.1 mL) 중 (2R)-4-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-일)부트-3-인-2-올 (0.055 g, 0.23 mmol), (트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드 (0.040 g, 0.23 mmol), 탄산세슘 (0.19 g, 0.58 mmol), 아세트산팔라듐 (5.2 mg, 0.023 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (27 mg, 0.046 mmol)의 혼합물을 N2로 3회 퍼지했다. 수득한 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 120 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, MeOH로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1.4 mg, 1.8%)을 얻었다. C19H22N3OS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 340.1; 실측치; 340.1.
실시예 24. (1- 하이드록시 -4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴
Figure pct00068
단계 1. N-1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일-6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-아민
이소프로필 알코올 (4.4 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (from J&W PharmLab, 0.40 g, 2.5 mmol), 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.29 g, 1.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.38 mL, 2.7 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반했다.　혼합물을 농축하여 원하는 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다 C15H18N3O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 336.1; 실측치; 336.0.
단계 2. 4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥사논
아세톤 (20 mL) 중 물 (9 mL, 30 mmol)　 중 N-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (0.45 g, 1.3 mmol) 및 3.0 M 염화수소를 실온에서 20 분 동안 교반하고 그 다음 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다.　혼합물을 수성 5M NaOH 용액으로 0 ℃에서 염기성화하고, 그 다음 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고 (염화메틸렌 중 EtOAc의 0-30%로 용출하는) 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.2 g, 51% 2단계로)을 얻었다. C13H14N3O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 292.1; 실측치; 292.0.
단계 3. {1- 하이드록시 -4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 아세토니트릴
테트라하이드로푸란 (3 mL) 중 N,N-디이소프로필아민 (0.19 mL, 1.4 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각했다. 헥산 (0.86 mL, 1.4 mmol) 중 1.6 M n-부틸리튬을 온도를 5 ℃에서 미만으로 유지하면서 적가했다. 부가가 완료된 후, 혼합물을 20 분 동안 0 ℃에서 교반했다. 그 다음 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고 아세토니트릴 (0.072 mL, 1.4 mmol)을, 온도를 -70 ℃에서 미만으로 유지하면서 부가했다. 부가가 완료된 후, 혼합물을 20 분 동안 -78 ℃에서 교반하고 테트라하이드로푸란 (3 mL)/ 헥사메틸포스포르아미드 (3 mL) 중 4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥사논 (0.20 g, 0.69 mmol)의 혼합물을, 온도를 -70 ℃에서 미만으로 유지하면서 부가했다. 부가가 완료된 후, 혼합물을 30분 동안 - 78 ℃에서 교반하고 그 다음 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 염화메틸렌 및 포화 수성 NH4Cl 용액 사이에서 분할했다. 유기 상을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고 (염화메틸렌 중 0-30% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.11 g, 48%)을 얻었다. C15H17N4O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 333.1; 실측치; 333.0.
단계 4. {4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]-1- 하이드록시사이클로헥실 } 아세토니트릴
메탄올 (7 mL) 중　 {1-하이드록시-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세토니트릴 (0.11 g, 0.33 mmol) 및 10% Pd/C (0.050 g)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서 실온에서　2 시간 동안 수소화했다. 혼합물을 여과하고, 농축하고 (염화메틸렌 중 0-10% MeOH로 용출하는) 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 원하는 생성물을 시스- 및 트랜스- 이성질체 혼합물의 혼합물 (38 mg, 38%)로서 얻었다. C15H19N4OS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 303.1; 실측치; 303.0.
단계 5. (트랜스-1- 하이드록시 -4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴
테트라하이드로푸란 (0.8 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (57 mg, 0.64 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (119 mg, 0.626 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (0.23 mL)에서 용해시키고　 에탄올 (0.84 mL) 중 {4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-1-하이드록시사이클로헥실}아세토니트릴 (38 mg, 0.12 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 85 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 그 다음 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 2 개의 피크를 얻었다. 분석적 HPLC에 대해 (Waters SunFire C18, 2.1 x 50 mm, 5 μM; 유속 3 mL/분; 주사 용적 2 μL; 3 분 내에 2 내지 80% B의 구배에서 (A = 0.025% TFA를 갖는 물, B = 아세토니트릴)): 제 1 피크 (5 mg, 10%) 체류 시간 0.952 분, C18H21N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 357.1; 실측치; 357.1. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.94 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.22 (1H, s), 5.13 (1H, m), 4.82 (1H, m), 2.65 (4H, m), 1.86 (2H, m), 1.73~1.63 (4H, m), 1.59 (1H, d, J = 6.8 Hz) ppm. 제 2 피크 피크 (15 mg, 33%) 체류 시간 0.977 분, C18H21N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 357.1; 실측치; 357.1. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.93 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.82 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.33 (1H, s), 5.15 (1H, m), 4.88 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.23 (2H, m), 1.93 (4H, m), 1.74 (2H, m), 1.61 (1H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
실시예 25. {(2E)-1-[ 트랜스- 4-( 시아노메틸 ) 사이클로헥실 ]-1,3- 디하이드로 -2 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-2- 일리덴 }시안아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00069
아세토니트릴 (1 mL) 중 {트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세토니트릴 (0.028 g, 0.098 mmol), 디페닐 시아노탄소이미데이트 (0.046 g, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.98 mmol)의 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열.했다. 혼합물을 스트립 건조하고, 메탄올 (MeOH)로 희석하고 그 다음 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염 (2.5 mg, 7.6%)으로서 얻었다. C17H17N6S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 337.1; 실측치; 337.1.
실시예 26. [ 트랜스- 4-(2- 사이클로프로필 -1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 사이클로헥실 ] 아세토니트릴
Figure pct00070
테트라하이드로푸란 (0.4 mL) 중 사이클로프로판카복사마이드 (65.0 mg, 0.764 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (145 mg, 0.763 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 에탄올 (0.70 mL) 중 {트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세토니트릴 (22 mg, 0.077 mmol), 및 상기 만들어진 시약의 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (2.5 mg, 9.7%)을 얻었다. C19H21N4S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 337.1; 실측치; 337.0.
실시예 27. [ 트랜스- 4-(2-이소프로필-1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 사이클로헥실 ] 아세토니트릴
Figure pct00071
테트라하이드로푸란 (0.4 mL) 중 2-메틸프로판아미드 (80 mg, 0.9 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (170 mg, 0.89 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 에탄올 (0.70 mL) 중 {트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세토니트릴 (22 mg, 0.077 mmol) 및 상기 만들어진 시약의 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (2.9 mg, 11%)을 얻었다. C19H23N4S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 339.2; 실측치; 339.0.
실시예 28. [ 트랜스- 4-(2- 아제티딘 -3-일-1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 사이클로헥실 ] 아세토니트릴
Figure pct00072
단계 1. tert -부틸 3-( 아미노카보닐 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산 (Activate Scientific로부터. 0.25 g, 1.2 mmol),　암모늄 아세테이트 (0.14 g, 1.9 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.71 g, 1.9 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.43 mL, 2.5 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.156 g, 63%)을 얻었다. C9H16N2O3Na (M+ Na)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 223.1; 실측치; 223.0.
단계 2. tert -부틸 3-{1-[트랜스-4-( 시아노메틸 ) 사이클로헥실 ]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일} 아제티딘 -1- 카복실레이트
테트라하이드로푸란 (0.4 mL) 중 tert -부틸 3-(아미노카보닐)아제티딘-1-카복실레이트 (156 mg, 0.779 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (280 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 에탄올 (0.70 mL){트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세토니트릴 (39 mg, 0.14 mmol) 및 상기 만들어진 시약의 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고 실리카겔 칼럼 (염화메틸렌 중 0-5% MeOH) 상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C24H30N5O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 452.2; 실측치; 452.1.
단계 3. [트랜스-4-(2- 아제티딘 -3-일-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 사이클로헥실 ] 아세토니트릴
3-{1-[트랜스-4-(시아노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}아제티딘-1-카복실레이트 (14 mg, 0.031 mmol)을 염화메틸렌 (1 mL) 중 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로　실온에서 1 시간 동안 처리했다. 혼합물을 스트립 건조하고, MeOH로 희석하고 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C19H22N5S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 352.2; 실측치; 352.0.
실시예 29. { 트랜스- 4-[2-(1- 메틸아제티딘 -3-일)-1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일] 사이클로헥실 } 아세토니트릴
Figure pct00073
메탄올 (0.5 mL)/테트라하이드로푸란 (0.5 mL)/아세토니트릴 (0.5 mL) 중 [트랜스-4-(2-아제티딘-3-일-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)사이클로헥실]아세토니트릴 (14 mg, 0.038 mmol)의 용액에 37% 수성 포름알데하이드 용액 (12 μL, 0.16 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (16 mg, 0.077 mmol)을 부가했다.　혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음　MeOH로 희석하고 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물 (0.8 mg, 6%)을 얻었다. C20H24N5S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 366.2; 실측치; 366.1.
실시예 30. 3-[( 시스 - 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 )아미노] 프로판니트릴
Figure pct00074
단계 1. tert -부틸 {4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 카바메이트
이소프로필 알코올 (5 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (118 mg, 0.550 mmol), tert -부틸 (4-아미노사이클로헥실)카바메이트 (140 mg, 0.66 mmol) 및 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.6 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하여 원하는 생성물을 시스- & 트랜스- 이성질체 혼합물의 혼합물로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C18H25N4O4S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 393.2; 실측치; 393.1.
단계 2. tert -부틸 {4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 카바메이트
메탄올 (5 mL) 중 tert -부틸 {4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}카바메이트 (216 mg, 0.550 mmol) 및 10% Pd/C (20 mg)에 대해　 H2의 밸룬 압력을 실온에서 2 시간 동안 적용했다. 혼합물을 여과하고, 농축하고 (염화메틸렌 중 0-10% MeOH로 용출하는) 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C18H27N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 363.2; 실측치; 363.1.
단계 3. tert -부틸 (4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 ) 카바메이트
테트라하이드로푸란 (3 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (320 mg, 3.6 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.69 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 에탄올 (4.8 mL) 중 tert -부틸 {4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}카바메이트 (191 mg, 0.527 mmol) 및 상기 만들어진 시약의 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고 (염화메틸렌 중 0-10% MeOH로 용출하는) 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C21H29N4O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 417.2; 실측치; 417.0.
단계 4. (1R)-1-[1-(4- 아미노사이클로헥실 )-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -2-일]에탄올 디하이드로클로라이드
염화메틸렌 (3 mL)　 중 디옥산 (0.66 mL, 2.6 mmol)　 중 tert -부틸 (4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)카바메이트 (0.22 g, 0.53 mmol)을 4.0 M 염화수소로 실온에서 밤새 처리했다. 혼합물을 농축하여 원하는 생성물을 HCl 염 (0.22 g, 94%)으로서 얻었다. C16H21N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 317.1; 실측치; 317.0.
단계 5. 3-[(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 )아미노] 프로판니트릴
아세토니트릴 (0.45 mL) 중 (1R)-1-[1-(4-아미노사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일]에탄올 디하이드로클로라이드 (26 mg, 0.067 mmol)의 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (50 μL, 0.33 mmol) 그 다음 2-프로펜니트릴 (8.78 μL, 0.134 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 증발 건조한 후, 잔류물을 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 2 개의 피크를 얻었다. 분석적 HPLC에 대해 (Waters SunFire C18, 2.1 x 50 mm, 5 μM; 유속 3 mL/분; 주사 용적 2 μL; 3 분 내에 2 내지 80% B의 구배에서 (A = 0.025% TFA를 갖는 물, B = 아세토니트릴)): 제 1 피크 (4.3 mg, 17%) 체류 시간 0.683 분, C19H24N5OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 370.2; 실측치; 370.1. 분취-HPLC로부터의 제 2 피크 (4.3 mg, 17%) 체류 시간은 분석적 HPLC시 0.598 분이다, C19H24N5OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 370.2; 실측치; 370.1.
실시예 31. N -에틸-2-( 트랜스- 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 아세트아미드
Figure pct00075
단계 1. 에틸 {트랜스-4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 }아세테이트
이소프로필 알코올 (4 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (97 mg, 0.45 mmol), 에틸 (트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세테이트 하이드로클로라이드 (Activate Scientific로부터, 120 mg, 0.54 mmol) 및 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.4 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하여 원하는 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다 C17H22N3O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 364.1; 실측치; 364.1.
단계 2. 에틸 {트랜스-4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 }아세테이트
메탄올 (4 mL) 중 에틸 {트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세테이트 (160 mg, 0.44 mmol) 및 10% Pd/C (20 mg)에 대해 H2　의 밸룬 압력을 실온에서 2 시간 동안 적용했다. 혼합물을 여과했다. 여과물을 농축하고 (염화메틸렌 중 0-10% MeOH로 용출하는) 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C17H24N3O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 334.2; 실측치; 334.1.
단계 3. 에틸 (트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 )아세테이트
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (170 mg, 1.9 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.36 g, 1.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 에탄올 (4.8 mL) 중 에틸 {트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세테이트 (150 mg, 0.45 mmol) 및 상기 만들어진 시약의 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고 (염화메틸렌 중 0-5% MeOH로 용출하는) 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.15 g, 86%)을 얻었다. C20H26N3O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 388.2; 실측치; 388.1.
단계 4. (트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 )아세트산
물 (0.7 mL)/메탄올 (1.7 mL)/테트라하이드로푸란 (1.7 mL) 중 에틸 (트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)아세테이트 (0.15 g, 0.39 mmol) 및 수산화리튬, 1수화물 (0.079 g, 1.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 1N 수성 HCl 용액으로 pH=4로 산성화하고, 염화메틸렌으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 원하는 생성물 (0.11 g, 79%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C18H22N3O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 360.1; 실측치; 360.1.
단계 5. N-에틸-2-(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H- 이미다 조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 ) 아세트아미드
THF (23 μL, 0.046 mmol) 중 (트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)아세트산 (11 mg, 0.031 mmol),　2.0 M 에틸아민 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 mL) 중 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (23 mg, 0.052 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.016 mL, 0.092 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1.8 mg, 15%)을 얻었다. C20H27N4O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 387.2; 실측치; 387.1.
실시예 32. 3-(3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 ) 프로판니트릴
Figure pct00076
단계 1. tert -부틸 [3-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실 ] 카바메이트
테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]사이클로헥산카복실산 (Alfa Aesar로부터, 3.3 g, 14 mmol) 및 트리에틸아민 (3.8 mL, 27 mmol)의 혼합물에　0 ℃에서 에틸 클로로포르메이트 (1.9 mL, 20 mmol)을 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 그 다음　실온에서 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하여 백색 고형물을 제거하고 그 다음 0 ℃로 냉각했다.　나트륨 테트라하이드로보레이트 (1.0 g, 27 mmol) 및 메탄올 (1 mL)의 혼합물을 서서히 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을　1N 수성 HCl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 추출물을 농축하고 (헥산 중 75% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 원하는 생성물 (2.88 g, 92%)을 얻었다. C13H23NO3Na (M+Na)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 252.2; 실측치; 252.1.
단계 2. tert -부틸 (3- 포르밀사이클로헥실 ) 카바메이트
염화메틸렌 (10 mL) 중 tert -부틸 [3-(하이드록시메틸)사이클로헥실]카바메이트 (0.51 g, 2.2 mmol)의 용액에　0 ℃에서 데스-마틴 페리오디난 (1.1 g, 2.7 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 수성 1N NaOH 용액으로 켄칭하고 염화메틸렌으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 및 그 다음 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 그 다음 (헥산 중 20-50% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 칼럼으로 정제하여 원하는 생성물 (0.3 g, 59%)을 얻었다. C12H21NO3Na (M+Na)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 250.2; 실측치; 250.1.
단계 3. tert -부틸 {3-[2- 시아노비닐 ] 사이클로헥실 } 카바메이트
THF (2.0 mL, 2.0 mmol) 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡사이드에 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (0.30 mL, 1.8 mmol)을 0 ℃에서 적가하고 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 테트라하이드로푸란 (9.3 mL) 중 tert -부틸 (3-포르밀사이클로헥실)카바메이트 (0.30 g, 1.3 mmol)의 용액을 적가하고, 그 다음 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다.　혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, 농축하고 (헥산 중 0-30% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 원하는 생성물을 시스- 및 트랜스- 이성질체 혼합물의 혼합물 (0.12 g, 36%)로서 얻었다. C14H22N2O2Na (M+Na)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 273.2; 실측치; 273.1.
단계 4. 3-(3- 아미노사이클로헥실 ) 아크릴로니트릴 하이드로클로라이드
tert -부틸 {3-[2-시아노비닐]사이클로헥실}카바메이트를 염화메틸렌 (2 mL)　중 디옥산 (1.6 mL, 6.6 mmol)　 중 4.0 M 염화수소로 실온에서 2 시간 동안 처리했다. 혼합물을 스트립 건조하여 원하는 생성물을 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물로서 얻었다. C9H15N2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 151.1; 실측치; 151.1.
단계 5. 3-{3-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 }아크릴로니트릴
이소프로필 알코올 (0.9 mL) 중 　3-(3-아미노사이클로헥실)아크릴로니트릴 하이드로클로라이드 (0.090 g, 0.48 mmol), 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.085 g, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.6 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하여 원하는 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다 C16H17N4O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 329.1; 실측치; 329.1.　
단계 6. 3-{3-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 }프로판니트릴
메탄올 (10 mL) 중 3-{3-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아크릴로니트릴 (0.13 g, 0.40 mmol) 및 10% Pd/C (0.05 g)의 혼합물을 H2의 밸룬 압력 하에서 실온에서 주말에 걸쳐 수소화했다. 혼합물을 여과하고, 농축하고 (염화메틸렌 중 0-10% MeOH로 용출하는) 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C16H21N4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 301.1; 실측치; 301.0.
단계 7. 3-(3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 ) 프로판니트릴
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (194 mg, 2.18 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.41 g, 2.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 에탄올 (4.7 mL) 중 3-{3-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}프로판니트릴 (131 mg, 0.436 mmol) 및 상기 만들어진 시약의 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과하고, MeOH로 희석하고 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (60 mg, 39%)을 얻었다. C19H23N4OS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 355.2; 실측치; 355.0.
실시예 33. [4-(7- 메틸이미다조[1,2-a]티에노 [3,2-e]피라진-8-일) 페닐 ] 아세토니트릴
Figure pct00077
단계 1. 6- 브로모 -5- 클로로 -2- 메틸이미다조[1,2-a]피라진
1-목 둥근바닥 플라스크에 N,N-디이소프로필아민 (0.50 mL, 3.6 mmol)을 테트라하이드로푸란 (4.0 mL)에서 용해시키고 -78 ℃에서 냉각했다. 헥산 (1.9 mL, 3.1 mmol) 중 1.6 M n-부틸리튬을 부가했다. 반응을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하고 테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 중 6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진 (Ark Pharm로부터, 0.500 g, 2.36 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 45 분 동안 교반하고 헥사클로로에탄 (0.72 g, 3.1 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 그 다음 EtOAc 및 물 사이에서 분할했다. EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 및 진공에서 스트립했다. 잔류물에 대해 헥산 중 40% EtOAc로 용출하는 실리카겔상 크로마토그래피를 수행하여 원하는 생성물 (0.25 g, 43%)을 얻었다. C7H6BrClN3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 245.9; 실측치; 245.9. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.72 (1H, s), 7.68 (1H, s), 2.56 (3H, s) ppm.
단계 2. 5- 클로로 -2- 메틸 -6-[( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ] 이미다조 [1,2-a]피라진
N,N-디메틸포름아미드 (8.5 mL) 중 6-브로모-5-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진 (0.710 g, 2.88 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.1 g, 0.1 mmol), (트리메틸실릴)아세틸렌 (0.90 mL, 6.3 mmol), 구리(I) 아이오다이드 (0.04 g, 0.2 mmol), 및 트리에틸아민 (0.803 mL, 5.76 mmol)의 혼합물을 오일 배쓰에서 45 ℃에서 가열하고 14 시간 동안 교반했다. 반응을　물 (20 ml)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 ml), 포화된 NaCl (10 ml)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매 진공에서 제거했다. 생성물을 헥산 중 10-20% EtOAc로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (0.39 g, 76%)을 얻었다. C12H15ClN3Si (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 264.1; 실측치; 264.0.
단계 3. 7- 메틸이미다조[1,2-a]티에노 [3,2-e]피라진
N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL) 중 5-클로로-2-메틸-6-[(트리메틸실릴)에티닐]이미다조[1,2-a]피라진 (0.400 g, 1.52 mmol), 및 나트륨 설파이드 노나히드레이트 (1.09 g, 4.55 mmol)의 혼합물을, 1 시간 동안 교반하면서 예비가열된 오일 배쓰에서 100 ℃에서 가열했다. 반응을 냉각하고 EtOAc 및 물 사이에서 분할했다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc 및 EtOAc 중 3% MeOH로 용출하는 실리카겔상 크로마토그래프를 수행하여 원하는 생성물 (0.15 g, 52%)을 얻었다. C9H8N3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 190.0; 실측치; 190.0.
단계 4. 8- 아이오도 -7- 메틸이미다조[1,2-a]티에노 [3,2-e]피라진
염화메틸렌 (1.2 mL) 중 7-메틸이미다조[1,2-a]티에노[3,2-e]피라진 (30 mg, 0.16 mmol), 및 N-아이오도석신이미드 (39 mg, 0.17 mmol)의 혼합물 25 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 생성물을 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물 (15 mg, 30%)을 얻었다. C9H7IN3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 315.9; 실측치; 316.0. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.89 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 5.6 Hz), 2.55 (3H, s) ppm.
단계 5. [4-(7- 메틸이미다조[1,2-a]티에노 [3,2-e]피라진-8-일) 페닐 ] 아세토니트릴
아세토니트릴 (0.6 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 [4-(시아노메틸)페닐]보론산 (Aldrich로부터, 9.3 mg, 0.058 mmol), 8-아이오도-7-메틸이미다조[1,2-a]티에노[3,2-e]피라진 (12 mg, 0.038 mmol), 및 탄산 칼륨 (16 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 탈가스했다. 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.2 mg, 0.0019 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 반응을 메탄올로 희석하고, 여과했다. 여과물을 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C17H13N4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 305.1; 실측치; 305.0. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.01 (1H, s), 7.55 (4H, m), 7.49 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.93 (2H, s), 2.48 (3H, s) ppm.
실시예 34. [(1R, 2R, 4S)-2- 하이드록시 -4-(2- 메틸 -1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일) 사이클로헥실 ] 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트 및 [(1S, 2S, 4R)-2- 하이드록시 -4-(2- 메틸 -1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 사이클로헥실 ] 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트의 혼합물
Figure pct00078
단계 1. 메틸 -2- 메톡시 -4-[( 트리메틸실릴 ) 옥시 ] 사이클로헥스 -3-엔-1- 카복실레이트
톨루엔 (100 mL) 중 메틸 아크릴레이트 (5.23 mL, 58.0 mmol) 및 1-메톡시-3-(트리메틸실록시)-1,3-부타디엔 (Aldrich로부터, 10.0 g, 58.0 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 2 일 동안 가열했다. 반응 용액을 농축하고 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 원하는 생성물을 트랜스- 및 시스- 이성질체의 혼합물 (8.3 g, 55 %)로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.16 (1H, m), 4.97 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.08 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2.59 (1H, m), 2.51 (1H, m), 1.80-2.14 (8H, m), 0.18 (18H, s) ppm.
단계 2. 메틸 (1S, 2R)-2- 메톡시 -4- 옥소사이클로헥산카복실레이트 ( 라세미 ) 및 메틸 (1S, 2S)-2- 메톡시 -4- 옥소사이클로헥산카복실레이트 ( 라세미 )
메탄올 (200 mL) 중 메틸 -2-메톡시-4-[(트리메틸실릴)옥시]사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트 (8.3 g, 32 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (2.2 g, 16 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 20 분 동안 교반한 후, 반응을 포화된 NH4Cl 용액 에틸 아세테이트로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 상에서 건조시키고 Na2SO4, 진공에서 농축했다. 조 물질을 (헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 트랜스- 이성질체 (제 1 용출물, 1.5 g, 25%), 및 시스 - 이성질체 (마지막 용출물, 1.35 g, 22%)을 얻었다. 트랜스-이성질체에 대해: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.85 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.44 (2H, m), 2.32 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.96 (1H, m) ppm. 시스 - 이성질체에 대해: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.30 (3H, s), 2.85 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.12 (1H, m) ppm.
단계 3. 메틸 (1S, 2R, 4R)-4- 하이드록시 -2- 메톡시사이클로헥산카복실레이트 ( 라세미 )
메탄올 (30 mL) 중 메틸 (1S,2R)-2-메톡시-4-옥소사이클로헥산카복실레이트 (마지막 단계로부터의 라세미, 시스- 이성질체) (1.35 g, 7.25 mmol)의 용액에 나트륨 테트라하이드로보레이트 (270 mg, 7.2 mmol)을　-78 ℃에서 부가했다. 1 시간 동안 교반 후, 반응을 포화 NH4Cl 용액 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 (헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (1.26 g, 92%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.96 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.45 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.50 (2H, m) ppm.
단계 4. 메틸 (1S, 2R, 4R)-2- 메톡시 -4-[( 메틸설포닐 ) 옥시 ] 사이클로헥산카복실레이트 ( 라세미 )
디클로로메탄 (30 mL) 중 메틸 (1S, 2R, 4R)-4-하이드록시-2-메톡시사이클로헥산카복실레이트 (라세미) (1.14 g, 6.06 mmol)의 용액을 염화메탄설포닐 (0.938 mL, 12.1 mmol)으로 0 ℃에서 적가 처리했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할했다. 유기 상을 농축하고 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1.48 g, 93%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.89 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.78 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.62 (1H, m) ppm.
단계 5. 메틸 (1S,2R,4S)-4- 아지도 -2- 메톡시사이클로헥산카복실레이트 (라 세미 )
DMF (19 mL) 중 메틸 (1S,2R,4R)-2-메톡시-4-[(메틸설포닐)옥시]사이클로헥산카복실레이트 (라세미) (1.48 g, 5.56 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (1.4 g, 22 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 교반하고 80 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 에 부었고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 물질을 (헥산 중 0-35% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일 (1.02 g, 86%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.98 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3,58 (1H, m), 3.36 (3H, s), 2.38 (2H, m), 2.06 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.36 (2H, m) ppm.
단계 6. 메틸 (1S,2R,4S)-4-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-2- 메톡시사이클로헥산카복실레이트 ( 라세미 )
메탄올 (26 mL) 중 메틸 (1S,2R,4S)-4-아지도-2-메톡시사이클로헥산카복실레이트 (라세미) (901 mg, 4.22 mmol)의 용액에 디-tert - 부틸디카보네이트 (1.11 g, 5.07 mmol) 그 다음 10% 탄소상 팔라듐 (720 mg, 0.68 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 수소의 밸룬 압력 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세정했다. 용매를 제거하고 잔류물을 (헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일 (0.96 g, 79%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.38 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.35 (2H, m), 2.07-1.76 (3H, m), 1.40 (9H, s), 1.08 (2H, m) ppm.
단계 7. tert -부틸 [(1S,3R,4R)-4-( 하이드록시메틸 )-3- 메톡시사이클로헥실 ] 카바메이트 ( 라세미 )
메틸 (1S,2R,4S)-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-메톡시사이클로헥산카복실레이트 (라세미) (0.87 g, 3.0 mmol)을 에테르 (27 mL)에서 용해시키고 0 ℃로 냉각했다. 리튬 테트라하이드로알루미네이트 (138 mg, 3.63 mmol)을 부가하고 수득한 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반했다. 반응을 5 mL 물로 0 ℃에서 켄칭하고, 그 다음 30 분 교반한 후 5 mL 15% NaOH 및 15 mL 물로 희석했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세정했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 폼으로서 얻었다.
단계 8. {(1R,2R,4S)-4-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-2- 메톡시사이클로헥실 } 메틸 메탄설포네이트 ( 라세미 )
디클로로메탄 (8 mL) 중 tert -부틸 [(1S,3R,4R)-4-(하이드록시메틸)-3-메톡시사이클로헥실]카바메이트 (라세미) (671 mg, 2.59 mmol)의 용액에 염화메탄설포닐 (0.401 mL, 5.18 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 농축하고 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할했다. 유기 상을 농축하고 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (0.87 g, 100%)을 얻었다. C9H16NO5S (M+ H-t-Bu-MeOH)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 250.1; 실측치; 250.0.
단계 9. [(1R,2R,4S)-4-아미노-2- 메톡시사이클로헥실 ] 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트 ( 라세미 )
DMSO (7 mL) 중 {(1R,2R,4S)-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-메톡시사이클로헥실}메틸 메탄설포네이트 (라세미) (703 mg, 2.08 mmol) 및 시안화나트륨 (120 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 사이에서 분할하고 에틸 아세테이트 및 염수로 세정했다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 농축하여 Boc-보호된 아자이드 중간체를 얻었다. 디클로로메탄 (9 mL) 중 중간체의 용액을 TFA (9 mL) 으로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축하여 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C9H17N2O (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 169.1; 실측치; 169.2.
단계 10. {(1R,2R,4S)-2- 메톡시 -4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 아세토니트릴 ( 라세미 )
이소프로필 알코올 (4.2 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (381 mg, 1.78 mmol), [(1R,2R,4S)-4-아미노-2-메톡시사이클로헥실]아세토니트릴 (라세미) (310 mg, 1.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 7.1 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 조 물질을 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (485 mg, 78%)을 얻었다. C15H19N4O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 347.1; 실측치; 347.0.
단계 11. {(1R,2R,4S)-4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]-2-메톡시사이클로헥실} 아세토니트릴 ( 라세미 )
메탄올 (7.3 mL) 중 {(1R,2R,4S)-2-메톡시-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세토니트릴 (라세미) (380 mg, 1.1 mmol) 및 10 % 탄소상 팔라듐 (0.38 g, 0.36 mmol)의 혼합물에 대해 H2의 밸룬 압력을 실온에서 2 시간 동안 적용했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하고 (디클로로메탄 중 15% 메탄올로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (310 mg, 89%)을 얻었다. C16H21N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 317.1; 실측치; 317.1.
단계 12. [(1R,2R,4S)-2- 메톡시 -4-(2- 메틸 -1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일) 사이클로헥실 ] 아세토니트릴 ( 라세미 )
아세트산 (0.4 mL, 7 mmol) 중 {(1R,2R,4S)-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-2-메톡시사이클로헥실}아세토니트릴 (라세미) (45 mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트 (79 μL, 0.43 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 30분 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올에서 용해시키고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물 (28 mg, 58%)을 얻었다. C18H21N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 341.1; 실측치; 341.0.
단계 13. [(1R, 2R, 4S)-2- 하이드록시 -4-(2- 메틸 -1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일) 사이클로헥실 ] 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트 및 [(1S, 2S, 4R)-2-하 이 드록시-4-(2- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 사이클로헥실 ] 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트의 혼합물
[(1R,2R,4S)-2-메톡시-4-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)사이클로헥실]아세토니트릴 (라세미) (28 mg, 0.082 mmol)가 충전된 마이크로웨이브 바이알에 아세토니트릴 (1 mL) 및 아이오도트리메틸실란 (0.60 mL, 4.2 mmol)을 부가했다. 반응 용액을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 HPLC 정제 (XBridge C18 칼럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물을 라세미 혼합물로서 얻었다. C17H19N4OS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 327.1; 실측치; 327.1.
실시예 35. [(1R,2R,4S)-4-(2-에틸-1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일)-2- 메톡시사이클로헥실 ] 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트 및 [(1S,2S,4R)-4-(2-에틸-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일)-2-메 톡시사이클로헥 실] 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트의 혼합물
Figure pct00079
단계 1. [(1R,2S,4S)-4-(2-에틸-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일)-2- 메톡시사이클로헥실 ] 아세토니트릴 ( 라세미 )
원하는 화합물을, 1,1,1-트리에톡시-{(1R,2R,4S)-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-2-메톡시사이클로헥실}아세토니트릴 (라세미) 및 프로판을 개시 물질로서 사용하여 실시예 34, 단계 12의 절차에 따라 제조했다. C19H23N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 355.2; 실측치; 355.1.
단계 2. [(1R,2R,4S)-4-(2-에틸-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일)-2- 메톡시사이클로헥실 ] 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트 및 [(1S,2S,4R)-4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일)-2- 메톡시사이클로헥실 ] 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트의 혼합물
원하는 화합물을, [(1R,2S,4S)-4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)-2-메톡시사이클로헥실]아세토니트릴 (라세미)을 개시 물질로서 사용하여 실시예 34, 단계 13의 절차에 따라 제조했다. C18H21N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 341.1; 실측치; 341.1.
실시예 36. ((1R,2R,4S)-2- 하이드록시 -4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴 및 ((1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴
Figure pct00080
단계 1. ((1R,2R,4S)-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일}-2- 메톡시사이클로헥실 ) 아세토니트릴 및 ((1R,2R,4S)-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일}-2- 메톡시사이클로헥실 ) 아세토니트릴의 혼합물
THF (4.6 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (82.2 mg, 0.922 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (160 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (2.0 mL)에서 용해시키고 에탄올 (0.9 mL) 중 {(1R,2R,4S)-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-2-메톡시사이클로헥실}아세토니트릴 (라세미) (89 mg, 0.28 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물 (65 mg, 62%)로서 얻었다. C19H23N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 371.2; 실측치; 371.0.
단계 2. ((1R,2R,4S)-2- 하이드록시 -4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴 및 ((1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 ((1R,2R,4S)-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}-2-메톡시사이클로헥실)아세토니트릴 (부분입체이성질체 혼합물) (40.2 mg, 0.108 mmol)의 용액에 아이오도트리메틸실란 (772 μL, 5.42 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 반응을 메탄올로 켄칭하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물을 2 개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 라세미 혼합물을 키랄 칼럼 (Phenomenex Lux 셀룰로오스 A-2, 5um, 21.2×250 mm, 15% 에탄올/85% 헥산, 유속: 18 ml/분, 2 mg/주사)으로 분리하여 2 개의 피크를 얻었다. 이성질체 1 (첫 번째로 용출): C18H21N4O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 357.1; 실측치; 357.0. 이성질체 2 (두 번째로 용출): C18H21N4O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 357.1; 실측치; 357.0.
실시예 37. ((1R,2S,4S)-2- 하이드록시 -4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트 및 ((1S,2R,4R)-2- 하이드록시 -4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure pct00081
단계 1. 메틸 (1S,2S,4R)-4- 하이드록시 -2- 메톡시사이클로헥산카복실레이트 (라세미)
THF (20 mL) 중 메틸 (1S,2S)-2-메톡시-4-옥소사이클로헥산카복실레이트 (실시예 34 단계 2로부터의 트랜스- 이성질체, 제 1 용출물, 라세미) (1.5 g, 8.0 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 THF (12 mL) 중 1.0 M L-셀렉트라이드을 부가했다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 (헥산 중 0-65% 에틸 아세테이트로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일 (1.5 g, 100%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.43 (1H, m), 2.10 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.71-1.48 (2H, m), 1.40 (1H, m) ppm.
단계 2. 메틸 (1R,2R,4S)-2- 메톡시 -4-[( 메틸설포닐 ) 옥시 ] 사이클로헥산카복실레이트 ( 라세미 )
디클로로메탄 (40 mL) 중 메틸 (1R,2R,4S)-4-하이드록시-2-메톡시사이클로헥산카복실레이트 (라세미) (1.50 g, 7.97 mmol)의 용액을 염화메탄설포닐 (1.23 mL, 15.9 mmol)으로 0 ℃에서 적가 처리했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할했다. 유기 상을 농축하고 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (2.12 g, 91%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.48 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.64 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.60-1.42 (3H, m) ppm.
단계 3. 메틸 (1R,2R,4R)-4- 아지도 -2- 메톡시사이클로헥산카복실레이트 (라 세미 )
DMF (24 mL) 중 메틸 (1R,2R,4S)-2-메톡시-4-[(메틸설포닐)옥시]사이클로헥산카복실레이트 (라세미) (1.92 g, 7.21 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (1.9 g, 29 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 교반하고 80 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 부었고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 물질을 (헥산 중 구배 0-35% 에틸 아세테이트로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일 (1.22 g, 79%)로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.70 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.30 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.28 (2H, m) ppm.
단계 4. 메틸 (1S,2S,4S)-4-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-2- 메톡시사이클로헥산카복실레이트 ( 라세미 )
메탄올 (34 mL) 중 메틸 (1S,2S,4S)-4-아지도-2-메톡시사이클로헥산카복실레이트 (라세미) (1.2 g, 5.6 mmol)의 용액에 디-tert - 부틸디카보네이트 (1.47 g, 6.75 mmol), 그 다음 10% 탄소상 팔라듐 (960 mg)을 부가했다. 수득한 혼합물을 H2 밸룬 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세정했다. 용매를 제거하고 잔류물을 (헥산 중 구배 0-40% 에틸 아세테이트로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일 (1.02 g, 63%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.54 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.48 (1H, m), 3.32 (3H, s), 2.43 (1H, m), 2.31 (1H, m), 1.94 (2H, m), 1.54 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.08 (2H, m) ppm.
단계 5. tert -부틸 [(1S,3S,4R)-4-( 하이드록시메틸 )-3- 메톡시사이클로헥실 ] 카바메이트 ( 라세미 )
메틸 (1S,2S,4S)-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-메톡시사이클로헥산카복실레이트 (라세미) (1.02 g, 3.55 mmol)을 에테르 (32 mL)에서 용해시키고 0 ℃로 냉각했다. 리튬 테트라하이드로알루미네이트 (162 mg, 4.26 mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 4 시간 동안 교반했다. 반응을 5 mL 물로 0 ℃에서 켄칭하고, 그 다음 30분 동안 교반 후 5 mL 15% NaOH 및 15 mL 물로 희석했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세정했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 폼으로서 얻었다. C8H18NO2 (M+H-Boc)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 160.1; 실측치; 160.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.46 (1H, brs), 3.71-3.40 (3H, m), 3.37 (3H, s), 3.12 (2H, m), 2.48 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.71-1.50 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.05 (2H, m) ppm.
단계 6. {(1R,2S,4S)-4-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-2- 메톡시사이클로헥실 } 메틸 메탄설포네이트
디클로로메탄 (9 mL) 중 tert -부틸 [(1S,3S,4R)-4-(하이드록시메틸)-3-메톡시사이클로헥실]카바메이트 (라세미) (720 mg, 2.8 mmol)의 용액에 염화메탄설포닐 (0.430 mL, 5.56 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할했다. 유기 상을 농축하고 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (0.859 g, 92%)을 얻었다. C9H20NO4S (M+ H-Boc)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 238.1; 실측치; 238.0.
단계 7. [(1R,2S,4S)-4-아미노-2- 메톡시사이클로헥실 ] 아세토니트릴 ( 라세미 )
DMSO (6 mL) 중 {(1R,2S,4S)-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-메톡시사이클로헥실}메틸 메탄설포네이트 (661 mg, 1.96 mmol) 및 시안화나트륨 (115 mg, 2.35 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 사이에서 분할하고 에틸 아세테이트 및 염수로 세정했다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 농축하여 Boc- 보호된 아자이드를 얻었다: LCMS [M+Na] 261.1. 디클로로메탄 (9 mL) 중 중간체의 용액을 TFA (9 mL) 으로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축하여 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C9H17N2O (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 169.1; 실측치; 169.1.
단계 8. {(1R,2S,4S)-2- 메톡시 -4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 아세토니트릴 ( 라세미 )
이소프로필 알코올 (4.2 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (381 mg, 1.78 mmol), [(1R,2S,4S)- 4-아미노-2-메톡시사이클로헥실]아세토니트릴 (라세미) (310 mg, 1.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 7.1 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 조 물질을 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (469 mg, 76%)을 얻었다. C15H19N4O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 347.1; 실측치; 347.0.
단계 9. {(1R,2S,4S)-4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]-2-메톡시사이클로헥실} 아세토니트릴 ( 라세미 )
메탄올 (7.7 mL) 중 {(1R,2S,4S)-2-메톡시-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세토니트릴 (라세미) (401 mg, 1.16 mmol) 및 10 % 탄소상 팔라듐 (0.20 g)의 혼합물에 대해 H2 밸룬 압력을 실온에서 2 시간 동안 적용했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하고 (디클로로메탄 중 15% 메탄올로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (342 mg, 93%)을 얻었다. C16H21N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 317.1; 실측치; 317.1.
단계 10. ((1R,2S,4S)-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일}-2- 메톡시사이클로헥실 ) 아세토니트릴 및 ((1S,2R,4R)-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일}-2- 메톡시사이클로헥실 ) 아세토니트릴
THF (2.3 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (40.6 mg, 0.456 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (82 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (0.45 mL)에서 용해시키고 에탄올 (0.45 mL) 중 {(1R,2S,4S)-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-2-메톡시사이클로헥실}아세토니트릴 (라세미) (44 mg, 0.14 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 수득한 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물 (26 mg, 50%)로서 얻었다. C19H23N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 371.2; 실측치; 371.0.
단계 11. ((1R,2S,4S)-2- 하이드록시 -4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트 및 ((1S,2R,4R)-2- 하이드록시 -4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트
아세토니트릴 (0.9 mL) 중 ((1R,2S,4S)-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}-2-메톡시사이클로헥실)아세토니트릴 (부분입체이성질체 혼합물) (23.0 mg, 0.0621 mmol)의 용액에 부가하고 아이오도트리메틸실란 (0.45 mL, 3.2 mmol)을 부가했다. 80 ℃에서 6 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 메탄올물로 희석하고 분취- LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 2 개의 피크 (이성질체 1, 2.1 mg, 9.5 %; 이성질체 2, 2.5 mg, 11%)을 얻었다. 이성질체 1 (첫 번째로 용출): C18H21N4O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 357.1; 실측치; 357.0. 이성질체 2 (두 번째로 용출): C18H21N4O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 357.1; 실측치; 357.0.
실시예 38. [(2R,5S)-5-(2- 메틸 -1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일] 아세토니트릴
Figure pct00082
단계 1. {(2R,5S)-5-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 테트라하이드로 -2H-피란-2-일}메탄올
메탄올 (7.0 mL) 중 {(5S)-5-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트 (366 mg, 1.05 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.18 g)에 대해 H2의 밸룬 압력을 실온에서 2 시간 동안 적용했다. 혼합물을 여과하고 1 M NaOH (1 mL)으로 1 시간 동안 처리했다. 혼합물을 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 2 개의 피크를 5: 1 비로 얻었다. 주요 피크는 표제 화합물 (154 mg, 58%)이다. C13H18N3O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 280.1; 실측치; 280.1.
단계 2. [(2R,5S)-5-(2- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일]메탄올
아세트산 (1.3 mL) 중 {(2R,5S)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}메탄올 (131 mg, 0.469 mmol)의 용액에 트리에틸 오르토아세테이트 (275 μL, 1.50 mmol)을 부가했다. 혼합물을 120 ℃에서 30분 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물 (60 mg, 42%)로서 얻었다. C15H18N3O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 304.1; 실측치; 304.1.
단계 3: [(2R,5S)-5-(2- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일] 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
염화메틸렌 (2.3 mL) 및 피리딘 (51 μL, 0.62 mmol) 중 [(2R,5S)-5-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]메탄올 (60.1 mg, 0.198 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (38.7 mg, 0.203 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.2 mg, 0.010 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 농축하고, 메탄올로 희석하고, 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물 (50 mg, 55%)을 얻었다. C22H24N3O4S2 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 458.1; 실측치; 458.1.
단계 4. [(2R,5S)-5-(2- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일] 아세토니트릴
DMF (1.1 mL) 중 [(2R,5S)-5-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (50.2 mg, 0.110 mmol) 및 시안화나트륨 (9.1 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 DMF (9 μL, 0.009 mmol) 중 1.0 M 황산을 부가했다. 반응 용액을 50 ℃에서 밤새 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물 (15.2 mg, 44%)을 얻었다. C16H17N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 313.1; 실측치; 313.0.
실시예 39. [(2R,5S)-5-(2-에틸-1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일] 아세토니트릴
Figure pct00083
단계 1. [(2R,5S)-5-(2-에틸-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일]메탄올
아세트산 (1.1 mL) 중 {(2R,5S)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}메탄올 (115 mg, 0.412 mmol)의 용액에 프로판, 1,1,1-트리에톡시- (265 μL, 1.32 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 120 ℃에서 30분 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물 (74.8 mg, 57%)로서 얻었다. C16H20N3O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 318.1; 실측치; 318.1.
단계 2: [(2R,5S)-5-(2-에틸-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일] 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
이러한 화합물을, [(2R,5S)-5-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]메탄올을 [(2R,5S)-5-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]메탄올 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 38, 단계 3에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C23H26N3O4S2 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 472.1; 실측치; 472.0.
단계 3. [(2R,5S)-5-(2-에틸-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일] 아세토니트릴
이러한 화합물을, [(2R,5S)-5-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 [(2R,5S)-5-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 38, 단계 4에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C17H19N4OS (M+ H)+: m/z = 327.1 에 대해 계산된 LCMS; 실측치; 327.0. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8.88 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.64 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.53 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.67 (1H, m),1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz) ppm.
실시예 40. [(1R,2S,4S)-4-(2-에틸-1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일)-2- 하이드록시사이클로헥실 ] 아세토니트릴 및 [(1S,2R,4R)-4-(2-에틸-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일)-2- 하이드록시사이클로헥실 ] 아세토니트릴
Figure pct00084
단계 1. [(1R,2S,4S)-4-(2-에틸-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일)-2- 메톡시사이클로헥실 ] 아세토니트릴 ( 라세미 )
이러한 화합물을, {(1R,2S,4S)-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-2-메톡시사이클로헥실}아세토니트릴 (라세미) 및 프로판, 1,1,1-트리에톡시-를 개시 물질로서 사용하여 실시예 34, 단계 12의 절차에 따라 제조했다. C19H23N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 355.2; 실측치; 355.1.
단계 2. [(1R,2S,4S)-4-(2-에틸-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일)-2- 하이드록시사이클로헥실 ] 아세토니트릴 및 [(1S,2R,4R)-4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일)-2- 하이드록시사이클로헥실 ] 아세토니트릴
마이크로웨이브 바이알에서, 아이오도트리메틸실란 (0.20 mL, 1.4 mmol)을 아세토니트릴 (0.3 mL) 중 [(1R,2S,4S)-4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)-2-메톡시사이클로헥실]아세토니트릴 (라세미) (10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 부가했다. 바이알을 캡핑하고, 혼합물 80 ℃에서 밤새 가열했다. 반응을 몇 방울의 물로 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 추가로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)을 사용하여 정제하여 원하는 생성물을 라세미 혼합물로서 얻었다. 라세미 혼합물을 키랄 칼럼 (Chiralcel AD-H, 5 uM, 20x250mm, 80% EtOH/헥산, 유속: 18 mL/분)로 분리하여 2 개의 피크를 얻었다. 이성질체 1 (첫 번째로 용출): C18H21N4OS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 341.1; 실측치; 341.1. 이성질체 2 (두 번째로 용출): C18H21N4OS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 341.1; 실측치; 341.1.
실시예 41. [(1R,2S,4S)-4-(2- 메틸 -1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일)-2- 하이드록시사이클로헥실 ] 아세토니트릴 및 [(1S,2R,4R)-4-(2- 메틸 -1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일)-2- 하이드록시사이클로헥실 ] 아세토니트릴
Figure pct00085
단계 1. [(1R,2S,4S)-4-(2- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일)-2- 메톡시사이클로헥실 ] 아세토니트릴 ( 라세미 )
이러한 화합물을, {(1R,2S,4S)-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-2-메톡시사이클로헥실}아세토니트릴 (라세미) 및 트리에틸 오르토아세테이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 34, 단계 12의 절차에 따라 제조했다. C18H21N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 341.1; 실측치; 341.1.
단계 2. [(1R,2S,4S)-4-(2- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일)-2- 하이드록시사이클로헥실 ] 아세토니트릴 및 [(1S,2R,4R)-4-(2- 메틸 -1H-이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일)-2- 하이드록시사이클로헥실 ] 아세토니트릴
이러한 화합물을, [(1R,2S,4S)-4-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)-2-메톡시사이클로헥실]아세토니트릴 (라세미)을 [(1R,2S,4S)-4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)-2-메톡시사이클로헥실]아세토니트릴 (라세미) 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 2에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 라세미 혼합물을 키랄 칼럼 (Chiralcel AD-H, 5 uM, 20x250mm, 80% EtOH/헥산, 유속: 18 mL/분)로 분리하여 2 개의 피크를 얻었다. 이성질체 1 (첫 번째로 용출): C17H19N4OS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 327.1; 실측치; 327.0. 이성질체 2 (두 번째로 용출): C17H19N4OS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 327.1; 실측치; 327.0.
실시예 42. [(2R,5S)-5-(2-이소프로필-1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일] 아세토니트릴
Figure pct00086
단계 1: [(2R,5S)-5-(2-이소프로필-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일]메탄올
THF (2 mL) 중 2-메틸프로판아미드 (71.4 mg, 0.820 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (154 mg, 0.812 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (0.5 mL)에서 용해시키고 에탄올 (1.7 mL) 중 {(2R,5S)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}메탄올 (69.2 mg, 0.248 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메탄올로 희석하고, 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C17H22N3O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 332.1; 실측치; 332.1.
단계 2 [(2R,5S)-5-(2-이소프로필-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일] 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
이러한 화합물을, [(2R,5S)-5-(2-이소프로필-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]메탄올을 [(2R,5S)-5-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]메탄올 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 38, 단계 3에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C24H28N3O4S2 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 486.1; 실측치; 486.0.
단계 3. [(2R,5S)-5-(2-이소프로필-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일] 아세토니트릴
이러한 화합물을, [(2R,5S)-5-(2-이소프로필-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 [(2R,5S)-5-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 38, 단계 4에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.06 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.59 (2H, m), 4.04 (2H, m), 3.28 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.64 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.44 (6H, m) ppm. C18H21N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 341.1; 실측치; 341.0.
실시예 43. [(2R,5S)-5-(2- 사이클로프로필 -1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일] 아세토니트릴
Figure pct00087
단계 1: [(2R,5S)-5-(2- 사이클로프로필 -1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일]메탄올
THF (2 mL) 중 사이클로프로판카복사마이드 (72.6 mg, 0.853 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.161 g, 0.845 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (0.48 mL)에서 용해시키고 에탄올 (1.8 mL) 중 {(2R,5S)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}메탄올 (72.0 mg, 0.258 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메탄올로 희석하고, 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C17H20N3O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 330.1; 실측치; 330.0.
단계 2 [(2R,5S)-5-(2- 사이클로프로필 -1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일] 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
이러한 화합물을, [(2R,5S)-5-(2-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]메탄올을 [(2R,5S)-5-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]메탄올 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 38, 단계 3에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C24H26N3O4S2 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 484.1; 실측치; 484.0.
단계 3. [(2R,5S)-5-(2- 사이클로프로필 -1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일] 아세토니트릴
이러한 화합물을, [(2R,5S)-5-(2-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 [(2R,5S)-5-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 38, 단계 4에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C18H19N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 339.1; 실측치; 339.0.
실시예 44. ((2S,5R)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일} 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토니트릴
Figure pct00088
단계 1: tert -부틸 [(1R)-1-( 하이드록시메틸 ) 프로프 -2-엔-1-일] 카바메이트
에탄올 (30 mL) 중 (2R)-2-아미노부트-3-엔-1-올 하이드로클로라이드 (0.94 g, 7.6 mmol) (Astatech Inc.로부터)의 용액에 트리에틸아민 (1.27 mL, 9.13 mmol) 및 디-tert - 부틸디카보네이트 (1.99 g, 9.13 mmol)을 부가했다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 농축하고 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert -부틸 [(1R)-1-({[1-( 하이드록시메틸 ) 프로프 -2-엔-1-일] 옥시 } 메틸 ) 프로프 -2-엔-1-일] 카바메이트
tert -부틸 [(1R)-1-(하이드록시메틸)프로프-2-엔-1-일]카바메이트 (1.88 g, 10.0 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (134 mg, 0.146 mmol), N,N'-(1R,2R)-사이클로헥산-1,2-디일비스[2-(디페닐포스피노)-1-나프트아미드] (350 mg, 0.44 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (370 mg, 3.0 mmol)로 충전된 플라스크를 N2로 3 회 퍼지하고, 그 다음 염화메틸렌 (100 mL)를 충전하고, 그 다음 THF (0.294 mL, 0.294 mmol) 중 1.0 M 트리에틸보란을 부가했다. 10 분 동안 교반한 후, 2-비닐옥시란 (0.704 g, 10.0 mmol)을 부가하고, 수득한 혼합물을 밤새 교반했다. 반응을 디클로로메탄 및 포화 NaHCO3 용액으로 희석했다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 잔류물을 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (0.271 g, 49%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.85 (1H, m), 5.67 (1H, m), 5.84~5.17 (4H, m), 4.83 (1H, m), 4.30 (1H, br s), 3.83 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 4.5 및 6.9 Hz), 3.54 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J = 4.5 및 6.9 Hz), 1.45 (9H, s) ppm.
단계 3: 2-({(2R)-2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노] 부트 -3-엔-1-일} 옥시 ) 부트 -3-엔-1-일 아세테이트
이러한 화합물을, tert -부틸 [(1R)-1-({[1-(하이드록시메틸)프로프-2-엔-1-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-일]카바메이트를 tert -부틸 [(1S)-1-({[1-(하이드록시메틸)프로프-2-엔-1-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-일]카바메이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 19, 단계 4에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
단계 4. {(5S)-5-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]-5,6- 디하이드로 -2H-피란-2-일} 메틸 아세테이트
이러한 화합물을, 2-({(2R)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]부트-3-엔-1-일}옥시)부트-3-엔-1-일 아세테이트를 2-({(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]부트-3-엔-1-일}옥시)부트-3-엔-1-일 아세테이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 19, 단계 5에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
단계 5. [(5R)-5-아미노-5,6- 디하이드로 -2H-피란-2-일] 메틸 아세테이트
이러한 화합물을, {(5R)-5-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트를 {(5S)-5-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 19, 단계 6에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C8H14NO3 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 172.1; 실측치; 172.1.
단계 6. {(5R)-5-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]-5,6- 디하이드로 -2H-피란-2-일} 메틸 아세테이트
이러한 화합물을, [(5R)-5-아미노-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일]메틸 아세테이트를 [(5S)-5-아미노-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일]메틸 아세테이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 19, 단계 7에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C15H16N3O5S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 350.1; 실측치; 350.0.
단계 7. {(5R)-5-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 테트라하이드로 -2H-피란-2-일} 메틸 아세테이트
이러한 화합물을, {(5R)-5-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트를 {(5S)-5-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 19, 단계 8에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C15H20N3O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 322.1; 실측치; 322.0.
단계 8. (1R)-1-{1-[(3R)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
이러한 화합물을, {(5R)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트를 {(5S)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 19, 단계 9에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C16H20N3O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 334.1; 실측치; 334.0.
단계 9: ((2S,5R)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트 및 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
이러한 화합물을, (1R)-1-{1-[(3R)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올을 (1R)-1-{1-[(3S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 20, 단계 1에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C23H26N3O5S2 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 488.1; 실측치; 488.1.
단계 10: ((2S,5R)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토니트릴
이러한 화합물을, ((2S,5R)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 20, 단계 2에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C17H19N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 343.1; 실측치; 343.0.
실시예 45: ((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일} 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토니트릴
Figure pct00089
단계 1: (1S)-1-{1-[(3S,6R)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
THF (2 mL) 중 (2S)-2-하이드록시프로판아미드 (86.6 mg, 0.972 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (185 mg, 0.972 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (0.50 mL)에서 용해시키고 에탄올 (1.8 mL) 중 {(2R,5S)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}메탄올 (65.0 mg, 0.233 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메탄올로 희석하고, 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물 (45 mg, 58%)로서 얻었다. C16H20N3O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 334.1; 실측치; 334.
단계 2: ((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
염화메틸렌 (2.09 mL) 및 피리딘 (70.4 μL, 0.871 mmol) 중 (1S)-1-{1-[(3S,6R)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 (48.0 mg, 0.144 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (35.0 mg, 0.184 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.1 mg, 0.0092 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 메탄올로 희석하고, 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물 (42 mg, 60%)로서 얻었다. C23H26N3O5S2 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 488.1; 실측치; 488.1.
단계 3. ((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토니트릴
이러한 화합물을, ((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 20, 단계 2에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C17H19N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 343.1; 실측치; 343.0.
실시예 46: [4-(8- 메틸피라졸로[1,5-c]티에노 [2,3-e]피리미딘-9-일) 페닐 ]아세토니트릴
Figure pct00090
단계 1: 3- 브로모 -5- 메틸 -1-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-1H- 피라졸
테트라하이드로푸란 (263 mL) 중 3-브로모-5-메틸-1H-피라졸 (Ark Pharm로부터, 6.4 g, 40 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수소화나트륨 (3.2 g, 80 mmol)을 부가했다. 30분 동안 교반 후, [β-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드 (8.4 mL, 48 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 (헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일 (12 g, 100%)로서 얻었다. C10H20BrN2OSi (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 291.1; 실측치; 291.0.
단계 2: tert -부틸 (2- 브로모 -3- 티에닐 ) 카바메이트
염화메틸렌 (190 mL) 중 tert -부틸 3-티에닐카바메이트 (Ark Pharm로부터, 3.97 g, 19.9 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (3.54 g, 19.9 mmol)을 나누어서 부가했다. 수득한 혼합물을 40 ℃에서 20 분 동안 가열했다. 반응 용액을 농축하고 침전물을 여과하고 여과물을 (헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. C5H5BrNO2S (M+ H-t-Bu)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 221.9; 실측치; 221.8.
단계 3: tert -부틸 [2-( 트리메틸스탄닐 )-3- 티에닐 ] 카바메이트
THF (42 mL) 중 tert -부틸 (2-브로모-3-티에닐)카바메이트 (4.81 g, 17.3 mmol)의 용액에 헥산 (15.2 mL, 38.0 mmol) 중 2.5 M n-부틸리튬을 -78 ℃에서 적가했다. 45 분 동안 교반 후, THF (19.0 mL, 19.0 mmol) 중 1.0 M 클로로트리메틸스탄난을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다. 반응을 염수 (70 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2×)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.39 (1H, brs), 1.50 (9H, s), 0.36 (9H, s) ppm.
단계 4: tert -부틸 [2-(5- 메틸 -1-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-1H- 피라졸 -3-일)-3- 티에닐 ] 카바메이트
3-브로모-5-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸 (2.99 g, 10.3 mmol), tert -부틸 [2-(트리메틸스탄닐)-3-티에닐]카바메이트 (4.40 g, 11.3 mmol), 세슘 플루오라이드 (3.4 g, 23 mmol) 및 전-밀링된 아세트산팔라듐 및 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (190 mg, 0.20 mmol)가 충전된 마이크로웨이브 바이알을 질소로 3 회 퍼지했다. 1,2-디메톡시에탄 (10 mL)을 부가하고 수득한 서스펜션을 80 ℃에서 밤새 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 실리카겔의 패드를 통해 여과했다. 실리카겔 패드를 에틸 아세테이트로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C19H32N3O3SSi (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 410.2; 실측치; 410.2.
단계 5: 8- 메틸피라졸로[1,5-c]티에노 [2,3-e]피리미딘
염화메틸렌 (23 mL) 중 tert -부틸 [2-(5-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-3-일)-3-티에닐]카바메이트 (3.2 g, 7.8 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (23 mL)을 부가했다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거했다. 잔류물을에서 용해시키고 THF (40 mL) 및 으로 처리하고 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1.56 mL, 11.7 mmol). 수득한 용액을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 용매를 제거된 감압 하에서. 조 물질을 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.09 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.60 (1H, s), 2.49 (3H, s) ppm. C9H8N3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 190.0; 실측치; 190.0.
단계 6: 9- 브로모 -8- 메틸피라졸로[1,5-c]티에노 [2,3-e]피리미딘
염화메틸렌 (30 mL) 중 8-메틸피라졸로[1,5-c]티에노[2,3-e]피리미딘 (1.01 g, 5.34 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (0.959 g, 5.39 mmol)을 부가했다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 용액을 농축하고, 그 결과로 생긴 잔류물을 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.11 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 2.48 (3H, s) ppm. C9H7BrN3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 268.0; 실측치; 267.9.
단계 7: [4-(8- 메틸피라졸로[1,5-c]티에노 [2,3-e]피리미딘-9-일) 페닐 ] 아세토니트릴
9-브로모-8-메틸피라졸로[1,5-c]티에노[2,3-e]피리미딘 (48.0 mg, 0.179 mmol), [4-(시아노메틸)페닐]보론산 (Aldrich로부터, 51.9 mg, 0.322 mmol), 탄산나트륨 (47.4 mg, 0.448 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 (1:1) (15 mg, 0.018 mmol)과의 복합물, DMF ( 1.3 mL) 및 물 (0.13 mL)가 충전된 마이크로웨이브 바이알을 N2로 퍼지하고 그 다음 95 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물 (35 mg, 64%)을 얻었다. C17H13N4S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 305.1; 실측치; 305.0.
실시예 47: [ 트랜스- 4-(2-에틸-1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 사이클로헥실 ] 아세토니트릴
Figure pct00091
아세트산 (0.2 mL) 중 {트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세토니트릴 (20.1 mg, 0.0702 mmol) 및 1,1,1-트리에톡시프로판 (0.0428 mL, 0.213 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물 (13 mg, 57%)을 얻었다. C18H21N4S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 325.1; 실측치; 325.1.
실시예 48: [ 트랜스- 4-(2- 메틸 -1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 사이클로헥실 ] 아세토니트릴
Figure pct00092
이러한 화합물을, 트리에틸 오르토아세테이트를 프로판, 1,1,1-트리에톡시- 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 47에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C17H19N4 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 311.1; 실측치; 311.1.
실시예 49. ((1R,3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H - 이미다조 [4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로펜틸 ) 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure pct00093
단계 1. 에틸 (1R,3S)-3- 아미노사이클로펜탄카복실레이트 트리플루오로아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (4.6 mL) 중 (1R,3S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]사이클로펜탄카복실산 (Acros로부터, 0.46 g, 2.0 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (0.34 g, 4.0 mmol) 및 아이오도에탄 (0.64 mL, 8.0 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을　에틸 아세테이트로 희석하고 그 다음 포화 중탄산나트륨, 물 (2x) 및 염수로 세정했다. 유기물을　건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 에스테르를 얻었다. 조 에스테르에 염화메틸렌 (3.0 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 13 mmol)을 부가했다. 수득한 용액을 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 농축하고 진공에서 건조시켜서 0.25 g (46%)의 표제 화합물을 얻었다. C8H16NO2 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 158.1; 실측치; 158.1.
단계 2. 에틸 (1R,3S)-3-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로펜탄카복실레이트
이소프로필 알코올 (2.3 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (0.18 g, 0.84 mmol) 및 에틸 (1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄카복실레이트 트리플루오로아세테이트 (0.25 g, 0.92 mmol)의 교반된 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.73 mL, 4.2 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 90 ℃에서 100 분 동안 교반하고, 그 다음 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 헥산 중 10-60% EtOAc로 용출된 실리카겔 상에서 정제하여 0.15 g (55%)의 원하는 생성물을 얻었다. C15H18N3O4S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 336.1; 실측치; 336.0.
단계 3. {(1R,3S)-3-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로펜틸 }메탄올
리튬 테트라하이드로알루미네이트 (20.4 mg, 0.537 mmol)을, 약 0 ℃에서 교반하면서 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 중 에틸 (1R,3S)-3-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로펜탄카복실레이트 (0.15 g, 0.45 mmol)의 용액에 부가했다. 수득한 혼합물을 차가운 채로 유지하고 40 분 동안 교반했다. 피셔 워크업을 수행하고 그 다음 셀라이트를 통해 여과하고 농축했다. 조 물질을 헥산 중 40-100% EtOAc로 용출된 실리카겔을 사용하여 정제하여 70 mg (50%)의 원하는 생성물을 얻었다. C13H16N3O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 294.1; 실측치; 294.0
단계 4. {(1R,3S)-3-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로펜틸 } 아세토니트릴
염화메탄설포닐 (24.0 μL, 0.310 mmol)을, 약 0 ℃에서 교반하면서 염화메틸렌 (2.1 mL) 중 {(1R,3S)-3-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로펜틸}메탄올 (70 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (66.5 μL, 0.477 mmol)의 용액에 부가했다　. 수득한 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 그 다음 물 및 염수로 세정했다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 밝은 황색 검으로서 얻었다. 조 메실레이트에 부가된 디메틸 설폭사이드 (2.0 mL) 및 시안화나트륨 (22 mg, 0.45 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 교반했다. 2 시간 후. 온도를 80 ℃로 증가시키고 3 시간 동안 교반했다. 냉각 후,　EtOAc 및 염수를 부가했다. 층들을 분리하고 유기물을 물 (2x)로 세정하고, 건조키시고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 조 물질을 헥산 중 10-70% EtOAc로 용출된 실리카겔 상에서 정제하여 8 mg (10%)의 원하는 생성물을 얻었다. C14H15N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 303.1; 실측치; 303.0.
단계 5. {(1R,3S)-3-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로펜틸 } 아세토니트릴
메탄올 (0.3 mL) 중 {(1R,3S)-3-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로펜틸}아세토니트릴 (8 mg, 0.03 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (4 mg)의 혼합물 H2 (밸룬)의 분위기 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고 농축하여 7 mg의 원하는 생성물을 얻었다. C14H17N4S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 273.1; 실측치; 273.0.
단계 6. ((1R,3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로펜틸 ) 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트
테트라하이드로푸란 (0.15 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (7.4 mg, 0.083 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (14.7 mg, 0.0776 mmol)의 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 에탄올 (0.1 mL)에서 용해시키고, 그 다음 이러한 용액을 바이알에서 에탄올 (0.1 mL){(1R,3S)-3-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로펜틸}아세토니트릴 (7.0 mg, 0.026 mmol)의 용액에 부가했다. 수득한 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)을 사용하여 정제하여 3.6 mg (32%)의 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. LCMS C17H19N4OS (M+ H)+ 에 대해 계산된: m/z = 327.1; 실측치; 327.0.
실시예 50. 에틸 (3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일}피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00094
단계 1. tert -부틸 (3S)-3-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
이소프로필 알코올 (1.8 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (166 mg, 0.774 mmol), tert -부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (Aldrich로부터, 186 mg, 0.929 mmol) 및 트리에틸아민 (0.32 mL, 2.3 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반했다.　실온으로 냉각한 후, 고형물을 관측된. 물을 부가하고 이것으로 더 많은 고형물이 형성되었다. 황색 고형물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조하여 0.26 g의 원하는 생성물을 얻었다. C17H23N4O4S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 379.1; 실측치; 379.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.46 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.41 (s, 9H) ppm.
단계 2. tert -부틸 (3S)-3-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
메탄올 (5.0 mL) 중 tert -부틸 (3S)-3-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (0.26 g, 0.69 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (80 mg)의 혼합물을 H2 (밸룬)의 분위기 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 농축하여 0.24 g의 원하는 생성물을 얻었다. C17H25N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 349.2; 실측치; 349.0.
단계 3. tert -부틸 (3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티 에 노[3,2-b]피리딘-1-일}피페리딘-1- 카복실레이트
테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (197 mg, 2.21 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (395 mg, 2.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 75 분 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 잔류물을 에탄올 (1.5 mL)에서 용해시키고 그 다음 이러한 용액을 바이알에서 에탄올 (3.5 mL) 중 tert -부틸 (3S)-3-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (0.24 g, 0.69 mmol)의 용액에 부가했다. 수득한 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% MeOH로 용출된 실리카겔 상에서 정제하여 250 mg (86%)의 원하는 생성물을 얻었다. C20H27N4O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 403.2; 실측치; 403.1.
단계 4. (1R)-1-{1-[(3S)-피페리딘-3-일]-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 하이드로클로라이드
염화메틸렌 (3.5 mL) 중 tert -부틸 (3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트 (0.25 g, 0.62 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (1.2 mL, 5.0 mmol) 중 4.0 M 염화수소를 부가했다. 침전물이 즉시 형성되었다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 고형물을 진공에서 건조시켜서 0.21 g의 생성물을 HCl 염으로서 얻었다. C15H19N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 303.1; 실측치; 303.0.
단계 5. 에틸 (3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일}피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00095
염화메틸렌 (0.3 mL) 중 (1R)-1-{1-[(3S)-피페리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.044 mmol) 및 트리에틸아민 (18.5 μL, 0.133 mmol)의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트 (5.1 μL, 0.0531 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을, 완료시까지 교반하고 그 다음 용매 증발시켰다. 조 잔류물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 5.6 mg (34%)의 원하는 생성물을 얻었다. C18H23N4O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 375.1; 실측치; 375.0. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 5.5 및 1.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 - 3.66 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.00 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 3H) ppm.
실시예 51. 3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일}피페리딘-1-일)-3- 옥소프로판니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure pct00096
염화메틸렌 (0.3 mL) 중 (1R)-1-{1-[(3S)-피페리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.044 mmol) (실시예 50, 단계 4), 시아노아세트산 (4.5 mg, 0.053 mmol), 및 트리에틸아민 (18.5 μL, 0.133 mmol)의 혼합물에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (25.2 mg, 0.0664 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 교반했다. 2 시간 후. 시아노아세트산 (4.5 mg, 0.053 mmol)을 두 번째로 부가하고 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고 잔류물 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)을 사용하여 정제하여 3.4 mg (16%)의 원하는 생성물을 얻었다. C18H20N5O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 370.1; 실측치; 370.0.
실시예 52. (1R)-1-{1-[(3S)-1-(4,4,4- 트리플루오로부타노일 )피페리딘-3-일]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
Figure pct00097
이러한 화합물을, 4,4,4-트리플루오로부탄산을 시아노아세트산 대신에 사용하고 제 2 부가 없이 실시예 51에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 조 물질을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 9.5 mg (50%)의 원하는 생성물을 얻었다. C19H22F3N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 427.1; 실측치; 427.0.
실시예 53. (1R)-1-(1-{(3S)-1-[3-(1 H - 피라졸 -4-일) 프로파노일 ]피페리딘-3-일}-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00098
이러한 화합물을, 3-(1H-피라졸-4-일)프로판산 (7.9 mg, 0.0567 mmol)을 4,4,4-트리플루오로부탄산 대신에 사용하여 실시예 52에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 조 물질을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 6.5 mg (32%)의 원하는 생성물을 얻었다. C21H25N6O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 425.2; 실측치; 425.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 11.8 및 6.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.07 - 3.86 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 2.96 - 2.56 (m, 6H), 2.22 - 1.89 (m, 2H), 1.78 (d, J = 6.4 Hz, 4H) ppm.
실시예 54. (1R)-1-{1-[(3S)-1-(3-피리딘-3- 일프로파노일 )피페리딘-3-일]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
Figure pct00099
이러한 화합물을, 3-피리딘-3-일프로판산 (8.5 mg, 0.057 mmol)을 4,4,4-트리플루오로부탄산 대신에 사용하여 실시예 52에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 조 물질을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 6.8 mg (33%)의 원하는 생성물을 얻었다. C23H26N5O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 436.2; 실측치; 436.0. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.92 - 4.61 (m, 2H), 4.06 - 3.81 (m, 0H), 3.56 (s, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 5H), 2.20 - 2.00 (m, 1H), 1.86 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 2H) ppm.
실시예 55. (1R)-1-{1-[(3S)-1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-3-일]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
Figure pct00100
이러한 화합물을, 3-페닐부티르산 (9.3 mg, 0.057 mmol)을 4,4,4-트리플루오로부탄산 대신에 사용하여 실시예 52에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 조 물질을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 8.3 mg (39%)의 원하는 생성물을 얻었다. C25H29N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 449.2; 실측치; 449.0.
실시예 56. 3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일}피페리딘-1-일) 프로판니트릴
Figure pct00101
아세토니트릴 (0.3 mL) 중 (1R)-1-{1-[(3S)-피페리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 하이드로클로라이드 (15.0 mg, 0.0443 mmol) (실시예 50, 단계 4)의 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (26 μL, 0.18 mmol), 그 다음 2-프로펜니트릴 (5.8 μL, 0.089 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다.　용매를 증발시키고　잔류물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)로 정제하여 5.3 mg (34%)의 원하는 생성물을 얻었다. C18H22N5OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 356.2; 실측치; 356.1.
실시예 57. 1R)-1-{1-[(3S)-1-(3- 페닐프로파노일 )피페리딘-3-일]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
Figure pct00102
N,N-디메틸포름아미드 (0.3 mL) 중 (1R)-1-{1-[(3S)-피페리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.044 mmol) (실시예 50, 단계 4) 및 트리에틸아민 (24.7 μL, 0.177 mmol)의 혼합물에 벤젠프로파노일 클로라이드 (8.6 μL, 0.058 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 90 분 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 6.5 mg (34%)의 원하는 생성물을 얻었다. C24H-27N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 435.2; 실측치; 435.1.　1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.83 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 1H), 3.61 - 3.23 (m, 3H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.97 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 13.1 Hz, 2H) ppm.
실시예 58. 4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H - 이미다조[4,5-d]티 에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일}피페리딘-1-일)-4- 옥소부탄니트릴
Figure pct00103
단계 1. 4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일}피페리딘-1-일)-4- 옥소부탄산
염화메틸렌 (0. 5 mL) 중 (1R)-1-{1-[(3S)-피페리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 하이드로클로라이드 (30.0 mg, 0.0885 mmol) (실시예 50, 단계 4) 및 트리에틸아민 (37.0 μL, 0.266 mmol)의 용액에 3-(카보메톡시)프로피오닐 클로라이드 (12.0 μL, 0.0974 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물 및 디클로로메탄을 부가하고 층들을 분리했다. 유기물을 농축했다. 조 잔류물을 메탄올 (0.5 mL), 테트라하이드로푸란 (50 μL), 및 물 (40 μL)에서 취했다. 수산화리튬, 1수화물 (18 mg, 0.44 mmol)을 부가하고 혼합물 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N HCl을 부가하여 약산성을 만들고 그 다음 농축했다. 혼합물을 디클로로메탄에서 용해시키고, 교반하고, 여과하고 농축하여 37 mg의 맑은, 조 산을 얻었다.　 C19H23N4O4S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 403.1; 실측치; 403.2.
단계 2. 4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일}피페리딘-1-일)-4- 옥소부탄아미드
N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL) 중 4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피페리딘-1-일)-4-옥소부탄산 (35 mg, 0.087 mmol), 암모늄 카보네이트 (42 mg, 0.43 mmol), 및 트리에틸아민 (18.2 μL, 0.130 mmol)의 혼합물에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (76.9 mg, 0.174 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 그 다음 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 세정했다. LCMS는, 대부분의 원하는 생성물이 수성 층에 남아 있다는 것을 보여주었다. 수성 층을 농축하여 백색 고형물을 얻었다. 고형물을 ~1:1 MeOH/디클로로메탄에서 교반하고 그 다음 여과하여 40 mg 조 생성물을 얻었다. 조 물질을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 6 mg의 원하는 생성물을 얻었다. C19H24N5O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 402.2; 실측치; 402.0.
단계 3. 4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일}피페리딘-1-일)-4- 옥소부탄니트릴
약 0 ℃에서 교반된 테트라하이드로푸란 (0.2 mL) 중 4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피페리딘-1-일)-4-옥소부탄아미드 (5.5 mg, 0.014 mmol) 및 트리에틸아민 (9.6 μL, 0.069 mmol)의 혼합물에　 트리플루오로아세트산 무수물 (4.8 μL, 0.034 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 차가운 채로 유지하고 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 그 다음 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 3 mg (57%)의 원하는 생성물을 얻었다. C19H22N5O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 384.1; 실측치; 384.2.
실시예 59. 5-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일}피페리딘-1-일)-5- 옥소펜탄니트릴
Figure pct00104
이러한 화합물을, 3-카보메톡시부트릴클로라이드를 3-(카보메톡시)프로피오닐 클로라이드 대신에 사용하여 실시예 58에 대해 기재된 것과 비슷한 절차를 사용하여 제조했다. 1.7 mg (31%)의 원하는 화합물을 단리했다. C20H24N5O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 398.2; 실측치; 398.2.
실시예 60. (1R)-1-{1-[1-(4,4,4- 트리플루오로부틸 )피페리딘-4-일]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
Figure pct00105
단계 1. (1R)-1-(1-피페리딘-4-일-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)에탄올
이러한 화합물을, tert -부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (Aldrich로부터)을 tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트 대신에 사용하여 실시예 50, 단계 4에 대한 것과 비슷한 절차를 사용하여 제조했다. C15H19N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 303.1; 실측치; 303.1.
단계 2. (1R)-1-{1-[1-(4,4,4- 트리플루오로부틸 )피페리딘-4-일]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
염화메틸렌 (0.3 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL) 중 (1R)-1-(1-피페리딘-4-일-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일)에탄올 (15.0 mg, 0.0496 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로부탄al (9.4 mg, 0.0744 mmol)의 혼합물에 부가하고 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 (48.4 mg, 0.0992 mmol)의 수지를 부가했다. 수득한 혼합물을 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고 농축하고 그 다음 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 7 mg (34%)의 원하는 생성물을 얻었다. C19H24F3N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 413.2; 실측치; 413.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 6H), 3.13 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.66 (m, 1H), 2.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.67 (s, 2H) ppm.
실시예 61. (4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일}피페리딘-1-일) 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure pct00106
아세토니트릴 (0.3 mL) 중 (1R)-1-(1-피페리딘-4-일-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일)에탄올 (15 mg, 0.050 mmol) (실시예 60, 단계1), 브로모아세토니트릴 (4.2 μL, 0.060 mmol) 및 트리에틸아민 (20.7 μL, 0.149 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 희석하고 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)을 사용하여 정제하여 4.2 mg (18%)의 원하는 생성물을 얻었다. C17H20N5OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 342.1; 실측치; 342.0.
실시예 62. 3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 피롤리딘 -1-일) 프로판니트릴
Figure pct00107
단계 1. (1R)-1-{1-[(3S)- 피롤리딘 -3-일]-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 하이드로클로라이드
이러한 화합물을, tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 (Aldrich로부터)을 tert -부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트 대신에 사용하여 실시예 50, 단계 4에 대한 것과 비슷한 절차를 사용하여 제조했다. C14H17N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 289.1; 실측치; 289.0. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.39 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.10 - 5.97 (m, 1H), 5.35 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.91 (m, 3H), 3.68 (dt, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.99 - 2.77 (m, 2H), 1.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.32 (dd, J = 6.0 및 3.2 Hz, 2H) ppm.
단계 2. 3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 피롤리딘 -1-일) 프로판니트릴
아세토니트릴 (0.3 mL) 중 (1R)-1-{1-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.046 mmol)의 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (28 μL, 0.18 mmol) 그 다음 2-프로펜니트릴 (6.1 μL, 0.092 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 추가로 희석하고 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 5.7 mg (36%)의 원하는 생성물을 얻었다. C17H20N5OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 342.1; 실측치; 342.1.
실시예 63. 3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로판니트릴
Figure pct00108
이러한 화합물을, (1R)-1-{1-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 하이드로클로라이드 (실시예 62, 단계 1)을 (1R)-1-{1-[(3S)-피페리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 실시예51에 대한 것과 비슷한 절차를 사용하여 제조했다. 조 생성물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 7 mg (43%)의 원하는 생성물을 얻었다. C17H18N5O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 356.1; 실측치; 356.0.
실시예 64. (1R)-1-{1-[(3S)-1-(4,4,4- 트리플루오로부틸 ) 피롤리딘 -3-일]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
Figure pct00109
이러한 화합물을, (1R)-1-{1-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 하이드로클로라이드 (실시예 62, 단계 1)을 (1R)-1-(1-피페리딘-4-일-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일)에탄올 대신에 사용하여 실시예 60, 단계 2에 대한 것과 비슷한 절차를 사용하여 제조했다. C18H22F3N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 399.1; 실측치; 399.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 8.2 및 3.6 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 10.5 및 8.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.52 (m, 5H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 1.81 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm.
실시예 65. 4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 피롤리딘 -1-일) 부탄니트릴
Figure pct00110
아세토니트릴 (0.2 mL) 중 (1R)-1-{1-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.046 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (24 μL, 0.14 mmol)의 혼합물에 부탄니트릴, 4-브로모- (5.1 μL, 0.051 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 희석하고　RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 6.3 mg (38%)의 원하는 생성물을 얻었다. C18H22N5OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 356.2; 실측치; 356.0.
실시예 66. 5-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 피롤리딘 -1-일) 펜탄니트릴
Figure pct00111
이러한 화합물을, 5-브로모발레로니트릴을 부탄니트릴, 4-브로모- 대신에 사용하여 실시예 65에 대한 비슷한 절차를 사용하여 제조했다. C19H24N5OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 370.2; 실측치; 370.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.67 - 5.57 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 3.04 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.30 (m, 7H) (용매와 중첩됨), 1.72 - 1.56 (m, 6H) ppm.
실시예 67. ((1R,2R,4S)-2-아미노-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴
Figure pct00112
단계 1. 메틸 (1S,6R)-6-{[( 벤질옥시 ) 카보닐 ]아미노} 사이클로헥스 -3-엔-1- 카복실레이트
톨루엔 (50.0 mL) 중 (1R,6S)-6-(메톡시카보닐)사이클로헥스-3-엔-1-카복실산 (5.0 g, 27 mmol) (Alfa Aesar로부터)의 용액에, N2 하에서 교반하면서 트리에틸아민 (9.1 mL, 65 mmol)　그 다음 디페닐포스폰 아자이드 (5.85 mL, 27.1 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 85 ℃에서 밤새 (18 시간) 교반했다. 벤질 알코올 (2.81 mL, 27.1 mmol)을 부가하고 혼합물을 가열 환류하고 (135 ℃), 밤새 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 그 다음 포화 NaHCO3 (2x), 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 잔류물을 진공에서 건조시켜서 7.8 g의 황색 오일을 얻었다. C16H20NO4 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 290.1; 실측치; 290.0. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 5.62 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.12 (m, 4H) ppm.
단계 2. 메틸 (1R,3S,4R,6S)-4-{[( 벤질옥시 ) 카보닐 ]아미노}-7- 옥사바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3- 카복실레이트
m-클로로퍼벤조산 (5.56 g, 32.2 mmol)을, 약 0 ℃에서 교반하면서 염화메틸렌 (150 mL) 중 메틸 (1S,6R)-6-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트 (7.8 g, 27 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 그 다음 포화 NaHCO3 (3x)로 세정했다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축했다. 조 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc로 용출된 실리카겔 상에서 정제하여 4.7 g (57%)의 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. C16H20NO5 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 306.1; 실측치; 306.0. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.29 (m, 5H), 5.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.09 (dtd, J = 14.0, 6.8, 6.0, 및 3.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 15.5 및 7.3 Hz, 1H), 2.48 (td, J = 7.3, 6.6, 및 3.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 3H) ppm.
단계 3. 메틸 (1S,2R,4R)-2-{[( 벤질옥시 ) 카보닐 ]아미노}-4- 하이드록시사이클로헥산카복실레이트
에탄올 (30.0 mL) 중 메틸 (1R,3S,4R,6S)-4-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-7-옥사바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트 (1.9 g, 6.2 mmol)의 혼합물에 나트륨 테트라하이드로보레이트 (0.471 g, 12.4 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 밤새 (22 시간) 실온에서 교반했다. 반응을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 그 다음 대부분의 용매 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에서 취하고 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축했다. 조 물질을 헥산 중 40-100% EtOAc로 용출된 실리카겔 상에서 정제하여 0.75 g (39%)의 원하는 생성물을 얻었다. C16H22NO5 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 308.1; 실측치; 308.0. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.28 (m, 5H), 6.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.67 (m, 5H), 1.42 (s, 1H) ppm.
단계 4. (1S,2R,4R)-2-{[( 벤질옥시 ) 카보닐 ]아미노}-4 [( 메틸설포닐 ) 옥시 ]사이클로헥산카복실레이트
염화메탄설포닐 (79.6 μL, 1.03 mmol)을, 약 0 ℃에서 교반하면서 염화메틸렌 (4.0 mL) 메틸 (1S,2R,4R)-2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 (243 mg, 0.791 mmol) 및 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.6 mmol)의 혼합물에 부가했다. 수득한 혼합물을 차가운 채로 유지하고 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 그 다음 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 백색 고형물을 얻었다. C17H24NO7S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 386.1; 실측치; 386.0.
단계 5. 메틸 (1S,2R,4S)-4- 아지도 -2-{[( 벤질옥시 ) 카보닐 ]아미노} 사이클로헥산카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (2.6 mL) 중 메틸 (1S,2R,4R)-2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-4-[(메틸설포닐)옥시]사이클로헥산카복실레이트 (0.30 g, 0.78 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (0.20 g, 3.1 mmol)을 부가했다. 반응을 80 ℃로 가열하고 2.5 시간 동안 교반했다.　냉각 후,　반응 혼합물을 포화 NaHCO3/물 에 부었고　 및 EtOAc (3 x)로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축했다. 조 물질을 헥산 중 0-40% EtOAc로 용출된 실리카겔 상에서 정제하여 187 mg (72%)의 원하는 생성물을 맑은 검으로서 얻었다. C16H21N2O4 (M+ H-28)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 305.2; 실측치; 305.1.
단계 6. 벤질 [(1R,2R,5S)-5-아미노-2-( 시아노메틸 ) 사이클로헥실 ] 카바메이트
테트라하이드로푸란 (1.5 mL) 중 벤질 [(1R,2R,5S)-5-아지도-2-(시아노메틸)사이클로헥실]카바메이트 (45 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 물 (13 μL, 0.73 mmol) 및 트리페닐포스핀 (150 mg, 0.29 mmol)의 수지를 부가했다. 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 여과하고 진공에서 건조시켜서 32 mg의 조 생성물을 얻었다. C16H22N3O2 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 288.2; 실측치; 288.0. 조 물질을 추가 정제없이 사용했다.
단계 7. 벤질 {(1R,2R,5S)-2-( 시아노메틸 )-5-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 카바메이트
이소프로필 알코올 (0.4 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (22.0 mg, 0.102 mmol), 벤질 [(1R,2R,5S)-5-아미노-2-(시아노메틸)사이클로헥실]카바메이트 (32 mg, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (35.7 μL, 0.256 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반했다.　혼합물을 냉각하고 헥산 중 10-90% EtOAc로 용출된 실리카겔 상에서 정제하여 28 mg (59%)의 원하는 생성물을 얻었다. C23H24N5O4S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 466.2; 실측치; 466.1.
단계 8. 벤질 [(1R,2R,5S)-5-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]-2-( 시아노메틸 ) 사이클로헥실 ] 카바메이트
메탄올 (0.44 mL) 중 벤질 {(1R,2R,5S)-2-(시아노메틸)-5-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}카바메이트 (28 mg, 0.060 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (7.0 mg)의 혼합물을 H2 (밸룬)의 분위기 하에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 농축하여 26 mg의 원하는 생성물을 얻었다. C23H26N5O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 436.2; 실측치; 436.0.
단계 9. 벤질 ((1R,2R,5S)-2-( 시아노메틸 )-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 카바메이트
테트라하이드로푸란 (0.36 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (17.1 mg, 0.192 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (34.2 mg, 0.180 mmol)의 혼합물을 실온에서 75 분 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 잔류물을 에탄올 (0.14 mL)에서 용해시키고, 그 다음 이러한 용액을 바이알에서 에탄올 (0.36 mL) 중 벤질 [(1R,2R,5S)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-2-(시아노메틸)사이클로헥실]카바메이트 (26 mg, 0.060 mmol)의 용액을 부가했다. 수득한 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 농축하고 디클로로메탄 중 0-10% MeOH로 용출된 실리카겔 상에서 정제하여 18 mg의 원하는 생성물을 얻었다. C26H28N5O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 490.2; 실측치; 490.0.
단계 10. ((1R,2R,4S)-2-아미노-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 아세토니트릴
메탄올 (0.27 mL) 중 벤질 ((1R,2R,5S)-2-(시아노메틸)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)카바메이트 (18 mg, 0.037 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (24 mg)의 혼합물을 H2 (밸룬)의 분위기 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고 농축했다. 조 물질을 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 3.2 mg의 원하는 생성물을 얻었다. C18H22N5OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 356.2; 실측치;　356.1.
실시예 68. {(2R,5S)-5-[2-(1- 아미노에틸 )-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일] 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일} 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure pct00113
단계 1. [(2R,5S)-5-(2-아세틸-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일] 아세토니트릴
염화메틸렌 (2.0 mL) 중 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴 (154 mg, 0.450 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (110 mg, 1.31 mmol)　그 다음 데스-마틴 페리오디난 (219 mg, 0.517 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% MeOH로 용출된 실리카겔 상에서 정제하여 250 mg의 조 생성물을 백색 검으로서 얻었다. C17H17N4O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 341.1; 실측치; 341.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 4.52 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.1 및 4.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.83 (qd, J = 13.4 및 4.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 2H) ppm.
단계 2. {(2R,5S)-5-[2-(1- 아미노에틸 )-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일] 테트라하이드로 -2H-피란-2-일} 아세토니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure pct00114
메탄올 (0.4 mL)/아세토니트릴 (0.4 mL) 중 [(2R,5S)-5-(2-아세틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴 (0.10 g, 0.18 mmol),　암모늄 아세테이트 (136 mg, 1.76 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (28 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 냉각하고 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)을 사용하여 정제하여 27 mg (46%)의 원하는 생성물을 얻었다. C17H20N5OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 342.1; 실측치; 342.0.
실시예 69. N -(1-{1-[(3S,6R)-6-( 시아노메틸 ) 테트라하이드로 -2 H -피란-3-일]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에틸) 아세트아미드
Figure pct00115
염화메틸렌 (0.15 mL) 중 {(2R,5S)-5-[2-(1-아미노에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴 트리플루오로아세테이트 (8.0 mg, 0.018 mmol) (실시예 68) 및 트리에틸아민 (12 μL, 0.088 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (2.0 μL, 0.028 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 3.5 mg (52%)의 원하는 생성물을 얻었다. C19H22N5O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 384.1; 실측치; 384.2.
실시예 70. ((2R,5S)-5-{2-[1-( 메틸아미노 )에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토니트릴
Figure pct00116
염화메틸렌 (0.18 mL) 중 {(2R,5S)-5-[2-(1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴 (10.1 mg, 0.0295 mmol) 및 트리에틸아민 (12 μL, 0.088 mmol)의 냉각된 혼합물에 염화메탄설포닐 (2.7 μL, 0.035 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 (2x)로 세정했다. 층들을 분리하고 유기 농축했다. 농축물에 염화메틸렌　(0.2 mL), 트리에틸아민　(18 uL), 및 메틸염화암모늄 (6.0 mg, 0.088 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 (64 시간) 교반하고 그 다음 40 ℃로 3 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고 그 다음 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 2 mg (19%)의 원하는 생성물을 얻었다. C18H22N5OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 356.2; 실측치; 356.1.
실시예 71. {(2R,5S)-5-[2-(1- 플루오로에틸 )-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일] 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일} 아세토니트릴
Figure pct00117
염화메틸렌 (0.2 mL) 중 {(2R,5S)-5-[2-(1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴 (8.0 mg, 0.023 mmol)의 냉각된 혼합물에 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-4)-설파닐)에탄아민 (4.7 μL, 0.026 mmol) (데옥소-플루오르)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 추가의 데옥소-플루오르 (5 uL)을 부가했다. 6 시간 후, 반응을 몇 방울의 물로 켄칭하고 그 다음 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 1.6 mg (20%)의 원하는 생성물을 얻었다. C17H18FN4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 345.1; 실측치; 345.0.
실시예 72. [4-( 하이드록시메틸 )-4-(1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 사이클로헥실 ] 아세토니트릴
Figure pct00118
단계 1. (8-아미노-1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일)메탄올
리튬 테트라하이드로알루미네이트 (189 mg, 4.97 mmol)을, 약 0 ℃에서 교반하면서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 8-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실산 (Aldrich로부터, 0.50 g, 2.5 mmol)의 용액에 나누어서 부가했다. 수득한 혼합물을　서서히 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 피셔 워크업 (0.2 mL H2O, 0.2 mL 10% NaOH, 0.6 mL H2O)을 수행하고 그 다음 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 0.41 g의 원하는 생성물을 얻었고 이것을 추가 정제없이 사용했다. C9H18NO3 (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 188.1; 실측치; 188.0.
단계 2. {8-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]-1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일}메탄올
이소프로필 알코올 (3.5 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (229 mg, 1.07 mmol), (8-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)메탄올 (240 mg, 1.28 mmol) 및 트리에틸아민 (300 μL, 2 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반했다.　실온으로 냉각한 후, 물을 부가하고, 이것으로 더 많은 고형물이 형성되었다. 고형물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조하여 219　mg (56%)의 원하는 생성물을 얻었다. C16H20N3O5S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 366.1; 실측치; 366.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.02 - 3.84 (m, 4H), 2.52 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.12 - 1.82 (m, 4H), 1.78 - 1.44 (m, 4H) ppm.
단계 3. {8-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노]-1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일}메탄올
메탄올 (4.5 mL) 중 {8-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일}메탄올 (219 mg, 0.599 mmol)의 혼합물에 10% 탄소상 팔라듐 (76 mg)을 부가했다. 혼합물을 H2 (밸룬)의 분위기 하에서 2 일 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 0.20 g의 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다. C16H22N3O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 336.1; 실측치; 336.2.
단계 4. [8-(1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일)-1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일]메탄올
톨루엔 (3.0 mL) 중 {8-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일}메탄올 (90.0 mg, 0.268 mmol), 에틸 오르토포르메이트 (112 μL, 0.671 mmol), 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 (5.1 mg, 0.027 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서　밤새 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 그 다음 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정했다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 50 mg (50%)의 원하는 생성물을 얻었다. C17H20N3O3S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 346.1; 실측치; 346.0.
단계 5. 4-( 하이드록시메틸 )-4-(1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 사이클로헥사논
아세톤 (5 mL) 중 물 (2.0 mL, 6.0 mmol) 중 [8-(1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]메탄올 (0.13 g, 0.38 mmol) 및 3.0 M 염화수소의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 그 다음 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다.　냉각 후, 혼합물을 2.0 N NaOH의 부가로 약간 염기성으로 만들었다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-15% MeOH로 용출된 실리카겔 상에서 정제하여 56 mg (49%)의 원하는 생성물을 얻었다. C15H16N3O2S (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 302.1; 실측치; 302.1.
단계 6. [4-( 하이드록시메틸 )-4-(1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 사이클로헥실리덴 ] 아세토니트릴
테트라하이드로푸란 (0.5 mL)　 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (38.6 mg, 0.218 mmol)의 용액에, 약 0 ℃에서 교반하면서 수소화나트륨 (10.5 mg, 0.262 mmol)을 부가했다. 이것에 N,N-디메틸포름아미드 (0.45 mL) 중 4-(하이드록시메틸)-4-(1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)사이클로헥사논 (56 mg, 0.18 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, 이로써 고형물이 형성되었다. 고형물을 여과하여 18 mg의 순수한 원하는 생성물을 얻었다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, 농축하여 추가의 39 mg의 조 생성물을 얻었다. C17H17N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 325.1; 실측치; 325.0. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.80 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.59 - 2.29 (m, 4H), 1.26 (d, J = 15.3 Hz, 2H) ppm.
단계 7. [4-( 하이드록시메틸 )-4-(1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 사이클로헥실 ] 아세토니트릴
메탄올 (0.6 mL) 중 [4-(하이드록시메틸)-4-(1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)사이클로헥실리덴]아세토니트릴 (18 mg, 0.055 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (5.9 mg)의 혼합물을 H2 (밸룬)의 분위기 하에서 4.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 농축했다. 조 잔류물을 RP-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)를 사용하여 정제하여 2 개의 이성질체를 얻었다. 분석적 HPLC에 대해 (Waters SunFire C18, 2.1 x 50 mm, 5 μM; 유속 3 mL/분; 주사 용적 2 μL; 3 분 내에 2 내지 80% B의 구배에서 (A = 0.025% TFA를 갖는 물, B = 아세토니트릴)): 제 1 피크 체류 시간 1.05 분, C17H19N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 327.1; 실측치; 327.0. 제 2 피크 피크 체류 시간 1.13 분, C17H19N4OS (M+ H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 327.1; 실측치; 327.0.
실시예 73. {(2R,5S)-5-[2-( 시아노메틸 )-1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일] 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일} 아세토니트릴
Figure pct00119
단계 1. tert -부틸 [(3S)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3-일] 카바메이트
메탄올 (60 mL) 중 {(5S)-5-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트 (실시예 19, 단계 5로부터) (3.47 g, 12.8 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (1.4 g)을 H2 밸룬 하에서 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 물 (12 mL) 중 1.0 M 수산화나트륨으로 처리했다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 분리하고 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물 (0.77 g, 26%)을 얻었다. C6H14NO2 (M-100+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 132.1; 실측치; 132.1.
단계 2. {(5S)-5-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노] 테트라하이드로 -2H-피란-2-일} 메틸 메탄설포네이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert -부틸 [(3S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트 (331 mg, 1.43 mmol)을 염화메탄설포닐 (0.222 mL, 2.87 mmol)으로 0 ℃에서 처리했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 농축하고 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할했다. 유기 상을 농축하고 (헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.38 g, 86%)을 얻었다. C8H16NO6S (M-t-Bu+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 254.1; 실측치; 254.0.
단계 3. [(5S)-5- 아미노테트라하이드로 -2H-피란-2-일] 아세토니트릴
DMSO (3 mL) 중 {(5S)-5-[(tert-부톡시카보닐)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}메틸 메탄설포네이트 (308 mg, 0.996 mmol) 및 시안화나트륨 (58 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 사이에서 분할하고 에틸 아세테이트 및 염수로 세정했다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 시아노 중간체를 얻었다. 디클로로메탄 (4 mL) 중 중간체의 용액을 디옥산 (2 mL) 중4 M HCl으로 처리하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 농축하여 원하는 생성물을 HCl 염 (42 mg, 30%)으로서 얻었다. C7H13N2O (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 141.1; 실측치; 141.1.
단계 4. {(2R,5S)-5-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 테트라하이드로 -2H-피란-2-일} 아세토니트릴 및 {(2S,5S)-5-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 테트라하이드로 -2H-피란-2-일} 아세토니트릴
이소프로필 알코올 (13 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (1.18 g, 5.52 mmol), [(5S)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴 하이드로클로라이드 (1.01 g, 5.72 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 mL, 12 mmol)을 50 ℃에서 밤새 가열했다. 용매를 제거하고 고형물을 디클로로메탄에서 용해시키고 플래시 크로마토그래피 (20-90% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2 개의 분획을 얻었다. 분석적 HPLC에 대해 (Waters SunFire C18, 2.1x50 mm, 5 uM, 주사 용적 2 uL 및 유속 3 mL/분을 가짐, 3 분 내에 2 내지 80% B의 구배에서 (A = 0.025% TFA를 갖는 물; B = 아세토니트릴)): 제 1 분획 체류 시간 1.715 분, C14H15N4O3S (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 319.1; 실측치; 319.1; 제 2 피크 분획 체류 시간 1.561 분, C14H15N4O3S (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 319.1; 실측치; 319.1.
단계 5. {(2R,5S)-5-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 테트라하이드로 -2H-피란-2-일} 아세토니트릴
메탄올 (15 mL) 중 {(2R,5S)-5-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴 (712 mg, 2.24 mmol) (마지막 단계로부터의 제 1 분획) 및 10% 탄소상 팔라듐 (360 mg)에 대해 H2의 밸룬 압력을 실온에서 2 시간 동안 적용했다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고 플래시 크로마토그래피 (15% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물 (604 mg, 94%)을 얻었다. C14H17N4OS (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 289.1; 실측치; 289.0.
단계 6. {(2R,5S)-5-[2-( 시아노메틸 )-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일] 테트라하이드로 -2H-피란-2-일} 아세토니트릴
THF (2 mL) 중 2-시아노아세트아미드 (80.8 mg, 0.960 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (181 mg, 0.952 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (0.6 mL)에서 용해시키고 에탄올 (2 mL) 중 {(2R,5S)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴 (85.0 mg, 0.295 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 수득한 혼합물을 55 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 실온으로 냉각하고 고형물을 여과했다. 여과물을 분취 LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C17H16N5OS (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 338.1; 실측치; 338.3. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 9.24 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 4.3 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.72 (m, 1H) ppm.
실시예 74. {(2S,5S)-5-[2-( 시아노메틸 )-1 H - 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일] 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일} 아세토니트릴
Figure pct00120
단계 1. {(2S,5S)-5-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 테트라하이드로 -2H-피란-2-일} 아세토니트릴
이러한 화합물을 {(2S,5S)-5-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴 (실시예 73, 단계 4로부터의 분획 2)을 {(2R,5S)-5-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 73, 단계 5에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C14H17N4OS (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 289.1; 실측치; 289.0.
단계 2. {(2S,5S)-5-[2-( 시아노메틸 )-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일] 테트라하이드로 -2H-피란-2-일} 아세토니트릴
이러한 화합물을, {(2S,5S)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴을 {(2R,5S)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴 대신에 개시 물질로서 사용하여 실시예 73, 단계 6에서 기재된 절차에 따라 제조했다. C17H16N5OS (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 338.1; 실측치; 338.3.
실시예 75. N -[((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d]티 에 노[3,2-b]피리딘-1-일} 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 메틸 ] 메탄설폰아미드
Figure pct00121
단계 1. (1R)-1-{1-[(3S,6R)-6-( 아지도메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
DMF (0.5 mL) 중 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (25 mg, 0.052 mmol) 및 아지드화나트륨 (5.0 mg, 0.077 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물 (12 mg, 65%)을 얻었다. C16H19N6O2S (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 359.1; 실측치; 359.0.
단계 2. (1R)-1-{1-[(3S,6R)-6-( 아미노메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
메탄올 (0.2 mL) 중 (1R)-1-{1-[(3S,6R)-6-(아지도메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 (12 mg, 0.034 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (5.7 mg)을 부가했다. 수득한 혼합물을 H2 밸룬 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세정했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 원하는 생성물 (11 mg, 99%)을 얻었다. C16H21N4O2S (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 333.1; 실측치; 333.1.
단계 3. N-[((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일} 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 메틸 ] 메탄설폰아미드
메탄올 (0.5 mL) 중 (1R)-1-{1-[(3S,6R)-6-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 (11 mg, 0.033 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (17 μL, 0.099 mmol) 및 염화메탄설포닐 (2.8 μL, 0.036 mmol)을 부가했다. 교반 0.5 시간 동안 교반한 후, 또 하나의 동등물의 염화메탄설포닐을 부가했다. 20 분 동안 교반한 후, 반응 용액을 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물 (5 mg, 37%)을 얻었다. C17H23N4O4S2 (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 411.1; 실측치; 411.1.
실시예 76. 이소프로필 [((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00122
염화메틸렌 (1 mL) 중 (1R)-1-{1-[(3S,6R)-6-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 (11 mg, 0.032 mmol) 및 트리에틸아민 (22 μL, 0.16 mmol)의 용액에 톨루엔 (39 μL) 중 1.0 M 이소프로필 클로로포르메이트를 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 스트립 건조시키고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 30 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.9 mg, 7%)을 얻었다. C20H27N4O4S (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 419.2; 실측치; 419.0.
실시예 77. [ 트랜스- 4-(8- 메틸피라졸로[1,5-c]티에노 [2,3-e]피리미딘-9-일) 사이클로헥실 ] 아세토니트릴
Figure pct00123
단계 1. 4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥사놀
THF (158 mL) 중 리튬 테트라하이드로알루미네이트 (3.11 g, 81.9 mmol)의 서스펜션에 THF (20 mL) 중 에틸 4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 (9.40 g, 54.6 mmol)의 용액을 0 ℃에서 부가했다. 30분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 반응을 물 (10 mL), 그 다음 15% NaOH 용액 (10 mL) 및 물 (30 mL)로 적가 켄칭했다. 10 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/hex)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물 (6.9 g, 97%)로서 얻었다.
단계 2. ( 시스 -4- 하이드록시사이클로헥실 ) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트 및 (트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 ) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄 (400 mL) 및 피리딘 (10.6 mL, 130 mmol) 중 4-(하이드록시메틸)사이클로헥사놀 (6.80 g, 52.2 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (11.0 g, 57.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (410 mg, 3.3 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액으로 희석하고 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 (헥산 중 구배 0-50% 에틸 아세테이트로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2 개의 분획을 얻었다. 분석적 HPLC에 대해 (Waters SunFire C18, 2.1x50 mm, 5 uM, 주사 용적 2 uL 및 유속 3 mL/분을 가짐, 3 분 내에 2 내지 80% B의 구배에서 (A = 0.025% TFA를 갖는 물; B = 아세토니트릴)): 제 1 분획 체류 시간 2.319 분, C14H21O4S (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 285.1; 실측치; 285.0; 1H NMR 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 6H), 1.48 (m, 3H) ppm.
제 2 피크 분획 체류 시간 2.222 분, C14H21O4S (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 285.1; 실측치; 285.0. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (m, 1H), 2.50 (d, J = 8.0 Hz, 0H), 2.44 (s, 3H), 2.14 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.52 (m, 3H), 1.45 - 1.09 (m, 2H), 1.09 - 0.87 (m, 2H) ppm.
단계 3. ( 시스 -4- 하이드록시사이클로헥실 ) 아세토니트릴
(시스 -4-하이드록시사이클로헥실)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (6.9 g, 24 mmol) (마지막 단계로부터의 제 1 분획), 시안화나트륨 (1.43 g, 29.1 mmol) 및 DMF (86 mL)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1 회 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (2.5 g, 74%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.58 (m, 1H), 2.27 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.07 (m, 4H) ppm.
단계. 4. (트랜스-4- 아이오도사이클로헥실 ) 아세토니트릴
디클로로메탄 (80 mL) 중 (시스 -4-하이드록시사이클로헥실)아세토니트릴 (2.50 g, 18.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 1H-이미다졸 (1.47 g, 21.6 mmol), 트리페닐포스핀 (5.65 g, 21.6 mmol), 및 그 다음 요오드 (5.47 g, 21.6 mmol)을 몇 개의 부분으로 45 분의 기간에 걸쳐 부가했다. 수득한 서스펜션을 서서히 실온으로 따뜻하게 했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 Et2O (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 포화된 Na2SO3 용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물 (1.0 g, 22%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.77 (m, 3H), 1.22 (m, 2H) ppm.
단계 5. [트랜스-4-(8- 메틸피라졸로[1,5-c]티에노 [2,3-e]피리미딘-9-일)사이클로헥실] 아세토니트릴
자석 교반 막대 및 고무 격막이 구비된 마이크로웨이브 튜브에 염화리튬 (44.9 mg, 1.06 mmol)을 충전했다. 바이알을 140 ℃에서 10 분 동안 고진공 하에서 가열하고 실온으로 냉각한 후 질소를 역충전했다. 아연 (69.3 mg, 1.06 mmol)을 부가하고 바이알을 140 ℃에서 10 분 동안 고진공 하에서 가열하고 질소를 역충전했다. 실온으로 냉각한 후, THF (0.6 mL) 및 1,2-디브로모에탄 (3.4 μL, 0.040 mmol)을 주사기로 부가했다. 혼합물을 60 ℃에서 10 분 동안 가열하고 그 다음 실온으로 냉각했다. THF (0.2 mL) 중 클로로트리메틸실란 (0.99 μL, 0.0078 mmol) 및 요오드 (1.0 mg, 0.0039 mmol)을 부가하고 60 ℃에서 10 분 동안 교반하고 실온으로 냉각했다. 그 다음 THF (0.2 mL) 중 (트랜스-4-아이오도사이클로헥실)아세토니트릴 (132 mg, 0.53 mmol)을 부가하고, 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반했다. 톨루엔 (0.2 mL) 중 9-브로모-8-메틸피라졸로[1,5-c]티에노[2,3-e]피리미딘 (80.2 mg, 0.299 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐 (29 mg, 0.072 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 부가했다. 바이알을 고진공 하에서 진공처리하고 질소를 역충전했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 아연 시약을 서서히 주사기로 부가했다. 부가 후, 반응을 60 ℃로 밤새 가열하고 EtOAc 및 포화된 NH4Cl 용액 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 수성물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추가로 추출했다. 조합된 유기물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 메탄올에서 용해시키고 분취 LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 a 무색 고형물 (5.3 mg, 5.7%)로서 얻었다. C17H19N4S (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 311.1; 실측치; 311.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 5H), 1.37 (m, 2H).ppm.
실시예 78. 메틸 [( 트랜스- 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일} 사이클로헥실 ) 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00124
단계 1. tert -부틸 ({트랜스-4-[(6- 니트로티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 메틸 ) 카바메이트
이소프로필 알코올 (8 mL) 중 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (220 mg, 1.0 mmol), tert -부틸 [(트랜스-4-아미노사이클로헥실)메틸]카바메이트 (250 mg, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.43 mL, 3.1 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고 수득한 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/헥산)으로 정제하여 원하는 생성물 (0.32 g, 77%)을 얻었다. C19H27N4O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 407.2; 실측치; 407.0.
단계 2. tert -부틸 ({트랜스-4-[(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)아미노] 사이클로헥실 } 메틸 ) 카바메이트
메탄올 (3 mL) 중 tert -부틸 ({트랜스-4-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}메틸)카바메이트 (0.32 g, 0.79 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.01 g)의 혼합물을 수소의 밸룬 압력 하에서 실온에서 2 시간 동안 수소화다. 혼합물을 여과하고 농축하여 원하는 생성물 (0.3 g, 100%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C19H29N4O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 377.2; 실측치; 377.1.
단계 3. tert -부틸 [(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 메틸 ] 카바메이트
THF (5.6 mL) 중 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (0.29 g, 3.3 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.61 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (2.4 mL)에서 용해시키고 에탄올 (8.6 mL) 중 tert -부틸 ({트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}메틸)카바메이트 (0.30 g, 0.80 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 85 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 플래시 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물 (0.21 g, 61%)을 얻었다. C22H31N4O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 431.2; 실측치; 431.1.
단계 4. (1R)-1-{1-[트랜스-4-( 아미노메틸 ) 사이클로헥실 ]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 비스 ( 트리플루오로아세테이트 ) (염)
[(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)메틸]카바메이트 (0.21 g, 0.49 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.7 mL, 9 mmol)으로 실온에서 1 시간 동안 처리했다. 혼합물을 스트립 건조하여 원하는 생성물을 TFA 염 (0.35 g, 79%)으로서 얻었다. C17H23N4OS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 331.1; 실측치; 331.0.
단계 5. 메틸 [(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티 에 노[3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 메틸 ] 카바메이트
염화메틸렌 (1 mL) 중 (1R)-1-{1-[트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 비스(트리플루오로아세테이트) (16 mg, 0.029 mmol) 및 트리에틸아민 (20 μL, 0.14 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (2.6 μL, 0.034 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 스트립 건조시키고 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1.4 mg, 13%)을 얻었다. C19H25N4O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 389.2; 실측치; 389.0. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): δ 8.98 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.24 (1H, m), 5.80 (1H, br s), 5.18 (1H, m), 4.90 (1H, br s), 3.54 (3H, s), 2.96 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.00-1.93 (4H, m), 1.76 (1H, m), 1.65 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.21 (2H, m) ppm.
실시예 79. N -[( 트랜스- 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d]티 에 노[3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 메틸 ] 아세트아미드
Figure pct00125
디클로로메탄 (1 mL) 중 (1R)-1-{1-[트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 비스(트리플루오로아세테이트) (16 mg, 0.029 mmol) 및 트리에틸아민 (20. μL, 0.14 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (4.0 μL, 0.043 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 스트립 건조시키고 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1.4 mg, 13%)을 얻었다. C19H25N4O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 373.2; 실측치; 373.1.
실시예 80. N -[( 트랜스- 4-{2-[(1 R )-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d]티 에 노[3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 메틸 ] 메탄설폰아미드
Figure pct00126
염화메틸렌 (1 mL) 중 (1R)-1-{1-[트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 비스(트리플루오로아세테이트) (16 mg, 0.029 mmol) 및 트리에틸아민 (20. μL, 0.14 mmol)의 용액에 염화메탄설포닐 (2.7 μL, 0.034 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 스트립 건조시키고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 화합물을 TFA 염 (1.9 mg, 16%)으로서 TFA 염으로서 얻었다. C18H25N4O3S2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 409.1; 실측치; 409.1.
실시예 81. N' -[( 트랜스- 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d]티 에 노[3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 메틸 ]-N,N- 디메틸우레아
Figure pct00127
염화메틸렌 (1 mL) 중 (1R)-1-{1-[트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 비스(트리플루오로아세테이트) (16 mg, 0.029 mmol) 및 트리에틸아민 (20 μL, 0.14 mmol)의 용액에 N,N-디메틸카바모일 클로라이드 (3.2 μL, 0.034 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 스트립 건조시키고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 화합물을 TFA 염 (3.4 mg, 30%)으로서 TFA 염으로서 얻었다. C20H28N5O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 402.2; 실측치; 402.2.
실시예 82. 에틸 [( 트랜스- 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00128
염화메틸렌 (1 mL) 중 (1R)-1-{1-[트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 비스(트리플루오로아세테이트) (18 mg, 0.032 mmol) 및 트리에틸아민 (22 μL, 0.16 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (3.7 μL, 0.039 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 스트립 건조시키고 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.9 mg, 7%)을 얻었다. C20H27N4O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 403.2; 실측치; 402.9.
실시예 83. 프로필 [( 트랜스- 4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00129
염화메틸렌 (1 mL) 중 (1R)-1-{1-[트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 비스(트리플루오로아세테이트) (18 mg, 0.032 mmol) 및 트리에틸아민 (22 μL, 0.16 mmol)의 용액에 프로필 클로로포르메이트 (4.3 μL, 0.039 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 스트립 건조시키고 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.9 mg, 7%)을 얻었다. C21H29N4O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 417.2; 실측치; 417.0.
실시예 84. 이소프로필 [( 트랜스- 4-{2-[(1 R )-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00130
염화메틸렌 (1 mL) 중 (1R)-1-{1-[트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 비스(트리플루오로아세테이트) (18 mg, 0.032 mmol) 및 트리에틸아민 (22 μL, 0.16 mmol)의 용액에 톨루엔 (39 μL) 중 1.0 M 이소프로필 클로로포르메이트를 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 스트립 건조시키고 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.9 mg, 7%)을 얻었다. C21H29N4O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 417.2; 실측치; 417.1.
실시예 85. 테트라하이드로푸란 -3-일 [( 트랜스- 4-{2-[(1 R )-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일} 사이클로헥실 ) 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00131
염화메틸렌 (1 mL) 중 (1R)-1-{1-[트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 비스(트리플루오로아세테이트) (18 mg, 0.032 mmol) 및 트리에틸아민 (22 μL, 0.16 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 테트라하이드로푸란-3-일 카보네이트 (9.8 mg, 0.039 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 스트립 건조시키고 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1.8 mg, 12%)을 얻었다. C22H29N4O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 445.2; 실측치; 445.0.
실시예 86. 메틸 ({ 트랜스- 4-[2-( 시아노메틸 )-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일] 사이클로헥실 } 메틸 ) 카바메이트
Figure pct00132
단계 1. tert -부틸 ({트랜스-4-[2-( 시아노메틸 )-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일] 사이클로헥실 } 메틸 ) 카바메이트
THF (1.1 mL) 중 2-시아노아세트아미드 (120 mg, 1.5 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (270 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (0.5 mL)에서 용해시키고 에탄올 (1.7 mL) 중 tert -부틸 ({트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}메틸)카바메이트 (150 mg, 0.40 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 85 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 고형물을 여과하고 여과물을 농축하고 플래시 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.12 g, 71%)을 얻었다. C22H28N5O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 426.2; 실측치; 426.0.
단계 2. {1-[트랜스-4-( 아미노메틸 ) 사이클로헥실 ]-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -2-일} 아세토니트릴 비스 ( HCl )
({트랜스-4-[2-(시아노메틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]사이클로헥실}메틸)카바메이트 (0.12 g, 0.28 mmol))을 염화메틸렌 (0.5 mL) 중 디옥산 (0.5 mL) 중 4.0 M 염화수소로 실온에서 1 시간 동안 처리했다. 고형물을 여과하고, DCM 및 메탄올로 세정하고, 공기-건조하여 원하는 생성물 (0.10 g, 77%)을 얻었다. C17H20N5S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 326.1; 실측치; 326.0.
단계 3. 메틸 ({트랜스-4-[2-( 시아노메틸 )-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일] 사이클로헥실 } 메틸 ) 카바메이트
염화메틸렌 (1 mL) 중 {1-[트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}아세토니트릴 (9.5 mg, 0.029 mmol) 및 트리에틸아민 (20 μL, 0.14 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (2.7 μL, 0.035 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 스트립 건조시키고 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1.4 mg, 12%)을 얻었다. C19H22N5O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 384.1; 실측치; 384.0.
실시예 87. 에틸 ({ 트랜스- 4-[2-( 시아노메틸 )-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일] 사이클로헥실 } 메틸 ) 카바메이트
Figure pct00133
염화메틸렌 (1 mL) 중 {1-[트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}아세토니트릴 (9.5 mg, 0.029 mmol) 및 트리에틸아민 (20. μL, 0.14 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (3.3 μL, 0.035 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 스트립 건조시키고 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1.9 mg, 16%)을 얻었다. C20H24N5O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 398.2; 실측치; 397.8.
실시예 88. 이소프로필 ({ 트랜스- 4-[2-( 시아노메틸 )-1 H -이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -1-일] 사이클로헥실 } 메틸 ) 카바메이트
Figure pct00134
염화메틸렌 (1 mL) 중 {1-[트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}아세토니트릴 (9.5 mg, 0.029 mmol) 및 트리에틸아민 (20. μL, 0.14 mmol)의 용액에 톨루엔 (35 μL) 중 1.0 M 이소프로필 클로로포르메이트를 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 스트립 건조시키고 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1.5 mg, 12%)을 얻었다. C21H26N5O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 412.2; 실측치; 412.1.
실시예 89. N -({ 트랜스- 4-[2-( 시아노메틸 )-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일] 사이클로헥실 } 메틸 ) 프로판아미드
Figure pct00135
염화메틸렌 (1 mL) 중 {1-[트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}아세토니트릴 (9.5 mg, 0.029 mmol) 및 트리에틸아민 (20. μL, 0.14 mmol)의 용액에 프로파노일 클로라이드 (3.0 μL, 0.035 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 스트립 건조시키고 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (1.1 mg, 9.9%)을 얻었다. C20H24N5OS (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 382.2; 실측치; 382.1.
실시예 90. {1-[ 트랜스- 4-( 시아노메틸 ) 사이클로헥실 ]-1 H -이미다조[4,5-d]티에노[ 3,2-b]피리딘 -2-일} 아세토니트릴
Figure pct00136
THF (0.13 mL) 중 2-시아노아세트아미드 (11 mg, 0.13 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (21 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (55 μL)에서 용해시키고 에탄올 (0.20 mL) 중 {트랜스-4-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]사이클로헥실}아세토니트릴 (8.9 mg, 0.031 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 85 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 분취-HPLC (XBridge C18 칼럼, 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (2.7 mg, 26%)을 TFA 염으로서 얻었다. C18H18N5S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 336.1; 실측치; 336.0.
실시예 91. {(2R,5S)-5-[2-( 하이드록시메틸 )-1 H -이미다조[4,5-d] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -1-일] 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일} 아세토니트릴
Figure pct00137
THF (2 mL) 중 2-하이드록시아세트아미드 (93.3 mg, 1.24 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (234 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (0.7 mL)에서 용해시키고 에탄올 (2.6 mL) 중 {(5S)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴 (101 mg, 0.350 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각했다. 고형물을 여과 제거했다. 여과물을 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출함, 60 mL/분의 유속에서)로 정제하여 원하는 생성물 (40 mg, 35%)을 얻었다. C16H17N4O2S (M +H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 329.1; 실측치; 329.1. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.98 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 17.0, 4.3 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.06 (m, 1H) ppm.
실시예 A: 시험관내 JAK 키나제 분석
본원 화합물을 대상으로 문헌[Park 등, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104]에 기재된 시험관내 분석에 따라 JAK 표적의 억제 활성을 시험하였다. 인간 JAK1(a.a. 837-1142), JAK2(a.a. 828-1132) 및 JAK3(a.a. 781-1124)의 촉매 도메인을 곤충 세포에서 배큘로바이러스를 이용하여 발현시키고 정제하였다. JAK1, JAK2 또는 JAK3의 촉매적 활성을 바이오티닐화된 펩타이드의 인산화를 측정함으로써 분석하였다. 상기 인산화된 펩타이드를 균일 시간 분해 형광(HTRF)에 의해 검출하였다. 화합물의 IC50을 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 및 0.1 mg/mL (0.01%) BSA를 갖는 50 mM 트리스 (pH 7.8) 버퍼 중에 효소, ATP 및 500 nM 펩타이드를 함유하는 40 μL 반응에서 각 키나제에 대해 측정하였다. 1 mM IC50 측정의 경우, 반응에서의 ATP 농도는 1 mM였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행한 다음, 분석 버퍼(Perkin Elmer, Boston, MA) 중의 20 μL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20으로 정지시켰다. 유로퓸 라벨링된 항체에 대한 결합을 40분 동안 일으키고 HTRF 신호를 PHERA 스타 플레이트 리더(BMG, Cary, NC) 상에서 측정하였다. 실시예 화합물을 실시예 A 분석에서 각각 시험하였다(1 mM ATP에서 실시예 A의 분석에 의해 시험된 실시예의 화합물에 대한 데이타의 경우 표 1을 참조).
표 1
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
+는 ≤ 100 nM의 IC50을 가리킨다.
++는 ≤ 1000 nM의 IC50을 가리킨다.
+++는 ≤ 2000 nM의 IC50을 가리킨다.
++++는 > 2000 nM의 IC50을 가리킨다.
+++++는 IC50이 시험된 최고 농도보다 더 컸음을 가리킨다.
실시예 B: 세포 분석
성장을 위해, 사이토카인 및 JAK/STAT 신호 전달에 의존하는 암세포주는 RPMI 1640, 10% FBS, 및 1 nG/ml의 적절한 사이토카인에서 웰당 6000 세포(96 웰 플레이트 포멧)로 도말될 수 있다. 화합물은 DMSO/배지(최종 농도 0.2% DMSO) 중에 세포에 첨가될 수 있고, 7℃, 5% CO2에서 72시간 동안 배양될 수 있다. 세포 생존에 대한 화합물의 영향은 CellTiter-Glo 발광 세포 생존 분석(Promega) 후 TopCount(Perkin Elmer, Boston, MA) 정량화에 의해 평가된다. 화합물의 잠재적인 오프-타겟 효과는 동일한 분석 판독을 갖는 비-JAK 유도된 세포주를 사용하여 동시에 측정된다. 모든 실험은 전형적으로 반복하여 수행된다.
상기 세포주는 또한 JAK 키나제 또는 잠재적인 하류 기질, 예컨대 STAT 단백질, Akt, Shp2, 또는 Erk의 인산화에 대한 화합물의 효과를 조사하기 위해 사용될 수 있다. 이들 실험은 밤새 사이토카인 고갈 후 화합물(2시간 이하) 및 대략 1시간 이하의 사이토카인 자극 후에 수행될 수 있다. 그리고 나서, 단백질은 세포로부터 추출되고 인산화된 단백질과 총 단백질을 구분할 수 있는 항체를 이용한 웨스턴 블랏팅 또는 ELISA를 포함하는 당해 기술분야에서 교육을 받은 자에게 익숙한 기술을 이용하여 분석된다. 이들 실험은 종양 세포 생존 생물학에 대한 화합물의 활성 또는 염증성 질환의 매개체에 대한 화합물의 활성을 조사하기 위해 정상 세포 또는 암 세포를 이용할 수 있다. 예를 들면, 후자에 대해, IL-6, IL-12, IL-23, 또는 IFN과 같은 사이토카인이 STAT 단백질(들)의 인산화 및 잠재적으로 전사 프로파일(어레이 또는 qPCR 기술에 의해 평가됨) 또는 IL-17 같은 단백질의 생산 또는 분비를 야기하는 JAK 활성화를 자극하는데 사용될 수 있다. 이들 사이토카인 매개된 효과를 억제하는 화합물의 능력은 당해 기술에서 교육을 받은 자에게 통상적인 기술을 사용하여 측정될 수 있다. JAK2에 대한 화합물 효과를 평가하기 위해, 1차 세포 또는 세포주는 GM-CSF 또는 Tpo와 같은 JAK2-의존적 성장 인자로 자극될 수 있고, 단백질은 세포에서 추출되어 인산화된 단백질과 총 단백질을 구분할 수 있는 항체를 사용하는 웨스턴 블랏팅 또는 ELISA를 포함하는 당해 기술에서 교육을 받은 자에게 익숙한 기술에 의해 분석될 수 있다.
본원에서 화합물은 또한 돌연변이 JAK, 예를 들면, 골수 증식성 장애에서 발견되는 JAK2V617F 돌연변이에 대한 이들의 효력 및 활성을 평가하기 위해 설계된 세포 모델에서 시험될 수 있다. 이들 실험은 야생형 또는 돌연변이 JAK 키나제가 이소성으로 발현되는 혈액 계통의 사이토카인 의존적 세포(예를 들면 BaF/3)를 종종 이용한다(James, C., 등 Nature 434:1144-1148; Staerk, J., 등 JBC 280:41893-41899). 종료점은 세포 생존, 증식, 및 인산화된 JAK, STAT, Akt, 또는 Erk 단백질에 대한 화합물의 효과를 포함한다.
본원에서 어떤 화합물들은 T-세포 증식을 억제하는 이들의 활성에 대해 평가될 수 있다. 그러한 분석은 제2 사이토카인(즉, JAK) 유도된 증식 분석 및 또한 면역 억제 또는 면역 활성화의 억제의 간단한 분석으로 여겨질 수 있다. 그러한 실험이 어떻게 수행될 수 있는지에 대한 간단한 개요가 하기에 나타나 있다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 Ficoll Hypaque 분리 방법을 사용하는 인간 전혈 샘플로부터 제조되고, T-세포(분획 2000)는 세정에 의해 PBMC로부터 수득될 수 있다. 새로 분리된 인간 T-세포는 37℃에서 최대 2일간 2 x 106 세포/ml의 밀도로 배양 배지(10% 우태아 혈청, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640)에서 유지될 수 있다. IL-2 자극된 세포 증식 분석을 위해, T-세포는 72시간 동안 10 μg/mL의 최종 농도로 식물성혈구응집소(PHA)로 일차 처리된다. PBS로 1회 세정한 후, 웰당 6000개의 세포가 96-웰 플레이트에 도말되고 100 U/mL 인간 IL-2(ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel)의 존재 하에 배양 배지에서 상이한 농도의 화합물로 처리된다. 상기 플레이트는 37℃에서 72시간 동안 배양되고 증식 지수는 제조사 제안 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 발광시약(Promega; Madison, WI)을 이용하여 평가된다.
실시예 C: 생체내 항종양 효능
본원에서의 화합물은 면역 타협된 마우스에서의 인간 종양 이종 이식 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들면, INA-6 형질세포종 세포주의 종양유발성 변종은 SCID 마우스를 피하로 예방접종하는데 사용될 수 있다(Burger, R., 등 Hematol J. 2:42-53, 2001). 이후, 종양을 갖는 동물은 약물 또는 비히클 처리군으로 무작위로 분류되고 상이한 용량의 화합물이 경구, 복강내. 또는 이식형 펌프를 이용한 연속 주입을 포함하는 많은 일반적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 종양 성장은 캘리퍼스를 이용하여 시간이 경과함에 따라 관찰된다. 또한, 종양 샘플은 JAK 활성 및 하류 신호전달 경로에 대한 화합물 효과를 평가하기 위해 상기 기재된 바와 같이 분석(실시예 B)을 위해 처리를 개시한 후 임의의 시간에 수확될 수 있다. 또한, 화합물(들)의 선택성은 K562 종양 모델과 같은 다른 공지된 키나제(예를 들면 Bcr-Abl)에 의해 유도된 이종이식 종양 모델을 사용하여 평가될 수 있다.
실시예 D: 쥣과 피부 접촉 지연형 과민 반응 테스트
본원에서의 화합물은 또한 T-세포 유도된 쥣과 지연형 과민 시험 모델에서 그것의 효능(JAK 표적을 억제하는 효능)에 대해 시험될 수 있다. 쥣과 피부 접촉 지연형 과민(DTH) 반응은 임상 접촉 피부염 및 건선과 같은 다른 T-림프구 매개된 면역 장애의 유효한 모델인 것으로 간주된다(Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). 쥣과 DTH는 건선과 다수의 특징이 동일한데, 이는 면역 침윤물, 염증성 사이토카인의 동반 증가, 및 케라틴생성세포 과증식을 포함한다. 더욱이, 병원에서 건선을 치료하는데 효과적인 많은 부류의 제제들은 또한 마우스에서의 DTH 반응의 효과적인 억제제이다(Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
0일 및 1일에, Balb/c 마우스는 면도된 복부에 항원 2,4,디나이트로-플루오로벤젠(DNFB)으로 국소 도포되어 감작된다. 5일에, 공학 측미계를 이용하여 귀 두께를 측정한다. 이 측정값을 기록하고 기준으로서 사용한다. 그리고 나서, 동물들의 귀 모두에 0.2%의 농도로 총 20 μL(내부 귓바퀴에 10 μL 및 외부 귓바퀴에 10 μL)로 DNFB를 국소 도포한다. 상기 투여 24시간 내지 72시간 후에, 귀를 다시 측정한다. 시험 화합물은 감작 및 투여 내내(-1일부터 7일까지) 또는 투여 이전과 내내(보통 4일의 오후부터 7일까지) 처리된다. 시험 화합물(상이한 농도에서)의 처리는 전신으로 또는 국소로(귀에 대한 처리의 국소 적용) 투여된다. 시험 화합물의 효능은 처리 없는 상황과 비교하여 귀 부기의 감소에 의해 표시된다. 20% 이상의 감소를 야기하는 화합물은 효율적인 것으로 간주되었다. 일부 실험에서, 마우스들은 투여받지만 감작되지 않는다(음성 대조군).
시험 화합물의 억제 효과(JAK-STAT 경로의 활성화를 억제함)는 면역조직화학 분석에 의해 확인될 수 있다. JAK-STAT 경로(들)의 활성화는 기능적 전사 인자들의 형성 및 전좌를 야기한다. 나아가, 면역 세포의 유입 및 케라틴생성세포의 증식 증가는 또한 조사되고 정량화될 수 있는 귀에서의 독특한 발현 프로파일 변화를 제공할 것이다. 포르말린 고정되고 파라핀 포매된 귀 절편(DTH 모델에서 도전 국면 후 수확됨)은 인산화된 STAT3과 특이적으로 상호작용하는 항체(clone 58E12, Cell Signaling Technologies)를 이용한 면역조직화학 분석에 놓여진다. 마우스 귀는 DTH 모델에서 비교를 위해 시험 화합물, 비히클, 또는 덱사메타존(건선에 대해 임상적으로 유효한 치료)으로 처리되거나, 또는 어떤 처리도 되지 않는다. 시험 화합물 및 덱사메타존은 정성적으로 그리고 정량적으로 유사한 전사적 변화를 생성할 수 있으며, 시험 화합물 및 덱사메타존은 침윤 세포의 수를 감소시킬 수 있다. 시험 화합물의 전신 및 국소 투여는 억제 효과, 즉, 침윤 세포의 수의 감소 및 전사 변화의 억제를 초래할 수 있다.
실시예 E: 생체내 항-염증성 활성
본원에서의 화합물들은 단일 또는 복합 염증 반응을 되풀이하기 위해 설계된 설치류 또는 비-설치류 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들면, 관절염의 설치류 모델은 예방적으로 또는 치료적으로 복용된 화합물의 치료 잠재성을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 이들 모델은 비제한적으로 마우스 또는 랫트 콜라겐-유도된 관절염, 랫트 아쥬반트-유도된 관절염, 및 콜라겐 항체-유도된 관절염을 포함한다. 비제한적으로 다발성 경화증, I형 진성 당뇨병, 포도막망막염, 갑상샘염, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 심근염, 기도 감작(천식), 낭창, 또는 대장염을 포함하는 자가면역 질환이 또한 본원에서의 화합물의 치료 잠재성을 평가하는 데 사용될 수 있다. 이들 모델은 연구 단체에서 잘 확립되어 있으며 당해 기술 분야에서 교육을 받은 자에게 익숙하다(Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. 및 Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
실시예 F: 안구 건조, 포도막염, 및 결막염의 치료를 위한 동물 모델
제제들은, 비제한적으로 토끼 콘카나발린 A(ConA) 눈물샘 모델, 스코폴라민 마우스 모델(피하 또는 경피), 보툴리눔 마우스 눈물샘 모델, 또는 안구샘 기능장애를 야기하는 많은 자연적인 설치류 자가면역 모델 중 어느 것(예를 들면 NOD-SCID, MRL/lpr, 또는 NZB/NZW)을 포함하는, 당해 기술 분야에서 교육을 받은 자에게 알려진 안구 건조증의 하나 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다(Barabino 등, Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 및 Schrader 등, Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, 이들 각각은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 이들 모델에서의 종료점은 안구샘 및 눈(각막 등)의 조직병리학 및 아마도 눈물 생성을 측정하는 고전적 쉬르머 시험 또는 그것의 변형된 형태(Barabino 등)를 포함할 수 있다. 활성은 측정가능한 질환이 존재하기 전 또는 후에 시작될 수 있는 다양한 투여 경로(예를 들면 전신 또는 국소)를 통한 복용에 의해 평가될 수 있다.
제제들은 당해 기술에서 교육을 받은 자에게 알려진 포도막염의 하나 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 이들은 비제한적으로 실험적 자가면역성 포도막염(EAU) 및 내독소 유도된 포도막염(EIU)의 모델을 포함한다. EAU 실험은 토끼, 랫트, 또는 마우스에서 수행될 수 있고 수동 또는 능동 면역을 포함할 수 있다. 예를 들면, 많은 망막 항원 중 어느 것은 동물을 관련된 면역원에 감작시키는데 사용될 수 있으며, 이후 동물에게 동일한 항원이 눈에 투여될 수 있다. EIU 모델은 더 급성이며, 반치사 용량의 리포다당류의 국소 또는 전신 투여를 포함한다. 두 EIU 및 EAU 모델의 종료점은 다른 것들 중에서 안저 검사, 조직병리학을 포함할 수 있다. 이들 모델은 스미스 등(그 전체가 참고로 본원에 편입된 (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512)에 의해 검토된다. 활성은 측정가능한 질환이 존재하기 전 또는 후에 시작할 수 있는 다양한 투여 경로(예를 들면 전신 또는 국소)를 통해 투여함으로써 평가될 수 있다. 상기 열거된 일부 모델은 또한 공막염/상공막염, 맥락막염, 모양체염, 또는 홍채염이 생길 수 있으며, 따라서 이들 질환의 치료적 치료를 위한 화합물의 잠재적 활성을 조사하면서 유용하다.
제제는 또한 당해 기술에서 교육을 받은 자에게 알려진 결막염의 하나 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 이들은 비제한적으로 기니아-피그, 랫트, 또는 마우스를 이용하는 설치류 모델을 포함한다. 상기 기니아-피그 모델은 능동 또는 수동 면역 및/또는 난백알부민 또는 돼지풀과 같은 항원을 이용한 면역 공격 프로토콜을 이용하는 것을 포함한다(그 전체가 참고로 본원에 편입된 Groneberg, D.A., 등, Allergy 2003, 58, 1101-1113에서 검토됨). 랫트 및 마우스 모델은 기니아-피그에서의 것과 일반적인 설계가 유사하다(또한 Groneberg에 의해 검토됨). 활성은 측정가능한 질환이 존재하기 전 또는 후에 시작할 수 있는 다양한 투여 경로(예를 들면 전신 또는 국소)를 통해 투여함으로써 평가될 수 있다. 그러한 연구를 위한 종료점은, 예를 들면, 결막과 같은 안구 조직의 조직학적, 면역학적, 생화학적, 또는 분자 분석을 포함할 수 있다.
실시예 G: 골의 생체내 보호
화합물들은 당해 기술에서 교육을 받은 자에게 알려진 골감소증, 골다공증, 또는 골 흡수의 다양한 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들면, 난소적출된 설치류는 골 재형성 및/또는 밀도의 징후 및 마커에 영향을 미치는 화합물의 능력을 평가하는데 사용될 수 있다(본원에 그 전체가 참고로 편입된, W.S.S. Jee 및 W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207). 대안적으로, 골 밀도 및 구조는 요법(예컨대, 글루코코르티코이드) 유도된 골감소증의 모델에서 대조군 또는 화합물 치료된 설치류에서 평가될 수 있다(본원에 그 전체가 참고로 편입된, Yao, 등 Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; 및 id. 58(11), 1674-1686). 또한, 골 흡수 및 밀도에 대한 화합물의 효과는 상기 논의된 관절염의 설치류 모델에서 평가될 수 있다(실시예 E). 이 모든 모델에 대한 종료점은 달라질 수 있지만 종종 조직학적 및 방사선학적 평가뿐만 아니라 면역조직학 및 골 재형성의 적절한 생화학적 마커를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 것 외에 본 발명의 다양한 변형은 이전 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범위 내 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된, 모든 특허, 특허 출원, 및 공개를 포함하는 각 참고문헌은 그 전체가 참고로써 본원에 편입되어 있다.

Claims (67)

  1. 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00141

    여기서:
    상기
    Figure pct00142
    고리계는 방향족이고;
    각각의 ---은 단일결합 및 이중 결합으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 N 또는 CR4이고;
    X1는 CR1, CR1R1a, C(=O), N, NR1, O, 및 S로부터 선택되고;
    X2는 CR2, C(=O), N, NR2, 및 C(=NR2a)로부터 선택되고;
    X3는 CR3 및 NR3로부터 선택되고;
    X4는 C 및 N으로부터 선택되고; 그리고 X5는 C이고; 또는
    X4는 C이고; 그리고 X5는 C 및 N으로부터 선택되고;
    단,
    (i) 각각의 X1, X2, X3, X4, X5 및 ---에 대한 선택은 적절한 원자가를 유지하고;
    (ii) X1이 O 또는 S일 때, 이때 X2는 NR2이 아니고 X2 ---X3은 -C(=O)-CR3-이 아니고;
    (iii) X1이 NR1일 때, 이때 X2 ---X3는 -NR2-NR3-이 아니고;
    (iv) X4가 N일 때, 이때 X1 ---X2 ---X3은 =N-NR2-NR3-이 아니고; 그리고
    (v) X5가 N일 때, 이때 X1 ---X2는 -NR1-NR2-이 아니고 X1 ---X2 ---X3은 -CR1R1a-NR2-CR3=이 아니고;
    R1는 H, 할로, CN, NH2, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택되고;
    R1a는 H, 할로, CN, NH2, C1 -3 알킬, 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택되고;
    R2a는 CN, OH, OCH3, 및 NO2로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S-, CN, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 및 C1 -6 알킬-S-이고, 각각은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    대안적으로, R2는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, R21, Cy2, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    단, X1 ---X2 ---X3은 -N=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5는 C이고; 그리고 Cy4는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬렌이고 또는 Cy4A는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬렌일 때, 이때 R2는 H, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S-, CN, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 및 C1 -6 알킬-S-이고, 각각은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R21은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐 각각은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    대안적으로, 2 개의 R 21 그룹이 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 2 개의 R21 그룹은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-7 원 사이클로알킬 고리 또는 3-7 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 중 1 또는 2 개의 고리 멤버는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 상기 사이클로알킬 고리 및 헤테로사이클로알킬 고리이고, 이들 각각은 할로, OH, CN, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Cy2은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, R22, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Re은 H, CN, OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, NO2, C(O)(C1 -4 알킬), 및 S(=O)2(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R22은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐 각각은 Cy3, 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H, C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb1은 C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Re1은 H, CN, OH, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Cy3은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R3는 Cy4, -Cy4A-Cy5, -Cy4A-Y1-Cy5, -Cy4A-Y1-Cy5A-Cy6, -Cy4A-Cy5A-Y2-Cy6, -Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6, 또는 -Cy4A-Y3-Cy6로부터 선택되고;
    Cy4는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
    Cy4A는 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
    Y1은 Y11, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 알킬렌-Y11, C2 -6 알케닐렌-Y11, C2 -6 알키닐렌-Y11, Y11-C1 -6 알킬렌, Y11-C2 -6 알케닐렌, 또는 Y11-C2 -6 알키닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, 및 C1 -3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Cy5 및 Cy6 각각은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
    Cy5A는 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
    Y2은 Y21, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 알킬렌-Y21, C2 -6 알케닐렌-Y21, C2 -6 알키닐렌-Y21, Y21-C1 -6 알킬렌, Y21-C2 -6 알케닐렌, 또는 Y21-C2 -6 알키닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, 및 C1 -3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Y3은 C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌-Y31, 또는 Y31-C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌이고, 여기서 상기 알킬렌 그룹 각각은 할로, CN, OH, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, 및 C1 -3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Cy7은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5 독립적으로 선택된 R33 그룹으로 임의로 치환되고;
    Y11, Y21, 및 Y31 각각은 O, S, C(=O), C(=O)NRf, C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NRf, NRf, NRfC(=O), NRfC(=O)O, NRfC(=O)NRf, NRfS(=O), NRfS(=O)2, NRfS(=O)2NRf, S(=O), S(=O)NRf, S(=O)2, 및 S(=O)2NRf로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R31은 Cy7, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐이고 이들 각각은 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R32은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐이고 이들 각각은 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R33은 할로, OH, NO2, CN, C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1 -3 할로알콕시, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 티오, C1-3 알킬티오, C1 -3 알킬설피닐, C1 -3 알킬설포닐, 카바밀, C1 -3 알킬카바밀, 디(C1 -3 알킬)카바밀, 카복시, C1 -3 알킬카보닐, C1 -4 알콕시카보닐, C1 -3 알킬카보닐옥시, C1 -3 알킬카보닐아미노, C1 -3 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1 -3 알킬아미노설포닐, 디(C1-3 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1 -3 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-3 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1 -3 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로, 2 개의 R33 그룹이 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 2 개의 R33 그룹은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-7 원 사이클로알킬 고리 또는 3-7 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 중 1 또는 2 개의 고리 멤버는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 상기 사이클로알킬 고리 및 헤테로사이클로알킬 고리이고, 이들 각각은 할로, OH, CN, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐 각각은 키닐이고 이들 각각은 R33로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb2은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐이고 이들 각각은 R33로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Re2은 H, CN, OH, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rf은 H 및 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 할로, CN, NH2, C1 -3 알킬, 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택되고; 그리고
    R5는 H, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, (C1 -4 알킬)아미노, 디(C1 -4 알킬)아미노, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기
    Figure pct00143
    고리계는 방향족이고;
    각각의 ---은 단일결합 및 이중 결합으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 N 또는 CR4이고;
    X1는 CR1, CR1R1a, C(=O), N, NR1, O, 및 S로부터 선택되고;
    X2는 CR2, C(=O), N, NR2, 및 C(=NR2a)로부터 선택되고;
    X3는 CR3 및 NR3로부터 선택되고;
    X4는 C 및 N으로부터 선택되고; 그리고 X5는 C이고; 또는
    X4는 C이고; 그리고 X5는 C 및 N으로부터 선택되고;
    단,
    (i) 각각의 X1, X2, X3, X4, X5 및 ---에 대한 선택은 적절한 원자가를 유지하고;
    (ii) X1이 O 또는 S일 때, 이때 X2는 NR2이 아니고 X2 ---X3은 -C(=O)-CR3-이 아니고;
    (iii) X1이 NR1일 때, 이때 X2 ---X3는 -NR2-NR3-이 아니고;
    (iv) X4가 N일 때, 이때 X1 ---X2 ---X3은 =N-NR2-NR3-이 아니고; 그리고
    (v) X5가 N일 때, 이때 X1 ---X2는 -NR1-NR2-이 아니고 X1 ---X2 ---X3은 -CR1R1a-NR2-CR3=이 아니고;
    R1는 H, 할로, CN, NH2, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택되고;
    R1a는 H, 할로, CN, NH2, C1 -3 알킬, 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택되고;
    R2a는 CN, OH, OCH3, 및 NO2로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S-, CN, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 및 C1 -6 알킬-S-이고, 각각은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    대안적으로, R2는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, R21, Cy2, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R21은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐 각각은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    대안적으로, 2 개의 R 21 그룹이 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 2 개의 R 21 그룹은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-7 원 사이클로알킬 고리 또는 3-7 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 중 1 또는 2 개의 고리 멤버는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 상기 사이클로알킬 고리 및 헤테로사이클로알킬 고리이고, 이들 각각은 할로, OH, CN, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Cy2은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, R22, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Re은 H, CN, OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, NO2, C(O)(C1 -4 알킬), 및 S(=O)2(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R22은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐 각각은 Cy3, 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H, C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb1은 C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Re1은 H, CN, OH, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Cy3은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORa1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, 및 S(=O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R3은 Cy4, -Cy4A-Cy5, -Cy4A-Y1-Cy5, -Cy4A-Y1-Cy5A-Cy6, -Cy4A-Cy5A-Y2-Cy6, -Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6, 또는 -Cy4A-Y3-Cy6이고;
    Cy4는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬 그룹이 아니고;
    Cy4A는 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬렌 그룹이 아니고;
    Y1은 Y11, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 알킬렌-Y11, C2 -6 알케닐렌-Y11, C2 -6 알키닐렌-Y11, Y11-C1 -6 알킬렌, Y11-C2 -6 알케닐렌, 또는 Y11-C2 -6 알키닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, 및 C1 -3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Cy5 및 Cy6 각각은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
    Cy5A는 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
    Y2은 Y21, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C1 -6 알킬렌-Y21, C2 -6 알케닐렌-Y21, C2 -6 알키닐렌-Y21, Y21-C1 -6 알킬렌, Y21-C2 -6 알케닐렌, 또는 Y21-C2 -6 알키닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, 및 C1 -3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Y3은 C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌-Y31, 또는 Y31-C1 -6 알킬렌-Y31-C1 -6 알킬렌이고, 여기서 상기 알킬렌 그룹 각각은 할로, CN, OH, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, 및 C1 -3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Cy7은 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5 독립적으로 선택된 R33 그룹으로 임의로 치환되고;
    Y11, Y21, 및 Y31 각각은 O, S, C(=O), C(=O)NRf, C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NRf, NRf, NRfC(=O), NRfC(=O)O, NRfC(=O)NRf, NRfS(=O), NRfS(=O)2, NRfS(=O)2NRf, S(=O), S(=O)NRf, S(=O)2, 및 S(=O)2NRf로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R31은 Cy7, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐이고 이들 각각은 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R32은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐이고 이들 각각은 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R33은 할로, OH, NO2, CN, C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1 -3 할로알콕시, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 티오, C1 -3 알킬티오, C1 -3 알킬설피닐, C1 -3 알킬설포닐, 카바밀, C1 -3 알킬카바밀, 디(C1-3 알킬)카바밀, 카복시, C1 -3 알킬카보닐, C1 -4 알콕시카보닐, C1 -3 알킬카보닐옥시, C1 -3 알킬카보닐아미노, C1 -3 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1 -3 알킬아미노설포닐, 디(C1 -3 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1 -3 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1 -3 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1 -3 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로, 2 개의 R33 그룹이 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 2 개의 R33 그룹은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-7 원 사이클로알킬 고리 또는 3-7 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 중 1 또는 2 개의 고리 멤버는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 상기 사이클로알킬 고리 및 헤테로사이클로알킬 고리이고, 이들 각각은 할로, OH, CN, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐 각각은 키닐이고 이들 각각은 R33로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb2은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 및 C1 -6 할로알킬이고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 및 C2 -6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고 이들 각각은 R33로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Re2은 H, CN, OH, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rf은 H 및 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 할로, CN, NH2, C1 -3 알킬, 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택되고; 그리고
    R5는 H, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, (C1 -4 알킬)아미노, 디(C1 -4 알킬)아미노, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된다.
  3. 청구항 1 내지 2 에 있어서,Y는 CR4인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 C1 -6 알킬이고, 여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=O)Rb, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H 및 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및각각의 Rb은 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 각각은 할로, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=O)Rb, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 또는
    대안적으로, R2는 사이클로프로필 또는 아제티딘 고리이고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 독립적으로 선택된 R21 그룹으로 임의로 치환되고; 그리고
    각각의 R21은 독립적으로 C1 -3 알킬이다.
  6. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R2은 -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, 또는 -CH2-NHSO2CH3인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, R3은 Cy4인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, R3은 Cy4, -Cy4A-Cy5, 또는 -Cy4A-Y1-Cy5인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -Cy4A-Cy5 또는 -Cy4A-Y1-Cy5; 여기서Y는 C1 -4 알킬렌 또는 Y11-C1 -4 알킬렌이고; 그리고 Y11은 C(=O) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, Cy4는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬 그룹이 아닌 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, Cy4은 C3 -10 사이클로알킬이고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, Cy4는 C3 -7 사이클로알킬로부터 선택되고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, Cy4는 사이클로헥실로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, Cy4는 테트라하이드로-2H-피란 고리이고, 이것은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, Cy4는 페닐, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란 고리, 피페리딘 고리, 또는 피롤리딘 고리이고, 이들은 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환체 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, Cy4는 피페리딘-4-일이고, 이것은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 청구항 1 내지 8 및 10 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, Cy4A는 C3 -10 사이클로알킬렌 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬렌 그룹이 아닌 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 청구항 1 내지 8 및 10 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, Cy4A는 C3 -10 사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 청구항 1 내지 8 및 10 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, Cy4A는 C3 -7 사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 청구항 1 내지 8 및 10 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, Cy4A는 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 및 사이클로헵틸렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 청구항 1 내지 8 및 10 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, Cy4A는 사이클로헥실렌으로부터 선택되고, 각각은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 청구항 1 내지 8, 10 내지 11, 및 19 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, Cy5은 C6 -10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 청구항 1 내지 8, 10 내지 11, 및 19 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, Cy5는 피리딘 고리, 피라졸 고리, 또는 트리아졸 고리이고, 이들 각각은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 청구항 1 내지 8, 10 내지 11, 및 19 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, Cy5는 1H-1,2,4-트리아졸릴인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, R3은 Cy4, 단, Cy4는 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬이 아니고; 그리고 R2는 H, 할로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 아제티딘 고리, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S-, CN, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 및 C1 -6 알킬-S-이고, 각각은 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rb, NRcC(=O)ORa, NRcC(=O)NRcRd, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, 및 S(=O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    각각의 R31은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, C(=O)Rb2, C(=O)ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬 각각은 1, 2, 또는 3 개의 CN에 의해 임의로 치환되고; 그리고
    각각의 Rb2은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 CN에 의해 임의로 치환된다.
  29. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R31은 CN, OH, F, Cl, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1 -3 알킬, C1 -3 알킬카보닐, C1 -4 알콕시카보닐, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -4 알킬, C1 -3 알킬카보닐, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노 각각은 F, Cl, CN, 카바밀, C1 -3 알킬카바밀, 디(C1-3 알킬)카바밀, C1 -3 알킬아미노설포닐, C1 -3 알킬설포닐, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 청구항 1 내지 8, 10 내지 11, 및 19 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    각각의 R32은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    각각의 Rb2은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  31. 청구항 1 내지 8, 10 내지 11, 및 19 내지 23 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R32은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1 -3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1-3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 청구항 1 또는 2에 있어서, 하기인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    R2은 C1 -6 알킬이고, 이것은 할로, CN, OH, C1 -6 알콕시, S(C1 -6 알킬), C(=O)(C1-6 알킬), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-6 알킬), C(=O)N(C1-6 알킬)2, C(=O)O(C1-6 알킬), OC(=O)(C1-6 알킬), OC(=O)NH2, OC(=O)NH(C1-6 알킬), OC(=O)N(C1-6 알킬)2, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6 알킬), C(=NH)N(C1-6 알킬)2, NHC(=NH)NH2, NHC(=NH)NH(C1-6 알킬), NHC(=NH)N(C1-6 알킬)2, NH2, NH(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)2, NHC(=O)(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)C(=O) (C1 -6 알킬), NHC(=O)(C1 -6 알킬), NHC(=O)O(C1-6 알킬), N(C1 -6 알킬)C(=O)O(C1 -6 알킬), NHC(=O)NH2, NHC(=O)NH(C1-6 알킬), NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, NHS(=O)(C1-6 알킬), N(C1 -6 알킬)S(=O)(C1 -6 알킬), NHS(=O)2(C1-6 알킬), N(C1 -6 알킬)S(=O)2(C1 -6 알킬), NHS(=O)2NH2, NHS(=O)2NH(C1 -6 알킬), NHS(=O)2N(C1 -6 알킬)2, S(=O)(C1-6 알킬), S(=O)NH2, S(=O)NH(C1-6 알킬), S(=O)N(C1-6 알킬)2, S(=O)2(C1-6 알킬), S(=O)2NH2, S(=O)2NH(C1 -6 알킬), 및 S(=O)2N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R3은 Cy4 또는 -Cy4A-Cy5;이고;
    Cy4는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
    Cy4A는 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
    Cy5는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
    각각의 R31은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R32은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb2은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H이고; 그리고
    R5는 H이다.
  33. 청구항 1 또는 2에 있어서, 하기인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    R2은 C1 -6 알킬이고, 이것은 할로, CN, ORa, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra 및 Rc은 H 및 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 Cy4 또는 -Cy4A-Cy5이고;
    Cy4는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
    Cy4A는 C6 -10 아릴렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴렌, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
    Cy5는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
    각각의 R31은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R32은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb2은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H이고; 그리고
    R5는 H이다.
  34. 청구항 1 또는 2에 있어서, 하기인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 각각은 할로, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=O)Rb, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 또는
    대안적으로, R2는 사이클로프로필 또는 아제티딘 고리이고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 독립적으로 선택된 R21 그룹으로 임의로 치환되고;
    단, X1 ---X2 ---X3은 -N=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5는 C이고; 그리고 Cy4는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬렌이고 또는 Cy4A는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬렌일 때, 이때 R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 각각은 할로, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=O)Rb, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R21은 독립적으로 C1 -3 알킬이고;
    R3은 Cy4, -Cy4A-Cy5, 또는 -Cy4A-Y1-Cy5이고;
    Y1은 C1 -4 알킬렌 또는 Y11-C1 -4 알킬렌이고;
    Y11은 C(=O)이고;
    Cy4는 C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고; Cy4A는 C3 -10 사이클로알킬렌 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
    Cy5은 C6 -10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
    각각의 R31 또는 R32 각각은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, C(=O)Rb2, C(=O)ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬 각각은 1, 2, 또는 3 개의 CN에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 Rb2은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 CN에 의해 임의로 치환되고;
    R4는 H이고; 그리고
    R5는 H이다.
  35. 청구항 1 또는 2에 있어서, 하기인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 각각은 할로, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=O)Rb, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 또는
    대안적으로, R2는 사이클로프로필 또는 아제티딘 고리이고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 독립적으로 선택된 R21 그룹으로 임의로 치환되고;
    단, X1 ---X2 ---X3은 -N=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, 그리고 X5는 C이고; 그리고 Cy4는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬렌이고 또는 Cy4A는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 3-10 원 포화된 헤테로사이클로알킬렌일 때, 이때 R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 각각은 할로, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=O)Rb, 및 NRcS(=O)2Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Rc, 및 Rd은 H, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Rb은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R21은 독립적으로 C1 -3 알킬이고;
    R3은 Cy4, -Cy4A-Cy5, 또는 -Cy4A-Y1-Cy5이고;
    Y1은 C1 -4 알킬렌, Y11-C1 -4 알킬렌, 또는 C1 -6 알킬렌-Y11이고;
    Y11은 C(=O) 또는 NHC(=O)O이고;
    Cy4는 페닐, C3 -7 사이클로알킬, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고; Cy4A는 C3 -7 사이클로알킬렌 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
    Cy5는 페닐, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환되고;
    각각의 R31 또는 R32 각각은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa2, C(=O)Rb2, C(=O)ORa2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬 각각은 할로, CN, ORa2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORa2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, 및 S(=O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 상기 C1 -6 알킬, 및 C1 -6 할로알킬 각각은 1, 2, 또는 3 개의 CN에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 Rb2은 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3 개의 CN에 의해 임의로 치환되고;
    R4는 H이고; 그리고
    R5는 H이다.
  36. 청구항 1 또는 2에 있어서, 하기인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    R2은 -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, 또는 -CH2-NHSO2CH3이고;
    R3은 Cy4이고;
    Cy4는 C3 -10 사이클로알킬 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬 그룹이 아니고;
    각각의 R31은 선택되고 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1-3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R4는 H이고; 그리고
    R5는 H이다.
  37. 청구항 1 또는 2에 있어서, 하기인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    R2은 -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, 또는 -CH2-NHSO2CH3이고;
    R3은 -Cy4A-Cy5이고;
    Cy4A는 C3 -10 사이클로알킬렌 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고, 단, 상기 3-10 원 헤테로사이클로알킬렌은 하나 이상의 질소 고리 멤버를 갖는 포화된 헤테로사이클로알킬렌 그룹이 아니고;
    Cy5는 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R31은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1 -3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1-3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R32은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1 -3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1-3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R4는 H이고; 그리고
    R5는 H이다.
  38. 청구항 1 또는 2에 있어서, 하기인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    R2은 -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, 또는 -CH2-NHSO2CH3이고;
    R3은 Cy4 또는 -Cy4A-Cy5이고;
    Cy4는 사이클로헥실렌 및 2H-테트라하이드로푸란 고리로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
    Cy4A는 사이클로헥실렌 및 2H-테트라하이드로푸란 고리로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R31 그룹으로 임의로 치환되고;
    Cy5는 1, 2, 3, 또는 4 개의 독립적으로 선택된 R32 그룹으로 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R31은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1 -3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1 -3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R32은 CN, OH, F, Cl, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 시아노-C1 -3 알킬, HO-C1 -3 알킬, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1 -3 알킬아미노설포닐, 및 C1 -3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R4는 H이고; 그리고
    R5는 H이다.
  39. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    X1 ---X2 ---X3은 -N=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -CR1=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -CR1R1a-C(=O)-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -O-C(=O)-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 =N-CR2=CR3-이고, X4는 N이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이다.
  40. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    X1 ---X2 ---X3은 -N=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -CR1=CR2-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -CR1R1a-C(=O)-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -O-C(=O)-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 =N-CR2=CR3-이고, X4는 N이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -N=N-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -NR1-C(=O)-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -N=CR2-CR3=, X4는 C이고, X5는 N이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -CR1=CR2-CR3=, X4는 C이고, X5는 N이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 =N-N=CR3-이고, X4는 N이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 =CR1-N=CR3-이고, X4는 N이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 =CR1-CR2=CR3-이고, X4는 N이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -CR1=N-NR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -O-N=CR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -NR1-N=CR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -S-N=CR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -O-CR2=CR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -S-CR2=CR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 =N-NR2-CR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4; 또는
    X1 ---X2 ---X3은 -C(=O)-NR2-CR3-이고, X4는 C이고, X5는 C이고, 그리고 Y는 CR4이다.
  41. 청구항 1 내지 8, 10 내지 11, 19 내지 23, 28 내지 35, 및 37 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 IIa을 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00144
  42. 청구항 1 내지 8, 10 내지 11, 19 내지 23, 28 내지 35, 및 37 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 식 IIb을 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00145
  43. 청구항 1-18, 27, 32-36, 및 38 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 IIc을 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00146
  44. 청구항 1-18, 27, 32-36, 및 38 중 어느 한 항에 있어서, 학기 식 IId을 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00147
  45. 청구항 1-18, 27, 32-36, 및 38 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 IIIa을 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00148
  46. 청구항 1 내지 8, 10 내지 11, 19 내지 23, 28 내지 35, 및 37 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 IIIb을 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00149
  47. 청구항 1에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    (1R)-1-{1-[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올;
    (트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)아세토니트릴;
    트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥사nol;
    (1R)-1-(1-{트랜스-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]사이클로헥실}-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일)에탄올;
    (1R)-1-(1-{트랜스-4-[2-(메틸설포닐)에틸]사이클로헥실}-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일)에탄올;
    (1R)-1-{1-[시스 -4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올;
    시스 -4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥산카보니트릴;
    3-(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)프로판니트릴;
    (1R)-1-[1-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일]에탄올;
    (트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)아세토니트릴;
    (1R)-1-{1-[트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올;
    (1R)-1-{1-[트랜스-4-(플루오로메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올;
    (1R)-1-(1-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일)에탄올;
    1-(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)-N-메틸메탄설폰아미드;
    (1R)-1-{1-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올;
    3-(4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피페리딘-1-일)프로판니트릴;
    {트랜스-4-[2-(하이드록시메틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]사이클로헥실}아세토니트릴;
    N-({1-[트랜스-4-(시아노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}메틸)메탄설폰아미드;
    (1R)-1-{1-[(3S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올;
    ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴;
    ((2S,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴;
    N-((1-((2S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)메탄설폰아미드; 및
    (트랜스-4-{7-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8H-피롤로[2,3-d]티에노[3,2-b]피리딘-8-일}사이클로헥실)아세토니트릴;
    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 청구항 1에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    (1-하이드록시-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)아세토니트릴;
    {(2E)-1-[트랜스-4-(시아노메틸)사이클로헥실]-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일리덴}시안아미드;
    [트랜스-4-(2-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)사이클로헥실]아세토니트릴;
    [트랜스-4-(2-이소프로필-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)사이클로헥실]아세토니트릴;
    [트랜스-4-(2-아제티딘-3-일-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)사이클로헥실]아세토니트릴;
    2{트랜스-4-[2-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]사이클로헥실}아세토니트릴;
    3-[(시스 -4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)아미노]프로판니트릴;
    N-에틸-2-(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)아세트아미드;
    3-(3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)프로판니트릴
    [4-(7-메틸이미다조[1,2-a]티에노[3,2-e]피라진-8-일)페닐]아세토니트릴;
    [(1R, 2R, 4S)-2-하이드록시-4-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)사이클로헥실]아세토니트릴;
    [(1S, 2S, 4R)-2-하이드록시-4-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)사이클로헥실]아세토니트릴;
    [(1R,2R,4S)-4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)-2-메톡시사이클로헥실]아세토니트릴;
    [(1S,2S,4R)-4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)-2-메톡시사이클로헥실]아세토니트릴;
    ((1R,2R,4S)-2-하이드록시-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)아세토니트릴;
    ((1S,2S,4R)-2-하이드록시-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)아세토니트릴;
    ((1R,2S,4S)-2-하이드록시-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)아세토니트릴;
    ((1S,2R,4R)-2-하이드록시-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)아세토니트릴;
    [(2R,5S)-5-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴;
    [(2R,5S)-5-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴;
    [(1R,2S,4S)-4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)-2-하이드록시사이클로헥실]아세토니트릴;
    [(1S,2R,4R)-4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)-2-하이드록시사이클로헥실]아세토니트릴;
    [(1R,2S,4S)-4-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)-2-하이드록시사이클로헥실]아세토니트릴;
    [(1S,2R,4R)-4-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)-2-하이드록시사이클로헥실]아세토니트릴;
    [(2R,5S)-5-(2-이소프로필-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴;
    [(2R,5S)-5-(2-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴;
    ((2S,5R)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴;
    ((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴;
    [4-(8-메틸피라졸로[1,5-c]티에노[2,3-e]피리미딘-9-일)페닐]아세토니트릴;
    [트랜스-4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)사이클로헥실]아세토니트릴;
    [트랜스-4-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)사이클로헥실]아세토니트릴;
    ((1R,3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로펜틸)아세토니트릴;
    에틸 (3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (1R)-1-{1-[(3S)-1-(4,4,4-트리플루오로부타노일)피페리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올;
    (1R)-1-(1-{(3S)-1-[3-(1H-피라졸-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일)에탄올;
    (1R)-1-{1-[(3S)-1-(3-피리딘-3-일프로파노일)피페리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올;
    (1R)-1-{1-[(3S)-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올;
    3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피페리딘-1-일)프로판니트릴;
    (1R)-1-{1-[(3S)-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올;
    4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피페리딘-1-일)-4-옥소부탄니트릴;
    5-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피페리딘-1-일)-5-옥소펜탄니트릴;
    (1R)-1-{1-[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올;
    (4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피페리딘-1-일)아세토니트릴;
    3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피롤리딘-1-일)프로판니트릴;
    3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (1R)-1-{1-[(3S)-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올;
    4-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피롤리딘-1-일)부탄니트릴;
    5-((3S)-3-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}피롤리딘-1-일)펜탄니트릴;
    ((1R,2R,4S)-2-아미노-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)아세토니트릴;
    {(2R,5S)-5-[2-(1-아미노에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴;
    N-(1-{1-[(3S,6R)-6-(시아노메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에틸)아세트아미드;
    ((2R,5S)-5-{2-[1-(메틸아미노)에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴;
    {(2R,5S)-5-[2-(1-플루오로에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴; 및
    [4-(하이드록시메틸)-4-(1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)사이클로헥실]아세토니트릴;
    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  49. 청구항 1에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    {(2R,5S)-5-[2-(시아노메틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴;
    {(2S,5S)-5-[2-(시아노메틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴;
    N-[((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸]메탄설폰아미드;
    이소프로필 [((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸]카바메이트;
    [트랜스-4-(8-메틸피라졸로[1,5-c]티에노[2,3-e]피리미딘-9-일)사이클로헥실]아세토니트릴;
    메틸 [(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)메틸]카바메이트;
    N-[(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)메틸]아세트아미드;
    N-[(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)메틸]메탄설폰아미드;
    N'-[(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)메틸]-N,N-디메틸우레아;
    에틸 [(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)메틸]카바메이트;
    프로필 [(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)메틸]카바메이트;
    이소프로필 [(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)메틸]카바메이트;
    테트라하이드로푸란-3-일 [(트랜스-4-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}사이클로헥실)메틸]카바메이트;
    메틸 ({트랜스-4-[2-(시아노메틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]사이클로헥실}메틸)카바메이트;
    에틸 ({트랜스-4-[2-(시아노메틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]사이클로헥실}메틸)카바메이트;
    이소프로필 ({트랜스-4-[2-(시아노메틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]사이클로헥실}메틸)카바메이트;
    N-({트랜스-4-[2-(시아노메틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]사이클로헥실}메틸)프로판아미드;
    {1-[트랜스-4-(시아노메틸)사이클로헥실]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}아세토니트릴; 및
    {(2R,5S)-5-[2-(하이드록시메틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일]테트라하이드로-2H-피란-2-일}아세토니트릴;
    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  50. 청구항 1 내지 49 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  51. JAK1의 활성을 억제하는 방법으로서, JAK1를 청구항 1 내지 49 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염은, JAK2를 넘어서 JAK1에 대해 선택적인 방법.
  53. 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 뼈 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 49 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  54. 청구항 53에 있어서, 상기 자가면역 질환은 피부 장애, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 소아 관절염, I형 당뇨병, 낭창, 염증성 장질환, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 심근염, 또는 자가면역 갑상선 장애인 방법.
  55. 청구항 53에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스성 관절염인 방법.
  56. 청구항 53에 있어서, 상기 자가면역 질환은 피부 장애인 방법.
  57. 청구항 56에 있어서, 상기 피부 장애는 아토피 피부염, 건선, 피부 민감화, 피부 자극, 피부 발진, 접촉 피부염 또는 알러지성 접촉 민감화인 방법.
  58. 청구항 53에 있어서, 상기 암은 고형 종양인 방법.
  59. 청구항 53에 있어서, 상기 암은 전립선암, 신장 암, 간 암, 유방암, 폐암, 갑상선암, 카포시 육종, 캐슬만병 또는 췌장암인 방법.
  60. 청구항 53에 있어서, 상기 암은 림프종, 백혈병, 또는 다발성 골수종인 방법.
  61. 청구항 53에 있어서, 상기 골수증식성 장애는 진성 적혈구증가증 (PV), 진성 혈소판증가증 (ET), 일차 골수섬유증 (PMF), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단구 백혈병 (CMML), 호산구과다 증후군 (HES), 특발성 골수섬유증 (IMF), 또는 전신 비만 세포 질환 (SMCD)인 방법.
  62. 청구항 53에 있어서, 상기 골수증식성 장애는 골수섬유증인 방법.
  63. 청구항 53에 있어서, 상기 골수증식성 장애는 일차 골수섬유증 (PMF)인 방법.
  64. 청구항 53에 있어서, 상기 골수증식성 장애는 후 진성 적혈구증가증 골수섬유증 (후-PV MF)인 방법.
  65. 청구항 53에 있어서, 상기 골수증식성 장애는 후-진성 혈소판증가증 골수섬유증 (후-ET MF)인 방법.
  66. 청구항 53에 있어서, 상기 뼈 흡수 질환은 골다공증, 골관절염, 호르몬 불균형과 연관된 뼈 흡수, 호르몬 요법과 연관된 뼈 흡수, 자가면역 질환과 연관된 뼈 흡수, 또는 암과 연관된 뼈 흡수인 방법.
  67. 필요하는 환자에서 골수이형성 증후군을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 상기 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 49 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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