KR20220066179A - Ｊａｋ 및 ｐｉ3ｋ 억제제 조합에 의한 ｂ-세포 악성종양의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 JAK1 및/또는 JAK2 억제제 및 PI3Kδ 억제제의 조합을 사용한 B-세포 악성종양의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

ＪＡＫ 및 ＰＩ3Ｋ 억제제 조합에 의한 Ｂ-세포 악성종양의 치료{TREATMENT OF B-CELL MALIGNANCIES BY A COMBINATION JAK AND PI3K INHIBITOR}
본원은 2014년 4월 8일 출원된 미국 가출원 번호 61/976,815의 우선권을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 JAK1 및/또는 JAK2 억제제 및 PI3Kδ 억제제의 조합을 사용한 B-세포 악성종양의 치료 방법에 관한 것이다.
B 세포 수용체 (BCR)은 정상적이고 가장 악성인 B 세포 상에서 존재한다. BCR의 계합은 중요한 생존 신호를 제공하고, BCR 신호의 저해는 B 세포 사멸을 야기할 수 있다. BCR 발현을 억제하는 siRNA로 수행된 연구는, BCR에 의한 구성적 신호전달이 인간 B 세포 림프종의 생존 및 증식에 중요하다는 것을 나타내었다. 이러한 세포 내 BCR 신호전달의 주요 역할은, 세포 생존을 촉진하는 수개의 다운스트림 사건을 번갈아 야기하는 비장 티로신 키나아제 (Syk)의 활성화인 것으로 보이며, 이는 브루톤(Bruton) 티로신 키나아제 (BTK), 포스파티딜이노시톨 3 키나아제 (PI3K), 및 AKT의 활성화를 포함한다. 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 포함하는 B 세포 악성종양의 수는, BCR 신호전달 성분의 시험관내의 유전학적 및 약제학적 억제에 대한 그들의 민감성에 의하여 증명된 바와 같이, BCR 생존 신호 상에서 특히 의존적인 것으로 나타났다. 이는 하기를 나타낸다: DLBCL 세포는 PI3K를 계합하여, 항-세포사멸성 NF-kB 신호전달 및 생존 신호를 증대시키고, PI3K/AKT 경로의 억제는 DLBCL 세포주를 시험관내 사멸하는 데 있어 NF-kB 억제와 상승작용한다.
시토카인 및 성장 인자의 생성을 통한 JAK의 비정상적인 활성화는 또한, 다수의 종양 유형에서 증가된 악성종양 세포 증식 및 생존과 관련되었다. JAK는, 중요한 잠재적 전사 인자의 패밀리인 STAT을 포함하는, 악성종양 세포의 증식 및 생존과 연관된 다수의 다운스트림 경로를 활성화한다. 임상적 관련성 중, JAK을 통하여 신호전달하는 혈청 IL-10 및 IL-6의 수준은, 정상 대조군과 비교하여, DLBCL를 갖는 환자에서 상승되는 것으로 발견되었다 (Gupta et al, 2012). 추가로, 높은 혈청 IL-10 수준을 갖는 환자는 더욱 짧은 무-사건(event-free) 생존을 갖는 것으로 나타났다 (Gupta et al, 2012). 키나아제의 JAK 패밀리 내에서, JAK1은 JAK2, JAK3, 및 TYK2과 협력작용하고, IL-6, IL-10 및 인터페론을 포함하는 다수의 염증성 시토카인의 신호전달을 매개하는데 주요한 역할을 하는 것으로 나타났다.
DLBCL에서, JAK 경로 활성화는 자가분비 및 근거리분비 기전을 통하여 발생한다. 종양 세포에서, BCR 신호전달은 NF-kB 경로의 활성화를 통하여 증가된 IL-6 및 IL-10 생성을 야기한다 (Lam et al, 2008). DLBCL의 하부 단위는 STAT3, IL-6, 및/또는 IL-10의 높은 발현을 갖는 것으로 특징화되었고, 이는 JAK 억제가 이러한 DLBCL 세포주에서 세포독성이고, NF-kB 억제제와 상승작용하는 것으로 나타났다. 자가분비 경로를 통한 JAK/STAT 경로 활성화에 부가하여, 기질 구획은 또한 근거리분비 방식으로 이러한 시토카인의 공급원을 제공할 수 있다 (Hodge et al, 2005).
B 세포 악성종양, 예컨대 DLBCL을 치료하는데 사용될 수 있는 새로운 요법을 개발할 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 요구 및 기타 요구에 관한 것이다.
요약
본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 B 세포 악성종양을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 (a) JAK1 및/또는 JAK2 억제제; 및 (b) PI3Kδ 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
본원은 추가로, 하기로부터 선택된 질환을, 이를 필요로 하는 환자에서 치료하는 방법을 제공하며: 미만성 거대 B-세포 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 비-호지킨 림프종, 모발 세포 백혈병, 외투 세포 림프종, 작은 림프구 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포 림프종, 결절외 변연부 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 전림프구 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 골수섬유증, 점막-관련된 림프 조직 (MALT) 림프종, 종격 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 림프종양 육아종증, 비장 변연부 림프종, 일차 삼출 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 형질 세포 백혈병, 골수외 형질세포종, 무증상(smouldering) 골수종 (일명 무증상 골수종), 의미 불명의 단클론성 감마글로불린병증 (MGUS), 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 거대 B 세포 림프종 (ABC-DLBCL), 및 배심 B 세포 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종 (GCB-DLBCL), 이는 상기 환자에게 (a) JAK1 및/또는 JAK2 억제제; 및 (b) PI3Kδ 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
상기 방법의 일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 하기로부터 선택된다:
3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴;
3-[1-(6-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴;
3-(1-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴;
4-[(4-{3-시아노-2-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로필}피페라진-1-일)카보닐]-3-플루오로벤조니트릴;
4-[(4-{3-시아노-2-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤-1-일]프로필}피페라진-1-일)카보닐]-3-플루오로벤조니트릴;
{1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카복사마이드;
[3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1-(1-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]아세토니트릴;
[트랜스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴;
{트랜스-3-(4-{[4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{트랜스-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{트랜스-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
4-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴;
5-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-N-이소프로필피라진-2-카복사마이드;
4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드;
5-{3-(시아노메틸)-3-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-N-이소프로필피라진-2-카복사마이드;
{1-(시스-4-{[6-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}사이클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
{1-(시스-4-{[4-[(에틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}사이클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
{1-(시스-4-{[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}사이클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
{1-(시스-4-{[4-{[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}사이클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
{1-(시스-4-{[4-{[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}사이클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
{트랜스-3-(4-{[4-({[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아미노}메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{트랜스-3-(4-{[4-({[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노}메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{트랜스-3-(4-{[4-({[(2S)-2-하이드록시프로필]아미노}메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{트랜스-3-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴;
4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-바이피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드;
및 상기 언급된 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
상기 방법의 일부 구현예에서, PI3Kδ 억제제는 하기로부터 선택된다:
7-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
(S)-7-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
4-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-6-클로로-2-{1-[(2S)-2-하이드록시프로필]아제티딘-3-일}-3-메톡시벤조니트릴;
4-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-6-클로로-2-[1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일]-3-메톡시벤조니트릴;
5-{3-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-6-시아노-2-에톡시-5-메틸페닐}-N,N-디메틸피리딘-2-카복사마이드;
4-{3-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐}피롤리딘-2-온; 및
N-{1-[5-클로로-8-(3-플루오로페닐)시놀린-7-일]에틸}-9H-퓨린-6-아민;
4-클로로-3'-플루오로-3-메틸-6-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]바이페닐-2-카보니트릴;
및 상기 언급된 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 발명은 또한, B 세포 악성종양 또는 본원에 구현된 질환 중 임의의 것의 치료를 위한, PI3Kδ 억제제와 병용하여 사용하기 위한 JAK1 및/또는 JAK2 억제제를 제공한다.
본 출원은 추가로, B 세포 악성종양 또는 본원에 구현된 질환 중 임의의 것의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 JAK1 및/또는 JAK2 억제제 및 PI3Kδ 억제제를의 용도를 제공한다.
도 1a는 다양한 DLBCL 세포주에 대한, IL6 및 IL10에 대한 웨스턴 블랏 분석 탐침검사(probing)를 도시한다.
도 1b는 IL6 또는 IL10로 처리된 파이퍼 세포에 대한 액틴 및 p-Stat3에 대한 웨스턴 블랏 분석을 도시한다.
도 2a는 비히클 (DMSO), DMSO+IL10, 및 DMSO+IL10+룩솔리티닙을 갖는 화합물 28의 농도의 기능으로서의, 파이퍼 세포 내 세포 증식 검정에서의 억제율(%)를 도시한다.
도 2b는 비히클 (DMSO), DMSO+IL10, 및 DMSO+IL10+화합물 7을 갖는 화합물 28의 농도의 기능으로서의, 파이퍼 세포 내 세포 증식 검정에서의 억제율(%)를 도시한다.
도 3은 비히클 (DMSO), DMSO+IL10, 및 DMSO+IL10+룩솔리티닙을 갖는 화합물 28의 농도의 기능으로서의, HBL-1 세포 내 세포 증식 검정에서의 억제율(%)를 도시한다.
도 4는, IL10의 존재 또는 부재시의, 비히클 (DMSO), 룩솔리티닙, 화합물 28, 또는 화합물 28 및 룩솔리티닙로의 처리 후 파이퍼 세포의 웨스턴 블랏 분석을 도시한다.
도 5는, IL10의 존재 또는 부재시의, 비히클 (DMSO), 룩솔리티닙, 화합물 7, 화합물 28, 또는 화합물 28 및 화합물 7로의 처리 후 파이퍼 세포의 웨스턴 블랏 분석을 도시한다.
도 6은 비히클 (DMSO), DMSO+IL10, 및 DMSO+IL10+화합물 16을 갖는 화합물 28의 농도의 기능으로서의, 파이퍼 세포 내 세포 증식 검정에서의 억제율(%)를 도시한다.
도 7는 병용 요법으로부터의 상승작용적 세포사멸 유도를 나타내는 화합물 28 +/- 화합물 16으로 처리된 파이퍼 세포의 아넥신(Annexin)-V 염색을 도시한다.
도 8는 STAT3 및 pAKT에 대한 효과를 나타내는 화합물 28 +/- 화합물 16으로의 처리 후 파이퍼 세포의 웨스턴 블랏 분석을 묘사한다.
본원은, 특히 하기로부터 선택된 질환을, 이를 필요로 하는 환자에서 치료하는 방법을 제공하며: 미만성 거대 B-세포 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 비-호지킨 림프종, 모발 세포 백혈병, 외투 세포 림프종, 작은 림프구 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포 림프종, 결절외 변연부 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 전림프구 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 골수섬유증, 점막-관련된 림프 조직 (MALT) 림프종, 종격 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 림프종양 육아종증, 비장 변연부 림프종, 일차 삼출 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 형질 세포 백혈병, 골수외 형질세포종, 무증상(smouldering) 골수종 (일명 무증상 골수종), 의미 불명의 단클론성 감마글로불린병증 (MGUS), 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 거대 B 세포 림프종 (ABC-DLBCL), 및 배심 B 세포 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종 (GCB-DLBCL), 이는 상기 환자에게 (a) JAK1 및/또는 JAK2 억제제; 및 (b) PI3Kδ 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 비-호지킨 림프종은 재발성 또는 내화성 NHL 또는 재발성 소포성 NHL인 비-호지킨 림프종이다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 거대 B 세포 림프종 (ABC-DLBCL) 또는 배심 B 세포 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종 (GCB-DLBCL)이다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제 및 PI3Kδ 억제제는 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제 및 PI3Kδ 억제제는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 JAK3 및 TYK2보다 JAK1 및 JAK1에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 JAK3 및 TYK2보다 JAK1 및 JAK2에 대해 선택적이다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 JAK2, JAK3, 및 TYK2 중 하나 이상의 것보다 JAK1를 우선적으로 억제한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 JAK2 (예컨대, 1 초과의 JAK1/JAK2 IC50 비를 갖는) 보다 우선적으로 JAK1를 억제한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물 또는 염은 JAK2보다 JAK1에 대해 약 10배 더 선택적이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물 또는 염은 1 mM ATP에서 IC50을 측정하여 계산된 (예를 들면, 실시예 A 참고), JAK2보다 JAK1에 대해 약 3배, 약 5배, 약 10배, 약 15배, 또는 약 20배 더 선택적이다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴이다. 일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 (룩솔리티닙; 또한 INCB018424로 알려짐)이다. 룩솔리티닙은 JAK1 및 JAK2에서 1 mM ATP (검정 A)에서 10 nM 미만의 IC50를 갖는다. 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 및 룩솔리티닙은, 이의 전문이 본원에 참고로 포함된, 2006년 12월 12일자로 출원된 US 7,598,257 (실시예 67)에서 기술된 절차에 의하여 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 인산 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 표 1에서의 화합물은 선택적 JAK1 억제제 (JAK2, JAK3, 및 TYK2 보다 선택적)이다. 1 mM ATP에서 검정 A의 방법으로 얻어진 IC50이 표 1에 기재되어 있다.
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
+ 평균 <10 nM (참고: 실시예 A (검정 조건에 대하여))
++ 평균 ≤ 100 nM (참고: 실시예 A (검정 조건에 대하여))
+++ means ≤ 300 nM (참고: 실시예 A (검정 조건에 대하여))
a거울상이성질체 1에 대한 데이터
b거울상이성질체 2에 대한 데이터
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 하기로부터 선택된다: (R)-3-[1-(6-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴, (R)-3-(1-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴, (R)-4-[(4-{3-시아노-2-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로필}피페라진-1-일)카보닐]-3-플루오로벤조니트릴, (R)-4-[(4-{3-시아노-2-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤-1-일]프로필}피페라진-1-일)카보닐]-3-플루오로벤조니트릴, 또는 (R)-4-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴, (S)-3-[1-(6-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴, (S)-3-(1-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴, (S)-4-[(4-{3-시아노-2-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로필}피페라진-1-일)카보닐]-3-플루오로벤조니트릴, (S)-4-[(4-{3-시아노-2-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤-1-일]프로필}피페라진-1-일)카보닐]-3-플루오로벤조니트릴, (S)-4-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴; 및 상기 언급된 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 표 1의 화합물은 각각의 전문이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 공보 번호 2010/0298334 (2010년 5월 21일 출원), 미국 특허 공보 번호 2011/0059951 (2010년 8월 31일 출원), 미국 특허 공보 번호 2011/0224190 (2011년 3월 9일 출원), 미국 특허 공보 번호 2012/0149681 (2011년 11월 18일 출원), 미국 특허 공보 번호 2012/0149682 (2011년 11월 18일 출원), 미국 특허 공보 2013/0018034 (2012년 6월 19일 출원), 미국 특허 공보 번호 2013/0045963 (2012년 8월 17일 출원), 미국 특허 공보 번호 2014/0005166 (2013년 5월 17일 출원)에 기술된 합성 절차에 의하여 제조되며, 이는 그 전체가 참고로써 본원에 통합되어 있다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 하기의 화합물로부터 선택된다: 미국 특허 공보 번호 2010/0298334 (2010년 5월 21일 출원), 미국 특허 공보 번호 2011/0059951 (2010년 8월 31일 출원), 미국 특허 공보 번호 2011/0224190 (2011년 3월 9일 출원), 미국 특허 공보 번호 2012/0149681 (2011년 11월 18일 출원), 미국 특허 공보 번호 2012/0149682 (2011년 11월 18일 출원), 미국 특허 공보 2013/0018034 (2012년 6월 19일 출원), 미국 특허 공보 번호 2013/0045963 (2012년 8월 17일 출원), 미국 특허 공보 번호 2014/0005166 (2013년 5월 17일 출원)에 기술된 합성 절차에 의하여 제조되며, 이는 그 전체가 참고로써 본원에 통합되어 있다.
본원에 기술된 PI3Kδ 억제제는 선택적일 수 있다. "선택적"이라는 것은 화합물이 적어도 하나의 다른 키나아제와 비교하여 각각 더 큰 친화도 또는 효능으로 키나아제에 결합하거나 이를 억제한다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 PI3Kδ의 선택적 억제제이다(예를 들면, PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kγ 보다). 일부 구현예에서, 상기 선택성은 적어도 약 2배, 5배, 10배, 적어도 약 20배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 200배, 적어도 약 500배 또는 적어도 약 1000배일 수 있다. 선택성은 당업계에 일상적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 선택성은 각 효소의 Km ATP 농도에서 시험될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물의 선택성은 특정한 PI3K 키나아제 활성과 연관된 세포 검정에 의해 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, PI3Kδ의 억제제는 표 2에 나타난 화합물이다. 표 2의 화합물은 검정 B에서 시험되었고, 이는 PI3Kδ 억제제 (표 2에서의 IC50를 가짐)인 것으로 나타났다.
표 2
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
+ 평균 <50 nM
++ 평균 50 nM 내지 200 nM
+++ 평균 50 nM 내지 100 nM
일부 구현예에서, PI3Kδ 억제제는 하기로부터 선택된다:
(S)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;
(R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;
(S)-4-(3-((R)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;
(R)-4-(3-((R)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;
N-{(1S)-1-[5-클로로-8-(3-플루오로페닐)시놀린-7-일]에틸}-9H-퓨린-6-아민;
및 상기 언급된 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, PI3Kδ 억제제는 (S)-7-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, PI3Kδ 억제제는 4-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-6-클로로-2-{1-[(2S)-2-하이드록시프로필]아제티딘-3-일}-3-메톡시벤조니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다
일부 구현예에서, PI3Kδ 억제제는 4-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-6-클로로-2-[1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일]-3-메톡시벤조니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다
일부 구현예에서, PI3Kδ 억제제는 5-{3-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-6-시아노-2-에톡시-5-메틸페닐}-N,N-디메틸피리딘-2-카복사마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다
일부 구현예에서, PI3Kδ 억제제는 하기로부터 선택된다:
4-[(R)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-6-클로로-2-{1-[(2S)-2-하이드록시프로필]아제티딘-3-일}-3-메톡시벤조니트릴;
4-[1(R)-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-6-클로로-2-[1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일]-3-메톡시벤조니트릴;
5-{3-[1(R)-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-6-시아노-2-에톡시-5-메틸페닐}-N,N-디메틸피리딘-2-카복사마이드;
4-[(S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-6-클로로-2-{1-[(2S)-2-하이드록시프로필]아제티딘-3-일}-3-메톡시벤조니트릴;
4-[1(S)-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-6-클로로-2-[1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일]-3-메톡시벤조니트릴;
5-{3-[1(S)-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-6-시아노-2-에톡시-5-메틸페닐}-N,N-디메틸피리딘-2-카복사마이드;
및 상기 언급된 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, PI3Kδ 억제제는 하기의 화합물이다: 미국 특허 공보 번호 US 2011/0015212 (2010년 6월 28일 출원), 미국 특허 공보 번호 2013/0059835 (2013년 8월 31일 출원), 미국 특허 공보 번호 2011/0183985 (2010년 12월 17일 출원), 미국 특허 공보 번호 2012/0157430 (2011년 12월 19일 출원), 이는 그 전체가 참고로써 본원에 통합되어 있다.
일부 구현예에서, 표 2의 화합물은 하기에서의 방법에 의하여 제조된다: 미국 특허 공보 번호 US 2011/0015212 (2010년 6월 28일 출원), 미국 특허 공보 번호 2013/0059835 (2013년 8월 31일 출원), 미국 특허 공보 번호 2011/0183985 (2010년 12월 17일 출원), 미국 특허 공보 번호 2012/0157430 (2011년 12월 19일 출원), 이는 그 전체가 참고로써 본원에 통합되어 있다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (7-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고; PI3Kδ 억제제는 7-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2 억제제는 4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고; PI3Kδ 억제제는 7-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 본원은 이를 필요로 하는 환자에게 미만성 거대 B-세포 림프종을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 상기 환자에게 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고; PI3Kδ 억제제는 (7-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 본원은 이를 필요로 하는 환자에게 미만성 거대 B-세포 림프종을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 상기 환자에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 7-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원은 이를 필요로 하는 환자에게 미만성 거대 B-세포 림프종을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 상기 환자에게 4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 7-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 기재된 화합물은 (예를 들면, 하나 이상의 입체중심을 갖는) 비대칭일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체들 및 부분입체이성질체는, 달리 지적되지 않으면, 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 불활성 개시 물질로부터 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는지에 관한 방법은, 예컨대 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의해 당해분야에서 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합의 많은 기하 이성질체 등은 본원에서 기재된 화합물에서 또한 존재할 수 있고, 모든 그와 같은 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 (R)-배치를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물은 (S)-배치를 갖는다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 수많은 당해분야에서 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 수행될 수 있다. 방법의 예는 광학 활성인 키랄 분할 산, 염 형성 유기산을 사용하는 분별 재결정을 포함한다. 분별 재결정화 방법에 대한 적당한 분할제는, 예를 들면, 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학 활성 캄포르설폰산 예컨대 β-캄포르설폰산의 D 및 L 형태이다. 분별 결정 방법에 적당한 다른 분할제는 입체이성질체적으로 순수한 형태의 α-메틸-벤질-아민 (예를 들면, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산, 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분할은 광학 활성 분할제 (예를 들면, 디나이트로벤조일페닐글리신)로 충전된 칼럼 상에서 용출에 의해 또한 수행될 수 있다. 적당한 용출 용매 조성물은 당해분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 또한 호변체 형태를 포함한다. 호변체 형태는 양성자의 수반되는 이동과 함께 단일결합을 인접한 이중 결합으로 교체하여 생긴다. 호변체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자첨가 상태인 양성자성 호변체를 포함한다. 양성자성 호변체의 예는 케톤 - 엔올 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 에나민 - 이민 쌍, 및 환상 형태를 포함하고, 여기서 양성자는 헤테로환계, 예를 들면, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있다. 호변체 형태는 평형 상태에 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로부터 입체적으로 잠겨질 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에서 생기는 원자의 모든 동위원소를 또한 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 트리튬 및 중수소를 포함한다.
용어, "화합물"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변체, 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정한 호변체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 확인된 본원의 화합물은, 달리 구체화되지 않으면 다른 호변체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
모든 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 다른 물질 예컨대 물 및 용매 (예를 들면 수화물 및 용매화물)과 함께 발견될 수 있거나 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물, 또는 그의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"이란, 화합물이 이의 형성 또는 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분적 분리는 본원에 기술된 화합물에서 풍부한, 예를 들면, 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본원에 기술된 화합물, 또는 그의 염의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99 중량%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당해분야에서 일상적인 것이다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은 본원에서 이용되고, 건전한 의학 판단의 범위 내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적당하며, 합리적인 유익/유해 비율과 어울리는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 의미한다.
표면, "주위 온도" 및 "실온" 또는 "rt"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 당해기술에서 이해되고 일반적으로 온도, 예를 들면 반응 온도, 즉 반응이 수행되는 공간(room)의 대략적인 온도, 예를 들면, 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도를 의미한다.
본 발명은 또한 본원에서 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 의미하고, 여기서 친계 화합물은 현존하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 비제한적으로, 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 친계 화합물의 종래의 비-독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 친계 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 염은 물 또는 유기 용매에서 또는 이들 둘의 혼합물에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜서 제조될 수 있고; 일반적으로, 비-수성 매체 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (ACN)이 바람직하다. 적절한 염의 목록은 하기에서 발견된다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,, 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) (이의 각각은 그 전체가 참고로써 본원에 통합되어 있음).
본원에서 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용된 용어 "개인" 또는 "환자"는 포유동물을 포함하는 임의의 동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
일부 구현예에서, 억제제는 치료적으로 효과적인 양으로 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개인 또는 인간에서 추구되고 있는 생물학적 또는 약효 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 환자 또는 개인에게 투여된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량은 약 1 mg 내지 약 2 g, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 500 mg이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는 것" 또는 "치료"는 (1) 질환을 억제하는 것; 예를 들면, 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 개인에서 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 것(즉, 병리학 및/또는 징후의 추가 발달을 저지하는 것); 및 (2) 질환을 완화하는 것; 예를 들면, 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 개인에서 질환, 상태 또는 장애를 개선하는 것(즉, 병리학 및/또는 징후를 되돌리는 것), 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다.
병용 요법
하나 이상의 부가적 약제학적 제제, 예컨대, 화학치료제, 항-염증제, 스테로이드, 면역억제제 뿐만 아니라 Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, c-MET, VEGFR, PDGFR, cKit, IGF-1R, RAF, FAK,Akt mTOR, PIM, 및 AKT(예를 들면, AKT1, AKT2, 또는 AKT3) 키나아제 억제제, 예컨대, WO 제2006/056399호에 기재된 것, 또는 다른 제제, 예컨대, 치료 항체들이 PI3K-연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 병용되어 사용될 수 있다. 하나 이상의 부가적 약제학적 제제들은 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
병용 요법에서 사용하기 위한 예시적인 항체는 비제한적으로 트라스투주맙(예를 들면 항-HER2), 라니바이주맙(예를 들면 항-VEGF-A), 베바시주맙(상표명 아바스틴, 예를 들면 항-VEGF, 파니투무맙(예를 들면 항-EGFR), 세툭시맙(예를 들면 항-EGFR), 리툭산(항-CD20) 및 c-MET에 대한 항체를 포함한다.
하기 제제들 중 하나 이상이 본 발명의 화합물과 병용으로 사용될 수 있고, 이들은 비제한적인 목록으로서 제시된다: 세포증식억제제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테르, 탁솔, 에토포사이드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파마이드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 이레싸, 타르세바, EGFR에 대한 항체, Gleevec™, 인트론, 아라-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 젬시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, ELOXATIN™, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 아이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포사이드 17.알파.-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티마이드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨케이드, 제발린, 트리세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 리보프린, 어비툭스, 리포좀, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 풀베스트란트, 이포스포마이드, 리툭시맙, C225, 캄파쓰, 클로파라빈, 클라드리빈, 아피디콜론, 리툭산, 선니티닙, 다사티닙, 테자시타빈, Sml1, 플루다라빈, 펜토스타틴, 트리아핀, 디독스, 트리미독스, 아미녹스, 3-AP, MDL-101,731, 또는 벤다무스틴(Treanda), 오파투무맙, 또는 GS-1101 (또한 CAL-101로도 알려짐).
예시적인 화학치료제는 프로테오좀 억제제(예를 들면, 보르테조밉), 탈리도마이드, 레블리미드, 및 DNA-손상제, 예컨대 멜팔란, 독소루비신, 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 에토포사이드, 카르무스틴 등을 포함한다.
예시적인 스테로이드는 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타존 또는 프레드니손을 포함한다.
예시적인 Bcr-Abl 억제제는 미국 특허 제5,521,184호, WO 제04/005281호, 및 미국 출원 제60/578,491호에 개시된 속 및 종의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예시적인 적합한 Flt-3 억제제는 WO 제03/037347호, WO 제03/099771호, 및 WO 제04/046120호에 개시된 바와 같은, 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예시적인 적합한 RAF 억제제는 WO 제00/09495호 및 WO 제05/028444호에 개시된 바와 같은, 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예시적인 적합한 FAK 억제제는 WO 제04/080980호, WO 제04/056786호, WO 제03/024967호, WO 제01/064655호, WO 제00/053595호, 및 WO 제01/014402호에 개시된 바와 같은, 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다..
예시적인 적당한 mTOR 억제제는 WO 제2011/025889호에 개시된 바와 같은, 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다..
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 특히 이마티닙 또는 다른 키나아제 억제제에 내성인 환자를 치료하기 위해, 이마티닙을 포함하는 하나 이상의 다른 키나아제 억제제와 병용되어 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 암, 예컨대 다발성 골수종의 치료를 위해 화학치료제와 병용되어 사용될 수 있고, 그 독성 효과의 악화없이, 화학요법제 단독에 대한 반응과 비해 치료 반응을 개선할 수 있다. 다발성 골수종의 치료에 사용되는 부가적 약제학적 제제의 예는, 예를 들면, 비제한적으로, 멜팔란, 멜팔란 및 프레드니손[MP], 독소루비신, 덱사메타존, 및 벨케이드(보르테조밉)을 포함할 수 있다. 다발성 골수종의 치료에 사용되는 또 다른 추가 제제는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나아제 억제제를 포함한다. 부가 또는 상승작용적 효과는 본 발명의 PI3K 억제제를 추가 제제와 병용하는 바람직한 결과이다. 더욱이, 덱사메타존과 같은 제제에 대한 다발성 골수종 세포의 내성은 본 발명의 PI3K 억제제로 처리시 되돌릴 수 있다. 상기 제제들은 단일 또는 연속 투여 형태로 본 화합물과 병용될 수 있거나, 상기 제제들은 별개의 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 덱사메타존과 같은 코르티코스테로이드는 본 발명의 화합물과 병용되어 환자에게 투여되며, 여기에서 덱사메타존은 연속적보다는 간헐적으로 투여된다.
일부 추가 구현예에서, 본 발명의 화합물과 다른 치료제와의 병용은 골수 이식 또는 줄기세포 이식 전, 동안, 및/또는 후에 환자에게 투여될 수 있다.
약제학적 제형 및 투여 형태
의약품으로 사용될 때, 본원에 개시된 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 기술에서 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 요망되는지 여부 및 치료 부위에 따라, 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 표피, 안과, 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막으로의 국소를 포함함), 폐(예를 들면, 분무기에 의한 것을 포함하는, 분말 또는 에어로졸의 흡입에 의해; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 척추강내 또는 심실내(intraventricular) 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼러스 투여의 형태일 수 있거나, 예를 들면, 연속 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적약, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 기재, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다. 본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(부형제)와 조합된, 활성 성분으로서, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들면, 캡슐, 샤세트, 종이, 또는 다른 용기의 형태로 상기 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 샤세트, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 유화액, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 내에), 예를 들면, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사가능 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제형의 제조시, 활성 화합물은 다른 성분과 조합되기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 분쇄될 수 있다. 만약 활성 화합물이 실질적으로 불용성이면, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 만약 활성 화합물이 실질적으로 수용성이면, 입자 크기는 제형 내에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하기 위해 분쇄에 의해, 예를 들면 40 메쉬로 조절될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 정제 형성 및 다른 제형 유형에 적절한 입자 크기를 얻기 위해 공지된 분쇄 과정, 예컨대 습식 분쇄를 이용하여 분쇄될 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 미분된(나노미립자) 제제는 당업계에 공지된 공정에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들면, 국제출원 번호 WO 2002/000196를 참조한다.
적합한 부형제의 몇 가지 예는 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸쓰, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제형은 추가적으로 하기를 포함할 수 있다: 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 풍미제. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속하거나, 지속적이거나, 지연된 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있고, 각 투여량은 약 5 내지 약 1000 mg(1 g), 보다 일반적으로 약 100 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상 및 다른 포유동물을 위한 통합 투여량으로서 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 지칭하고, 각 단위는, 적합한 약제학적 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 낳도록 계산된 미리결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 5 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해분야의 숙련가는 이것이 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 15, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 25, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 40, 약 40 내지 약 45, 또는 약 45 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현한다는 것을 인식할 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 50 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해분야의 숙련가는 이것이 약 50 내지 약 100, 약 100 내지 약 150, 약 150 내지 약 200, 약 200 내지 약 250, 약 250 내지 약 300, 약 350 내지 약 400, 또는 약 450 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현한다는 것을 인식할 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 500 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해분야의 숙련가는 이것이 약 500 내지 약 550, 약 550 내지 약 600, 약 600 내지 약 650, 약 650 내지 약 700, 약 700 내지 약 750, 약 750 내지 약 800, 약 800 내지 약 850, 약 850 내지 약 900, 약 900 내지 약 950, 또는 약 950 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현한다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 방법 및 사용에서 본원에 기재된 화합물의 유사한 투여량이 사용될 수 있다.
활성 화합물은 넓은 투여 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여된 화합물의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라, 의사에 의해 보통 결정될 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 초기제형(preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 초기제형 조성물을 균질하다고 지칭할 경우, 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 쉽게 세분화될 수 있도록, 활성 성분이 전형적으로 조성물 전체에 걸쳐 고르게 분산된다. 이 고체 초기제형은 이후, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분화된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 그렇지 않은 경우 혼합되어 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자를 덮는 외피의 형태이다. 상기 두 성분은 위에서의 붕해를 견디고 내부 성분이 손상되지 않고 십이지장 내로 통과하게 하거나 방출이 지연되게 하는 역할을 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 상기 물질은 수많은 중합체성 산 및 중합체성 산과 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질들과의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여용으로 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 풍미를 갖는 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일과 같은 식용유와의 풍미를 갖는 유화액 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입용 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 이의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기에서 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡되거나 상기 분무 장치는 얼굴 마스크, 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 연고는 물 및, 예를 들면, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 화이트 바셀린 등으로부터 선택되는 하나 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들면 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합된 물에 기반할 수 있다. 겔은, 예를 들면, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로오스 등과 같은 기타 성분들과 적합하게 조합되어 이소프로필 알코올 및 물을 이용하여 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5 중량%의 본 원에 기술된 화합물을 함유한다. 국소 제형은, 선택적으로, 예를 들면, 선택 징후, 예를 들면, 건선 또는 다른 피부 질환의 치료를 위한 지침과 결부된 100 g의 튜브 내에 적당하게 포장될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여될 것, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 적용에서, 조성물은 질환 및 그 합병증의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 저지하는데 충분한 양으로 질환으로부터 이미 고통받고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효량은 치료될 질환 상태에 좌우될 뿐만 아니라, 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따른 주치 임상의의 판단에 의해 좌우될 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균되거나 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 있는 그대로 사용하기 위해 포장되거나 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 전 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 소정의 전술한 부형제, 담체 또는 안정제의 사용은 약제학적 염을 유발할 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료 투여량은, 예를 들면, 치료가 이뤄지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방의의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 내에서 본원에 기술된 화합물의 비율 및 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들면, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 수많은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리 완충액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 투여 범위는 하루당 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg 체중이다. 일부 구현예에서, 투여 범위는 하루당 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전체 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 배합, 및 그 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 가능성이 있다. 유효 투여는 시험관 내에서 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
본 발명의 조성물은 화학치료제, 스테로이드, 항염증 화합물 또는 면역억제제와 같은 하나 이상의 부가적인 약제학적 제제를 추가로 포함할 수 있으며, 그 예가 본원에 열거되어 있다.
키트
본 발명은 또한 암과 같은 PI3K-연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 키트를 포함하고, 이는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 그러한 키트는, 당해분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 원한다면, 예를 들면, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 갖는 용기, 부가적 용기 등과 같은 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 구성요소를 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여 지침, 및/또는 성분을 혼합하기 위한 지침을 표시하는, 삽입물로서 또는 표지로서의 지침이 또한 상기 키트에 포함될 수 있다.
실시예
실시예 1 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2 H -피란-2-일)아세토니트릴
Figure pat00013
단계 1. tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-비닐-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (140 mL) 중의 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.63 g, 15.8 mmol)의 현탁액에 헥산 (7.35 mL, 18.4 mmol) 중의 2.5 M n-부틸리튬을 첨가하였다. 상기 심홍색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 테트라하이드로푸란 (7.3 mL) 중의 tert-부틸 (4R)-4-포르밀-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (알드리치 제품, 3.01 g, 13.1 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 적색 용액을 실온으로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 헥산을 상기 반응 혼합물에 4:1 (v/v) 비율로 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여, 원하는 화합물을 무색 오일 (1.92 g, 64%)로 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 [(1S)-1-(하이드록시메틸)프로프-2-엔-1-일]카바메이트
　메탄올 (83 mL) 중의 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-비닐-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.90 g, 8.36 mmol)의 용액에 0에서 p-톨루엔설폰산 1 수화물 (0.80 g, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석시키고, 농축한 다음, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 원하는 생성물을 무색 오일 (1.187 g, 76%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.81 (1H, m), 5.25 (2H, m), 4.90 (1H, m), 4.25 (1H, br s), 3.67 (2H, m), 1.45 (9H, s) ppm.
단계 3. tert-부틸 [(1S)-1-({[1-(하이드록시메틸)프로프-2-엔-1-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-일]카바메이트
　플라스크에 tert-부틸 [(1S)-1-(하이드록시메틸)프로프-2-엔-1-일]카바메이트 (0.401 g, 2.14 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (59 mg, 0.064 mmol), N,N'-(1S,2S)-사이클로헥산-1,2-디일비스[2-(디페닐포스피노)-1-나프트아미드] (150 mg, 0.19 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (78 mg, 0.64 mmol)을 채웠다.　상기 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼지시킨 다음, 메틸렌 클로라이드 (21.3 mL), 및 THF (130 μL, 0.13 mmol) 중의 1.0 M 트리에틸보란을 순차적으로 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 2-비닐옥시란 (0.150 g, 2.14 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄 및 포화 NaHCO3 용액으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킴)로 정제하여, 원하는 생성물 (0.271 g, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.85 (1H, m), 5.67 (1H, m), 5.84~5.17 (4H, m), 4.83 (1H, m), 4.30 (1H, br s), 3.83 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 4.5 및 6.9 Hz), 3.54 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J = 4.5 및 6.9 Hz), 1.45 (9H, s) ppm.
단계 4. 2-({(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]부트-3-엔-1-일}옥시)부트-3-엔-1-일 아세테이트
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 tert-부틸 [(1S)-1-({[1-(하이드록시메틸)프로프-2-엔-1-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-일]카바메이트 (268 mg, 1.04 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (435 μL, 3.12 mmol)을 첨가하였다.　상기 혼합물을 0 oC로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (150 μL, 2.1 mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 (20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킴) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.26 g, 85%)을 수득하였다. LCMS (다음에 대한 계산치) C10H18NO3 (M-100+H)+: m/z = 200.1; 실측치: 200.1.
단계 5. {(5S)-5-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트
　500 mL 2-목 둥근바닥 플라스크에 벤질리덴(디클로로)(1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-이드-2-일)(트리사이클로헥실포스포라닐)루테늄 (38 mg, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 질소로 3회 퍼지시킨 후에, 디클로로메탄 (무수, 8 mL)에 이어 2-({(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]부트-3-엔-1-일}옥시)부트-3-엔-1-일 아세테이트 (265 mg, 0.885 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산 중의 25% EtOAc로 용리시킴)를 통해 정제하여, 원하는 생성물을 갈색 오일 (0.205 g, 85%)로 수득하였다. LCMS (다음에 대한 계산치) C9H14NO5 (M+H-Bu+H)+: m/z = 216.1; 실측치: 216.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.94 (0.17H, m), 5.84 (0.83H, m), 5.69 (1H, m), 4.89 (0.13H, m), 4.70 (0.83H, m), 4.25 (1H, m), 4.05 (4H, m), 3.56 (0.13H, m), 3.38 (0.87H, m), 2.04 (2.49H, s), 2.03 (0.51H, m), 1.38 (9H, s) ppm (상기 생성물은 트랜스- 및 시스-이성질체의 ~5:1 혼합물이었다).
단계 6. [(5S)-5-아미노-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일]메틸 아세테이트
　메틸렌 클로라이드 (5.2 mL) 중의 {(5S)-5-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트 (205 mg, 0.756 mmol)의 용액에 디옥산 (1.5 mL, 6.0 mmol) 중의 4.0 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에 제거하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (다음에 대한 계산치) C8H14NO3 (M+ H)+: m/z = 172.1; 실측치: 172.1.
단계 7. {(5S)-5-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트
이소프로필 알코올 (1.7 mL) 중의 7-클로로-6-니트로티에노[3,2-b]피리딘 (156 mg, 0.727 mmol), [(5S)-5-아미노-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일]메틸 아세테이트 (129 mg, 0.754 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 mL, 1.5 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (0.21 g 83%)을 수득하였다. LCMS (다음에 대한 계산치) C15H16N3O5S (M+ H)+: m/z = 350.1; 실측치: 350.0.
단계 8. {(5S)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트
메탄올 (4.0 mL) 중의 10% 탄소상 팔라듐 (0.21 g)과 {(5S)-5-[(6-니트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트 (210 mg, 0.600 mmol)의 혼합물에 2시간 동안 실온에서 벌룬 압력의 H2를 가하였다.　상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 15% 메탄올로 용리시킴)로 정제하여 원하는 생성물 (145 mg, 75%)을 수득하였다. LCMS (다음에 대한 계산치) C15H20N3O3S (M+ H)+: m/z = 322.1; 실측치: 322.0.
단계 9. (1R)-1-{1-[(3S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올
THF (2 mL) 중의 (2R)-2-하이드록시프로판아미드 (131 mg, 1.47 mmol)와 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (263 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 (0.85 mL)에 용해시키고, 에탄올 (3.1 mL) 중의 {(5S)-5-[(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노]테트라하이드로-2H-피란-2-일}메틸 아세테이트 (145 mg, 0.451 mmol)의 현탁액에 첨가하였다.　　혼합물을 80 oC에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1.0 mL)로 희석시켰다.　리튬 하이드록사이드 (32.4 mg, 1.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 분취 LCMS (XBridge C18 칼럼, 60 mL/분의 유속으로 0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용출)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (95 mg, 63%). LCMS (다음에 대한 계산치) C16H20N3O3S (M+ H)+: m/z = 334.1; 실측치: 334.0.
단계 10: ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 및 ((2S,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
메틸렌 클로라이드 (3.4 mL) 및 피리딘 (0.146 mL, 1.80 mmol) 중의 (1R)-1-{1-[(3S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}에탄올 (100 mg, 0.300 mmol) (이전 단계)의 용액에 0에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (57.2 mg, 0.300 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.8 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 60 mL/min 유속에서 0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리시킴)로 정제하여 2개의 피크를 얻었다. 분석적 HPLC (Waters SunFire C18, 2.1 x 50 mm, 5 μM; 유속 3 mL/min; 주입 부피 2 μL; 3분 내에 2 내지 80% B까지의 구배에서 (A = 0.025% TFA를 함유하는 물, B = 아세토니트릴)) 상에서: 제1 피크 (45.3 mg, 31%) 체류 시간 1.81 min, LCMS (다음에 대한 계산치) C23H26N3O5S2 (M+ H)+: m/z = 488.1; 실측치: 488.1. 제2 피크 (8.5 mg, 5.8%) 체류 시간 1.88 min, LCMS (다음에 대한 계산치) C23H26N3O5S2 (M+ H)+: m/z = 488.1; 실측치: 488.1.
단계 11. ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴
디메틸 설폭사이드 (0.4 mL) 중의 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (이전 단계의 제1 피크로부터의, 27 mg, 0.055 mmol)와 나트륨 시아나이드 (4.5 mg, 0.092 mmol)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 메탄올로 희석시키고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 30 mL/min 유속에서 0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리시킴)로 정제하여 원하는 생성물 (14.5 mg, 76%)을 수득하였다. LCMS (다음에 대한 계산치) C17H19N4O2S (M+ H)+: m/z = 343.1; 실측치: 343.0. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 9.51 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5..5 Hz), 5.31 (1H, m), 5.20 (1H, m), 4.31 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.02 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J = 17.0 및 4.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 17.0 및 4.5 Hz), 2.66 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.69 (3H, d, J = 6.5 Hz) ppm.
실시예 1a. ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1 H -이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2 H -피란-2-일)아세토니트릴 수화물
Figure pat00014
실시예 25로부터의 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴 (52 mg, 0.15 mmol)을 아세토니트릴 (8 mL)과 물 (4 mL)의 혼합물로부터 결정화하였다. 수집된 생성되는 무색 프리즘 결정은 X-선 결정 구조 분석에 적합하였다.
결정 데이타는 하기 사항을 보여준다: ~0.520 x 0.180 x 0.100mm, 사방정계, P212121, a = 6.962(3) Å, b = 11.531(4) Å, c = 20.799(7) Å, Vol = 1669.6(10) Å3, Z = 4, T = -100℃, 화학식량 = 359.42, 밀도 = 1.430 g/cm3, μ(Mo) = 0.22 mm-1.
Bruker SMART APEX-II CCD 시스템, MoK알파(MoKalpha) 방사선, 표준 초점 튜브, 애노드 전력 = 50kV x 42mA, 결정에서 플레이트까지의 거리 = 5.0cm, 512 x 512 픽셀/프레임, 빔 중심 = (256.13,253.14), 총 프레임 = 1151, 진동/프레임 = 0.50°, 노출/프레임 = 10.1 sec/프레임, SAINT 통합, hkl min/max = (-9, 9, -15, 15, -27, 27), 셸스(shelx)에 대한 데이타 입력 = 17025, 독특한 데이타 = 3975, 2-쎄타 범위 = 3.92 내지 55.72°, 2-쎄타 55.72까지의 완성도 = 99.80%, R(int-xl) = 0.0681, 보정 적용된 SADABS 상에서 데이타 수집을 실시하였다.
F 2에 대한 완전행렬 최소 자승에 의한 정밀화, Int. Tab. Vol C 표 4.2.6.8 및 6.1.1.4로부터의 산란 인자, 데이타 수 = 3975, 제한(restraint) 수 = 0, 파라미터 수 = 235, 데이타/파라미터 비율 = 16.91, F2에 대한 적합도 = 1.04, R 지수 [I>4 시그마 (I)] R1 = 0.0505, wR2 = 0.1242, R 지수(모든 데이타) R1 = 0.0769, wR2 = 0.1401, 피크와 홀 최대 차 = 0.724 및 -0.277 e/Å3, 정밀화된(refined) 플랙(flack) 파라미터 = -0.12(13)에 의해 정밀화된 셸스틀(shelxtl) 소프트웨어 패키지를 사용하여 정밀화된 XS (셸스틀)를 사용한 구조를 해명하였으며, 이때 CH 수소 원자 전부는 라이딩(riding) 모델을 사용하여 정밀화하였다. OH 수소를 차이 맵으로부터 확인하고 완전히 정밀화하였다.
결과는, 50% 확률 수준까지 드로잉된 열 타원면으로 표시된 대로 비대칭 단위체가 하나의 분자 및 하나의 물을 함유함을 보여주었다. (상기 화합물의 명칭 및 구조에서 표시된 대로) 3개의 입체 중심 각각에서의 입체화학성을 확인하였다. 플랙 파라미터는 정확한 거울상이성질체 셋팅을 나타내는 0.28(24)까지 정밀화되었다.
실시예 2. 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1 H ,1' H -4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로- N -[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드
Figure pat00015
단계 1: 2,4,5-트리플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드
아세토니트릴 (50 mL) 중의 2,4,5-트리플루오로벤조산 (5.00 g, 28.4 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (40 μL)를 첨가한 다음, 옥살릴 클로라이드 (3.60 mL, 42.6 mmol)를 첨가하였다.　90분 후에, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (50 mL)과 함께 증발시켰다. 그 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 톨루엔 (100 mL) 중의 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (5.52 g, 36.9 mmol) (신퀘스트(Synquest) 제품, 98% ee)와 0.5 M 나트륨 하이드록사이드 수용액 (142 mL, 71.0 mmol)의 냉각시킨 (얼음조) 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 얼음조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다.　상기 반응물을 밤새 교반하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 20% 염수 (75 mL) 및 물 (2 x 75 mL) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축시켜 원하는 생성물 (6.49 g, 84%)을 수득하였는데, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.50 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. LCMS (다음에 대한 계산치) C10H8F6NO (M+1)+: m/z = 272.0; 실측치: 272.0.
단계 2: 2,5-디플루오로-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드
아세토니트릴 (25 mL) 중의 2,4,5-트리플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 (6.39 g, 23.6 mmol), 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (3.19 g, 28.3 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (8.81 mL, 58.9 mmol)의 혼합물을 80에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (75 mL)로 희석시키고 1N HCl (50 mL), 1N NaHCO3 (60 mL), 20% 염수 (50 mL) 및 물 (75 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축시켜 원하는 생성물 (7.59 g, 91.8%)을 수득하였다.　1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 (dp, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. LCMS (다음에 대한 계산치) C13H14F5N2O2 (M+1)+: m/z = 325.1; 실측치: 325.1.
단계 3: 2,5-디플루오로-4-(3-옥소아제티딘-1-일)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드
메틸렌 클로라이드 (93 mL) 중의 2,5-디플루오로-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 (7.57 g, 23.3 mmol)의 용액에 실온에서 아이오도벤젠 디아세테이트 (9.40 g, 29.2 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 유리 라디칼 (1.82 g, 11.7 mmol) (TEMPO)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 0.5N NaHCO3 (2x80 mL), 20% 염수 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 합치고 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을, 메틸렌 클로라이드 중의 0% 내지 5% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이것을 MTBE (50 mL) 및 헵탄 (100 mL)으로부터 재결정화하여 원하는 생성물 (5.44g, 72%)을 무색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. LCMS (다음에 대한 계산치) C13H12F5N2O2 (M+1)+: m/z = 323.1; 실측치: 323.0.
단계 4: 4-[3-(시아노메틸렌e)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드
디에틸 시아노메틸포스포네이트 (1.95 mL, 11.8 mmol)를 THF (11.8 mL, 11.8 mmol) 중의 1.0 M 칼륨 tert-부톡사이드의 냉각시킨 (얼음조) 용액에 적가하고 이것을 테트라하이드로푸란 (12 mL)으로 희석하였다. 상기 조를 제거하고 반응물을 실온으로 가온시키고 90분 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음조를 사용하여 다시 냉각시켰다. 그 후, 상기 제조된 용액을 12분에 걸쳐 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 2,5-디플루오로-4-(3-옥소아제티딘-1-일)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 (4.00 g, 12.4 mmol)의 냉각시킨 (얼음조) 용액에 첨가하였다.　상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 얼음조를 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 20% 염수 (75 mL) 및 에틸 아세테이트 (75 mL)를 첨가하여 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 헥산 중에서의 에틸 아세테이트 (0% 내지 30%)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물 (2.6g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 - 8.37 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.94 - 4.75 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. LCMS (다음에 대한 계산치) C15H13F5N3O (M+1)+: m/z = 346.1; 실측치: 346.1.
단계 5: 4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드
아세토니트릴 (20.2 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.00 g, 5.15 mmol), 4-[3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 (1.78 g, 5.15 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.31 mL, 2.1 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다.　잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.　LCMS (다음에 대한 계산치) C24H28BF5N5O3 (M+1)+: m/z = 540.2; 실측치: 540.1.
단계 6:4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드
1,4-디옥산 (10 mL)/물 (5 mL) 중의 4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 (329 mg, 0.610 mmol), 4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸 (206 mg, 1.18 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (110 mg, 0.098 mmol) 및 나트륨 카보네이트 (320 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 농축시켰다.　잔류물을 먼저 실리카겔 (0-100% EtOAc/헥산에 이어 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시킴)로 그리고 분취-LCMS (XBridge C18 칼럼, 60 mL/min의 유속에서 0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리시킴)로 정제하여 원하는 생성물 (30 mg, 9.7%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.34 (1H, m), 6.61 (1H, s), 4.77 (1H, m), 4.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.39 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.64 (2H, s), 2.22 (6H, s), 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz) ppm. LCMS (다음에 대한 계산치) C23H23F5N7O (M+H)+: m/z = 508.2; 실측치: 508.0.
실시예 A: 시험관 내 JAK 키나제 검정
본원에 기술된 화합물을, 하기 문헌에 기재된 하기 시험관 내 검정에 따라 JAK 표적의 억제 활성에 대해 시험하였다: Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. 인간 JAK1 (a.a. 837-1142), JAK2 (a.a. 828-1132), 및 JAK3 (a.a. 781-1124)의 촉매 도메인을, 곤충 세포에서의 배큘로바이러스를 사용하여 발현시키고 정제하였다. 바이오티닐화된 펩티드의 인산화를 측정하여 JAK1, JAK2 또는 JAK3의 촉매적 활성을 검정하였다. 인산화된 펩티드는 균질한 시간 분해 형광 (HTRF)에 의해 검출하였다. 화합물의 IC50을, 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 및 0.1 mg/mL (0.01%) BSA와 함께 50 mM 트리스 (pH 7.8) 완충제 중에 효소, ATP 및 500 nM 펩티드를 함유하는 40 μL 반응에서 각각의 키나제에 대해 측정하였다. 1 mM IC50 측정에 대하여, 반응에서의 ATP 농도는 1 mM였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행한 다음, 검정 완충제 (Perkin Elmer, Boston, MA) 중의 20 mL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20을 사용하여 중단시켰다. 유로퓸(Europium) 표지된 항체로의 결합이 40분 동안 실시되었고 PHERA 스타(star) 플레이트 판독기 (BMG, Cary, NC) 상에서 HTRF 신호를 측정하였다. JAK1 및/또는 JAK2 억제제에 대한 데이터를 1 mM ATP에서의 실시예 A 검정에서 상기 화합물을 시험함으로써 수득하였다.
실시예 B: PI3Kδ 섬광 근접 분석
물질
[γ-33P]ATP(10mCi/mL)는 Perkin-Elmer(Waltham, MA)로부터 구입하였다. 지질 키나아제 기질인 D-myo-포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트(PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-디-O-옥타노일글리세릴, 3-O-유기 연결된 (PIP2), CAS 204858-53-7은 Echelon Biosciences(Salt Lake City, UT)로부터 구입하였다. PI3Kδ(p110δ/p85α)는 Millipore(Bedford, MA)로부터 구입하였다. ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS 및 CHAPS는 시그마-알드리치(St. Louis, MO)로부터 구입하였다.　밀 배아 응집소(WGA) YSi SPA 섬광 비드는 GE healthcare life sciences(Piscataway, NJ)로부터 구입하였다.
25 μL의 최종 용적으로 Thermo Fisher scientific사의 폴리스티렌 384-웰 매트릭스 백색 플레이트에서 키나아제 반응을 수행하였다. 억제제를 먼저 DMSO에 연속 희석하여 플레이트에 첨가한 후, 다른 반응 성분들을 첨가하였다.　 분석에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%였다.　 PI3K 검정을 20 mM MOPS, pH 6.7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT 및 CHAPS 0.03% 중에서 실온에서 수행하였다.　 ATP를 첨가하여 반응을 개시하였고, 최종 반응 혼합물은 20 μM PIP2, 20 μM ATP, 0.2 μCi [γ-33P] ATP, 4 nM PI3Kδ로 구성되었다.　 반응을 210분간 배양하고 켄칭 완충액(quench buffer) (150mM 칼륨 포스페이트 pH 8.0, 20% 글리세롤, 25 mM EDTA, 400 μM ATP)에 현탁된 40 μL SPA 비드를 첨가하여 종료한다. SPA 비드의 최종 농도는 1.0mg/mL였다. 플레이트 밀봉 후, 플레이트를 밤새 실온에서 교반하고, 1800 rpm에서 10분간 원심분리하고, 생성물의 방사능을 Topcount(Perkin-Elmer) 상에서 섬광 계수에 의해 결정하였다.　GraphPad Prism 3.0 소프트웨어를 이용하여 퍼센트 대조군 활성 대 억제제 농도의 로그의 곡선을 피팅함으로써 IC50 결정을 수행하였다.　 PI3Kδ 억제제에 대한 데이터를 실시예 B 검정에서 상기 화합물을 시험함으로써 수득하였다.
실시예 C: 림프종의 파이퍼 (Pfeiffer) 모델
방법:
암컷 SCID 마우스 (5 내지 8 주령, Charles River Laboratories, Wilmington, MA)를, 0.2 mL 멸균 염수 내에서 1 × 107 종양 세포 (파이퍼(Pfeiffer), ATCC #CRL-2632, Manassas, VA) 및 마트리겔 (BD Biosciences #354234)으로 접종하였다. 상기 접종을 측면에서 피하로 수행하였다. 종양 조직 단편 (대략 3 mm × 3 mm)을, 배양된 세포의 접종 후 3 내지 6주간 수집하고, 세포 접종 대신 피하로 이식하였다. 조직 단편을 블런트-팁(blunt-tip) 겸자를 사용하여 고형 조각으로 이식하였다. 종양을 가진 마우스의 치료를, 종양 크기에 따라 종양 접종으로부터 15 내지 25일 후 시작하였다. 동물을 분류하여, 각 그룹 내의 대략적 동량의 평균 종양 용적을 수득하였다. 모든 그룹 내의 최소 평균 종양 용적은, 처리 제1일에 150 mm3이었으며, 7마리의 동물로 구성되었다. 실험적 치료제, 실시예 347을 마우스에 구강으로 (PO) 투여하였다. 처리 빈도는, 효력을 위한 최소 14일 동안, 일 2회로 하였다. 피하 종양 크기를 디지털 캘리퍼를 사용하여 매주 2 내지 3회 측정하였다. 종양 용적을, 2 차원으로 종양을 측정하고, 하기 등식을 이용하여 산출하였으며: 용적=[(길이) × (넓이2)]/2; 여기서 보다 큰 수는 길이이고, 보다 작은 수는 넓이이다. 다중 종양이 형성될 경우, 최종 용적은 하기 동일한 등식에 의거한 개별 종양 대상체의 총합이다: 예컨대, 2개 종양의 경우, 용적 = {[L1 × (W1)2]/2} + {[L2 x (W2)2]/2}. 종양 성장 상의 효과를 종양 성장 억제율 퍼센트 (%TGI)로서 보고하였다. TGI 퍼센트는 하기 등식으로 산출되었으며: (1- (Tx 용적 / 대조군 용적))*100, 여기서 대조군 용적은 소정 일자에서의 비히클 또는 비처리된 종양 용적이고, Tx 용적은 동일한 일자에서의 임의의 처리 그룹의 종양 용적이다. 처리 대조군 및 비히클 대조군 사이의 통계학적 차이를 하기와 같은 ANOVA을 사용하여 평가하였다: 단일 인자 시험.
결과:
화합물 32c (표 2 상기)를 NHL의 하위유형인, 미만성 거대 B-세포 림프종의 파이퍼 인간 종양 이종이식 모델에서의 단일 제제로서 평가하였다. 파이퍼 암 세포는 실시예 347의 시험관내 항-증식성 효과에 대해 민감한 것으로 나타났다. 따라서, 종양 모델을 면역계 무력화된 SCID 마우스로의 종양 세포의 피하 접종을 기반하여 수립하였고, 종양을 가진 마우스에 14일간 0.3, 1, 3, 또는 10 mg/kg에 비히클 또는 화합물 32c를 구강 투여로 일 2회 수용하게 하였다. 화합물 32c 처리는 증가된 투여로 22%, 24%, 36%, 및 58% (종양 성장 억제 퍼센트) 만큼 종양 성장을 억제하였다.
실시예 D. 웨스턴 블랏 분석
하기의 재료 및 방법이 하기 웨스턴 블랏 분석에서 사용되었다. 세포 (5백만개)를 300 μl 용적의 용해 완충액에서 용해하였다. 용해성 분획을 원심분리로 수집하였다. 25 μl의 세포 용해물을 트리스-글리신 폴리아크릴레이트 겔로 부하하고, 전기영동으로 예속시켰다. 단백질을 니트로셀룰로오스 막으로 전달하고 하기 단백질에 대한 세포 신호전달 기술로부터 유래한 항체로 탐침하였다: 포스포-Stat3 Y705, 포스포-Akt S473, pim1, pim2, pim3, c-myc, 포스포-p70S6K, 포스포-S6, 포스포-Bad S112 및 액틴.
실시예 E. 세포주 내 IL6 및 IL10의 수준
높은 수준의 IL6 및 IL10이 다양한 DLBCL 세포주 내에서 나타났다 (도 1a). IL6 및 IL10은 또한 JAK/STAT 신호전달을 활성화하고, 여기서 IL10은 DLBCL 세포주의 패널에서, IL6 보다 더욱 강력한 JAK/STAT 신호전달의 활성제인 것으로 나타났다 (도 1b). 높은 수준의 IL6 및 IL10은 DLBCL 환자로부터의 혈청 내에 존재하고, 보다 짧은 무-사건 생존 및 보다 높은 국제 진단 지수 스코어와 연관된다.
실시예 F. IL10는 PI3Kδ 억제에 내성인 파이퍼 세포를 제조하고, JAK1/2 또는 JAK1 차단에 의하여 반전될 수 있다.
세포 증식 검정
미만성 거대 B-세포 림프종을 10 ng/ml IL10의 부재 또는 존재 하에서 96 웰 배양 플레이트 내 2000개 세포/웰로 시딩하였다. 화합물을 우선 DMSO 내에서 희석 후 이러한 세포를 첨가하였으며, 이후 배양 배지(4x 농도)에 희석하였다. 세포를 인큐베이터 내 (5% CO2)에서 3일 동안 배양하였다. 세포 증식을, 세포 적정-발광(titer-glow) 검정을 사용하여 평가하였다 (Promega, Madison, WI). 세포 증식 검정을 우선 파이퍼 세포 (배심 B 세포 (GCB) 미만성 거대 B-세포 림프종 (GCB-DLBCL) 세포) 및 HBL-1 세포 (활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 거대 B-세포 림프종 (ABC-DLBCL)) 내에서 수행하였다.
도 2a는 비히클 (DMSO), DMSO+IL10, 및 DMSO+IL10+룩솔리티닙(JAK1/JAK2 억제제)을 갖는 화합물 28 (PI3Kδ 억제제)의 농도의 기능으로서의, 파이퍼 세포 내 세포 증식 검정에서의 억제율(%)를 도시한다. 도 2b는 비히클 (DMSO), DMSO+IL10, 및 DMSO+IL10+ 화합물 7 (선택적 JAK1 억제제)을 갖는 화합물 28 (PI3Kδ 억제제)의 농도의 기능으로서의, 파이퍼 세포 내 세포 증식 검정에서의 억제율(%)를 도시한다. 상기 결과는 하기를 나타낸다: IL10는 PI3Kδ 억제에 대해 내성인 파이퍼 세포를 제조하지만, 이러한 내성은 JAK1 및/또는 JAK2 신호전달을 차단함으로써 반전될 수 있다. 따라서, PI3Kδ 억제제 및 JAK1 및/JAK2 억제제가 조합하여 사용될 때, 파이퍼 세포 증식에서의 상승작용적 효과 상승작용은 IL10 부재시에도 관찰되었다. 세포소멸의 유도는 또한 이러한 조합에서 관찰되었다.
유사한 결과가 룩솔리티닙으로의 HBL-1 세포 처리에서 관찰되었다. 따라서, 도 3은 비히클 (DMSO), DMSO+IL10, 및 DMSO+IL10+룩솔리티닙(JAK1/JAK2 억제제)과 함께 화합물 28 (PI3Kδ 억제제)의 농도의 함수로서의, HBL-1 세포에서 세포 증식 검정에서의 억제율(%)를 도시한다.
실시예 G. Pim2의 IL10-유도된 발현은 JAK1/2 억제제에 의하여 차단된다
파이퍼 세포를 IL10의 존재 또는 부재시의, 비히클 (DMSO), 룩솔리티닙(18424), 화합물 28, 또는 화합물 28 및 룩솔리티닙(18424)로 24시간 동안 처리하고, 이후 하기 단백질에 대한 탐침을 위하여 웨스턴 블랏 분석에 예속시켰다: 포스포-Stat3 Y705, 포스포-Akt S473, Pim2, c-Myc, 포스포-p70S6K, 포스포-S6, 포스포-Bad S112 및 액틴. 도 4는 Pim2의 IL10-유도된 발현이 룩솔리티닙 (JAK1/JAK2 억제제)에 의하여 차단된다는 것을 나타낸다. IL6 및 IL10은 Pim2의 발현을 통한 세포 생존을 촉진시키며, 이는 JAK1 활성에 의존적이다. 도 4는 또한, 화합물 28 및 룩솔리티닙의 병용 처리의 존재 하에서 c-Myc 및 P-S6의 상승작용적 감소를 나타낸다. c-Myc 단백질의 감소는 상기 병용 처리에 대한 상승작용적 효과에 그 원인이 있을 수 있다.
실시예 H. Pim2의 IL10-유도된 발현은 선택적 JAK1 억제제에 의하여 차단된다
파이퍼 세포를 IL10의 존재 또는 부재시의, 비히클 (DMSO), 화합물 7, 화합물 28, 또는 화합물 28 및 화합물 7로 24시간 동안 처리하고, 이후 하기 단백질에 대한 탐침을 위하여 웨스턴 블랏 분석에 예속시켰다: 포스포-Stat3 Y705, 포스포-Akt S473, Pim2, c-Myc, 포스포-p70S6K, 포스포-S6, 포스포-Bad S112 및 액틴. 도 5는 Pim2의 IL10-유도된 발현이 선택적 JAK1 억제제 (화합물 7)에 의하여 차단된다는 것을 나타낸다.
실시예 I. 선택적 JAK1 억제제에 의한 PI3Kδ 억제제의 효력 증가
세포 성장 상에서의 IL-10의 효과 및 BCR 경로 억제에 대한 민감성을 시험하기 위하여, 파이퍼 세포주를 DLBCL의 모델 시스템으로서 사용하였다. 파이퍼 세포는 DLBCL의 배심 B 세포 (GCB) 하위유형의 것이고, PI3Kδ를 발현하는 것으로 나타났으며, PI3Kδ 억제에 대하여 민감성이고, 그리고 상기 나타난 바와 같이 다중 시토카인에 반응하여 JAK/STAT 경로를 활성화시킨다. 파이퍼 세포를, 다양한 농도의 IL-10의 존재 또는 부재 하에서의 화합물 28 및 1 μM의 화합물 16으로 3일간 처리하고, 세포 성장을 ATP 판독을 사용하여 측정하였다 (하기 표 참고). 도 6에서 나타난 바와 같이, IL-10의 존재는 화합물 28의 효력을 ~10배 (IC50=0.67 μM, - IL-10; IC50=6.36 μM, + IL-10)로 변화시켰다. JAK1 억제제, 화합물 16의 첨가는 이러한 효과를 반전시켜, 상기 조합이 ~50배 만큼 더욱 강력하도록 하였다. 이러한 시스템에서는, JAK1 억제제 단독으로는 효과가 없었다 (IC50 > 1 μM). 또한, 도 7에서 나타난 바와 같이, (10% FBS + IL10 내에서 3일 동안 처리된 파이퍼 세포의 아넥신(Annexin)-V 염색을 나타냄; 화합물 16을 1 μM에서 시험하였음), JAK1의 신호전달과 함께 PI3Kδ의 억제는 증가된 세포사멸을 야기하였고, 한편 제제 단독으로는 유의미한 효과가 없었다.
Figure pat00016
실시예 J. JAK1 및 PI3Kδ 병용 처리의 STAT3 인산화 및 pAKT 억제 효과
다운스트림 신호전달 경로에서의 효과를 평가하기 위하여, 파이퍼 세포를 화합물 28 +/- 화합물 16로 4시간 동안 처리하였고, 이후 IL-10로 15분 동안 자극하였다. 추출물을 pAKT 및 pSTAT3에 대한 웨스턴 블랏으로 분석하였다. 도 8에서 나타난 바와 같이, AKT 경로는 파이퍼 세포 내에서 구성적으로 활성화되었다. PI3Kδ 신호전달의 차단은 pAKT의 완전한 억제를 야기하였으며, 한편 JAK1 억제제로의 처리는 효과가 없었다. 대조적으로, 화합물 16은 STAT3 인산화의 억제를 야기하였으며, 한편 PI3Kδ 억제제는 그렇지 않았다. 상기 화합물의 조합은 둘 다의 경로를 차단하는 것을 필요로하였다.
상기 언급된 모든 특허, 특허 공보, 및 논문은 그 전체가 본 명세서에서 참고로 통합된다.

Claims (11)

  1. (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 JAK1/2 억제제; 및 4-{3-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐}피롤리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 PI3Kδ 억제제를 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하기 위한 병용 치료용 약제학적 조성물로서,
    여기서 상기 JAK1/2 억제제 및 상기 PI3Kδ 억제제는 하나의 조성물 또는 별개의 조성물들에 있는, 병용 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 JAK1/2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 인산 염인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 PI3Kδ 억제제는 (S)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 PI3Kδ 억제제는 (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 PI3Kδ 억제제는 (S)-4-(3-((R)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 PI3Kδ 억제제는 (R)-4-(3-((R)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  7. (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 인산 염인 JAK1/2 억제제; 및
    (S)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;
    (S)-4-(3-((R)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-(3-((R)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온; 및
    상기 언급된 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 PI3Kδ 억제제를 포함하는, 환자에서 골수섬유증을 치료하기 위한 병용 치료용 약제학적 조성물로서,
    여기서 상기 JAK1/2 억제제 및 상기 PI3Kδ 억제제는 하나의 조성물 또는 별개의 조성물들에 있는, 병용 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 PI3Kδ 억제제는 (S)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 PI3Kδ 억제제는 (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 PI3Kδ 억제제는 (S)-4-(3-((R)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 PI3Kδ 억제제는 (R)-4-(3-((R)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
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