UA119767C2 - Лікування b-клітинних злоякісних новоутворень із застосуванням комбінації інгібіторів jak та pi3k - Google Patents

Лікування b-клітинних злоякісних новоутворень із застосуванням комбінації інгібіторів jak та pi3k Download PDF

Info

Publication number
UA119767C2
UA119767C2 UAA201611143A UAA201611143A UA119767C2 UA 119767 C2 UA119767 C2 UA 119767C2 UA A201611143 A UAA201611143 A UA A201611143A UA A201611143 A UAA201611143 A UA A201611143A UA 119767 C2 UA119767 C2 UA 119767C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
inhibitor
pyrimidin
methyl
pharmaceutically acceptable
ethyl
Prior art date
Application number
UAA201611143A
Other languages
English (en)
Inventor
Пеґі А. Шерле
Пэги А. Шерле
Сюесун Лю
Original Assignee
Інсайт Корпорейшн
Инсайт Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інсайт Корпорейшн, Инсайт Корпорэйшн filed Critical Інсайт Корпорейшн
Publication of UA119767C2 publication Critical patent/UA119767C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Винахід стосується способів лікування В-клітинних злоякісних новоутворень шляхом застосування комбінації інгібіторів JAK1 та інгібіторів РІ3KK.

Description

Ця заявка заявляє пріоритет за заявкою 61/976815, поданою 8 квітня 2014 р., що включена у цей опис у повному обсязі шляхом посилання.
Галузь винаходу
Цей винахід стосується способів лікування В-клітинних злоякісних новоутворень із застосуванням комбінації інгібіторів "АКІ1 та/або УАК2 та інгібіторів РІЗКО.
Рівень техніки
В-клітинний рецептор (ВСЕ) присутній як на нормальних, так і на великій кількості злоякісних
В-клітин. Залучення ВСЕ. забезпечує важливі сигнали виживання, та переривання сигналу ВСЕ може призводити до загибелі В-клітини. Дослідження, що проводилися з міРНК для інгібування експресії ВСК, продемонстрували, що конститутивний сигнал з боку ВСК є критичним для виживання та проліферації В-клітинних лімфом людини. Першочергова роль сигналу ВСК у цих клітинах полягає у активації тирозинкінази селезінки (5УуК), яка, у свою чергу, приводить до декількох наступних подій, що сприяють виживанню клітини, включаючи активацію тирозинкінази Брутона (ВТК), фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК) та АКТ. Було продемонстровано, що багато які з В-клітинних злоякісних новоутворень, включаючи дифузійні великоклітинні В-клітинні лімфоми (І ВСІ), особливо залежать від сигналів виживання ВСЕ, про що свідчить їх чутливість до генетичного та фармакологічного інгібування компонентів сигналу ВСК іп міго. Було продемонстровано, що клітини ОСІ ВСІ використовують РІЗК, що підсилює антиапоптозний сигнал МЕ-КВ та сигнал виживання, та інгібування шляхів РІЗК/АКТ підсилюється інгібуванням МЕ-КВ при знищенні ліній клітин ОСІ ВСІ. іп міго.
Порушена активація ЧАК за рахунок продукування цитокінів та факторів росту також пов'язана з підвищеною проліферацією та виживанням злоякісних клітин у багатьох типах пухлин. УЗАК активують багато які з наступних шляхів, що приймають участь у проліферації та виживанні злоякісних клітин, включаючи 5ТАТ, групу важливих латентних факторів транскрипції.
Клінічно значимим є те, що рівень ІЛ-10 та ІЛ-б6 у сироватці, які сигналізують через ЗАК, виявився підвищеним у пацієнтів з ОСІ ВСІ. у порівнянні з нормальними контрольними суб'єктами (Сиріа еї аї, 2012). Крім того, пацієнти з високим рівнем ІЛ-10 у сироватці демонстрували більш коротку безподійну виживаність (сЗиріа еї аї, 2012). Було продемонстровано, що у межах УАК- сімейства кіназ ЧАК! взаємодіє з ОЧАК2, ЗЧАКЗ та ТУК2 та відіграє домінуючу роль у
Зо опосередкуванні сигналу багатьох запальних цитокінів, включаючи ІЛ-6, ІЛ-10 та інтерферон.
При ОСІ ВСІ. активація сигналу ЗАК відбувається як через аутокринні, так і через паракринні механізми. У пухлинних клітинах сигнал ВСК приводить до підвищеного продукування ІЛ-6 та
ІЛ-10 через активацію шляху МЕ-КВ (ат еї аїЇ, 2008). Підгрупа різновидів І ВСІ характеризується наявністю високого рівня експресії ЗТАТЗ, ІЛ-б та/або ІЛ-10, та було продемонстровано, що інгібування УАК у цих лініях клітин БІВСІ є цитотоксичним та посилюється інгібіторами МЕ-КВ. Окрім активації шляху УАК/ЗТАТ через аутокринні шляхи, стромальний компартмент також може забезпечувати джерело цих цитокінів паракринним способом (Нодде еї аї, 2005).
З цих причин існує потреба у розробці нових видів терапій, які можуть застосовуватися для лікування В-клітинних злоякісних новоутворень, таких як ОСІ ВСІ. Цей винахід стосується цієї та інших потреб.
Опис фігур
Фіг. ТА демонструє вестерн-блотинг на наявність ІЛб та ІЛІ10 для різних ліній клітин СІ ВСІ.
Фіг. 18 демонструє вестерн-блотинг на актин та р-зіаїЗ для клітин Пфейффера, оброблених
ІЛЄ або ІЛІ10.
Фіг. 2А демонструє 95 інгібування у аналізі проліферації клітин для клітин Пфейффера в залежності від концентрації Сполуки 28 з основою (ДМСО), ДМСОчІЛ10 та
ДМСОчІЛІОжруксолітиніб.
Фіг. 28 демонструє 95 інгібування у аналізі проліферації клітин для клітин Пфейффера в залежності від концентрації Сполуки 28 з основою (ДМСО), ДМСОчІЛІ10 та
ДМСОчІЛІОвСполука 7.
Фіг. З демонструє 95 інгібування у аналізі проліферації клітин для клітин НВІ -1 в залежності від концентрації Сполуки 28 з основою (ДМСО), ДМСО-ІЛ10 та ДМСО-ІЛІ1О--руксолітиніб.
Фіг. 4 демонструє вестерн-блотинг клітин Пфейффера після обробки основою (ДМСО), руксолітинібом, Сполукою 28 або Сполукою 28 та руксолітинібом з ІЛІ10 або без нього.
Фіг. 5 демонструє вестерн-блотинг клітин Пфейффера після обробки основою (ДМСО),
Сполукою 7, Сполукою 28 або Сполукою 28 та Сполукою 7 з ІЛІ10О або без нього.
Фіг. 6 демонструє 95 інгібування у аналізі проліферації клітин для клітин Пфейффера в залежності від концентрації Сполуки 28 з основою (ДМСО), ДМСОчІЛІ0 мтхта 60 ДМоСОчІЛІіОжСполука 16.
Фіг. 7 демонструє забарвлення Анексином-М клітин Пфейффера, оброблених Сполукою 28 ч-/- Сполукою 16, з демонстрацією синергетичної індукції апоптозу у результаті комбінованої терапії.
Фіг. 8 демонструє вестерн-блотинг клітин Пфейффера після обробки Сполукою 28 ч/-
Сполукою 16 з демонстрацією впливу на 5ТАТЗ та рАКТ.
Короткий опис суті винаходу
Ця заявка пропонує спосіб лікування В-клітинного злоякісного новоутворення у пацієнтів, які цього потребують, що включає введення пацієнту: (а) інгібітору ЧАК! та/або ЗАК2; та (Б) інгібітору РІЗКО.
Ця заявка також пропонує спосіб лікування захворювання, вибраного з дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ І), неходжкінської лімфоми, лейкозу ворсистих клітин, лімфоми з клітин зони мантії, дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми, фолікулярної лімфоми, лімфоплазмоцитарної лімфоми, екстранодальної лімфоми з клітин маргінальної зони, лімфоми Ходжкіна, лімфоми Бьоркітта, макроглобулінемії Вальденстрема, пролімфоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, мієлофіброзу, лімфоми лімфатичної тканини слизових оболонок (МАЇТ), медіастинальної (тимусної) великоклітинної В-клітинної лімфоми, лімфоматоїдного гранулематозу, лімфоми маргінальної зони селезінки, первинної випотної (ефузійної) лімфоми, внутрішньосудинної великоклітинної В-клітинної лімфоми, плазмоклітинного лейкозу, екстрамедулярної плазмацитоми, тліючої мієломи (також відомої як безсимптомна мієлома), моноклональної гамапатії неуточненого генезу (МОБ), активованої В-клітиноподібної (АВС) дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (АВС-ОІ ВСІ) та лімфоми В-клітин зародкового центру (ЗСВ) - дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (ЗСВ-ОІ ВСІ) у пацієнтів, які цього потребують, що включає введення пацієнту: (а) інгібітору ЧАК! та/або ЗАК2; та (Б) інгібітору РІЗКО.
У деяких варіантах реалізації способів інгібітор ХАКІ та/або ЗАКО вибраний зі:
З-циклопентил-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іпропаннітрилу; 3-(1-(б-хлоропіридин-2-іл)піролідин-3-іл|-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іпропаннітрилу;
Зо 3-(1-П1,3|оксазоло|5,4-б|піридин-2-ілпіролідин-3-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|пропаннітрилу; 4-(4-(3-ціано-2-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|пропіл)піперазин-1- ілукарбоніл|-3-фторобензонітрилу; 4-(4-(3-ціано-2-І3-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-пірол-1-іл|Іпропіл)піперазин-1- ілукарбоніл|-3-фторобензонітрилу; (1-41-ІЗ-фторо-2-(трифторометил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З3-іліацетонітрилу; 4-(3-(ціанометил)-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іліазетидин-1-іл)-М-(4- фторо-2-(трифторометил)феніл|піперидин-1-карбоксаміду;
ІЗ-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|-1-(1-Щ2-«трифторометил)піримідин-4- іл)карбоніл)піперидин-4-іл)азетидин-3-іліацетонітрилу;
Ігрансо-1-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|-3-(4-Щ2- (трифторометил)піримідин-4-ілікарбоніл)піперазин-1-іл)уциклобутиліацетонітрилу; і(транс-3-(4-Ц4-((З-гідроксиазетидин-1-іл)метил|-6-"'трифторометил)піридин-2- іл|окси)піперидин- 1-іл)-1-І(І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іциклобутил)ацетонітрилу; (транс-3-(4-Ц4-((25)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|метил)-6-«(трифторометил)-піридин-2- іл|окси)піперидин- 1-іл)-1-І(І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іциклобутил)ацетонітрилу; і(трансо-3-(4-Ц4-((28)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|метил)-6-(трифторометил)-піридин-2- іл|окси)піперидин- 1-іл)-1-І(І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іциклобутил)ацетонітрилу; 4-(4--3-(диметиламіно)метил|-5-фторофенокси)піперидин-1-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|бутаннітрилу; 5-(3-(ціанометил)-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іліазетидин-1-іл)-М- ізопропілпіразин-2-карбоксаміду; 4-(3-(ціанометил)-3-І4-("7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|азетидин-1-іл)-2,5- дифторо-М-(15)-2,2,2-трифторо-1-метилетилі|бензаміду; 5-(3-(ціанометил)-3-І4-(1Н-піроло|(2,3-Б|піридин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|азетидин-1-іл)-М- 60 ізопропілпіразин-2-карбоксаміду;
11-(цис-4-116-(2-гідроксиетил)-2-(трифторометил)піримідин-4-іл|окси)циклогексил)-3-І4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З3-іліацетонітрилу; 11-(цис-4-ЦЧА-Кетиламіно)метил|-6-«"трифторометил)піридин-2-іл|окси)циклогексил)-3-І4-(7УН- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З3-іліацетонітрилу; 11-(цис-4-ЩЧ4-(1-гідрокси-1-метилетил)-6-«трифторометил)піридин-2-іл|окси)циклогексил) -3-(4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-іліацетонітрилу; 11-(цис-4-Ч4-Д(ЗА)-3-гідроксипіролідин-1-іл|метил)-6-(трифторометил)піридин-2- іл|окси)циклогексил)-3-І4-(7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іліазетидин-3- іллацетонітрил; 11-(цис-4-Ц4-Ф(35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|Іметил)-6-«(трифторометил)піридин-2- іл|окси)циклогексил)-3-І4-(7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іліазетидин-3- іліацетонітрилу; (транс-3-(4-14-(((15)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)метил)-6-(трифторометил)-піридин-2- іл|окси)піперидин- 1-іл)-1-І(І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|циклобутил)ацетонітрилу; і(транс-3-(4-Ц4-((2Н)-2-гідроксипропіл|аміно)метил)-6-(трифторометил)піридин-2- іл|окси)піперидин- 1-іл)-1-І(І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іциклобутил)ацетонітрилу; (транс-3-(4-Ц4-(((25)-2-гідроксипропіл|аміно)метил)-6-«(трифторометил)піридин-2- іл|окси)піперидин- 1-іл)-1-І(І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іциклобутил)ацетонітрилу; і(транс-3-(4-ДЦ4-(2-гідроксиетил)-6-(трифторометил)піридин-2-іл|окси)піперидин- 1-іл)-1-І4-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|циклобутил)ацетонітрил; (28, 0 55)-5-2-К18)-1-гідроксиетилі-1 Н-імідазо|4,5-4|гієно|3,2-б|піридин-1-ілутетрагідро-2Н- піран-2-іл)ацетонітрилу; 4-ІЗ-(ціанометил)-3-(35'-диметил-їН, /1'Н-4,4-біпіразол-1-іллуазетидин-1-іл|-2,5-дифторо-М- 15)-2,2,2-трифторо-1-метилетилі|бензаміду; та фармацевтично прийнятних солей будь-яких вищезазначених сполук.
У деяких варіантах реалізації способів інгібітор РІЗКО вибраний зі сполук, які включають:
Зо 7-(1--9Н-пурин-6-іламіно)етил)-6-(3-фторофеніл)-3-метил-5Н-тіазолої|З3,2-а|піримідин-5-он; (5)-7-(1--9Н-пурин-6-іламіно)етил)-6-(3-фторофеніл)-3-метил-5Н-тіазолої|3,2-а|піримідин-5- он; 4-1-(4-аміно-3-метил-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)уетил|-б-хлоро-2-11-(25)-2- гідроксипропіл|азетидин-3-ілу-З-метоксибензонітрил; 4-1-(4-аміно-3-метил-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)уетил|-6-хлоро-2-|1-(2- гідроксиетил)азетидин-3-іл|-3-метоксибензонітрил; 5-13-(1-(4-аміно-3-метил-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил|-6-ціано-2-етокси-5- метилфеніл)-М, М-диметилпіридин-2-карбоксамід; 4-(3-(1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил|-5-хлоро-2-етокси-6- фторофеніл/)піролідин-2-он; та
М-11-(б-хлоро-8-(3-фторофеніл)цинолін-7-іл|Ііестил)-9Н-пурин-6-амін; 4-хлоро-3'-фторо-3-метил-6-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил|біфеніл-2-карбонітрил; та фармацевтично прийнятні солі будь-якої з вищезазначених сполук.
Ця заявка також пропонує інгібітор ЧАК! та/або ЖАК2 для застосування у комбінації з інгібітором РІЗКО для лікування В-клітинного злоякісного новоутворення або будь-якого із зазначених в цьому документі захворювань.
Ця заявка також передбачає застосування інгібітору УХАКІ та/або ЗАК2 та інгібітору РІЗКО для приготування медикаменту для лікування В-клітинного злоякісного новоутворення або будь- якого із зазначених в цьому документі захворювань.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
Дана заявка пропонує, окрім іншого, спосіб лікування захворювання, вибраного з дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ І), неходжкінської лімфоми, лейкозу ворсистих клітин, лімфоми з клітин зони мантії, дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми, фолікулярної лімфоми, лімфоплазмоцитарної лімфоми, екстранодальної лімфоми з клітин маргінальної зони, лімфоми Ходжкіна, лімфоми Бьоркітта, макроглобулінемії Вальденстрема, пролімфоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, мієлофіброзу, лімфоми лімфатичної тканини слизових оболонок (МАЇТ), медіастинальної (тимусної) великоклітинної В-клітинної лімфоми, лімфоматоїдного гранулематозу, лімфоми маргінальної зони селезінки, первинної випотної (ефузійної) лімфоми, бо внутрішньосудинної великоклітинної В-клітинної лімфоми, плазмоклітинного лейкозу,
екстрамедулярної плазмацитоми, тліючої мієломи (також відомої як безсимптомна мієлома), моноклональної гамапатії неуточненого генезу (МОБ), активованої В-клітиноподібної (АВС) дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (АВОС-ОІ ВСІ) та лімфоми В-клітин зародкового центру (ЗСВ) - дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (ЗСВ-ОІ ВСІ) у пацієнтів, які цього потребують, що включає введення пацієнту: (а) інгібітору ЧАК! та/або ЗАК2; та (Б) інгібітору РІЗКО.
У деяких варіантах реалізації, неходжкінською лімфомою є неходжкінська лімфома (МНІ) у формі рецидивної або рефрактерної МНІ. або рецидивуючої фолікулярної МНІ..
У деяких варіантах реалізації захворювання являє собою дифузійну великоклітинну В- клітинну лімфому (ОВС).
У деяких варіантах реалізації захворювання являє собою активовану В-клітиноподібну (АВС) дифузійну великоклітинну В-клітинну лімфому (АВС-ОІ ВСІ) або лімфому В-клітин зародкового центру (СВ) - дифузійну великоклітинну В-клітинну лімфому (ЗСВ-0І ВСІ).
У деяких варіантах реалізації інгібітор УАКІ! та/або ОАК2 та інгібітор РІЗКО вводять одночасно.
У деяких варіантах реалізації інгібітор УАКІ! та/або ЗАК2 та інгібітор РІЗКО вводять послідовно.
У деяких варіантах реалізації інгібітор ХАКІ та/або ЗАК2 є селективними до ЗАКІ1 та ЗАК1 перед УАКЗ та ТУК2. У деяких варіантах реалізації інгібітор ХАКІ та/або ЗАК2 є селективним до
УАКІ перед ЗАК2, ЧАКЗ та ТУК2. Наприклад, деякі з описуваних авторами сполук або їх фармацевтично прийнятних солей інгібують ХАКІ переважно перед одним або декількома з
УАК2, УАКЗ та ТУК2. У деяких варіантах реалізації сполуки інгібують "АКТ переважно перед
ЧУАК2 (наприклад, мають співвідношення ЧАКІ/ЛШАК2 ІСво 21). У деяких варіантах реалізації сполуки або солі є приблизно у 10 разів більш селективними до ХАКІ перед УЗАК2. У деяких варіантах реалізації сполуки або солі є приблизно у З рази, приблизно у 5 разів, приблизно у 10 разів, приблизно у 15 разів або приблизно у 20 разів більш селективними до ЗАКІ1 перед УАК2, відповідно до розрахунків шляхом вимірювання ІСво при 1 мМ АТФ (наприклад, див. Приклад А).
У деяких варіантах реалізації інгібітор ЗАКІ та/або УХАК2 являє собою 3-циклопентил-3-|4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іпропаннітрил. У деяких варіантах реалізації
Зо інгібітор УЗАКІ та/або ЗАК2 являє собою (З3К)-3-циклопентил-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1-іл|Іпропаннітрил (руксолітиніб; також відомий як ІМСВО18424). Руксолітиніб має
ІСво менше 10 нМ при 1 мМ АТФ (аналіз А) для ЧАК! та ЗАК2. 3-Циклопентил-3-(4-(7Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іпропаннітрил та руксолітиніб можуть бути отримані із застосуванням процедури, описаної у заявці США 7598257 (Приклад 67), поданій 12 грудня 2006 р., яка включена у даний опис шляхом посилання у повному обсязі. У деяких варіантах реалізації інгібітор ЗАКІ1 та/або ЧАК2 являє собою сіль (З3К)-3-циклопентил-3-(4-(7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іпропаннітрилу з фосфорною кислотою.
У деяких варіантах реалізації інгібітор ХАКІ та/або ЗХАК2 являє собою сполуку з Таблиці 1 або її фармацевтично прийнятну сіль. Сполуки з Таблиці 1 є селективними інгібіторами ЗАК1 (селективними перед УАК2, УАКЗ та ТУК2). Показники ІСвзо, отримані за способом відповідно до
Аналізу А при 1 мМ АТФ, показано у Таблиці 1.
Таблиця 1
УАКІ жооюж і 000оякео0000)00осюжую бе Ж
УАКІ1 (нм)
ТЕМ
(28, 55)-5-2-(18)-1- он (Ь
Приклад 1 гідроксиетилі-1 Н-імідазої|4,5- А. 1 | Триклад ! У аІгієної3,2-б|піридин-1- у-М яю | 10 цьому описі ілутетрагідро-2Н-піран-2- М ---5 іл)уацетонітрил | Ж
М
Таблиця 1
УАКІ
Одерж. Назва Структура ІСво ЗАКа
УАКІ1 (нм) й ІФ) 4-ІЗ-(ціанометил)-3-(3,5'-диметил- М-- Х М 1Н, ТН-4 4 -біпіразол-1- - НМ
Приклад2 у. . ММ Е 2 ому описі іл)уазетидин-1-іл|-2,5-дифторо-М- щ Е Е в »10 цьому (15)-2,2,2-трифторо-1- Е метилетилібензамід і
НМ-М
МІ дення х пох ших Щ й ше х 3-(1-(6-хлоропіридин-2- м ши ки
З обов іл)піролідин-З-ілі-3-І4-(7Н- Кей м ОЇ мо (Приклад 2)2 піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- ! У
Р д піразол-1-іл|Іпропаннітрил м вання "щЩМН
М . м пу
О52010/ 13-(1-1,3|оксазоло|5,4-5|піридин-2- 0-3 4 | 0298334 ілпіролідин-3-іл)-3-І4-(7Н- ММ й 510 (Приклад піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- - 1Зс) піразол-1-іл|пропаннітрил
Іф у
М
М н (0) ук х у ут ув 2011/ 4-(4-(3-ціано-2-І4-(7Н-піроло|2,3- Е МАМ 0059951 д9|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- їй й 5-10 (Приклад 12) іл|Іпропіл)піперазин-1-іл)карбоніл|-| МС
Р д З-фторобензонітрил
С
«-
М
Мн
Е
(0)
СМ
(" х/ ув 20117 4-(4-(3-ціано-2-І3-(7Н-піроло|2,3- 0059951 аІпіримідин-4-іл)-1Н-пірол-1- СМ й 10 (Приклад 13) іл|Іпропіл)/піперазин-1-іл)карбоніл|- ? риклад З-фторобензонітрил / М я
Її «-
М
М н
Таблиця 1
УАКІ
Одерж. Назва Структура ІСво ТАК (нм)
ФІ
() Сх
СЕЗ
М Е
11-11-ІЗ-фторо-2-«(трифторометил)- о
О52011/ | їзонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4- М 7 0224190 (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)- ня »10 (Приклад 1) 1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3- 52 М іллацетонітрил МАМ 4 -
Її пк
Е
СЕЗ
4-43-( )-3-І4-(7Н " -Т3-(ціанометил)-3-І(4-(7Н-
КУМ піроло/2,3-аІпіримідин-4-іл)-1 Н- о (Прикла піразол-1-іліазетидин-1-іл)-М-І|4- ня »10 ви) д фторо-2-(трифторометил)- М феніл|піперидин-1-карбоксамід Се 5--М
ММ р
Її Хо -
М
МН о
ХМ мо- «( ) СЕ»
ІЗ-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- М 2011/ іл)-1 Н-піразол-1-іл|-1-(1-2- 0224190 (трифторометил)-піримідин-4- р М ня »10 (Приклад 85) іл|карбоніл)піперидин-4- М-М 4 іл)яазетидин-3-іліацетонітрил Ї
Фа се
М
Мн
Таблиця 1
УАКІ
Одерж. Назва Структура ІСьо ТАК (нм)
Е ве м сно о
Ітранс-1-І4-(7Н-піроло|2,3- 3
О52012/ |а|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|- | 0149681 3-(4-Це-(трифторометил)- М я 510 (Приклад 7Б) піримідин-4-ілікарбоніл)-піперазин- 1-іл)у-циклобутил|іацетонітрил с
ММ я
М х а мн то
М
Ве (транс-3-(4-(4-((3- ОМ ув 2012/ гідроксиазетидин-1-іл)метилі-6- 0149683 (трифторометил)піридин-2- 11 (Прикла іл|Іокси)піперидин- 1-іл)-1-І4-(7Н- М нт »10 тв) д піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- - М піразол-1-іл|циклобутил)- о; / ацетонітрил "і
ММ
2
М іх
М Н
Таблиця 1
УАКІ
Одерж. Назва Структура ІСво ТАК (нм) що он у є (транс-3-(4-Ц4-Ц(25)-2- о щіх з (гідроксиметил)піролідин- 1- и 2012/ іл|метил)-6- (З 12 0149681 (трифторометил)піридин-2- М й 10 (Приклад іл|Іокси)піперидин- 1-іл)-1-І4-(7Н- - М ? 161) піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- / піразол-1-іл|(иклобутил)- "і ацетонітрил М-М са
М Х
І он 7 У (транс-3-(4-Ц4-Ц(28)-2- о М з (гідроксиметил)піролідин- 1- и5 2012/ іл|метил)-6- (З 13 0149681 (трифторометил)піридин-2- й 10 (Приклад іл|Іокси)піперидин- 1-іл)-1-І4-(7Н- М. М ? 162) піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- / піразол-1-іл|(иклобутил)- "І ацетонітрил М-М а
М х
І ик ж о) с ув 2012/ | 4-(4-3-((диметиламіно)метилі|-5- Що; СС 14 0149682 | фторофенокси)піперидин-1-іл)-3- м", й 10 (Приклад ||(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)- Е й с ? 29)5 1Н-піразол-1-іл|бутаннітрил м У пн
М
МЕ М- (в) хо 5-(3-(ціанометил)-3-І4-(7Н- М-М М - 05 2013/ . - . А Й піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- й 151 0018034 : : : щ »10 піразол-1-ілІазетидин-1-іл)-М- (Приклад 18)| . є. . ізопропілпіразин-2-карбоксамід ми Х
Бик
Таблиця 1
УАКІ
Одерж. Назва Структура ІСво ТАК (нм)
МЕ Р
4-13-(ціанометил)-3-І4-(7Н- а, я 2013/ піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- 7 ші Е 16) 0018034 піразол-1-іл|іазетидин-1-іл)-2,5- С-ї й У. ни »10 (Приклад 28)Їдифторо-М-(1 5)-2,2,2-трифторо-1- Е метилетилібензамід є ТУ
Її - М н
М-- ще
М
5-(3-(ціанометил)-3-І4-(1Н- Шо м 05 2013/ : : . / 17 | 0018034 піроло|2,3-В|Іпіридин-4-іл)-1 Н- я й 510 (Приклад 34) піразол-1-ілІазетидин-1-іл)-М-
Р д ізопропілпіразин-2-карбоксамід -у
ММ н (в) (1-«цис-4-4(6-(2-гідроксиетил)-2- хо рон ув 2013/ (трифторометил)піримідин-4- м-й С іл|окси)циклогексил)-3-І(4-(7Н- з ЕЕ 18 0045963 піроло|2,3-аІпіримідин-4-іл)-1Н- | є ко (Приклад 45) піразол-1-іліазетидин-3- ми іллацетонітрил ще М (о) (1-(цис-4-((4-(етиламіно)метилі6-| Ж СУ руте» ув 2013/ (трифторометил)піридин-2- хг й іл|окси)циклогексил)-3-(4-(7Н- мМ ЕЕ 19| 0045963 Ж піроло|2,3-аІпіримідин-4-іл)-1Н- | СИ й ко (Приклад 65) піразол-1-іліазетидин-3- м іліацетонітрил у М 11-(цис-4-14-(1-гідрокси- 1- М. с сть он метилетил)-6- ау; М а 5 2013/ (трифторометил)піридин-2- М-кі 201 0045963 іл|окси)циклогексил) -3-І4-(7 Н- ще ЕЕ ня »10 (Приклад 69)|). піроло(|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іліазетидин-3- ми іллацетонітрил Се ;
П1-(цис-4-ЦЧ4-(38)-3- Кон гідроксипіролідин-1-іл|Іметил)-6- во/к -К
И5 2013/ (трифторометил)піридин-2- Ще х-ї ук 21 | 0045963 іл|окси)циклогексил) -3-І4-(7 Н- о ох ня »10 (Приклад 95)|). піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- з піразол-1-іл|азетидин-3- ми іліацетонітрил е М 11-(цис-4-Ц4-Д(35)-3- М. сон гідроксипіролідин-1-іл|Іметил)-6- во /к сем 5 2013/ (трифторометил)піридин-2- й х- Ду 22 | 0045963 іл|окси)циклогексил) -3-І4-(7 Н- о мМ ня »10 (Приклад 95)|). піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- з піразол-1-іл|азетидин-3- м іліацетонітрил Се М
Таблиця 1
УАКІ
Одерж. Назва Структура ІСво ТАК (нм) -К он
МН а . М Е (транс-3-(4-ЩЧ4-(((15)-2-гідрокси-1- Ф) Е метилетиліаміно)метил)-6- 2014/ (трифторометил)-піридин-2- 23 0005166 іл|Іокси)піперидин- 1-іл)-1-І4-(7Н- М ня »10 (Приклад 1) | піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- щ М піразол-1-іл|циклобутил)- й ацетонітрил "І
М-М я
М іх
М
М
М Н
Хо
МН а (транс-3-(4-Ц4-ЧК(28)-2- о М Е гідроксипропіл|аміно)-метил)-6- Е 5 2014/ (трифторометил)-піридин-2- 24| 0005166 іл|Іокси)піперидин- 1-іл)-1-І4-(7Н- ня »10 (Приклад 14)|). піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- М, піразол-1-іл|циклобутил)- й ацетонітрил Й
М-М о
М й
М
М
М Н
Таблиця 1
УАКІ
Одерж. Назва Структура ІСво ЗАКа
УАКІ1 (нм) (Тон
МН
8 «трано-3-(4-ЦА-(ЦЦе5)-2- іх Е гідроксипропіл|аміно)-метил)-6- 9 й 2014/ (трифторометил)піридин-2- 25 0005166 іл|Іокси)піперидин- 1-іл)-1-І4-(7Н- ня »10 (Приклад 15)). піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- М, піразол-1-іл|циклобутил)- и ацетонітрил А
М-М о
М їх
М
М
М Н но д, - Е
ОМ і(транс-3-(4-Ц4-(2-гідроксиетил)-6- : о. ув 2014/ | (трифторометил)піридин 26 0005166 іл|Іокси)піперидин- 1-іл)-1-І4-(7Н- М й 510 (Приклад 20) піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- - М
Р д піразол-1-іл|циклобутил)- уд ацетонітрил "і
М-М о
М Х де
М Н т означає «10 нМ (умови аналізу див. у Прикладі А) ж- означає х 100 нМ (умови аналізу див. у Прикладі А) ж--я означає х 300 нМ (умови аналізу див. у Прикладі А) аДані для енантіомеру 1
ЬДані для енантіомеру 2
У деяких варіантах реалізації інгібітор УЧАКТ та/або ЧАК2 являє собою 41-11-ІЗ-фторо-2- (трифторометил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7Н-піролої|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль. 5 У деяких варіантах реалізації інгібітор ХАКІ та/або ЗАК2 являє собою сіль 11-11-ІЗ-фторо-2- (трифторометил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7Н-піролої|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іллацетонітрилу з адипіновою кислотою.
У деяких варіантах реалізації інгібітор "АК! та/або ЗАК2 являє собою 4-(3-(ціанометил)-3-(4- (7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-ілІіазетидин-1-іл)-2,5-дифторо-М-(15)-2,2,2- трифторо-1-метилетилі|бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації інгібітор ХАКІ та/або ЗАК2 вибраний з групи, яка включає (К)-
3-(1-(б-хлоропіридин-2-іл)піролідин-3-іл|-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іпропаннітрил, (К)-3-(1-11,3)|оксазолої|5,4-б|піридин-2-ілпіролідин-3-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|пропаннітрил, (К)-4-(4-73-ціано-2-(4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин- 4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іпропіл)піперазин-1-іл)укарбоніл|-3-фторобензонітрил, (К)-4-((4-(3-ціано-2-|(3- (7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-пірол-1-іл|пропіл)піперазин-1-іл)укарбоніл|-3- фторобензонітрил, або (К)-4-(4--3-((диметиламіно)метил|-5-фторофенокси)піперидин-1-іл)-3-(4- (7Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|бутаннітрил, (5)-3-(1-(6б-хлоропіридин-2- іл)піролідин-3-іл|-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|пропаннітрил, (5)-3-(1-
П,З|оксазолої|5,4-б|піридин-2-ілпіролідин-3-іл)-3-(4-"7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іпропаннітрил, (5)-4-К(4-(3-ціано-2-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|пропіл)піперазин-1-іл)укарбоніл|-3-фторобензонітрил, (5)-4-К4-(3-ціано-2-І3-(7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н-пірол-1-іл|Іпропіл)піперазин-1-іл)укарбоніл|-3-фторобензонітрил, (5)-4-(4-13-
Кдиметиламіно)метил|-5-фторофенокси)піперидин- 1-іл)-3-І4-(7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-ілІбутаннітрил; та фармацевтично прийнятні солі будь-якої вищезазначеної сполуки.
У деяких варіантах реалізації сполуки з Таблиці 1 одержують із застосуванням процедур синтезу, описаних у Патентній публікації США Мо 2010/0298334, поданій 21 травня 2010 р.,
Патентній публікації США Мо 2011/0059951, поданій 31 серпня 2010 р., Патентній публікації США
Мо 2011/0224190, поданій 9 березня 2011 р., Патентній публікації США Мо 2012/0149681, поданій 18 листопада 2011 р., Патентній публікації США Мо 2012/0149682, поданій 18 листопада 2011 р.,
Патентній публікації США Мо 2013/0018034, поданій 19 червня 2012 р., Патентній публікації США
Мо 2013/0045963, поданій 17 серпня 2012 р., та Патентній публікації США Мо 2014/0005166, поданій 17 травня 2013 р., кожна з яких включена у даний опис шляхом посилання у повному обсязі.
У деяких варіантах реалізації інгібітор ХАКІ та/або УХАК2 вибраний з групи, яка включає сполуки описані у Патентній публікації США Ме 2010/0298334, поданій 21 травня 2010 р.,
Патентній публікації США Мо 2011/0059951, поданій 31 серпня 2010 р., Патентній публікації США
Мо 2011/0224190, поданій 9 березня 2011 р., Патентній публікації США Мо 2012/0149681, поданій 18 листопада 2011 р., Патентній публікації США Мо 2012/0149682, поданій 18 листопада 2011 р.,
Патентній публікації США Мо 2013/0018034, поданій 19 червня 2012 р., Патентній публікації США
Мо 2013/0045963, поданій 17 серпня 2012 р., та Патентній публікації США Мо 2014/0005166, поданій 17 травня 2013 р., кожна з яких включена у даний опис шляхом посилання у повному обсязі.
Описувані авторами інгібітори РІЗКО можуть бути селективними. Під "селективними" слід розуміти, що сполука зв'язується з кіназою або інгібує її з більшою афінністю або активністю, відповідно, у порівнянні з як мінімум однією іншою кіназою. У деяких варіантах реалізації описувані авторами сполуки є селективними інгібіторами РІЗКО (наприклад, перед РІЗКа, РІЗКВ та РІЗКУ). У деяких варіантах реалізації селективність може бути більшою як мінімум приблизно у 2 рази, у 5 разів, у 10 разів, як мінімум приблизно у 20 разів, як мінімум приблизно у 50 разів, як мінімум приблизно у 100 разів, як мінімум приблизно у 200 разів, як мінімум приблизно у 500 разів або як мінімум приблизно у 1000 разів. Селективність вимірюють за способами, добре відомими фахівцям у даній галузі. У деяких варіантах реалізації селективність випробовують при концентрація Кт АТФ кожного ферменту. У деяких варіантах реалізації селективність описуваних авторами сполук може визначатися за допомогою клітинних аналізів, пов'язаних з активністю конкретної РІЗК кінази.
У деяких варіантах реалізації інгібітором РІЗКб є сполука, показана у Таблиці 2. Сполуки з
Таблиці 2 випробовували у Аналізі В, та вони виявили себе як інгібітори РІЗКО з показниками
ІСво, представленими у Таблиці 2.
Таблиця 2
РІЗКО
Одерж. Назва Структура ІСво (нм)
Е
Ф) ув 2011/0015242 7-(1--9Н-пурин-6-іламіно)етил)-6-(3- дк 27 фторофеніл)-3-метил-5Н-тіазоло|3,2-і 85 я (Приклад 10) : й М а|піримідин-5-он
НМ Ше
М
М кн
Е
) (5)-7-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-6- З ов | УЗ 2011/0015212 (3-фторофеніл)-3-метил-5Н- вчи 4 (Приклад 15) ; ати; слово тіазоло|3,2-а|піримідин-5-он
НМ. М з
Ше
АМ
М
Х-Ммн готон
М
А-1-(4-аміно-3-метил-1 Н- 2013/ піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етилі/-6- Мо ОМе 29 | 0059835 (Приклад хлоро-2-11-(25)-2- щ 269) гідроксипропіл|азетидин-3-іл)-3- сі метоксибензонітрил м 7 М
М ЇЇ У
-- М
НьЬМ (готон
М
ЦЗ 2015/ піразолого 4 Фупіримідин-ї ілдетилі 6- То ме | 0059835 (Приклад ах щ хлоро-2-І1-(2-гідроксиетил)азетидин- 268) : й СІ
З-іл|-3-метоксибензонітрил М 7 М
М, ЇЇ У -- М
НьЬМ
Таблиця 2
РІЗКО
Одерж. Назва Структура ІСво (нм)
АМо ло
ФІ
- 5-13-11-(4-аміно-3-метил-1 Н- Ма
ЦЗ 2015/ піразоло!|3,4-д|піримідин-1-іл)етилі/-6- 7 Ос
З1 | 0059835 (Приклад | " 2 Лем. М щ 314) ціано- -етокси-о-метилфеніл)- І, М- диметилпіридин-2-карбоксамід «М М
Їх» -
М
МН» ()
МН
05 2013/ 0059835 (Приклади зга зга, діастереомери)) 4-(3-11-(4-аміно-3-метил-1 Н- г о! (9), до2ь) діастереомери)) |Піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил|-5- З2Ь (5)
Сполуки З32а, 326,
З2с, хлоро-2-етокси-6- СІ З2с (з)
Зра| 326 та 320 є фторофенілупіролідин-2-он зга
Прикладами 345, М М (з) 346, 347 та 348 ун в З відповідно - М
НьЬМ
М. вв
ОЗ 2011/0183985 М-11-(б-хлоро-8-(3- Ф Е
ЗЗ | (Приклад 17- один | фторофеніл)цинолін-7-іл|Істил)-УН- ня енантіомер) пурин-6-амін С Ме ех
МАМ
М бо од ув 2012/ 4-хлоро-3 "«фторо-3-метил-6-1 -Н- 34 0157430 пурин-б6-іламіно)етилі|біфеніл-2- сі ни карбонітрил НК их (А
М
ХМ ін в означає «50 НМ ж-- означає від 50 нМ до 200 нм вія означає від 50 НМ до 100 нМ
У деяких варіантах реалізації інгібітор РІЗКО вибраний зі сполук, які включають: (5)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3-метил-1 Н-піразолоїЇ3,4-а|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6- фторофеніл)піролідин-2-он;
(8)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6- фторофеніл)піролідин-2-он; (5)-4-(3-((8)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6- фторофеніл)піролідин-2-он; (Н)-4-(3-(8)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолої|3,4-а|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6- фторофеніл)піролідин-2-он;
М-Ц15)-1-(5-хлоро-8-(3-фторофеніл)цинолін-7-іл|Істил)-9Н-пурин-6-амін; та фармацевтично прийнятні солі будь-якої з вищезазначених сполук.
У деяких варіантах реалізації інгібітором РІЗКб є (5)-7-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-6-(3- фторофеніл)-3-метил-5Н-тіазоло|3,2-а|піримідин-5-он або його фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації інгібітором РІЗКб є 4-(1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолої|3,4-
Фпіримідин-1-іл)етил|-б-хлоро-2-11-(25)-2-гідроксипропіл|Іазетидин-3-ілу-З-метоксибензонітрил або його фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації інгібітором РІЗКб є 4-(1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолої|3,4-
Фпіримідин-1-іл)етил|-б-хлоро-2-(1-(2-гідроксиетил)азетидин-3-іл|-3-метоксибензонітрил або його фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації інгібітором РІЗКб є 5-(3-(/1-(4-аміно-3-метил-1 Н-піразолої|3,4-
Фпіримідин-1-іл)етил|-6-ціано-2-етокси-5-метилфеніл)-М, М-диметил-піридин-2-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації інгібітор РІЗКО вибраний зі сполук, які включають: 4-КА)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил|-б-хлоро-2-11-К25)-2- гідроксипропіл|азетидин-3-ілу-З-метоксибензонітрил; 4-П1(8)-(4-аміно-3-метил-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил|-б-хлоро-2-(1-(2- гідроксиетил)азетидин-3-іл|-3-метоксибензонітрил; 5-13-11(8)-(4-аміно-3-метил-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил|-6-ціано-2-етокси-5- метилфеніл)-М, М-диметилпіридин-2-карбоксамід; 4-((5)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил|-б-хлоро-2-11-К25)-2- гідроксипропіл|азетидин-3-ілу-З-метоксибензонітрил; 4А-11(5)-(4-аміно-3-метил-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил|-б-хлоро-2-(1-(2-
Зо гідроксиетил)азетидин-3-іл|-3-метоксибензонітрил; 5-13-11(5)-(4-аміно-3-метил-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил|-6-ціано-2-етокси-5- метилфеніл)-М, М-диметилпіридин-2-карбоксамід; та фармацевтично прийнятні солі будь-якої з вищезазначених сполук.
У деяких варіантах реалізації інгібітором РІЗКО є сполука відповідно до Патентної публікації
США Мо 5 2011/0015212, поданої 28 червня 2010 р., Патентної публікації США Мо 2013/0059835, поданої 31 серпня 2013 р., Патентної публікації США Мо 2011/0183985, поданої 17 грудня 2010 р., або Патентної публікації США Мо 2012/0157430, поданої 19 грудня 2011 р., кожна з яких включена у даний опис шляхом посилання у повному обсязі.
У деяких варіантах реалізації сполуки з Таблиці 2 одержують із застосуванням способів відповідно до Патентної публікації США Мо 5 2011/0015212, поданої 28 червня 2010 р.,
Патентної публікації США Мо 2013/0059835, поданої 31 серпня 2013 р., Патентної публікації
США Мо 2011/0183985, поданої 17 грудня 2010 р., або Патентної публікації США Мо 2012/0157430, поданої 19 грудня 2011 р., кожна з яких включена у даний опис шляхом посилання у повному обсязі.
У деяких варіантах реалізації інгібітор "АКТ та/або ХАК2 являє собою (З3К)-3-циклопентил-3-
І4-(7Н-піролої|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|(тропаннітрил або його фармацевтично прийнятну сіль; та (7-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-6-(3-фторофеніл)-3-метил-5Н-тіазолої|3,2- а|Іпіримідин-5-он або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації інгібітор УЧАКТ та/або ЧАК2 являє собою 41-11-ІЗ-фторо-2- (трифторометил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7Н-піролої|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іліацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль; та інгібітор РІЗКО являє собою 7-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-6-(3-фторофеніл)-3-метил-5Н-тіазолої|3,2-а|піримідин-5-он або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації інгібітор "АК! та/або ЗАК2 являє собою 4-(3-(ціанометил)-3-(4- (7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-ілІіазетидин-1-іл)-2,5-дифторо-М-(15)-2,2,2- трифторо-1-метилетилІбензамід або його фармацевтично прийнятну сіль; та інгібітор РІЗКО являє собою 1-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-6-(3-фторофеніл)-3-метил-5Н-тіазолої3,2- а|Іпіримідин-5-он або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації дана заявка забезпечує спосіб лікування дифузної бо великоклітинної В-клітинної лімфоми у пацієнтів, які цього потребують, який включає введення пацієнту (З3К)-3-циклопентил-3-І(4-("7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іпропаннітрилу або його фармацевтично прийнятної солі; та інгібітор РІЗКО являє собою (7-(1-(ЗН-пурин-6- іламіно)етил)-6-(З-фторофеніл)-3-метил-5Н-тіазолої|3,2-а|піримідин-5-он або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації дана заявка забезпечує спосіб лікування дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми у пацієнтів, які цього потребують, який включає введення пацієнту 11-71-ІЗ-фторо-2-«трифторометил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(І4-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-ілілацетонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі; та 7-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-6-(3-фторофеніл)-3-метил-5Н-тіазолої|3,2- а|Іпіримідин-5-ону або його фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації дана заявка забезпечує спосіб лікування дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми у пацієнтів, які цього потребують, який включає введення пацієнту 4-(3-(ціанометил)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іазетидин-1-іл)- 2,5-дифторо-М-(15)-2,2,2-трифторо-1-метилетилі|бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі; та 7-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-6-(3-фторофеніл)-3-метил-5Н-тіазолої|3,2- а|Іпіримідин-5-ону або його фармацевтично прийнятної солі.
Описувані авторами сполуки можуть бути асиметричними (наприклад, мати один або декілька стереоцентрів). Передбачаються всі стереоіїзомери, такі як енантіомери та діастереомери, якщо не зазначено інакше. Сполуки, що містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені у оптично активних або рацемічних формах. Способи одержання оптично активних форм з оптично неактивних вихідних матеріалів відомі фахівцям у даній галузі, наприклад, розділення рацемічних сумішей або стереоселективний синтез. Численні геометричні ізомери олефінів, подвійні зв'язки С-М та т.п. також можуть бути присутніми у описуваних авторами сполуках, та всі ці стійкі ізомери передбачаються у даному винаході. Цис та транс геометричні ізомери сполук відповідно до даного винаходу описуються та можуть бути виділені у вигляді сумішей ізомерів або у окремих ізомерних формах.
У деяких варіантах реалізації сполука має (К)-конфігурацію. У деяких варіантах реалізації сполука має (5)-конфігурацію.
Розділення рацемічних сумішей сполук здійснюють за будь-яким з багатьох способів,
Зо відомих фахівцям у даній галузі. Приклад способу включає фракційну перекристалізацію із застосуванням хіральної розділяючої кислоти, яка є оптично активною, солетвірною органічною кислотою. Придатними розділялючими агентами для способів фракційної перекристалізації є, наприклад, оптично активні кислоти, такі як ЮО та Її форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різних оптично активних камфорсульфонових кислот, таких, як В-камфорсульфонова кислота.
До інших розділяючих агентів, що підходять для способів фракційної кристалізації, відносяться стереоїзомерно чисті форми а-метилбензиламіну (наприклад, 5 та ЕК форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцинол, норефедрин, ефедрин, М-метилефедрин, циклогексилетиламін, 1,2-діаміноциклогексан тощо.
Розділення рацемічних сумішей також може здійснюватися шляхом елюювання на колонці з оптично активним розділяючим агентом як наповненням (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Придатний склад розчиннику для елюювання може бути визначений фахівцем у даній галузі.
До описуваних авторами сполук також відносяться таутомерні форми. Таутомерні форми одержують у результаті обміну одинарного зв'язку на суміжний подвійний зв'язок разом із супутнім переміщенням протону. До таутомерних форм відносяться прототропні таутомери, які є ізомерними станами протонування, що мають однакову емпіричну формулу та спільний заряд.
Прикладами прототропних таутомерів можуть бути пари кетон - енол, пари амід - імідна кислота, пари лактам - лактим, пари енамін - імін та кільцеві форми, у яких протон може займати дві або більше позицій гетероциклічної системи, наприклад, 1Н- та ЗН-імідазол, 1 нН-, 2Н- та 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- та 2Н-ізоіїндол та 1Н- та 2Н-піразол. Таутомерні форми можуть бути у рівновазі або бути стерично включені у одну форму шляхом відповідного заміщення.
Описувані авторами сполуки також можуть включати усі ізотопи атомів, що мають місце у проміжних або кінцевих сполуках. До ізотопів відносяться атоми, що мають однакове атомне число, але різні масові числа. Наприклад, ізотопами водню є тритій та дейтерій.
Термін "сполука" у контексті даного опису охоплює всі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери та ізотопи описуваних структур. Сполуки, визначені авторами за назвою або структурою в якості однієї конкретної таутомерної форми, охоплюють інші таутомерні форми, якщо не зазначено інакше. бо Усі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть існувати разом з іншими речовинами, такими як вода та розчинники (наприклад, гідрати та сольвати) або можуть бути виділеними.
У деяких варіантах реалізації описувані авторами сполуки або їхні солі є по суті виділеними. "По суті виділені" означає, що сполука як мінімум частково або суттєво відділена від оточення, у якому вона була одержана або виявлена. Часткове відділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками, які описуються авторами. Суттєве відділення може включати композиції, що включають як мінімум близько 50 95, як мінімум близько 60 95, як мінімум близько 70 965, як мінімум близько 80 95, як мінімум близько 90 95, як мінімум близько 95 95, як мінімум близько 97 95 або як мінімум близько 99 95 за масою описуваних авторами сполук або їх солей.
Способи виділення сполук та їх солей є звичними для фахівців у даній галузі.
Фраза "фармацевтично прийнятний" застосовується авторами у відношенні сполук, матеріалів, композицій талабо дозованих форм, які з медичної точки зору є придатними для застосування у контакті з тканинами людини та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергійної реакції або іншої проблеми або ускладнення, відповідно до розумного співвідношення користі/ризику.
Застосовувані авторами вирази "навколишня температура" та "кімнатна температура" або "кт" зрозумілі фахівцям у даній галузі та у цілому стосуються температури, наприклад, температури реакції, яка приблизно дорівнює температурі повітря у кімнаті, у якій здійснюється реакція, наприклад, температурі від близько 20 "С до близько 30 С.
Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні солі описуваних авторами сполук. У контексті даного опису "фармацевтично прийнятні солі" означають похідні описуваних сполук, причому вихідну сполуку модифікують шляхом перетворення присутнього кислотного або основного компоненту у його сольову форму. Прикладами фармацевтично прийнятних солей можуть бути, окрім інших, солі з мінеральними або органічними кислотами основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти тощо. До фармацевтично прийнятних солей відповідно до даного винаходу відносяться традиційні нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі відповідно до даного винаходу можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний компонент, із
Зо застосуванням традиційних хімічних способів. Як правило, такі солі можуть бути приготовлені шляхом приведення вільних кислотних або основних форм цих сполук у реакцію зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або у органічному розчиннику або у їхній суміші; як правило, перевагу надають неводним середовищам, таким як ефір, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (АСМ). Список придатних солей міститься у публікаціях Кептіпдіоп'є Рпаптасешііса! Зсіепсев, 17 єд., Маск Рибіїєпіпу Сотрапу, Еазіоп, Ра., 1985, р. 1418, та доигпа! ої Рпагтасеціїсаї
Зсієепсе, 66, 2 (1977), кожна з яких включена у даний опис шляхом посилання у повному обсязі.
У контексті даного опису термін "суб'єкт" або "пацієнт" застосовується взаємозамінно та відноситься до будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів, найбільш переважно - людини.
У деяких варіантах реалізації інгібітори вводять у терапевтично ефективній кількості. У контексті даного опису фраза "терапевтично ефективна кількість" означає кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, що викликає біологічну або медичну реакцію, якої домагається дослідник, ветеринар, лікар або клініцист у тканині, системі, у організмі тварини, суб'єкта або людини. У деяких варіантах реалізації доза сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, яку вводять пацієнту або суб'єктові, становить від близько 1 мг до близько 2 г, від близько 1 мг до близько 1000 мг, від близько 1 мг до близько 500 мг, від близько 1 мг до близько 200 мг, від близько 1 мг до близько 100 мг, від близько 1 мг до 50 мг або від близько 50
БО мг до близько 500 мг.
У контексті даного опису термін "лікування" означає одне або декілька з явищ, до яких відносяться: (1) стримування хвороби; наприклад, стримування хвороби, стану або порушення у суб'єкта, який зазнає або демонструє патологію або симптоматику хвороби, стану або порушення (тобто затримку подальшого розвитку патології та/або симптоматики); та (2) ослаблення хвороби; наприклад, ослаблення хвороби, стану або порушення у суб'єкта, що зазнає або демонструє патологію або симптоматику хвороби, стану або порушення (тобто реверсування патології та/або симптоматики), наприклад, зниження важкості захворювання.
Види комбінованої терапії
Один або кілька додаткових фармацевтичних засобів, таких як, наприклад, 60 хіміотерапевтичні засоби, протизапальні засоби, стероїди, імунодепресанти, а також інгібітори
Всі-АБІ, ЕП-3, ЕСЕВ, НЕН2г, с-МЕТ, МЕСЕВ, РОСЕНВ, сКії, І2Е-18, ВАК, РЕАК, АКІЇ ттТоКк, РІМ і
АКТ (наприклад, АКТІ, АКТ2 або АКТЗ) кінази, такі як, наприклад, описані у документі УМО 2006/056399, або інші агенти, такі як терапевтичні антитіла, можуть застосовуватися у комбінації зі сполуками відповідно до даного винаходу для лікування пов'язаних з РІЗК хвороб, порушень або станів. Один або декілька додаткових фармацевтичних засобів вводять пацієнту одночасно або послідовно.
Прикладами антитіл для застосування у комбінованій терапії можуть бути, окрім інших,
Трастузумаб (наприклад, анти-НЕК2), ранібізумаб (наприклад, анти-МЕСЕ-А), Бевацизумаб (торговельна назва Авастин, наприклад, анти-МЕСЕ, панітумумаб (наприклад, анти-ЕСЕВ), цетуксимаб (наприклад, анти-ЕСЕК), ритуксан (анти-СО20) та антитіла, спрямовані на с-МЕТ.
Один або декілька з наступних засобів можуть використовуватися у комбінації зі сполуками відповідно до цього винаходу та представлені як необмежуючий перелік: цитостатичний засіб, цисплатин, доксорубіцин, таксотер, таксол, етопозид, іринотекан, камптостар, топотекан, паклітаксел, доцетаксел, епотілони, тамоксифен, 5-фторурацил, метотрексат, темозоломід, циклофосфамід, СН 66336, К115777, І 778,123, ВМ5 214662, іресса, тарцева, антитіла проти
ЕСЕК, Сієемес "М, інтрон, ара-С, адріаміцин, цитоксан, гемцитабін, азотистоіпритова похідна урацилу, хлорметин, іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпоброман, триетиленмеламін, триетилентіофосфорамін, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабін, б-меркаптопурин, б-тіогуанін, флударабін фосфат, оксаліплатин, лейковірин, ЕГОКСАТІМ'"М, пентостатин, вінбластин, вінкристин, віндезин, блеоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітраміцин, деоксикоформіцин, мітоміцин-С, | -аспарагіназа, теніпозид, 17а-етинілестрадіол, діетилстильбестрол, тестостерон, преднізон, флуоксиместерон, дромостанолонпропіонат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднізолон, метилтестостерон, преднізолон, триамцинолон, хлортрианізен, гідроксипрогестерон, аміноглютетимід, естрамустин, медроксипрогестеронацетат, лейпролід, флутамід, тореміфен, госерелін, цисплатин, карбоплатин, гідроксисечовина, Амсакрин, прокарбазин, мітотан, мітоксантрон, левамізол, навелбен, анастразол, летразол, капецитабін, релоксафін, дролоксафін, гексаметилмеламін, авастин, герцептин, бексксар, велкейд, зевалін, трисенокс, кселода, вінорелбін, порфімер,
Зо ербітукс, ліпосомал, тіотепа, алтретамін, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, ексеместан, іфосфомід, ритуксимаб, С225, кампат, клофарабін, кладрибін, афідиколон, ритуксан, сунітиніб, дазатиніб, тезацитабін, 5ті!ї, флударабін, пентостатин, триапін, дідокс, тримідокс, амідокс, 3-АР, МОЇ -101,731, бендамустин (Тгтеапда), офатумумаб або о5-1101 (також відомий як САЇ-101).
Прикладами хіміотерапевтичних засобів можуть бути інгібітори протеасом (наприклад, бортезоміб), талідомід, ревлімід та пошкоджуючі ДНК агенти, такі як мелфалан, доксорубіцин, циклофосфамід, вінкристин, етопозид, кармустин тощо.
Прикладами стероїдів можуть бути кортикостероїди, такі як дексаметазон або преднізон.
Прикладами інгібіторів Всг-АБІ можуть бути сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі родів та видів, розкритих у патенті США Мо 5521184, документі М/О 04/005281 та Заявці США Мо 60/578491.
Прикладами придатних інгібіторів ЕК-З3 можуть бути сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, розкриті у документах УМО 03/037347, УМО 03/099771 та УМО 04/046120.
Прикладами придатних інгібіторів КАЕ можуть бути сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, розкриті у документах УМО 00/09495 та МО 05/028444.
Прикладами придатних інгібіторів РАК можуть бути сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, розкриті у документах МУМО 04/080980, УМО 04/056786, УМО 03/024967, УМО 01/064655, УМО 00/053595 та УМО 01/014402.
Прикладами придатних інгібіторів ттТОм можуть бути сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, розкриті у документі УМО 2011/025889.
У деяких варіантах реалізації сполуки відповідно до винаходу можуть застосовуватися у комбінації з одним або декількома іншими інгібіторами кінази, включаючи іматиніб, зокрема, для лікування пацієнтів, резистентних до іматинібу або інших інгібіторів кінази.
У деяких варіантах реалізації сполуки відповідно до винаходу можуть застосовуватися у комбінації з хіміотерапевтичними засобами для лікування раку, такого як множинна мієлома, та можуть поліпшувати відповідь на лікування у порівнянні з відповіддю лише на хіміотерапевтичний засіб, без посилення його токсичної дії. Прикладами додаткових фармацевтичних засобів, застосовуваних для лікування множинної мієломи, можуть бути, окрім інших, мелфалан, мелфалан плюс преднізон (МРІ, доксорубіцин, дексаметазон та велкейд 60 (бортезоміб). До інших додаткових засобів, застосовуваних для лікування множинної мієломи,
відносяться інгібітори кіназ Всг-АБІ, Е-3, КАЕ та БАК. Бажаними результатами комбінування інгібітору РІЗК відповідно до даного винаходу з додатковим агентом є адитивні або синергетичні ефекти. Крім того, резистентність клітин множинної мієломи до таких агентів, як дексаметазон, може бути оборотною після лікування інгібітором РІЗК відповідно до даного винаходу. Агенти можуть поєднуватися з представленою сполукою у одиничній або безперервній дозованій формі, або ж агенти можуть бути введені одночасно або послідовно у вигляді окремих дозованих форм.
У деяких варіантах реалізації кортикостероїд, такий як дексаметазон, вводять пацієнту у комбінації зі сполуками відповідно до винаходу, причому дексаметазон вводять періодично на відміну від безперервного введення.
У деяких інших варіантах реалізації комбінації сполук відповідно до винаходу з іншими терапевтичними засобами вводять пацієнту до, під час та/або після трансплантації кісткового мозку або трансплантації стовбурових клітин.
Фармацевтичні композиції та дозовані форми
При застосуванні як фармацевтичні засоби описувані авторами сполуки можуть вводитися у формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можуть бути отримані за способом, добре відомим фахівцям у галузі фармацевтики та можуть бути введені різними шляхами залежно від того, чи вимагається місцеве або системне лікування, та від ділянки, яка піддається лікуванню.
Введення може бути місцевим (включаючи інтрадермальне, епідермальне, очне та у слизові оболонки, включаючи інтраназальне, вагінальне та ректальне введення), пульмональне (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, включаючи введення за допомогою аерозольного апарату; інтратекальне або інтраназальне введення), пероральне або парентеральне. Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньочеревинну, внутрішньом'язову ін'єкцію або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або внутрішньошлуночкове введення.
Парентеральне введення може бути передбачене у формі одиничної болюсної дози або, наприклад, у вигляді безперервної перфузії. Фармацевтичні композиції та склади для місцевого введення можуть бути передбачені у формі трансдермальних пластирів, мазей, лосьйонів, кремів, гелів, крапель, супозиторіїв, аерозолів, рідин та порошків. Можуть бути необхідні або
Зо бажані традиційні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники тощо.
Цей винахід також охоплює фармацевтичні композиції, що містять як активний інгредієнт описувану авторами сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями (формоутворювачами). У деяких варіантах реалізації композиція є придатною для місцевого введення. При виготовленні композицій відповідно до винаходу активний інгредієнт, як правило, змішують з формоутворювачем, розбавляють формоутворювачем або включають у такий носій, наприклад, у формі капсули, пакету-саше, паперової або іншої тари. Якщо формоутворювач слугує як розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який слугує як основа, носій або середовище для активного інгредієнту. Таким чином, композиції можуть бути передбачені у формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у твердій формі або у рідкому носії), мазей, що містять, наприклад, до 1095 за масою активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій та стерильних упакованих порошків.
При готуванні композиції активна сполука може бути піддана перемелюванню для забезпечення належного розміру часток перед комбінуванням з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука є практично нерозчинною, вона може бути подрібнена до розміру часток менше 200 меш. Якщо активна сполука є по суті водорозчинною, розмір часток регулюють шляхом подрібнення для забезпечення практично рівномірного розподілу у композиції, наприклад, близько 40 меш.
Описувані авторами сполуки подрібнюють, застосовуючи відомі процедури подрібнення, такі як мокре подрібнення для забезпечення розміру часток, що підходить для формування таблеток та для інших типів композицій. Тонкоподрібнені (наночастинкові) композиції описуваних авторами сполук одержують із застосуванням процесів, відомих фахівцям у даній галузі. Наприклад, див. Міжнародну заявку Мо МО 2002/000196.
Прикладами придатних формоутворювачів можуть бути лактоза, декстроза, сахароза, сорбіт, маніт, крохмалі, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, полівінілліролідон, целюлоза, вода, сироп та метилцелюлоза. Композиції додатково можуть містити: змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгатори та суспендуючі агенти; 60 консерванти, такі як метил- та пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; та ароматизатори.
Композиції відповідно до винаходу можуть бути сформульовані таким чином, щоб забезпечувати швидке, пролонговане або затримане вивільнення активного інгредієнту після введення пацієнту із застосуванням процедур, відомих фахівцям у даній галузі.
Композиції можуть бути сформульовані у формі одиничних доз, кожна з яких містить від близько 5 до близько 1000 мг (1 г), частіше від близько 100 до близько 500 мг активного інгредієнту. Термін "форми одиничних доз" відноситься до фізичних дискретних одиниць, що підходять як одиничні дози для людини та інших ссавців, причому кожна з одиниць містить задану кількість активного матеріалу, розраховану таким чином, щоб створювати бажаний терапевтичний ефект у комбінації з придатним фармацевтичним формоутворювачем.
У деяких варіантах реалізації композиції відповідно до винаходу містять від близько 5 до близько 50 мг активного інгредієнту. Фахівцеві у даній галузі стане зрозуміло, що можуть бути реалізовані композиції, що містять від близько 5 до близько 10, від близько 10 до близько 15, від близько 15 до близько 20, від близько 20 до близько 25, від близько 25 до близько 30, від близько 30 до близько 35, від близько 35 до близько 40, від близько 40 до близько 45 або від близько 45 до близько 50 мг активного інгредієнту.
У деяких варіантах реалізації композиції відповідно до винаходу містять від близько 50 до близько 500 мг активного інгредієнту Фахівцеві у даній галузі стане зрозуміло, що можуть бути реалізовані композиції, що містять від близько 50 до близько 100, від близько 100 до близько 150, від близько 150 до близько 200, від близько 200 до близько 250, від близько 250 до близько 300, від близько 350 до близько 400 або від близько 450 до близько 500 мг активного інгредієнту.
У деяких варіантах реалізації композиції відповідно до винаходу містять від близько 500 до близько 1000 мг активного інгредієнту. Фахівцеві у даній галузі стане зрозуміло, що можуть бути реалізовані композиції, що містять від близько 500 до близько 550, від близько 550 до близько 600, від близько 600 до близько 650, від близько 650 до близько 700, від близько 700 до близько 750, від близько 750 до близько 800, від близько 800 до близько 850, від близько 850 до близько 900, від близько 900 до близько 950 або від близько 950 до близько 1000 мг активного інгредієнту.
Подібні дози описуваних авторами сполук можуть застосовуватися відповідно до способів
Зо реалізації винаходу.
Активна сполука може бути ефективною у широкому діапазоні доз та зазвичай вводиться у фармацевтично ефективній кількості. Однак слід розуміти, що кількість сполуки, яка фактично вводиться, зазвичай визначається лікарем залежно від відповідних обставин, включаючи стан, який піддають лікуванню, вибраного шляху введення, конкретної сполуки, яку вводять, віку, маси та реакції конкретного пацієнта, важкості симптомів у пацієнта тощо.
Для приготування твердих композицій, таких як таблетки, головний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним формоутворювачем для утворення твердої композиції-кандидата, що містить гомогенну суміш сполуки відповідно до даного винаходу. У випадку гомогенних композицій-кандидатів активний інгредієнт зазвичай рівномірно диспергують по всій композиції таким чином, щоб композиція могла бути легко розділена на однаково ефективні форми одиничних доз, такі як таблетки, пігулки та капсули. Цю тверду композицію-кандидат потім розділяють на форми одиничних доз вищеописаного типу, які містять, наприклад, від близько 0,1 до близько 1000 мг активного інгредієнту відповідно до даного винаходу.
Таблетки або пігулки відповідно до даного винаходу можуть бути покриті або іншим способом формульовані для забезпечення дозованої форми, що забезпечує можливість пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може включати внутрішній та зовнішній компоненти дози, причому останній передбачений у формі оболонки над першим. Два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який перешкоджає розпаданню у шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту проходити у інтактному стані у дванадцятипалу кишку або затримує його вивільнення. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів застосовують різні матеріали, наприклад, матеріали, що включають багато полімерних кислот та суміші полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт та ацетат целюлози.
До рідких форм, у які сполуки та композиції відповідно до даного винаходу можуть бути включені для введення пероральним шляхом або шляхом ін'єкції, відносяться водні розчини, відповідно ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії та ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири та подібні фармацевтичні носії.
До композицій для інгаляції або інсуфляції відносяться розчини та суспензії у бо фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах та порошках.
Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні формоутворювачі, як описується вище. У деяких варіантах реалізації композиції вводять пероральним або назальним респіраторним шляхом для місцевого або системного ефекту.
Композиції розпорошують за допомогою інертних газів. Розпилені розчини можуть вдихатися безпосередньо з розпорошуючого обладнання або розпорошуюче обладнання може бути приєднане до лицьової маски, намету або дихального апарату з перемежованим позитивним тиском. Розчин, суспензія або порошкові композиції можуть вводитися перорально або назально з обладнання, що відповідним чином доставляє композицію.
Композиції для місцевого застосування можуть містити один або декілька традиційних носіїв. У деяких варіантах реалізації мазі можуть містити воду та один або декілька гідрофобних носіїв, вибраних, наприклад, з рідкого парафіну, поліоксиетиленалкілового ефіру, пропіленгліколю, білого вазеліну тощо. Композиції носіїв кремів можуть бути передбачені на водній основі у комбінації з гліцерином та одним або декількома іншими компонентами, наприклад, гліцеринмоностеаратом, ПЕГ-гліцеринмоностеаратом та цетилстеариловим спиртом. Гелі можуть бути рецептовані із застосуванням ізопропілового спирту та води, бажано у комбінації з іншими компонентами, такими як, наприклад, гліцерин, гідроксиетилцелюлоза тощо. У деяких варіантах реалізації композиції для місцевого застосування містять як мінімум близько 0,1, як мінімум близько 0,25, як мінімум близько 0,5, як мінімум близько 1, як мінімум близько 2 або як мінімум близько 5 мас. 95 описуваної авторами сполуки. Композиції для місцевого застосування можуть бути відповідним чином поміщені у туби, наприклад, по 100 г, до яких необов'язково додаються інструкції з лікування вибраного показання, наприклад, псоріазу або іншого шкірного показання.
Кількість сполуки або композиції для введення пацієнту може бути різною, залежно від речовини, що вводиться, мети введення, наприклад, профілактики або терапії, стану пацієнта, способу введення та т.п. при терапевтичному застосуванні композиції вводять пацієнту, який уже страждає від хвороби, у кількості, достатній для лікування або як мінімум часткового стримування симптомів хвороби та її ускладнень. Ефективні дози залежать від хворобливого стану, що піддається лікуванню, а також визначаються на розсуд клініциста залежно від таких факторів, як важкість захворювання, вік, маса та загальний стан пацієнта тощо.
Зо Композиції, що вводяться пацієнту, можуть бути передбачені у формі описуваних авторами фармацевтичних композицій. Ці композиції можуть бути стерилізовані традиційними способами стерилізації або можуть бути піддані стерильній фільтрації. Водні розчини можуть бути розфасовані для застосування у вихідному стані або ліофілізовані, причому ліофілізовану композицію комбінують зі стерильним водним носієм перед введенням. Рівень рН композицій сполуки, як правило, становить від З до 11, більш переважно - від 5 до 9, та найбільш переважно -- від 7 до 8. Слід розуміти, що застосування деяких з зазначених формоутворювачів, носіїв або стабілізаторів у результаті приводить до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполуки відповідно до даного винаходу може бути різною, наприклад, залежно від конкретного застосування, для якого передбачено лікування, способу введення сполуки, стану здоров'я пацієнта та судження лікаря, що призначає ліки. Пропорція або концентрація описуваної авторами сполуки у фармацевтичній композиції може бути різною, залежно від багатьох факторів, включаючи дозу, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) та шлях введення. Наприклад, описувані авторами сполуки можуть бути передбачені у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від близько 0,1 до близько 10 95 (мас./06б.) сполуки для парентерального введення. Деякі типові діапазони доз становлять від близько 1 мкг/кг до близько 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах реалізації діапазон доз становить від близько 0,01 мг/кг до близько 100 мг/кг маси тіла на добу.
Доза зазвичай залежить від таких змінних, як тип та ступінь прогресування хвороби або порушення, загальний стан здоров'я конкретного пацієнту, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад формоутворювача та шлях введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих залежності "доза-ефект", побудованих за результатами випробувань іп міго або на тваринних моделях.
Композиції відповідно до винаходу також можуть включати один або декілька додаткових фармацевтичних засобів, таких як хіміотерапевтичний засіб, стероїд, протизапальна сполука або імунодепресант, приклади яких перераховані авторами.
Набори
Даний винахід також включає фармацевтичні набори, застосовувані, наприклад, у лікуванні або профілактиці пов'язаних з РІЗК хвороб або порушень, таких як рак, причому набори включають один або декілька розділів, що містять фармацевтичну композицію, яка включає бо терапевтично ефективну кількість описуваної авторами сполуки. Такі набори також можуть,
якщо буде потреба, включати один або декілька традиційних компонентів фармацевтичних наборів, таких як, наприклад, ємності з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, додаткові ємності та т.п., які можуть бути очевидними для фахівців у даній галузі. Набір також може включати інструкції, у вигляді вкладишів або ярликів із зазначенням кількості компонентів, що вводяться, рекомендаціями з введення та/або рекомендації зі змішування компонентів.
ПРИКЛАДИ
Приклад (1. (28, 55)-5-2-(18)-1-гідроксиетил|)|-1 Н-імідазо|4,5-4|гієно|3,2-б|піридин-1- ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)лацетонітрил
ТМ он (Ь ух
М і -5 с
М
Стадія 1. трет-бутил (45)-2,2-диметил-4-вініл-1,3-оксазолідин-З-карбоксилат
До суспензії метилтрифенілфосфонійброміду (5,63 г, 15,8 ммоль) у тетрагідрофурані (140 мл) додавали 2,5 М н-бутиллітію у гексані (7,35 мл, 18,4 ммоль). Розчин насичено-червоного кольору перемішували при 0 "С протягом 1 год. Потім по краплям при 0 "С додавали розчин трет-бутил (4К)-4-форміл-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-З-карбоксилату (від АїЇйгісй, 3,01 г, 13,1 ммоль) у тетрагідрофурані (7,3 мл). Розчин червоного кольору нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 12 год. До реакційної суміші додавали гексани у співвідношенні 4:1 (об'єм/об'єм). Суспензію фільтрували через целіт та фільтрат концентрували. Залишок, що утворився у результаті, очищували шляхом флеш-хроматографії (з елююванням 10 95 етилацетатом у гексанах) для одержання потрібної сполуки у вигляді безбарвного масла (1,92 г, 64 Об).
Стадія 2. трет-бутил (15)-1-(гідроксиметил)проп-2-ен-1-ілІкарбамат
До розчину трет-бутил (45)-2,2-диметил-4-вініл-1,3-оксазолідин-3-карбоксилату (1,90 г, 8,36 ммоль) у метанолі (83 мл) додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (0,80 г, 4,2 ммоль) при 0 "С. Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури протягом доби. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином МанНсСОз, концентрували, а потім розбавляли етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим МанНсСоОз (2х) та сольовим розчином, висушували над Ма»5О», фільтрували та концентрували для одержання потрібного продукту у вигляді безбарвного масла (1,187 г, 76 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,81 (1Н, м), 5,25 (2Н, м),
Зо 4,90 (1Н, м), 4,25 (1Н, ш с), 3,67 (2Н, м), 1,45 (9Н, с) м.ч.
Стадія 3. трет-бутил о 15)-1-ЧП1-(«гідроксиметил)проп-2-ен-1-іл|Іоксиуметил)проп-2-ен-1- іл|карбамат
У колбу завантажували трет-бутил |(15)-1-(гідроксиметил)проп-2-ен-1-ілікарбамат (0,401 г, 2,14 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (59 мг, 0,064 ммоль), М, М'-(15, 25)- циклогексан-1,2-діїлбісІ2-(дифенілфосфіно)-1-нафталімід| (150 мг, 0,19 ммоль) та 4- диметиламінопіридин (78 мг, 0,64 ммоль). Реакційну суміш тричі продували М», а потім послідовно додавали метиленхлорид (21,3 мл) та 1,0 М триетилборан у ТГФф (130 мкл, 0,13 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвил. додавали 2-вінілоксиран (0,150 г, 2,14 ммоль) та суміш, що утворилася у результаті, перемішували протягом доби. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном та насиченим розчином МансСоз. Органічний шар відокремлювали та висушували над Ма»5О»5, фільтрували та концентрували. Необроблений залишок очищували шляхом флеш-хроматографії (з елююванням 0-50 95 етилацетатом / гексанами) для одержання потрібного продукту (0,271 г, 49 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 5,85 (ІН, м), 5,67 (ІН, м), 5,84-5,17 (4Н, м), 4,83 (1Н, м), 4,30 (1Н, ш с), 3,83 (1Н, м), 3,69 (1Н, дд, 9У-4,51 6,9 Гц), 3,54 (2Н, м), 3,36 (1Н, дд, У-4,516,9 Гу), 1,45 (9Н, с) м.ч.
Стадія 4. 2-((25)-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|бут-3-ен-1-іл)уокси)бут-3-ен-1-ілацетат
До суміші трет-бутил и ((15)-1-411-(гідроксиметил)проп-2-ен-1-іл|окси)уметил)проп-2-ен-1- іл|карбамату (268 мг, 1,04 ммоль) у метиленхлориді (10 мл) додавали триетиламін (435 мкл, 3,12 ммоль). Суміш охолоджували до 0 "С та по краплям додавали ацетилхлорид (150 мкл, 2,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім гасили водою. Органічний шар концентрували та залишок, що утворився у результаті, очищували на силікагелі (з елююванням 20 95 етилацетатом / гексанами) для одержання потрібного продукту (0,26 г, 85 95). Розрахунки РХМС для СіоНівМОз (М-100--Н): т/2-200,1; виявлено: 200,1.
Стадія 5. 4(55)-5-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|-5,6-дигідро-2Н-піран-2-ілуметилацетат
У 500 мл двогорлу колбу з круглим дном додавали бензиліден(дихлор)(1,3-
димезитилімідазолідин-2-ід-2-ілуутрициклогексилфосфораніл)рутеній (38 мг, 0,044 ммоль). Після триразового продування азотом додавали дихлорметан (безводний, 8 мл) з наступним додаванням 2-((25)-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|бут-3-ен-1-іл)іокси)бут-3-ен-1-ілацетату (265 мг, 0,885 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год.
Суміш концентрували іп масио. Залишок очищували шляхом флеш-хроматографії (з елююванням гексанами до 25 95 ЕІОАсС у гексанах) для одержання потрібного продукту у вигляді бурого масла (0,205 г, 8595). Розрахунки РХМС для СеНі«МО5 (М--Н-Ви-Н): т/25-216,1; виявлено: 216,1. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 5,94 (0,17 Н, м), 5,84 (0,83Н, м), 5,69 (1Н, м), 4,89 (0,13ЗН, м), 4,70 (0,83Н, м), 4,25 (1Н, м), 4,05 (4Н, м), 3,56 (0,13Н, м), 3,38 (0,87Н, м), 2,04 (2,49Н, с), 2,03 (0,51Н, м), 1,38 (9Н, с) м.ч. (продукт являв собою суміш «5:1 транс- та цис-ізомерів).
Стадія 6. ((55)-5-аміно-5,6-дигідро-2Н-піран-2-іл|метилацетат
До розчину /555)-5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5,6-дигідро-2Н-піран-2-іл)уметилацетату (205 мг, 0,756 ммоль) у метиленхлориді (5,2 мл) додавали 4,0 М хлористого водню у діоксані (1,5 мл, 6,0 ммоль). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 6 год.
Розчинник видаляли при зниженому тиску для одержання потрібного продукту у вигляді білої твердої речовини. Розрахунки РХМС для СвНі«МОз (М--НУ": пт/2-172,1; виявлено: 172,1.
Стадія 1. 1(55)-5-Кб-нітротієноЇЗ3,2-б|піридин-7-іл)аміно!|-5,6-дигідро-2Н-піран-2- ілуметилацетат
Суміш 7-хлоро-6-нітротієно|З3,2-б|Іпіридину (156 мг, 0,727 ммоль), (55)-5-аміно-5,6-дигідро- 2Н-піран-2-іл|метилацетату (129 мг, 0,754 ммоль) і М, М-дізопропілетиламіну (0,26 мл, 1,5 ммоль) у ізопропіловому спирті (1,7 мл) обробляли при 90 "С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували та очищували шляхом флеш-хроматографії для одержання потрібного продукту (0,21 г, 83 95). Розрахунки РХМС для С15БНієМзО55 (МН): т/2-350,1; виявлено: 350,0.
Стадія 8. 4(55)-5-|(б-амінотієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-7-іл)аміно|гетрагідро-2Н-піран-2-ілуметилацетат
Суміш 3(55)-5-К6б-нітротієно|3,2-б|Іпіридин-7-іл)аміно|-5,6-дигідро-2Н-піран-2-ілуметилацетату (210 мг, 0,600 ммоль) та 10 9о паладію на вугіллі (0,21 г) у метанолі (4,0 мл) піддавали впливу балонного тиску Не при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували та очищували шляхом флеш-хроматографії (з елююванням 15 95 метанолом у дихлорметані) для одержання потрібного продукту (145 мг, 75 95). Розрахунки РХМС для 000 біБНгоМзОз5 (МАН): т/2-322,1; виявлено: 322,0.
Стадія 9. (14К)-1-1-(35)-6-«гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ілІ|-1 Н-імідазо|4,5-49|гієної|3,2-
Б|Іпіридин-2-іл)етанол
Суміш (2К)-2-гідроксипропанаміду (131 мг, 1,47 ммоль) та триетилоксонійтетрафтороборату (263 мг, 1,38 ммоль) у ТГФ (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Розчинник видаляли та залишок розчиняли у етанолі (0,85 мл) та додавали до суспензії 4(55)-5- (Кб-амінотієноЇ3,2-б|Іпіридин-7-іл)аміно|гетрагідро-2Н-піран-2-ілуметилацетату (145 мг, 0,451 ммоль) у етанолі (3,1 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою (1,0 мл). Додавали гідроксид літію (32,4 мг, 1,35 ммоль) та суміш перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли метанолом і очищували шляхом препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елюювання градієнтом ацетонітрил / вода з вмістом 0,1 95 гідроксиду амонію при швидкості потоку 60 мл/хвил.) для одержання потрібного продукту у вигляді білої твердої речовини (95 мг, 63 95).
Розрахунки РХМС для СівєНгоМзОз5 (МАН): пт/2-334,1; виявлено: 334,0.
Стадія 10: (ок, 55)-5-42-(1Н8)-1-гідроксиетилі|-1 Н-імідазо|4,5-4|гієноЇ3,2-б|піридин-1- ілутетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил 4-метилбензолсульфонат та (25, 55)-5-42-К1Н8)-1- гідроксиетилі|-1 Н-імідазої|4,5-4а|гієноЇ3,2-б|Іпіридин-1-ілутгетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил 4- метилбензолсульфонат
До розчину (15)-1-11-(35)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл|-1 Н-імідазої|4,5- дігієноЇ3,2-б|Іпіридин-2-іліетанолу (100 мг, 0,300 ммоль) (попередня стадія) у метиленхлориді (3,4 мл) та піридині (0,146 мл, 1,80 ммоль) додавали п-толуолсульфонілхлорид (57,2 мг, 0,300 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (1,8 мг, 0,015 ммоль) при 0 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом доби. Реакційну суміш концентрували, розбавляли метанолом та очищували шляхом препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елюювання градієнтом ацетонітрил / вода з вмістом 0,1 95 гідроксиду амонію при швидкості потоку 60 мл/хвил.) для одержання двох піків. При аналітичній ВЕРХ (У/аїег5 Зи!ипРіге С18, 2,1 х 50 мм, 5
МКМ; швидкість потоку З мл/хвил.; об'єм, що вводиться 2 мкл; при градієнті від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,025 95 ТФОК, В - ацетонітрил)): перший пік (45,3 мг, 31 95) час утримання 1,81 хвил., розрахунки РХМС для СгзНавєМзО5о2 (МаН): пт/»-488,1; виявлено: 488,1. Другий пік (8,5 мг, 5,8 95) час утримання 1,88 хвил., розрахунки РХМС для СгзНгєМзО552 (МАН): т/2-488,1; 60 виявлено: 488,1.
Стадія 11. (ок, 55)-5-42-(1Н8)-1-гідроксиетилі|-1 Н-імідазо|4,5-4|гієноЇ3,2-б|піридин-1- ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)лацетонітрил
Суміш (ок, 55)-5-42-(1Н8)-1-гідроксиетилі|-1 Н-імідазо|4,5-4|гієноЇ3,2-б|піридин-1- ілутетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил 4-метилбензолсульфонату (з 1-го піку попередньої стадії, 27 мг, 0,055 ммоль) та ціаніду натрію (4,5 мг, 0,092 ммоль) у диметилсульфоксиді (0,4 мл) перемішували при 50 "С протягом 4 год. Після охолодження суміш розбавляли метанолом та очищували шляхом препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елюювання градієнтом ацетонітрил / вода з вмістом 0,1 95 гідроксиду амонію при швидкості потоку 30 мл/хвил.) для одержання потрібного продукту (14,5 мг, 76 95). Розрахунки РХМС для С17Н1аМаО25 (М.Н): т/2-343,1; виявлено: 343,0. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц) б 9,51 (1Н, с), 8,45 (1Н, д, 9У-5,5 Гу), 7,97 (1Н, д, уУ-5,,5 Гу), 5,31 (1Н, м), 5,20 (1Н, м), 4,31 (1Н, м), 4,23 (1Н, м), 4,02 (1Н, м), 2,96 (ІН, дд, 9У-17,0 і 4,5 Гц), 2,85 (1Н, дд, У-17,0 11 4,5 Гц), 2,66 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 1,73 (ІН, м), 1,69 (ЗН, д, 9У-6,5 Гу) м.ч.
Приклад Та. Гідрат (2К, 55)-5-42-М1Н)-1-гідроксиетилі-1 Н-імідазо|4,5-4|гієноЇ3,2-б|піридин-1- ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)іацетонітрилу ку
А. М: лк!
М З
Го,
М
(28, 0 55)-5-2-К18)-1-гідроксиетил|-1 Н-імідазо|4,5-4|гієно|3,2-б|піридин-1-ілутетрагідро-2Н- піран-2-іл)лацетонітрил (52 мг, 0,15 ммоль) відповідно до Прикладу 25 кристалізували з суміші ацетонітрилу (8 мл) та води (4 мл). Зібрані призматичні кристали, що утворилися, були придатними для рентгенівського аналізу кристалічної структури.
Дані кристалу показують: «0,520 х 0,180 х 0,100 мм, орторомбічні, Р212121, а-6,962(3) А, р-11,531(4) А, с-20,799(7) А, Моі-1669,6(10) Аз, 7-4, Т - -1002С, молекулярна маса за формулою сполуки - 359,42, густина - 1,430 г/см3, мк(Мо) - 0,22 мм".
Збір даних здійснювали на системі Вгикег ЗХМАКТ АРЕХ-ЇІІ ССО, МокКаїрна- випромінювання, стандартна фокусуюча трубка, потужність живлення аноду - 50 кВ х 42 мА, відстань від кристалу до пластини - 5,0 см, 512 х 512 пікселів / рамку, центр пучка - (256,13, 253,14), всього рамок - 1151, осциляція / рамка - 0,507, експозиція / рамка - 10,1 сек/рамка, ЗАЇІМТ-інтеграція,
ЯКІ хвил./макс. - (-9, 9, -15, 15, -27, 27), ввід даних у 5Пеїх-17025, унікальні дані - 3975, діапазон 2--ета - від 3,92 до 55,72", завершеність до 2-тета 55,72-99,80 95, В(іпі-х) - 0,0681,
Зо застосовували корекцію БАСАВ5.
Структуру розділяли з використанням хХ5(ЗПпеїхі), уточнювали з використанням пакету програм 5ПеїхіїЇ, уточнення способом найменших квадратів у повноматричному наближенні по Е 2, коефіцієнти розсіювання з Іпі. Тар. Мо! С Табріе5 4.2.6.8 та 6.1.1.4, кількість даних - 3975, кількість обмежень - 0, кількість параметрів - 235, співвідношення даних/параметрів - 16,91, критерій погодження по Е--1,04, В-індекси (»45ідта()| К1-0,0505, м/к2-0,1242, В-індекси (всі дані) Б1-0,0769, м/52-0,1401, пік та яма макс. різниці - 0,724 і -0,277 е/Аз, уточнений параметр
Флека - -0,12(13), усі атоми водню СН уточнювали із застосуванням моделі обмеження. Атоми водню ОН виявляли за відмінним відображенням та повністю уточнювали.
Результати показали, що асиметрична одиниця містить одну молекулу та одну воду, як показують термальні еліпсоїди, побудовані з 50 95 рівнем ймовірності.
Стереохімія у кожному з трьох стереоцентрів (як вказується у назві та структурі зазначеної сполуки) підтверджувалася. Параметр Флека, уточнений до 0,28(24), вказував на правильну енантіомерну установку.
Приклад 2. 4-І3-(ціанометил)-3-(35'-диметил-1Н, 1'Н-4,4"-біпіразол-1-іл)уазетидин-1-іл|-2,5- дифторо-М-К15)-2,2,2-трифторо-1-метилетиліІбензамід
КЕ
КМ
М-М нев
Е
/
НнМ-М
Стадія 1: 2,4,5-трифторо-М-(15)-2,2,2-трифторо-1-метилетил|бензамід
До розчину 2,4,5-трифторобензенової кислоти (5,00 г, 28,4 ммоль) у ацетонітрилі (50 мл)
додавали М, М-диметилформамід (40 мкл) з наступним додаванням оксалілхлориду (3,60 мл, 42,6 ммоль). Через 90 хвил. леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок випаровували разом з ацетонітрилом (50 мл). Потім залишок розчиняли у метиленхлориді (50 мл). Цей розчин по краплям додавали у охолоджену (на льодяній бані) суміш (25)-1,1,1- трифторпропан-2-амінгідрохлориду (5,52 г, 36,9 ммоль) (від Зупдиезі, 98 Фо е.н.) у толуолі (100 мл) та 0,5 М водного розчину гідроксиду натрію (142 мл, 71,0 ммоль). Після додавання льодяну баню видаляли та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом доби. Органічний шар відокремлювали. Водний шар екстрагували метиленхлоридом (50 мл). Комбіновані органічні шари промивали 20 95 сольовим розчином (75 мл) та водою (2 х 75 мл), висушували над Мд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску для одержання потрібного продукту (6,49 г, 84 95), який безпосередньо використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 9,01 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,92 - 7,50 (м, 2Н), 4,76 (м, 1Н), 1,31 (д, 9У-7,0 Гу, ЗН) м.ч. Розрахунки
РХМС для СіоНвЕєМО (М-а1)7: т/2-272,0; виявлено: 272,0.
Стадія 2: 2,5-дифторо-4-(3-гідроксиазетидин-1-іл)-М-(15)-2,2,2-трифторо-1- метилетилі|бензамід
Суміш 2,4,5-трифторо-М-(15)-2,2,2-трифторо-1-метилетил|бензаміду (6.39 г, 23,6 ммоль), азетидин-3З-олгідрохлориду (3,19 г, 28,3 ммоль) та 1,8-діазабіцикло(|5.4.Ф0)ундец-7-ену (8,81 мл, 58,9 ммоль) у ацетонітрилі (25 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАс (75 мл) та промивали 1 н НСЇІ (50 мл), 1 н Мансоз (60 мл), 20 96 сольовим розчином (50 мл) та водою (75 мл). Водні шари екстрагували Е(Ас (100 мл). Органічні шари комбінували, висушували над М950», фільтрували та концентрували при зниженому тиску для одержання на виході потрібного продукту (7,59 г, 91,8 95). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,38 (дд, У-8,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,27 (дд, У-12,8, 6,5 Гц, 1Н), 6,38 (дд, У-12,3, 7,5 Гц, 1Н), 5,71 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 4,74 (дп, 9У-15,3, 7,6 Гц, 1Н), 4,62 - 4,46 (м, 1Н), 4,30 - 4,15 (м, 2Н), 3,71 (м, 2Н), 1,29 (д,
У-71 Гц, ЗН) м.ч... Розрахунки РХМС для СізНіаЕ5М2О» (М--1): т/2-325,1; виявлено: 325,1.
Стадія 3: 2,5-дифторо-4-(3-оксоазетидин-1-іл)-М-(15)-2,2,2-трифторо-1-метилетилі|бензамід
До розчину 2,5-дифторо-4-(3-гідроксиазетидин- 1-іл)-М-((15)-2,2,2-трифторо-1- метилетил|бензаміду (7,57 г, 23,3 ммоль) у метиленхлориді (93 мл) додавали йодбензолдіацетат (9,40 г, 29,2 ммоль) та вільний радикал 2,2,6,6-тетраметил-1- піперидинілокси (1,82 г, 11,7 ммоль) (ТЕМРО) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом доби. Суміш розбавляли ЕАс (100 мл), промивали 0,5М Мансо»з (2 х 80 мл), 20 906 сольовим розчином (100 мл) та водою (100 мл). Водні шари екстрагували етилацетатом (75 мл). Органічні екстракти комбінували, висушували над
Ма5оО»з, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували шляхом флеш-хроматографії на силікагелевій колонці з елююванням етилацетатом від 0 95 до 5 95 у метиленхлориді для одержання сирого продукту, який перекристалізували з МТВЕ (50 мл) та гептану (100 мл) для одержання потрібного продукту (5,44 г, 72 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,52 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 9У-12,5, 6,5 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 9-12,1, 7,6 Гц, 1Н), 4,90 (д, 9-21 Гц, 4Н), 4,86 - 4,68 (м, 1Н), 1,31 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН) м.ч...
Розрахунки РХМС для СізНігЕ5М2Ог» (М--1): т/27-323,1; виявлено: 323,0.
Стадія 4: 4-(З--ціанометилен)азетидин-1-іл|-2,5-дифторо-М-(15)-2,2,2-трифторо-1- метилетилі|бензамід
Діетилціанометилфосфонат (1,95 мл, 11,8 ммоль) по краплям додавали до охолодженого (на льодяній бані) розчину 1,0 М трет-бутоксиду калію у ТГф (11,8 мл, 11,8 ммоль), який розбавляли тетрагідрофураном (12 мл). Баню видаляли та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 90 хвил. Реакційний розчин знову охолоджували за допомогою льодяної бані. Підготовленій раніше розчин потім додавали протягом 12 хвил. до охолодженого (на льодяній бані) розчину 2,5-дифторо-4-(3-оксоазетидин- 1-іл)-М-К15)-2,2,2-трифторо-1-метилетилібензаміду (4,00 г, 12,4 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвил. Льодяну баню видаляли та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом доби, потім гасили шляхом додавання 2095 сольового розчину (75 мл) та етилацетату (75 мл). Органічний шар відокремлювали.
Водний шар екстрагували етилацетатом (50 мл). Комбіновані органічні шари висушували над
Ма5оО»з, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували шляхом флеш-хроматографії на силікагелевій колонці з етилацетатом у гексанах (від 0 95 до 30 95) для одержання на виході потрібного продукту (2,6 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,59 - 8,37 (м, 1Н), 7,33 (дд, У-12,5, 6,4 Гц, 1Н), 6,59 (дд, 9У-12,0, 7,4 Гц, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 4,94 - 4,75 (м, 4Н), 4,76 (м, 1Н), 1,31 (д, 9-7,1 Гц, ЗН) м.ч. Розрахунки РХМС для Сі5НІзЕ5МзО (М--1): т/2-346,1; 60 виявлено: 346,1.
Стадія 5: 4-(3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)іазетидин-1-іл)-2,5-дифторо-М-(15)-2,2,2-трифторо-1-метилетилі|бензамід
Суміш 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (1,00 г, 5,15 ммоль), 4-І3- (ціанометилен)азетидин-1-іл|-2,5-дифторо-М-(15)-2,2,2-трифторо-1-метилетилі|бензаміду (1,78 г, 5,15 ммоль) та 1,8-діазабіцикло|5.4.ФЗундец-7-ену (0,31 мл, 2,1 ммоль) у ацетонітрилі (20,2 мл) нагрівали при 50 "С протягом доби. Після охолодження розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок використовували на наступній стадії без подальшого очищення. Розрахунки
РХМС для СгаНгвВЕ5М5Оз (М--1)7: пп/2-540,2; виявлено: 5401.
Стадія 6: 4-І3-(ціанометил)-3-(35'-диметил-1Н, 1'Н-4,4-біпіразол-1-ілуазетидин-1-іл|-2,5- дифторо-М-К15)-2,2,2-трифторо-1-метилетиліІбензамід
Суміш 4-(3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразол-1- іл)азетидин-1-іл)-2,5-дифторо-М-(15)-2,2,2-трифторо-1-метилетил|бензаміду (329 мг, 0,610 ммоль), 4-бром-3,5-диметил-1 Н-піразолу (206 МГ, 1,18 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (110 мг, 0,098 ммоль) та карбонату натрію (320 мг, 3,0 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл)/воді (5 мл) продували азотом та перемішували при 110" протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАс, промивали водою та сольовим розчином, концентрували. Залишок очищували спочатку силікагелем (з елююванням 0-10095 ЕЮАс / гексанами, а потім 10 95 метанолом / дихлорметаном), а потім шляхом препаративної РХМС (колонка ХВгідде С18, елюювання градієнтом ацетонітрил / вода з вмістом 0,1 95 гідроксиду амонію при швидкості потоку 60 мл/хвил.) для одержання потрібного продукту (30 мг, 9,7 96). "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 12,17 (1Н, с), 8,45 (1Н, д, 9У-8,0 Гі), 8,10 (1Н, с), 7,70 (1Н, с), 7,34 (ІН, м), 6,61 (1Н, с), 4,77 (1Н, м), 4,62 (2Н, д, 9У-9,0 Гц), 4,39 (1Н, д, 9У-9,0 Гу), 3,64 (2Н, с), 2,22 (6Н, с), 1,31 (6Н, д, 9У-7,0 Гу) м.ч., Розрахунки РХМС для СгзНазЕ5М7О (Ман): т/2-508,2; виявлено: 508,0.
Приклад А: Іп міо аналіз ЗАК кінази
Дані сполуки випробовували на інгібіторну активність об'єктів ЧАК у відповідності з наступним іп міго аналізом, описуваним у публікації РагкК еї аї., Апапуїїса! Віоспетівігу 1999, 269, 94-104. Каталітичні домени ЧУАКІ1 людини (аа. 837-1142), ЗАКа2 (аа. 828-1132) ії УАКЗ (аа. 781- 1124) експресували з використанням бакуловірусу у клітинах комах та очищали. Каталітичну
Зо активність УАКІ, ЧАК? або ШОАКЗ аналізували шляхом вимірювання фосфорилювання біотинільованого пептиду. Фосфорильований пептид виявляли за допомогою гомогенної флуоресценції з розділенням у часі (НТК). Показники ІСво сполук вимірювали для кожної кінази у 40 мкл реакційних сумішей, які містили фермент, АТФ та 500 нМ пептиду у 50 мМ Ттгі5-буферу (рН 7,8) з 100 мМ Масі, 5 мМ ДТТ та 0,1 мг/мл (0,01 95) БСА. Для вимірювань ІСв5о 1 мМ концентрація АТФ у реакційних сумішах становила 1 мМ. Реакції здійснювали при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім припиняли з використанням 20 мкл 45 мМ ЕДТА, 300 нм
ЗА-АРС, 6 нМ Еи-Руг0О у аналітичному буфері (Регкіп ЕІтег, Во5іоп, МА). Зв'язування з міченим європієм антитілом здійснювали протягом 40 хвилин та сигнал НТЕЕ вимірювали на обладнанні для зчитування планшетів РНЕКАЗзІаг (ВМО, Сагу, МС). Дані для інгібіторів АКТ та/або ЗАК2 одержували шляхом випробування сполуки шляхом аналізу згідно із Прикладом А при 1 мМ
АТФ.
Приклад В: сцинтиляційний аналіз зближення РІЗКО
Матеріали
ІМ-ЗРІАТФ (10 мКі/мл) отримували від компанії Регкіп-ЕІтег (Волтгем, Массачусетс).
Субстрат ліпідкінази, О-міо-фосфатидилінозит 4,5-бісфосфат (РІаІп5(4,53Р2)0. (ж)-вп-1,2-ди-О- октаноїлгліцерил, 3-О-фосфо-зв'язаний (РІР2), САБ 204858-53-7, отримували від компанії
Еспеїоп Віовсієпсе5 (Солт-Лейк-Сіті, Юта). РІЗКО (р1106 /рв5а) отримували від компанії МіПіроге (Бедфорд, Массачусетс). АТФ, МоСіІ», ДТТ, ЕДТА, МОРБ5 та СНАР5 отримували від компанії
Зідта-АїдИсн (Сент-Луїс, Міссурі). Аглютинін з проростків пшениці (М/ЗА), Мі РА сцинтиляційні шарики отримували від компанії СЕ Неайпсаге Ше Зсіепсез (Піскатауей, Нью-
Джерсі).
Реакцію кінази проводили у білому полістироловому 384-лунковому планшеті від Тпегто
Еі5пег 5сієпійіс у кінцевому об'ємі 25 мкл. Інгібітори спочатку піддавали серійним розведенням у
ДМСО та додавали у лунки планшету перед додаванням інших компонентів реакції. Кінцева концентрація ДМСО у аналізі становила 0,595. Аналізи РІЗК здійснювали при кімнатній температурі у 20 мМ МОР», рн 6,7, 10 мМ Масі», 5 мМ ДТ та СНАРЗ 0,03 95. Реакції запускали шляхом додавання АТФ, кінцева реакційна суміш складалася з 20 мкМ РІР2, 20 мкМ АТФ, 0,2 мкКі (у-3Р| АТФ, 4 НМ РІЗКО. Реакційні суміші інкубували протягом 210 хвил. та реакцію припиняли шляхом додавання 40 мкл кульок РА, суспендованих у буфері, що гасить: 150 мМ бо фосфату калію, рН 8,0, 20 95 гліцерину. 25 мМ ЕДТА, 400 мкМ АТФ. Кінцева концентрація кульок
ЗРА становила 1,0 мг/мл. Після запечатування планшети збовтували протягом доби при кімнатній температурі та центрифугували при 1800 об./хвил. протягом 10 хвилин, радіоактивність продукту визначали за допомогою сцинтиляційного рахунку на Торсоипі (РегКіп-ЕІтег). Визначення ІСво здійснювали шляхом коригування кривої відсоткової контрольної активності за логарифмом концентрації інгібітору із застосуванням програми
СгтаррРавд Ргізт 3.0. Дані для інгібіторів РІЗКО отримували шляхом дослідження сполук шляхом аналізу відповідно до Прикладу В.
Приклад С: Модель Пфейффера для лімфоми
Способи:
Самкам мишей 5СІЮО (у віці від 5 до 8 тижнів, Спаге5 Кімег Гарогайогієб5, УмМітіпоїп, МА) інокулювали 1 х 107 пухлинних клітин (Пфейффера, АТСС МоСтІ -2632, Манасас, Віргінія) та матригель (ВО Віозсіепсе5 Ме354234) у 0,2 мл стерильного сольового розчину. Інокуляцію здійснювали підшкірно у бік. Фрагменти пухлинної тканини (близько З мм х З мм) збирали через 3-6 тижнів після інокуляції культивованих клітин та підшкірно імплантували замість клітинної інокуляції. Фрагменти тканини імплантували у вигляді фрагментів солідної пухлини за допомогою тупокінцевих щипців. Лікування мишей з пухлинами починали через 15-25 днів після інокуляції пухлини, в залежності від розміру пухлини. Тварин сортували для одержання приблизно рівноцінних середніх об'ємів пухлини у кожній групі. Мінімальний середній об'єм пухлини у всіх групах становив 150 мм3 у перший день лікування, та групи складалися з 7 тварин. Експериментальний терапевтичний засіб відповідно до Прикладу 347 вводили мишам перорально (РО). Частота лікування становила 2 рази на день протягом як мінімум 14 днів для забезпечення ефективності. Розмір підшкірних пухлин вимірювали від 2 до З разів на тиждень із застосуванням цифрового штангенциркуля. Об'єм пухлини розраховували шляхом вимірювання пухлини у 2-х вимірах та із застосуванням рівняння: Об'єм - |Довжина х (Ширина2))/2; де більше число означало довжину, та менше число означає ширину. Якщо утворювались множинні пухлини, кінцевий об'єм був сумою окремих пухлин згідно з тим же рівнянням: наприклад, для 2 пухлин об'єм - ДІ х (М/И)2)/2) ї- ДІ2 х (М/2)2/23. Вплив на ріст пухлини виражали як відсоток інгібування росту пухлини (951). відсоток ТОЇ розраховували за рівнянням: (1 - (Тх-об'єм / контр. об'єм))7100, де контрольний об'єм означав об'єм оброблюваної основою або не
Зо оброблюваної пухлини на даний день, та Тх-об'єм означав об'єм пухлини у будь-якій експериментальній групі на той же день. Статистичні відмінності між експериментальними та контрольними групами визначали із застосуванням АМОМА: однофакторний тест.
Результати:
Сполуку 32с (див. Таблицю 2 вище) оцінювали як окремий агент у моделі Пфейффера з ксенотрансплантатом дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми людини, підтип МНІ.
Ракові клітини Пфейффера виявились чутливими до антипроліферативного ефекту відповідно до Прикладу 347 іп міго. Таким чином, була встановлена пухлинна модель на основі підшкірної інокуляції пухлинних клітин у організм мишей 5СІЮ з ослабленим імунітетом, та миші з пухлиною два рази на день отримували пероральні дози основи або Сполуки 32с у кількості 0,3, 1, З або 10 мг/кг протягом 14 днів. Лікування Сполукою 32с пригнічувало ріст пухлини на 22 95, 24 У, 36 95 та 58 95 (відсоток інгібування росту пухлини) із збільшенням дози.
Приклад 0. Вестерн-блотинг аналіз
У представленому нижче вестерн-блотинг аналізі використовували наступні матеріали та способи. Клітини (5 мільйонів) піддавали лізису у об'ємі 300 мкл лізисного буферу. Розчинні фракції збирали шляхом центрифугування. 25 мкл лізату клітин завантажували у трис-гліцинові поліакриламідамідні гелі та піддавали електрофорезу. Білки переносили у нітроцелюлозну мембрану та досліджували антитілами від Сеї! Зідпаїйпуд ТесппоЇоду на наступні білки: фосфо- аз У705, фосфо-АКІ 5473, ріт!, ріт2, ріт3, с-тус, фосфо-р7056К, рпо5по-56, фосфо-Вай 5112 та актин.
Приклад Е. Рівень ІЛб та ІЛІ10 у лініях клітин
Високий рівень ІЛб та ІЛІ10 спостерігали у різних лініях клітин ОСІ ВСІ. (Фіг. 1А). ІЛ6 та ІЛІ1О також продемонстрували активацію сигналу ЧАК/5ТАТ, причому ІЛІО був більш сильним активатором сигналу ЗАК/5ТАТ у порівнянні з ІЛб по всій панелі ліній клітин СІ ВСІ. (Фіг. 18).
Високий рівень ІЛб і ІЛІ1О присутній у сироватці пацієнтів з СІ ВСІ. та корелює з більш короткою безподійною виживаністю та більш високим показником Міжнародного прогностичного індексу.
Приклад Р. ІЛІ10 надає клітинам Пфейффера резистентність до інгібування РІЗКО, яка може бути обернена блокуванням УАК1/2 або УАКІ1
Аналіз проліферації клітин
Клітини дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми висівали у кількості 2000 клітин/лунку бо у 96-лункові культуральні планшети за відсутності або у присутності 10 нг/мл ІЛІО. Сполуки додавали до цих клітин після розведення спочатку у ДМСО, а потім у культуральному середовищі (4х концентрація). Клітини культивували у інкубаторі протягом З днів з 5 95 СО».
Проліферацію клітин визначали із застосуванням аналізу Сеї! Тіе-Сіом/ (Рготеда, Медісон,
Вісконсин). Аналіз проліферації клітин здійснювали спочатку на клітинах Пфейффера (лімфома
В-клітин зародкового центру (СВ) - дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома (5С8В- рІВСу) та клітинах НВІ-1 (активована В-клітиноподібна (АВС) дифузна великоклітинна В- клітинна лімфома (АВС-ОІ ВСІ).
Фіг. 2А показує 9о інгібування у аналізі проліферації клітин на клітинах Пфейффера в залежності від концентрації Сполуки 28 (інгібітор РІЗКО) з основою (ДМСО), ДМСО-ІЛІ1О та
ДМСОчІЛІОгруксолітиніб (інгібітор ЧОАКІЛАК2). Фіг. 2В показує 95 інгібування у аналізі проліферації клітин на клітинах Пфейффера в залежності від концентрації Сполуки 28 (інгібітор
РІЗКО) з основою (ДМСО), ДМСОчІЛ10 та ДМСОчІЛІОжСполука 7 (селективний інгібітор ЗАКТ).
Результати показують, що ІЛІО надає клітинам Пфейффера резистентність до інгібування
РІЗКО, але ця резистентність може бути обернена шляхом блокування сигналу УАКІ1 та/або
ЧУАК2. Таким чином, спостерігається синергетичний вплив на проліферацію клітин Пфейффера при застосуванні інгібітору РІЗКО та інгібітору ЗАКІ та УАК2 у комбінації. Синергізм також спостерігався без ІЛІ10. При цій комбінації також спостерігалась індукція апоптозу.
Подібні результати спостерігались у клітинах НВІ-1 при застосуванні руксолітинібу. відповідно, Фіг. З показує 95 інгібування у аналізі проліферації клітин у клітинах НВІ-1 в залежності від концентрації Сполуки 28 (інгібітор РІЗКО) з основою (ДМСО), ДМСО-чІЛІ10 та
ДМСОчІЛІОгруксолітиніб (інгібітор ЧАКТ/ДАКЗ2).
Приклад 0. Індукована ІЛІ10 експресія Ріта блокується інгібітором УЗАК1/2
Клітини Пфейффера обробляли протягом 24 годин основою (ДМСО), руксолітинібом (18424), Сполукою 28 або Сполукою 28 та руксолітинібом (18424) з ІЛІ10 або без нього, а потім піддавали вестерн-блотингу для дослідження на наступні білки: фосфо-5іаїЗ3 705, фосфо-АКІ 5473, Ріт2, с-Мус, фосфо-р7056К, фосфо-56, фосфо-Вайд 5112 і актин. Фіг. 4 показує, що індукована ІЛІ1О експресія Ріт2 блокується руксолітинібом (інгібітором "АКТЛІАКЗ). ІЛб та ІЛІТО сприяють виживанню клітин через експресію Ріт2, яка залежить від активності ЛАК. Фіг. 4 також показує синергетичне зниження с-Мус та Р-56 при наявності комбінованого лікування
Зо Сполукою 28 та руксолітинібом. Зниженням білку с-Мус може бути обумовлений синергетичний ефект для комбінованого лікування.
Приклад Н. Індукована ІЛІ10 експресія Ріт2 блокується селективним інгібітором УАК1
Клітини Пфейффера обробляли протягом 24 годин основою (ДМСО), Сполукою 7, Сполукою 28 або Сполукою 28 та Сполукою 7 з ІЛІ10 або без нього, а потім піддавали вестерн-блотингу для дослідження на наступні білки: фосфо-5іаїЗ 705, фосфо-АКІ 5473, Ріт2, с-Мус, фосфо- р7о5бК, фосфо-56, фосфо-Вай 5112 та актин. Фіг. 5 показує, що ІЛІО-індукована експресія
Ріт2 блокується селективним інгібітором УАК1 (Сполука 7).
Приклад І. Підвищення ефективності інгібітору РІЗКО селективним інгібітором УАКІ1
Для дослідження впливу ІЛ-10 на ріст клітин та чутливість до інгібування шляху ВСЕ. використовували лінію клітин Пфейффера як модельної системи ОСІ ВСІ. Клітини Пфейффера відносяться до підтипу В-клітин зародкового центру (СВ) ОСІ ВСІ, продемонстрували експресію
РІЗКО, є чутливими до інгібування РІЗКО та активують шлях ЗАК/5ТАТ у відповідь на множинні цитокіни, як показано вище. Клітини Пфейффера обробляли протягом З днів різними концентраціями Сполуки 28 у присутності або за відсутності ІЛ-10 та 1 мкМ Сполуки 16 та ріст клітин вимірювали із застосуванням зчитування АТФ (див. Таблицю нижче). Як показано на
Фіг. 6, присутність ІЛ-10 змінювала активність Сполуки 28 у «10 разів (ІС5о-0,67 мкМ, - ІЛ-10;
ІСво-б6,36 мкМ, ж ІЛ-10). Додавання інгібітору УЧАКІ, Сполуки 16, змінювало цей ефект на обернений, і, таким чином, комбінація була у 50 разів більш активною. У цій системі лише інгібітор УАКІ не впливав (ІСво » 1 мкМ). Крім того, як показано на Фіг. 7 (на якій показано забарвлення Анексином-М клітин Пфейффера, оброблюваних протягом З днів у 10 95 ФБС жк
ІЛТО; Сполуку 16 випробовували при 1 мкМ), інгібування РІЗКО разом з сигналом УАКІ1 приводило до підвищеного апоптозу, тоді як ні один агент окремо не робив суттєвого впливу. ло еФБСЯМОЇГГ/:71 71111111 | 711 Сполука2?в | Сполукаїб | Сполука28 к Сполука 16
Приклад .). Вплив комбінованої обробки ЧАК! та РІЗКО на фосфорилювання 5ТАТЗ та інгібування рАКТ
Для оцінки впливу на подальші шляхи сигналу клітини Пфейффера обробляли Сполукою 28
-/- Сполука 16 протягом 4 годин, а потім стимулювали ІЛ-10 протягом 15 хвилин. Екстракти аналізували шляхом вестерн-блотингу на рАКТ та ро5ТАТЗ. Як показано на Фіг. 8, шлях АКТ конститутивно активувався у клітинах Пфейффера. Блокування сигналу РІЗКО приводило до повного інгібування рАКТ, тоді як обробка інгібітором УАКІ! не робила впливу. У той же час,
Сполука 16 приводила до інгібування фосфорилювання 5ТАТЗ, а інгібітор РІЗКО не робив такого впливу. Для блокування обох шляхів була потрібна комбінація двох сполук.
Усі згадані вище патенти, патентні публікації та журнальні статті включаються у даний опис шляхом посилання у їх повному обсязі.

Claims (20)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми у пацієнтів, які потребують цього, який включає введення пацієнту: (а) інгібітору УАКТ; і (Б) інгібітору РІЗКО; причому: (а) вказаний інгібітор "АК вибраний з: 11-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)уізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-"7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-іл)ацетонітрилу; 4-(3-(ціанометил)-3-І4-("7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|азетидин-1-іл)-2,5- дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1-метилетилібензаміду; (28,55)-5-2-(18)-1-гідроксіетил|-1Н-імідазо|4,5-4|гієноЇ3,2-5|Іпіридин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-2- іл)ацетонітрилу; і 4-ІЗ-(ціанометил)-3-(35'-диметил-1Н 1 Н-4,4"-біпіразол-1-іл)лазетидин-1-іл|-2,5-дифтор-М-(15)- 2,2,2-трифтор-1-метилетилібензаміду; та фармацевтично прийнятних солей будь-якої з вищевказаних сполук; і (р) вказаний інгібітор РІЗКО вибраний з: 7-(1--"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-6-(3-фторфеніл)-3-метил-5Н-тіазоло|3,2-а|піримідин-5-ону; і 4-13-(1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил|-5-хлор-2-етокси-6- фторфеніл/)/піролідин-2-ону; і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з вищевказаних сполук.
2. Спосіб лікування дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми у пацієнта, який потребує Зо цього, що включає введення пацієнту: (а) інгібітору УАКІ і (Б) інгібітору РІЗКО, де вказаний інгібітор "АКТ являє собою 71-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7 Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іліазетидин-3-іллацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль і вказаний інгібітор РІЗКО являє собою 7-(1-(9Н-пурин-б-іламіно)етил)-6-(3- фторфеніл)-3-метил-5Н-тіазоло|3,2-а|піримідин-5-он або його фармацевтично прийнятну сіль.
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що вказаний інгібітор ХАКІ являє собою сіль 41-11-(3- фтор-2-«(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1!Н- піразол-1-іліазетидин-3-іллацетонітрилу та адипінової кислоти.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказаний інгібітор УАКІ являє собою 4-(3- (ціанометил)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-ілІазетидин-1-іл)-2,5-дифтор-М- І15)-2,2,2-трифтор-1-метилетилі|бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказаний інгібітор РІЗКО вибраний з: (5)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолої3,4-а|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6- фторфеніл)піролідин-2-ону; (8)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6- фторфеніл)піролідин-2-ону; (5)-4-(3-((8)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6- фторфеніл)піролідин-2-ону; (2)-4-(3-(8)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолої|3,4-а|піримідин-1-іл)етил)-5-хлоро-2-етокси-6- фторфеніл)піролідин-2-ону; та фармацевтично прийнятних солей будь-якої з вищевказаних сполук.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що вказаний інгібітор РІЗКО являє собою (5)-7-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-6-(3-фторфеніл)-3-метил-5Н-тіазоло|3,2-а|піримідин-5- он або його фармацевтично прийнятну сіль.
7. Спосіб лікування дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми у пацієнта, який потребує цього, який включає введення вказаному пацієнту 11-11-І(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іліацетонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі; ії (5)-7-(1-"9Н-пурин-6- іламіно)етил)-6-(З-фторфеніл)-З-метил-5Н-тіазолої|З,2-а|Іпіримідин-5-ону або його фармацевтично прийнятної солі.
8. Спосіб лікування дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми у пацієнта, який потребує цього, який включає введення вказаному пацієнту 4-(3-(ціанометил)-3-(4-(7Н-піроло|2,3- Фпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-1-іл)-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1- метилетил|бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі; та 7-(1-"9Н-пурин-6- іламіно)етил)-6-(З-фторфеніл)-З-метил-5Н-тіазолої|З,2-а|Іпіримідин-5-ону або його фармацевтично прийнятної солі.
9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказаний інгібітор "АКТ являє собою ((2К, 55)-5- 12-К18)-1-гідроксіетил|-1Н-імідазої|4,5-4|гієноЇЗ3,2-б|піридин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-2- іл)яацетонітрилу або його фармацевтично прийнятну сіль.
10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказаний інгібітор ЧАК! являє собою 4-І|3- (ціанометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1'Н-4,4-біпіразол-1-іллуазетидин-1-іл|-2,5-дифтор-М-(1 5)-2,2,2- трифтор-1-метилетиліІбензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказаний інгібітор РІЗКО являє собою (5)-4-(3- ((5)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлор-2-етокси-6- фторфеніл)піролідин-2-он або його фармацевтично прийнятну сіль.
12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказаний інгібітор РІЗКО являє собою (К)-4-(3- ((5)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлор-2-етокси-6- фторфеніл)піролідин-2-он або його фармацевтичні прийнятну сіль.
13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказаний інгібітор РІЗКО являє собою (5)-4-(3- (8)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлор-2-етокси-6- фторфеніл)піролідин-2-он або його фармацевтично прийнятну сіль.
14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказаний інгібітор РІЗКО являє собою (К)-4-(3-(В)- 1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-5-хлор-2-етокси-6- фторфеніл)піролідин-2-он або його фармацевтично прийнятну сіль.
15. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказаний інгібітор РІЗКО являє собою 7-(1-(9Н- пурин-6-іламіно)етил)-6-(3-фторфеніл)-3-метил-5Н-тіазоло|3,2-а|піримідин-5-он або його фармацевтично прийнятну сіль.
16. Спосіб за п. 1, де вказаний інгібітор ЧАК! являє собою сіль 41-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- Зо іл|Іазетидин-3-іліацетонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль і вказаний інгібітор РІЗКО вибраний з: (5)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолоїЇ3,4-а4|піримідин-1-іл)уетил)-5-хлор-2-етокси-6- фторфеніл)піролідин-2-ону; (8)-4-(3-((5)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразоло!|3,4-а|піримідин-1-іл)етил)-5-хлор-2-етокси-6- фторфеніл)піролідин-2-ону; (5)-4-(3-((8)-1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразоло!|3,4-а|піримідин-1-іл)етил)-5-хлор-2-етокси-6- фторфеніл)піролідин-2-ону; і (2)-4-(3-(8)-І-(4-аміно-3-метил-ІН-піразоло|3,4-а|піримідин-І-ілуетил)-5-хлор-2-етокси-6- фторфеніл)піролідин-2-ону; і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з вищевказаних сполук.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-16, де вказана дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома являє собою активовану В-клітиноподібну дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-16, де вказана дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома являє собою лімфому В-клітин зародкового центру дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, де вказаний інгібітор ЧАКІ і вказаний інгібітор РІЗКО вводяться одночасно.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, де вказаний інгібітор УЗАКІ і вказаний інгібітор РІЗКО вводяться послідовно. Зо
UAA201611143A 2014-04-08 2015-04-07 Лікування b-клітинних злоякісних новоутворень із застосуванням комбінації інгібіторів jak та pi3k UA119767C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461976815P 2014-04-08 2014-04-08
PCT/US2015/024676 WO2015157257A1 (en) 2014-04-08 2015-04-07 Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119767C2 true UA119767C2 (uk) 2019-08-12

Family

ID=52988487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201611143A UA119767C2 (uk) 2014-04-08 2015-04-07 Лікування b-клітинних злоякісних новоутворень із застосуванням комбінації інгібіторів jak та pi3k

Country Status (28)

Country Link
US (4) US10064866B2 (uk)
EP (2) EP3795152A1 (uk)
JP (4) JP6537527B2 (uk)
KR (2) KR102396717B1 (uk)
CN (2) CN111494386A (uk)
AU (3) AU2015244044B2 (uk)
CA (2) CA2945151C (uk)
CL (1) CL2016002566A1 (uk)
CY (1) CY1123603T1 (uk)
DK (1) DK3129021T3 (uk)
EA (2) EA201692011A1 (uk)
ES (1) ES2829914T3 (uk)
HR (1) HRP20201887T1 (uk)
HU (1) HUE051625T2 (uk)
IL (4) IL295225A (uk)
LT (1) LT3129021T (uk)
MA (2) MA54622A (uk)
MX (2) MX2020004398A (uk)
MY (1) MY185686A (uk)
NZ (2) NZ763326A (uk)
PH (1) PH12016501987A1 (uk)
PL (1) PL3129021T3 (uk)
PT (1) PT3129021T (uk)
RS (1) RS61058B1 (uk)
SG (3) SG10201912229XA (uk)
SI (1) SI3129021T1 (uk)
UA (1) UA119767C2 (uk)
WO (1) WO2015157257A1 (uk)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
MX2015005428A (es) * 2012-11-01 2015-07-21 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak).
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
PL3129021T3 (pl) 2014-04-08 2021-05-31 Incyte Corporation Leczenie nowotworów złośliwych z komórek b za pomocą skojarzenia inhibitora jak i pi3k
WO2015168246A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
TWI748941B (zh) 2015-02-27 2021-12-11 美商英塞特公司 Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及製備方法
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
MA43169B1 (fr) 2015-11-06 2022-05-31 Incyte Corp Composés héterocycliques en tant qu' inhibiteurs pi3k-gamma
EP3360878B9 (en) 2015-12-11 2021-05-05 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Azetidine derivative, preparation method therefor, and use thereof
EP3400221B1 (en) 2016-01-05 2020-08-26 Incyte Corporation Pyrazol / imidazol substituted pyridines as pi3k-gamma inhibitors
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
WO2019079469A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Incyte Corporation CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR20200129099A (ko) 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
MX2020010556A (es) 2018-04-13 2021-03-02 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa de insercion proviral en linfomas murinos (pim) para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas y fibrosis asociadas con cancer.
CN108484468A (zh) * 2018-05-11 2018-09-04 南京大学 芳基氮杂环丁烷类化合物的制备方法
JP2021535182A (ja) 2018-09-05 2021-12-16 インサイト・コーポレイションIncyte Corporation ホスホイノシチド３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害剤の結晶形態
CN111320633B (zh) * 2018-12-14 2022-09-27 中国医药研究开发中心有限公司 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202329976A (zh) 2021-12-16 2023-08-01 美商英塞特公司 Ｐ１３Ｋ—δ抑制劑之局部調配物
WO2024097653A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Sumitomo Pharma America, Inc. Pim1 inhibitor for treating myeloproliferative neoplasms
KR102582097B1 (ko) 2022-12-28 2023-09-25 (주)메디언스 야누스키나아제 표적 억제제 및 이의 용도

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
CZ303572B6 (cs) 2000-06-28 2012-12-12 Smithkline Beecham P. L. C. Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy
CN100391958C (zh) 2001-09-19 2008-06-04 安万特医药股份有限公司 化合物
CA2462657C (en) 2001-10-30 2011-04-26 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
US20090156602A1 (en) 2004-11-24 2009-06-18 Nigel Graham Cooke Organic Compounds
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US8435970B2 (en) * 2006-06-29 2013-05-07 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR20110071098A (ko) * 2008-09-30 2011-06-28 아스트라제네카 아베 복소환 ｊａｋ 키나제 억제제
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
CA2702567A1 (en) 2009-04-28 2010-10-28 Katch Kan Holdings Ltd. Apparatus and method for stripping solids and fluids from a string used in drilling or servicing wells
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
SI2448938T1 (sl) * 2009-06-29 2014-08-29 Incyte Corporation Experimental Station Pirimidinoni kot zaviralci pi3k
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AU2010268058A1 (en) * 2009-07-02 2012-01-19 Novartis Ag 2-carboxamide cycloamino ureas useful as PI3K inhibitors
JP2013503183A (ja) 2009-08-28 2013-01-31 武田薬品工業株式会社 ｍＴＯＲ阻害剤として使用するヘキサヒドロオキサジノプテリン化合物
AR078012A1 (es) * 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
TW201130842A (en) * 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
AU2011224484A1 (en) * 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
US9193721B2 (en) 2010-04-14 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
ES2764848T3 (es) 2010-12-20 2020-06-04 Incyte Holdings Corp N-(1-(fenilo sustituido)etilo)-9H-purina-6-aminas como inhibidores de PI3K
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
EP2518070A1 (en) * 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
HUE030869T2 (en) 2011-09-02 2017-06-28 Incyte Holdings Corp Heterocyclic amines as inhibitors of PI3K
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CA2855619A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Novartis Ag Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and a modulator of the janus kinase 2 - signal transducer and activator of transcription 5 pathway
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
MX2015005428A (es) 2012-11-01 2015-07-21 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak).
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
TW202214254A (zh) 2013-03-01 2022-04-16 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
TWI719401B (zh) 2013-05-17 2021-02-21 美商英塞特公司 作為jak抑制劑之聯吡唑衍生物
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
CN105555313A (zh) 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
EA201691745A1 (ru) 2014-02-28 2016-12-30 Инсайт Корпорейшн Ингибиторы jak1 для лечения миелодиспластических синдромов
PL3129021T3 (pl) 2014-04-08 2021-05-31 Incyte Corporation Leczenie nowotworów złośliwych z komórek b za pomocą skojarzenia inhibitora jak i pi3k
WO2015168246A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
TWI748941B (zh) 2015-02-27 2021-12-11 美商英塞特公司 Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及製備方法
WO2016183062A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
EA202191009A1 (ru) 2021-08-31
AU2022206693A1 (en) 2022-08-11
PH12016501987A1 (en) 2017-01-09
BR122021024771A2 (uk) 2017-08-15
JP6862495B2 (ja) 2021-04-21
IL248198B (en) 2020-05-31
IL288231B2 (en) 2023-06-01
EP3795152A1 (en) 2021-03-24
EP3129021A1 (en) 2017-02-15
US20180344740A1 (en) 2018-12-06
KR20160146778A (ko) 2016-12-21
CA3158254A1 (en) 2015-10-15
EA201692011A1 (ru) 2017-01-30
WO2015157257A1 (en) 2015-10-15
RS61058B1 (sr) 2020-12-31
KR20230044320A (ko) 2023-04-03
MX2016013182A (es) 2017-04-27
SI3129021T1 (sl) 2021-07-30
IL295225A (en) 2022-10-01
JP2019163324A (ja) 2019-09-26
US10675284B2 (en) 2020-06-09
SG10201808870TA (en) 2018-11-29
US20210093638A1 (en) 2021-04-01
PL3129021T3 (pl) 2021-05-31
KR102396717B1 (ko) 2022-05-11
AU2020213313A1 (en) 2020-08-27
CA3158254C (en) 2024-05-21
CA2945151C (en) 2022-08-02
CA2945151A1 (en) 2015-10-15
IL248198A0 (en) 2016-11-30
AU2020213313B2 (en) 2022-04-21
AU2022206693B2 (en) 2024-08-22
MX2020004398A (es) 2022-06-06
NZ725778A (en) 2023-04-28
MA54622A (fr) 2021-11-03
IL288231A (en) 2022-01-01
IL273802A (en) 2020-05-31
BR122021024771A8 (pt) 2023-01-24
NZ763326A (en) 2023-04-28
BR112016023322A2 (pt) 2017-08-15
BR112016023322A8 (pt) 2021-07-20
IL273802B (en) 2021-12-01
DK3129021T3 (da) 2020-11-09
KR20220066179A (ko) 2022-05-23
US20240091234A1 (en) 2024-03-21
CL2016002566A1 (es) 2017-02-03
PT3129021T (pt) 2020-11-16
JP7206314B2 (ja) 2023-01-17
MA39984B1 (fr) 2020-12-31
CY1123603T1 (el) 2022-03-24
JP2023040142A (ja) 2023-03-22
JP6537527B2 (ja) 2019-07-03
LT3129021T (lt) 2020-12-10
SG11201608434TA (en) 2016-11-29
SG10201912229XA (en) 2020-02-27
HUE051625T2 (hu) 2021-03-29
CN106413716B (zh) 2020-03-27
JP2021105021A (ja) 2021-07-26
EP3129021B1 (en) 2020-09-23
MA39984A (fr) 2017-02-15
JP2017510615A (ja) 2017-04-13
AU2015244044B2 (en) 2020-05-28
MY185686A (en) 2021-05-30
HRP20201887T1 (hr) 2021-02-05
US20160000795A1 (en) 2016-01-07
ES2829914T3 (es) 2021-06-02
US10064866B2 (en) 2018-09-04
CN106413716A (zh) 2017-02-15
AU2015244044A1 (en) 2016-11-17
CN111494386A (zh) 2020-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7206314B2 (ja) Ｊａｋ及びｐｉ３ｋ阻害剤併用によるｂ細胞悪性腫瘍の処置
US11130767B2 (en) Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
US20190202840A1 (en) Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
KR102717075B1 (ko) Ｊａｋ 및 ｐｉ3ｋ 억제제 조합에 의한 ｂ-세포 악성종양의 치료
KR20240153401A (ko) Ｊａｋ 및 ｐｉ3ｋ 억제제 조합에 의한 ｂ-세포 악성종양의 치료
EA045057B1 (ru) Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k
BR122021024771B1 (pt) Uso de uma combinação de inibidores de jak1/2e pi3ksigma no tratamento de mielofibrose
BR112016023322B1 (pt) Uso de uma combinação de inibidores de jak e pi3ksigma
EA042264B1 (ru) Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k