TW201529074A

TW201529074A - 在ｃ-反應蛋白含量較高之實體腫瘤患者中的存活益處

Info

Publication number: TW201529074A
Application number: TW103128498A
Authority: TW
Inventors: Victor Sandor
Original assignee: Incyte Corp
Priority date: 2013-08-20
Filing date: 2014-08-19
Publication date: 2015-08-01
Also published as: JP2016528288A; CN105555313A; PH12016500331A1; KR20160044570A; EP3035966A1; CL2016000373A1; EA201690421A1; AR097388A1; US20150065447A1; CA2921568A1; SG11201601119XA; MX2016002165A; IL244111A0; WO2015026818A1; AU2014309017A1

Abstract

本申請案係關於藉由向實體腫瘤患者投與JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑來增加該患者之存活期或無進展存活期之方法，其中該患者之C-反應蛋白(CRP)的血清濃度較高，以及預測此等患者自此療法獲得之存活益處的方法。

Description

在C-反應蛋白含量較高之實體腫瘤患者中的存活益處

本申請案主張2013年8月20日申請之美國臨時申請案第61/867,982號的優先權益，該美國臨時申請案係以全文引用的方式併入本文中。

Janus激酶(JAK)在細胞介素及生長因子結合於其受體之後的信號轉導中起到重要作用。已發現由異常或過度的細胞介素信號傳導或由導致路徑失調之細胞內機制所引起的JAK異常活化與增加的惡性細胞增殖及存活相關。

發炎性細胞介素能影響腫瘤生長及存活之機制有多種。細胞介素為控制腫瘤細胞之內及之間以及腫瘤細胞與其周圍基質環境之間的自分泌或旁分泌通信之關鍵分子。儘管在一些情況下，內源性細胞介素可統籌宿主對腫瘤之反應，但細胞介素網絡亦有助於腫瘤生長、進展及宿主免疫抑制。另外，已表明發炎性細胞介素為與癌症相關之分解代謝狀態及惡病質之關鍵介體，因此其能經由此機制以及對腫瘤細胞之直接作用來影響癌症患者之進程。

C-反應蛋白(CRP)為可在血清中量測到之蛋白質且為全身性發炎反應之廣泛度量，且與細胞介素，特定言之IL-6之較高含量相關。已發現，在多種腫瘤中，較高CRP係與不良預後及對習知療法之不良反應相關(McMillan,D.C.,Cancer Treatment Reviews 39(2013)534-540)。醫學上需要改良對具有此不良預後因素之癌症患者的治療。本發明係關於此需要及其他需要。

本申請案尤其提供一種增加實體腫瘤患者之存活期或無進展存活期的方法，其中該患者之C-反應蛋白(CRP)的血清濃度較高，該方法包括向該患者投與Janus激酶(JAK)抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑，其中投藥會增加該患者之存活期或無進展存活期。

本申請案亦提供一種增加實體腫瘤患者之存活期或無進展存活期的方法，其中該患者之修正的格拉斯哥預後評分(modified Glasgow Prognostic Score,mGPS)為1或2，該方法包括向該患者投與JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑，其中投藥會增加該患者之存活期或無進展存活期。

本申請案進一步提供一種治療有需要之患者之實體腫瘤的方法，其中該患者之修正的格拉斯哥預後評分(mGPS)為1或2，該方法包括向該患者投與Janus激酶(JAK)抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑。本申請案進一步提供一種治療實體腫瘤之方法，其包括：(a)選擇患有該實體腫瘤且C-反應蛋白(CRP)之血清濃度等於或大於該實體腫瘤患者群體之中值基線血清CRP濃度的患者；(b)向該患者投與治療有效量之JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑。

本申請案亦提供一種治療實體腫瘤之方法，其包括：(a)選擇患有該實體腫瘤且C-反應蛋白(CRP)之血清濃度等於或大於約10μg/mL之患者；(b)向該患者投與治療有效量之JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑。

本申請案進一步提供一種治療實體腫瘤之方法，其包括：(a)選擇患有該實體腫瘤且修正的格拉斯哥預後評分為1或2之患者；(b)向該患者投與治療有效量之JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑。

本申請案亦提供一種預測使用JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑進行治療對實體腫瘤患者之益處的方法，其包括將該患者之C-反應蛋白(CRP)之該血清濃度與實體腫瘤患者群體之基線CRP血清濃度相比，其中該患者體內等於或大於基線血清濃度之血清CRP濃度表明使用該JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑進行治療對該患者有益處。

本申請案進一步提供JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑，其如本文實施例所述之任一方法中所述加以使用。

本申請案提供JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑之用途，其用於製備用於本文實施例所述之任一方法中的藥物。

圖1描繪了基線CRP小於或等於13μg/mL之患者之總體存活期的卡本-麥爾(Kaplan-Meier)分析(對於隊組1及隊組2，相對於天數之存活期分佈函式)。

圖2描繪了基線CRP大於13μg/mL之患者之總體存活期的卡本-麥爾分析(對於隊組1及隊組2，相對於天數之存活期分佈函式)。

圖3描繪了基線CRP小於或等於13μg/mL之患者之無進展存活期的卡本-麥爾分析(對於隊組1及隊組2，相對於至進展為止之天數之存活期分佈函式)。

圖4描繪了基線CRP大於13μg/mL之患者之無進展存活期的卡本-麥爾分析(對於隊組1及隊組2，相對於至進展為止之天數之存活期分佈函式)。

圖5(A)-(C)描繪了藉由基線mGPS(A，mGPS=0；B，mGPS=1；及C，mGPS=2)之總體存活期的卡本-麥爾曲線(y軸為存活期分佈函式；且y軸為存活天數)。

本申請案提供一種增加實體腫瘤患者之存活期或無進展存活期的方法，其中該患者之C-反應蛋白(CRP)的血清濃度較高，該方法包括向該患者投與JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑，其中投藥會增加該患者之存活期或無進展存活期。

在一些實施例中，該方法進一步包括在投藥之前選擇C-反應蛋白之血清濃度較高的患者。

在一些實施例中，較高的CRP血清濃度為等於或大於該實體腫瘤患者群體之中值基線血清CRP濃度的血清濃度(即，如藉由CRP分析所量測)。

在一些實施例中，較高的CRP血清濃度等於或大於約10μg/mL。

在一些實施例中，較高的CRP血清濃度等於或大於標準值上限的2倍。

在一些實施例中，較高的CRP血清濃度等於或大於標準值上限的2.5倍。

在一些實施例中，較高的CRP血清濃度等於或大於標準值上限的3倍。

在一些實施例中，較高的CRP血清濃度等於或大於標準值上限的3.5倍。

在一些實施例中，較高的CRP血清濃度等於或大於標準值上限的4倍。

本申請案進一步提供一種治療實體腫瘤之方法，其包括：(a)選擇患有該實體腫瘤且C-反應蛋白(CRP)之血清濃度等於或大於該實體腫瘤患者群體之中值基線血清CRP濃度的患者；(b)向該患者投與治療有效量之JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑。

在一些實施例中，投藥會增加患者之存活期。

在一些實施例中，投藥會增加患者之無進展存活期。

在一些實施例中，CRP血清濃度等於或大於約13μg/mL。

在一些實施例中，CRP血清濃度等於或大於約10μg/mL。

在一些實施例中，本申請案提供一種治療實體腫瘤之方法，其包括：(a)選擇患有該實體腫瘤且修正的格拉斯哥預後評分為1或2之患者；(b)向該患者投與治療有效量之JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑。

在一些實施例中，投藥會增加患者之存活期。

在一些實施例中，投藥會增加患者之無進展存活期。

修正的格拉斯哥預後評分(mGPS)描述於McMillian,Cancer Treatment Reviews,39(5)：534-540(2013)中，該文獻係以全文引用的方式併入本文中(且特定言之，如下文再現之表1中所示的評分)。

可使用標準的商業分析或者基於規則的醫學(Rules Based Medicines；RBM)分析來量測血清CRP濃度。CRP之商業臨床分析包括(不限於)奎斯特診斷C-反應蛋白(CRP)測試(Quest Diagnostics C-Reactive Protein test)或實驗室集團公司c-反應蛋白高敏感性測試(Labcorp c-Reactive Protein High Sensitivity test)。RBM分析包括(不限於)RBM多工Luminex®商業分析(Myriad RBM)。可將商業臨床分析關聯。舉例而言，鹹信RBM分析中之10μg/mL血清濃度與臨床分析中之約10μg/mL相關聯。

CRP測試已根據510K方法由FDA獲準且大部分可用的測試利用基於判定測試之510K實質等效測試，其具有用於分析性驗證個別測試之確立標準以及進行測試之分析平臺。習知CRP分析帶有用於評價感染、組織損傷及發炎病症之一般指標。此等分析提供關於診斷、治療及監測發炎性疾病之資訊(FDA行業指南一C反應蛋白(CRP)、高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)及心臟C-反應蛋白(cCRP)分析之評估的審查準則，www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm077167.htm，201年9月17日訪問)。CRP為細胞介素誘導型「急性期」蛋白質中之一者，其血液含量會在對感染及非感染性發炎過程之一般的非特異性反應期間升高(Pepys及Hirschfield,J Clin Invest 2003111：1805-1812)。CRP比急性期反應之其他實驗室參數(諸如血漿黏度及紅血球沈降速率)精確得多反映了進行中之發炎及/或組織損傷。重要的為，急性期CRP值不顯示日變化且不受進食的影響。肝功能衰竭會削弱CRP產生，而無其他間發病理且極少藥物會降低CRP值，除非其亦影響產生急性期刺激之下伏病理。CRP濃度因此為發炎之極適用之非特異性生物化學標記(Pepys及Hirschfield 2 003)。對於習知CRP分析，在高於10mg/L之含量下，通常將測試值視為臨床上重要的(FDA CRP指南)。

使用CRP作為mGPS之部分以評估與癌症有關之發炎係在醫學文獻(McMillan,Cancer Treat Rev 2013；39：534-540)中充分確立，且屬於對習知CRP分析之經獲準的標記及預期使用。將mGPS 0與mGPS 1及2區分之截斷值係與普遍接受作為臨床上重要之值相同。將在中心實驗室將單個FDA獲準之分析系統用於所有研究受試者來進行用作mGPS之部分以確定研究資格的CRP分析。

如本文所用，術語「JAK抑制劑」意欲意謂化合物至少抑制JAK1及/或JAK2。在一些實施例中，JAK抑制劑為JAK2抑制劑。在一些實施例中，JAK抑制劑為JAK1抑制劑。

在一些實施例中，JAK抑制劑亦可抑制Janus激酶家族之其他成員(即JAK3或TYK2)。在一些實施例中，JAK抑制劑具有選擇性。「選擇性」意謂化合物以分別大於至少一種其他JAK(例如JAK2、JAK3及/或TYK2)之親和力或效力結合於或抑制JAK1及/或JAK2。在一些實施例中，JAK抑制劑對JAK1及JAK2之選擇性大於對JAK3及TYK2。在一些實施例中，本發明之化合物為相對於JAK2、JAK3及TYK2，JAK1之選擇性抑制劑。選擇性可為至少約5倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。可藉由此項技術中常規之方法量測選擇性。在一些實施例中，可在各酶之Km下測試選擇性。在一些實施例中，可藉由細胞ATP濃度測定化合物對JAK1及/或JAK2之選擇性。

在一些實施例中，該等方法包括向患者投與JAK1及/或JAK2抑制劑。

在一些實施例中，該等方法包括向患者投與JAK1抑制劑。

在一些實施例中，該等方法包括向患者投與JAK2抑制劑。

在一些實施例中，該等方法包括向患者投與IL-6信號傳導抑制劑。

在一些實施例中，JAK抑制劑為鲁索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，JAK抑制劑為磷酸鲁索利替尼。

在一些實施例中，JAK抑制劑為選擇性JAK1抑制劑。如本文所用，「選擇性JAK1抑制劑」為JAK1之抑制劑，相對於JAK2、JAK3及TYK2，其對JAK1具有選擇性。在一些實施例中，該等化合物或鹽對JAK1之選擇性較之對JAK2要高約10倍。在一些實施例中，如藉由量測在1mM ATP下之IC₅₀進行計算(例如參見實例A)，該等化合物或鹽對JAK1之選擇性較之對JAK2要高約10倍、約15倍或約20倍。

在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑為表A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。表A中之化合物為選擇性JAK1抑制劑(相對於JAK2、JAK3及TYK2具有選擇性)。表A中示出藉由分析A之方法在1mM ATP下獲得之IC₅₀。

表A

+意謂<10nM(分析條件參見實例A)

++意謂100nM(分析條件參見實例A)

+++意謂300nM(分析條件參見實例A)

^a鏡相異構物1之資料

^b鏡相異構物2之資料

在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈己二酸鹽。

在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑為4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑係選自(R)-3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈、(R)-3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈、(R)-4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈、(R)-4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈或(R)-4-(4-{3-[(二甲胺基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈、(S)-3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈、(S)-3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈、(S)-4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈、(S)-4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈、(S)-4-(4-{3-[(二甲胺基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈；及上述任一者的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，藉由以下中所述之合成程序製備表1之化合物：2010年5月21日申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010 年8月31日申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日申請之美國專利公開案第2013/0018034號、2012年8月17日申請之美國專利公開案第2013/0045963號，及2013年5月17日申請之美國專利公開案第2014/0005166號，該等專利公開案各自以全文引用的方式併入本文中。

在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑係選自以下中之化合物：2010年5月21日申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日申請之美國專利公開案第2013/0018034號、2012年8月17日申請之美國專利公開案第2013/0045963號，及2013年5月17日申請之美國專利公開案第2014/0005166號，該等專利公開案各自以全文引用的方式併入本文中。

在一些實施例中，該等方法包括向患者投與以游離鹼計約15mg至約25mg BID之鲁索利替尼，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等方法包括向患者投與以游離鹼計約10mg至約25mg BID之鲁索利替尼，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等方法包括向患者投與以游離鹼計約15mg至約25mg QD之鲁索利替尼，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等方法包括向患者投與以游離鹼計約10mg至約25mg QD之鲁索利替尼，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，JAK抑制劑為以下中揭示之化合物：US 7,598,257、US 7,834,022、US 2009/0233903、US 2010/0298355、US 2011/0207754、US 2010-0298334、US 2011-0059951、US 2011-0224190、US 2012-0149681、US 2012-0149682、US 2013-0018034、US 2013-0045963、2013年5月17日申請之US序列號13/896,802、2012年11月1日申請之US序列號61/721,308，或2013年5月17日申請之US序列號61/824,683，該等專利各自以全文引用的方式併入本文中。

本申請案進一步提供一種預測使用JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑進行治療對實體腫瘤患者之益處的方法，其包括將該患者之C-反應蛋白(CRP)之該血清濃度與實體腫瘤患者群體之基線CRP血清濃度相比，其中該患者體內等於或大於基線血清濃度之血清CRP濃度表明使用該JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑進行治療對該患者有益處。

本申請案提供一種預測使用鲁索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽進行治療對胰腺癌患者之益處的方法，其包括將該患者之C-反應蛋白(CRP)之血清濃度與實體腫瘤患者群體之基線CRP血清濃度相比，其中該患者體內等於或大於基線血清濃度之血清CRP濃度表明使用鲁索利替尼抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽進行治療對該患者有益處。

在一些實施例中，該方法進一步包括在該比較之前使用CRP分析來量測患者之CRP血清濃度。

在一些實施例中，該等預測方法進一步包括在該比較之前使用CRP分析來量測患者之CRP血清濃度。

在一些實施例中，該等預測方法進一步包括向該患者指定(或投與)JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑。

在一些實施例中，益處為患者存活期之改良。

在一些實施例中，益處為患者無進展存活期之改良。

如本文所用，無進展存活期係指在實體腫瘤治療期間及之後的患者帶病活著而該疾病不會惡化的時間長度。

在一些實施例中，本申請案提供一種治療實體腫瘤之方法，其包括：(a)選擇患有該實體腫瘤且C-反應蛋白(CRP)之血清濃度等於或大於約10μg/mL之患者；(b)向患者投與治療有效量之鲁索利替尼抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；其中治療使得患者之存活期或無進展存活期增加。

本申請案亦提供一種治療實體腫瘤之方法，其包括： (a)選擇患有該實體腫瘤且修正的格拉斯哥預後評分為1或2之患者；(b)向患者投與治療有效量之鲁索利替尼抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；其中治療使得患者之存活期或無進展存活期增加。

在一些實施例中，各方法中提及之該實體腫瘤為前列腺癌、腎癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、結腸直腸癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌(例如轉移性、間皮瘤或非小細胞肺癌(NSCLC))、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠質母細胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、卡索曼氏病(Castleman’s disease)、黑素瘤、食管癌、胃-食管癌、子宮頸癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、泌尿上皮癌(例如膀胱輸尿管癌及腎盂癌，包括移行細胞癌(TCC))或卵巢癌。

在一些實施例中，實體腫瘤可進一步包括特徵在於突變型JAK2表現之實體腫瘤，諸如在假激酶域中具有至少一個突變(例如JAK2V617F)之實體腫瘤。

在一些實施例中，實體腫瘤為胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、胃癌或肺癌。

在一些實施例中，實體腫瘤為胰腺癌。

在一些實施例中，實體腫瘤為復發性或治療難治性胰腺癌。

在一些實施例中，實體腫瘤為轉移性胰腺癌。

在一些實施例中，實體腫瘤為晚期胰腺癌。

在一些實施例中，實體腫瘤為復發性或治療難治性轉移性胰腺癌。

在一些實施例中，實體腫瘤為復發性或治療難治性晚期胰腺癌。

在一些實施例中，實體腫瘤為前列腺癌。

在一些實施例中，實體腫瘤為結腸癌。

在一些實施例中，實體腫瘤為胃癌。

在一些實施例中，實體腫瘤為肺癌。

在一些實施例中，實體腫瘤為子宮內膜癌。

在一些實施例中，實體腫瘤為非小細胞肺癌。

在另一態樣中，本申請案提供一種增加患有彌漫性大B細胞淋巴瘤之患者之存活期或無進展存活期的方法，其中該患者之C-反應蛋白(CRP)的血清濃度較高，該方法包括向該患者投與Janus激酶(JAK)抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑，其中投藥會增加該患者之存活期或無進展存活期。

本申請案亦提供一種增加患有彌漫性大B細胞淋巴瘤之患者之存活期或無進展存活期的方法，其中該患者之修正的格拉斯哥預後評分(mGPS)為1或2，該方法包括向該患者投與JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑，其中投藥會增加該患者之存活期或無進展存活期。

本申請案進一步提供一種治療有需要之患者之彌漫性大B細胞淋巴瘤的方法，其中該患者之修正的格拉斯哥預後評分(mGPS)為1或2，該方法包括向該患者投與Janus激酶(JAK)抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑。

本申請案進一步提供一種治療彌漫性大B細胞淋巴瘤之方法，其包括：(a)選擇患有淋巴瘤且C-反應蛋白(CRP)之血清濃度等於或大於該實體腫瘤患者群體之中值基線血清CRP濃度的患者；(b)向該患者投與治療有效量之JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑。

本申請案亦提供一種治療彌漫性大B細胞淋巴瘤之方法，其包括：(a)選擇患有淋巴瘤且C-反應蛋白(CRP)之血清濃度等於或大於約10μg/mL之患者；(b)向該患者投與治療有效量之JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑。

本申請案進一步提供一種治療彌漫性大B細胞淋巴瘤之方法，其包括：(a)選擇患有淋巴瘤且修正的格拉斯哥預後評分為1或2之患者；(b)向該患者投與治療有效量之JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑。

本申請案亦提供一種預測使用JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑進行治療對患有彌漫性大B細胞淋巴瘤之患者之益處的方法，其包括將該患者之C-反應蛋白(CRP)之該血清濃度與淋巴瘤患者群體之基線CRP血清濃度相比，其中該患者體內等於或大於基線血清濃度之血清CRP濃度表明使用該JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑進行治療對該患者有益處。

在一些實施例中，彌漫性大B-細胞淋巴瘤為經活化之B-細胞樣(ABC)彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些實施例中，彌漫性大B細胞淋巴瘤為生髮中心B-細胞樣(GCB)彌漫性大B細胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)。

在一些實施例中，該等方法中任一者均可包括向患者投與一或多種其他化學治療劑。

在一些實施例中，該一或多種化學治療劑係選自抗代謝劑、拓撲異構酶1抑制劑、鉑類似物、紫杉烷類、蒽環黴素類及EGFR抑制劑及其組合。

在一些實施例中，抗代謝劑包括卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)及氟尿嘧啶(5-FU)。

在一些實施例中，紫杉烷類包括紫杉醇、Abraxane®(用於可注射懸浮液之紫杉醇蛋白結合粒子)及Taxotere®(多西他賽(docetaxel))。

在一些實施例中，鉑類似物包括奧沙利鉑(oxaliplatin)、順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)。

在一些實施例中，拓撲異構酶1抑制劑包括伊立替康(irinotecan)及拓朴替康(topotecan)。

在一些實施例中，蒽環黴素類包括多柔比星(doxorubicin)或多柔比星之脂質體調配物。

在一些實施例中，該一或多種化學治療劑係選自一或多種其他化學治療劑，其係選自卡培他濱、吉西他濱、Abraxane®(用於可注射懸浮液之紫杉醇蛋白結合粒子)、多西他賽、氟尿嘧啶(5-FU)、奧沙利鉑、順鉑、卡波鉑、伊立替康、拓朴替康、紫杉醇、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、多柔比星及其組合。

在一些實施例中，化學療劑為FOLFIRINOX(5-FU、甲醯四氫葉酸、伊立替康及奧沙利鉑)。

在一些實施例中，化學療劑為FOLFOX(亞葉酸(甲醯四氫葉酸))、5-FU及奧沙利鉑(Eloxatin)。

在一些實施例中，該一或多種其他化學治療劑為卡培他濱。

在一些實施例中，該一或多種其他化學治療劑為卡培他濱及奧沙利鉑。

在一些實施例中，該一或多種其他化學治療劑為氟尿嘧啶(5-FU)。

在一些實施例中，該一或多種其他化學治療劑為吉西他濱及Abraxane®(用於可注射懸浮液之紫杉醇蛋白結合粒子)。

JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑可包括該等抑制劑的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式來修飾親本化合物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)諸如胺之鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括親本化合物之例如自無毒無機酸或有機酸形成之無毒鹽。醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之親本化合物合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在該兩者之混合物中反應來製備，通常在非水介質如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)中較佳。適合的鹽之清單係見於Remington's Pharmaceutical Sciences,，第17版，Mack出版社，Easton,Pa.,1985年，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)，該等文獻各自以全文引用的方式併入本文中。

如本文所用，術語「個體」或「患者」可互換使用且係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。

如本文所用，片語「治療有效量」係指研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師所尋求之活性化合物或醫藥劑在組織、系統、動物、個體或人類內引起生物或醫學反應之量，該生物或醫學反應包括以下一或多者：(1)預防疾病；例如在可能易患疾病、病狀或病症，但尚未經歷或顯示該疾病之病理或症狀的個體中預防該疾病、病狀或病症；(2)抑制疾病；例如在正在經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症狀的個體中抑制該疾病、病狀或病症(即，阻止該病理及/或症狀之進一步發展)；及(3)改善疾病；例如在正在經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症狀的個體中改善該疾病、病狀或病症(即，逆轉該病理及/或症狀)。

醫藥調配物及劑型

當用作醫藥時，JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑可以醫藥組合物之形式投與。此等組合物可用醫藥領域中熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，此係視需要局部治療或全身治療以及待治療區域而定。投藥可為表面投藥(包括經皮、經表皮、經眼及經黏膜，包括鼻內、經陰道及經直腸傳遞)、經肺(例如藉由吸入或吹入散劑或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣道內或鼻內)、經口或胃腸外。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或腦室內投藥。非經腸投藥可呈單次推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注幫浦來進行。用於表面投藥之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液劑及散劑。習知醫藥載劑、水溶液、散劑或油性鹼、增稠劑及其類似物可為必要的或需要的。包衣之避孕套、手套及其類似物亦可適用。

該等方法亦可利用醫藥組合物，其含有一或多種JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)的組合作為活性成分。在製造本發明之組合物時，活性成分通常係與賦形劑混合、由賦形劑稀釋或封閉在呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體或液體介質形式)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝散劑之形式。

在製備調配物時，在將活性化合物與其他成分組合之前，可研磨活性化合物以提供適當粒度。若活性化合物實質上具有不溶性，則可將其研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上具有水溶性，則可藉由研磨調整粒度以在調配物中提供實質上均勻的分佈，例如約40目。

適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物另外可包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。可調配本發明之組合物以在藉由此項技術中已知之程序投與患者之後使活性成分快速釋放、持續釋放或延遲釋放。

可將組合物調配成單位元劑型，各劑量含有約5mg至約1000mg(1g)、較通常約100mg至約500mg、約10mg、約15mg、約20mg或約25mg活性成分。術語「單位劑型」係指作為整體劑量適用於人類受試者及其他哺乳動物之實體上離散單元，各單元含有計算以產生所需治療效果之預定量之活性物質與適合的醫藥賦形劑之締合物。

活性化合物在較寬劑量範圍內可有效且一般以醫藥學上有效量投與。然而應瞭解，實際投與之化合物之量將通常由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括待治療病狀、所選投藥途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重度及其類似因素。

為了製備固體組合物，諸如錠劑，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均質時，活性成分通常均勻地分散在整個組合物中，以使組合物可容易地再分成同樣有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著將此固體預調配物再分成含有例如約0.1mg至約1000mg活性成分之上述類型的單位劑型。

錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式混配以提供得到作用延長之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包在前者上之包膜的形式。該兩種組分可由腸衣分隔，該腸衣用以抵抗胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。可將多種材料用於此等腸衣或塗層，此等材料包括大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料的混合物。

可併入來經口投藥或注射投藥之化合物及組合物的液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及用食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。

用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性溶劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及散劑。液體或固體組合物可含有如上所述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸途徑投與組合物以達成局部效應或全身效應。可藉由使用惰性氣體使組合物霧化。可自霧化裝置直接呼吸霧化溶液，或可使霧化裝置附接於面具罩或間歇性正壓呼吸機。可自以適當方式傳遞調配物之裝置經口或經鼻投與溶液、懸浮液或散劑組合物。

投與患者之化合物或組合物之量將視投與物、投藥目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投藥方式及其類似因素而變。在治療應用中，組合物可以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀的量投與已罹患疾病之患者。有效劑量將視正在治療之疾病病狀以及主治臨床醫師根據諸如疾病嚴重度、患者年齡、體重及一般狀況及其類似因素之因素所作的判斷而定。

組合物可用上述醫藥組合物之形式投與患者。可藉由習知之殺菌技術對此等組合物進行殺菌，或可對其進行無菌過濾。水溶液可經包裝以按原樣使用，或經凍乾，凍乾製劑係在投藥之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與11之間、更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解，使用某種前述賦形劑、載劑或穩定劑將使得形成醫藥鹽。

本發明化合物之治療劑量可根據例如所進行之治療的特定用途、化合物之投藥方式、患者之健康及狀況及指定醫師之判斷而變。在醫藥組合物中，本發明化合物之比例或濃度可視大量因素，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑而變。舉例而言，可在含有約0.1%至約10% w/v化合物之水性生理緩衝液中提供本發明之化合物以便非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每日每公斤體重約1μg至約1g。在一些實施例中，劑量範圍為每日每公斤體重約0.01mg至約100mg。劑量可能視諸如疾病或病症之進展之類型及程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑配方及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可自源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。

本發明之組合物可進一步包括一或多種其他醫藥劑，諸如化學療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，其實例已列於上文。

組合療法

一或多種其他醫藥劑，諸如化學療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑，以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑，諸如以全文引用的方式併入本文中之WO 2006/056399中所述之彼等，或其他藥劑可與本文所述之劑型組合使用，以用於本文所述之方法中。該一或多種其他醫藥劑可同時或依次投與患者。

實例性化學療劑包括蛋白體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、沙利度胺(thalidomide)、雷利米德(revlimid)，及DNA損傷劑，諸如美法侖(melphalan)、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼(vincristine)、依託泊苷(etoposide)、卡莫司汀(carmustine)及其類似物。

實例性類固醇包括皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)或潑尼松(prednisone)。

實例性Bcr-Abl抑制劑包括美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及美國序列號60/578,491(其所有均以全文引用的方式併入本文中)中揭示之屬類及種類的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

實例性適合的Flt-3抑制劑包括WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120(其所有均以全文引用的方式併入本文中)中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

實例性適合的RAF抑制劑包括WO 00/09495及WO 05/028444(其兩者均以全文引用的方式併入本文中)中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

實例性適合的FAK抑制劑包括WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402(其所有均以全文引用的方式併入本文中)中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，一或多種本發明之劑型可與一或多種其他激酶抑制劑(包括伊馬替尼(imatinib))組合使用，以特定言之用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑具有抗性之患者。

在一些實施例中，一或多種劑型可與化學療劑組合用於治療實體腫瘤且與對單獨之化學治療劑的反應相比可改良治療反應，而其毒性效應未加劇。其他醫藥劑之實例可包括(不限於)美法侖、美法侖加潑尼松[MP]、多柔比星、地塞米松及萬珂(Velcade)(硼替佐米)。治療中所用之另外的其他藥劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF、mTor、EGFR、PI3K-δ及FAK激酶抑制劑。加和效應或協同效應為組合本發明之劑型與其他藥劑的所需結果。可將該等藥劑與JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑組合成單次或連續劑型，或該等藥劑可作為獨立劑型同時或依次投與。

在一些實施例中，與本發明之劑型組合向患者投與諸如地塞米松之皮質類固醇，其中如與連續投藥相反地，間歇地投與地塞米松。

在一些其他實施例中，可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後向患者投與一或多種JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑與其他治療劑之組合。

在一些實施例中，其他治療劑為丙酮化氟新諾龍(fluocinolone acetonide)(Retisert®)或利美索龍(rimexolone)(AL-2178,Vexol,Alcon)。

在一些實施例中，其他治療劑為環孢素(cyclosporine)(Restasis®)。

在一些實施例中，其他治療劑為皮質類固醇。在一些實施例中，皮質類固醇為曲安西龍(triamcinolone)、地塞米松、氟新諾龍(fluocinolone)、可的松(cortisone)、潑尼松龍(prednisolone)或氟米龍(flumetholone)。

在一些實施例中，其他治療劑係選自Dehydrex^TM(Holles Labs)、西瓦米德(Civamide)(Opko)、透明質酸鈉(Vismed,Lantibio/TRB Chemedia)、環孢素(ST-603,Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(睪固酮，Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特鈉(ecabet sodium)(Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate)(Santen)、15-(s)-羥基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西維美林(cevilemine)、去氧羥四環素(ALTY-0501,Alacrity)、米諾環素、iDestrin^TM(NP50301,Nascent Pharmaceuticals)、環孢素A(Nova22007,Novagali)、土黴素(oxytetracycline)(Duramycin,MOLI1901,Lantibio)、CF101((2S,3S,4R,5R)-3,4-二羥基-5-[6-[(3-碘苯基)甲胺基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧雜環戊烷-2-胺甲醯基，Can-Fite Biopharma)、伏環孢素(voclosporin)(LX212或LX214,Lux Biosciences)、ARG103(Agentis)、RX-10045(合成利索文(synthetic resolvin)類似物，Resolvyx)、DYN15(Dyanmis Therapeutics)、利格列酮(rivoglitazone)(DE011,Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1-31(Evolutec)、Lacritin(Senju)、瑞巴匹特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(賓夕法尼亞大學及天普大學)、毛果芸香鹼(pilocarpine)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)(AMS981,Novartis)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、利妥昔單抗(rituximab)、地誇磷索四鈉(diquafosol tetrasodium)(INS365,Inspire)、KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals)、去氫表雄酮(dehydroepiandrosterone)、阿那白滯素(anakinra)、依法珠單抗(efalizumab)、黴酚酸鈉、依那西普(etanercept)(Embrel®)、羥氯奎、NGX267(TorreyPines Therapeutics)、阿克特瑪(actemra)、吉西他濱、奧沙利鉑、L-天門冬醯胺酶或沙利度胺。

在一些實施例中，其他治療劑為抗血管生成劑、膽鹼激導性促效劑、TRP-1受體調控劑、鈣通道阻斷劑、黏蛋白促泌素、MUC1刺激劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、皮質類固醇、P2Y2受體促效劑、毒蕈鹼受體促效劑、mTOR抑制劑、另一JAK抑制劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、Flt-3激酶抑制劑、RAF激酶抑制劑及FAK激酶抑制劑，諸如以全文引用的方式併入本文中之WO 2006/056399中所述之彼等。在一些實施例中，其他治療劑為四環素衍生物(例如米諾環素(minocycline)或多西環素)。在一些實施例中，其他治療劑結合於FKBP12。

在一些實施例中，其他治療劑為烷化劑或DNA交聯劑；抗代謝劑/去甲基劑(例如5-氟脲嘧啶、卡培他濱或阿紮胞苷(azacitidine))；抗激素療劑(例如激素受體拮抗劑、SERM或芳香化酶抑制劑)；有絲分裂抑制劑(例如長春新鹼或紫杉醇)；拓撲異構酶(I或II)抑制劑(例如米托蒽醌(mitoxantrone)及伊立替康)；細胞凋亡誘導物(例如ABT-737)；核酸療劑(例如反義或RNAi)；核受體配體(例如促效劑及/或拮抗劑：全反式視黃酸或貝瑟羅汀(bexarotene))；後生靶向劑，諸如組蛋白去乙醯基酶抑制劑(例如伏立諾他(vorinostat))、低甲基化劑(例如地西他濱)；蛋白質穩定性調節劑，諸如Hsp90抑制劑、泛素及/或泛素樣接合或解接合分子；或EGFR抑制劑(厄洛替尼(erlotinib))。

在一些實施例中，其他治療劑包括抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、麻醉劑、消炎劑(包括類固醇及非類固醇消炎劑)，及抗過敏劑。適合藥物之實例包括胺基醣苷，諸如阿米卡星(amikacin)、健他黴素(gentamycin)、妥布黴素(tobramycin)、鏈黴素、奈替黴素(netilmycin)及康微素(kanamycin)；氟喹諾酮，諸如環丙沙星(ciprofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)及依諾沙星(enoxacin)；萘啶；磺醯胺；多黏菌素(polymyxin)；氯黴素(chloramphenicol)；新黴素(neomycin)；巴龍黴素(paramomycin)；甲磺酸黏菌素(colistimethate)；桿菌肽(bacitracin)；萬古黴素(vancomycin)；四環素；利福平(rifampin)及其衍生物(「利福平類」)；環絲胺酸；β-內醯胺；頭孢菌素；兩性黴素(amphotericins)；氟康唑 (fluconazole)；氟胞嘧啶(flucytosine)；納他黴素(natamycin)；咪康唑(miconazole)；酮康唑(ketoconazole)；皮質類固醇；雙氯芬酸(diclofenac)；氟比洛芬(flurbiprofen)；酮咯酸(ketorolac)；舒洛芬(suprofen)；色甘酸(cromolyn)；洛度沙胺(lodoxamide)；左卡巴斯汀(levocabastin)；萘唑啉(naphazoline)；安他唑啉(antazoline)；非尼拉敏(pheniramine)；或氮雜內酯抗生素(azalide antibiotic)。

應進一步瞭解，為了清楚起見描述於獨立實施例之上下文中的本發明之某些特徵亦可組合提供於單個實施例中(如同將本說明書之實施例寫成多個從屬申請專利範圍一般)。

實例

實例1.在C-反應蛋白(CRP)含量高於中值基線之胰腺患者中之存活益處

研究由以下組成：設計以確定卡培他濱/鲁索利替尼組合在此患者群體中之安全性的開放標籤安全性試用(由1-2個群組組成)、接著具有兩個治療隊組之隨機化雙盲研究。除研究藥物以外，所有受試者均接受卡培他濱療法。在安全性試用中，研究藥物為開放標籤磷酸鲁索利替尼；對於隨機化研究，雙盲研究藥物為磷酸鲁索利替尼或其安慰劑。

對受試者之治療由重複的21日週期組成。在各週期之前14日，自投與卡培他濱，且在整個週期期間，自投與研究藥物。只要耐受該方案，治療週期便繼續，且受試者不滿足停止準則。在疾病進展的情況下，停止卡培他濱療法；受試者繼續接受研究藥物。對停止研究藥物治療之受試者進行隨訪以獲知其治療方案及存活情況。

研究設計

下文描述由熟習此項技術者進行之研究的參數。

安全性試用：

群組1：招募9名受試者以接受每日2000mg/m²卡培他濱(如1000mg/m² BID)+以游離鹼計15mg BID之磷酸鲁索利替尼

若群組1中之3名或更多名以上受試者在第一個治療週期 (21日)內經歷DLT，則將招募第二群組。

群組2：9名額外受試者將接受每日2000mg/m²卡培他濱(如1000mg/m² BID)+以游離鹼計10mg BID之磷酸鲁索利替尼

在毒性之出現明確與卡培他濱相關的情況下，將考慮較低劑量之卡培他濱而非較低劑量之鲁索利替尼，或除較低劑量之鲁索利替尼以外亦考慮較低劑量之卡培他濱。

因此，為研究之隨機化部分所選之劑量將為由至少三分之二測試受試者在該劑量下所耐受而無需在21日內減小劑量之劑量。若在群組1與群組2中均出現大於3個DLT，則將不招募研究之隨機化部分。

研究之隨機化部分：

120名受試者1：1隨機化至2個治療隊組中：

隊組1：卡培他濱+研究藥物(磷酸鲁索利替尼)

隊組2：卡培他濱+研究藥物(安慰劑)

受試者、研究者及發起者均對治療任務不知情。研究藥物之起始劑量將為在安全性試用期間選擇之劑量。

組合療法、劑量及投藥模式：

將以每日兩次(BID)經口治療形式自投與卡培他濱(作為開放標籤，商品)持續各週期之前14日。將在整個21天週期期間以每日兩次(BID)經口治療形式自投與研究藥物(鲁索利替尼或安慰劑)。將在安全性試用期間規定之劑量用於研究之隨機化部分，且基於安全性實驗室評估，在治療過程期間個別受試者之研究藥物或卡培他濱的劑量可減小。根據規定演算法，安全性參數穩定之受試者可適於研究藥物之劑量逐漸提高。

參與之持續時間：預計研究受試者之參與時間為平均4-8個月。

研究群體：患有復發性或治療難治性轉移性胰腺癌之受試者。

關鍵納入準則：

‧診斷有轉移性胰腺癌；受試者必須患有可量測或可評價之組織學上確定的疾病

‧Karnofsky行為狀態60

‧受試者為了轉移性胰腺癌所接受之第1線吉西他濱治療必須失敗：

‧在受試者不耐受或不適於接受吉西他濱之情況下，替代性化學治療劑為第1線療法的可接受之替代物。

‧自先前化學療法完成開始已過去2週，且受試者必須已自任何相關毒性康復或處於新的穩定基線

關鍵排除準則

‧為了轉移性疾病先前接受過1種以上化學療法方案(不包括佐劑療法)

‧有CNS轉移跡象(除非穩定>3個月)或不受控制之發作史

‧正在施予輻射療法或先前施予輻射療法作為第二線治療

‧除皮膚之基底或鱗狀癌瘤以外有其他活動性惡性疾病

‧不能吞咽食物或妨礙投與經口藥物之任何上胃腸道病狀

‧有最近的(3個月)腸梗阻史

‧先前對氟嘧啶有嚴重的反應、有已知之DPD缺乏症或其他已知之5-FU敏感

‧腎、肝及骨髓功能不足：

‧ANC<1500/mm³

‧血小板<75,000/mm³

‧AST/ALT>2.5X ULN；或在肝轉移存在下，>5X ULN

‧總膽紅素>1.5X ULN

‧肌酸酐廓清率<50cc/min

計畫之受試者數目：

研究之安全性試用部分中有約9-18名受試者、接著在研究之隨機化部分中有120名受試者：在2個治療隊組中之每一者中1：1。

研究時程/程序：

在各週期之第1日，進行研究就診，包括身體檢查及實驗室測試。另外，將在週期1及2期間每週進行實驗室就診，且在所有後續週期期間均在週期中間(約第10日)進行一次。每6週再估價腫瘤尺寸(通常藉由CT掃描進行)，持續參與研究之持續時間。將在一些研究就診時收集患者報告之結果。各研究週期之第1日將對應於14日卡培他濱過程之開始。若停用卡培他濱，則研究週期將繼續遵循21日重複時程。在停止所有研究治療之後，停止評估，對受試者進行隨訪以獲知其存活及後續抗癌療法情況。

計畫之研究地點的數目：約50個

估算之研究持續時間：20個月

統計方法：在95起事件之後藉由卡本-麥爾法(Kaplan-Meier method)分析存活資料。將基於logrank測試及其方差確定風險比及其95%信賴區間。若風險比為0.6，則每個隊組60名受試者之樣本大小得到88%之檢力以偵測到在隊組1與2之間的存活差異。其假定對照隊組中之單側α為0.1，預期存活期為4個月，招募8個月，且在最後一名受試者加入之後隨訪8個月。當已出現一半的目標死亡數目時，將有計劃之臨時無用分析。

隨機化研究結果

在隊組1及隊組2中進行治療之前，量測各患者之基線C-反應蛋白(CRP)含量。藉由RMB(RBM多工Luminex®)商業分析(Myriad RBM)量測血清CRP濃度。子公司為Myriad RBM。存在幾種已知之測定CRP的商業臨床分析。已顯示Myriad RBM CRP分析與使用市售試劑(Millipore)之Luminex CRP分析以及臨床奎斯特診斷CRP分析相關聯。基於每個患者計算基線CRP含量。患者構成兩個組。第1組包括經隨機化且服用研究藥物之所有患者。第2組為通過篩選且可能已經隨機化或可能尚未隨機化，但未服用研究藥物之患者的小子集。對於第1組，CRP含量為在第一劑研究藥物之前獲得的最後測試CRP含量。對於第2組，例如自篩選程序獲得最後的可得CRP值(若可得)。利用所有患者之基線CRP含量，使用熟習此項技術者已知之正規統計方法計算中值。患者群體之中值基線CRP為13μg/mL。

如所述使用總體存活期之卡本-麥爾分析、使用來自Cox比例風險模型(Cox Proportional Hazards Model)之評分測試從統計上分析存活資料。表1及圖1展示基線CRP小於或等於13μg/mL之患者的結果，而表2及圖2展示基線CRP大於13μg/mL之患者的結果。設限受試者為在臨床資料截止日之前失訪或未有死亡記錄之受試者。

另外，使用無進展存活期之卡本-麥爾分析、使用來自Cox比例風險模型之評分測試來類似地分析無進展存活期。表3及圖3展示基線CRP小於或等於13μg/mL之患者的結果，而表4及圖4展示基線CRP大於13μg/mL之患者的結果。

[1]使用Cox回歸模型，以用於結點之埃弗龍氏法(Efron’s method)估算風險比及95% CI。

[2]使用Brookmeyer及Crowley估算中值時間及95% CI。

[3]基於來自Cox比例風險模型之評分測試來計算單側p值。

表2.使用來自Cox比例風險模型之評分測試對總體存活期

[1]使用Cox回歸模型，以用於結點之埃弗龍氏法估算風險比及95% CI。

[2]使用Brookmeyer及Crowley估算中值時間及95% CI。

[3]基於來自Cox比例風險模型之評分測試來計算單側p值。

[1]RECIST 1.1將無進展存活期規定為第一次出現死亡或進行性疾病

[2]使用Cox回歸模型，以用於結點之埃弗龍氏法估算風險比及95% CI。

[3]使用Brookmeyer及Crowley估算中值時間及95% CI。

[4]基於來自Cox比例風險模型之評分測試來計算雙側p值。

[2]使用Cox回歸模型，以用於結點之埃弗龍氏法估算風險比及95% CI 。

[3]使用Brookmeyer及Crowley估算中值時間及95% CI。

[4]基於來自Cox比例風險模型之評分測試來計算雙側p值。

表5展示在CRP>13mg/L子組內的Cox回歸分析之結果。該回歸模型良好地擬合了資料(p=0.022)，且考慮到模型中之基線特徵，所觀測到之有利於鲁索利替尼之HR仍然在很大程度上得以保持(HR 0.50，95% CI：0.26 CI：0.26-0.96；p=0.037)。

1.ⁱ⁾使用Cox回歸模型，以用於結點之埃弗龍氏法估算風險比及95% CI。

2.ⁱⁱ⁾基於來自Cox比例風險模型之評分測試來計算雙側p值。

表6展示包括所有上述子組之Cox回歸分析結果，但其中基於鲁索利替尼將提供不成比例的益處之假設對3個預定子組進行正規的相互作用測試。在此3個子組中，僅大於研究群體中值(>13mg/L)之CRP作為重要因素出現，其雙側邦費羅尼(Bonferroni)校正p值為0.032。

3.ⁱ⁾基於評分測試，使用處理結點之埃弗龍氏法。

4.ⁱⁱ⁾假定3個假設以進行測試。

無進展存活期

在包括所有隨機化患者之意向性治療分析中，無進展存活期(PFS)之HR為0.75(CI：0.52，1.1，p=0.14)。

在CRP>13mg/L之患者中的PFS評估顯示HR為0.62(95% CI：0.35-1.1，p=0.10)。在鲁索利替尼組中在3、6及9個月之無進展存活期之概率為35%、21%及11%，且在安慰劑組中為13%、5%及0%。在CRP<13mg/L之患者中的PFS評估顯示風險比為0.82(95% CI：0.47-1.41，p=0.47)。在鲁索利替尼組中在3、6及9個月之PFS概率為39%、25%及10%，且在安慰劑組中為38%、14%及4%。

根據修正的格拉斯哥預後評分(mGPS)之存活期

預定子組分析使用整個研究群體之中值CRP(13mg/L)作為截斷值；然而，使用與mGPS一致之截斷值10mg/L及普遍接受之臨床上有意義之提高標準(McMillan等入，2007；FDA Guidance on CRP Assays)進行事後分析。對於CRP>10mg/L之患者(N=70)，有利於鲁索利替尼之HR為0.60(95% CI：0.351-1.028，雙側p=0.06)且對於CRP10mg/L之患者(N=51)，HR為0.91(95% CI：0.46-1.74，p=0.77)。

基於mGPS之OS的卡本-麥爾分析顯示隨著mGPS提高，在OS中在鲁索利替尼組與安慰劑組之間存在有意義之分離。對於mGPS為0之患者(N=51)，HR為0.91(95% CI：0.46-1.74，p=0.77)。對於mGPS為1之患者(N=34)，HR為0.71(95% CI：0.32-1.54，p=0.39)。對於mGPS為2之患者(N=36)，HR為0.49(95% CI：0.23-1.07，p=0.06)。將所有3組之卡本-麥爾曲線均呈現於圖5中。

目標反應率

如藉由實體腫瘤反應評價準則(RECIST v1.1，目標病變之單個維度度量值的總和)對具有1次基線後腫瘤評估之患者量測的腫瘤負荷變化之瀑布圖顯示用鲁索利替尼治療之患者更有可能顯示作為其對療法之最好反應的腫瘤縮小或穩定化。少數接受安慰劑之CRP>13mg/L之患者存活得足夠久以得到基線後掃描(N=11)且僅少數顯示反應或疾病穩定化(36.4%)，而較大比例之CRP>13mg/L之接受鲁索利替尼的患者得到基線後評估(N=19)，且大多數顯示疾病穩定化(68.4%)。

實例J1.((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈

步驟1.(4S)-2,2-二甲基-4-乙烯基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

向溴化甲基三苯鏻(5.63g，15.8mmol)於四氫呋喃(140mL)中之懸浮液中添加含2.5M正丁基鋰之己烷(7.35mL，18.4mmol)。在0℃下攪拌深紅色溶液持續1小時。接著在0℃下逐滴添加(4R)-4-甲醯基-2,2- 二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(來自Aldrich，3.01g，13.1mmol)於四氫呋喃(7.3mL)中之溶液。將紅色溶液溫至室溫且攪拌12小時。將己烷以4：1(v/v)比率添加至反應混合物中。經由矽藻土過濾懸浮液且濃縮濾液。藉由急驟層析(用含10%乙酸乙酯之己烷溶離)純化所得殘餘物以得到呈無色油狀之所需化合物(1.92，64%)。

步驟2.[(1S)-1-(羥甲基)丙-2-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯

在0℃下向(4S)-2,2-二甲基-4-乙烯基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1.90g，8.36mmol)於甲醇(83mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(0.80g，4.2mmol)。將混合物緩慢溫至室溫隔夜。用飽和NaHCO₃溶液稀釋反應混合物，濃縮，接著用乙酸乙酯稀釋。用飽和NaHCO₃(2×)及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮以得到呈無色油狀之所需產物(1.187g，76%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 5.81(1H,m),5.25(2H,m),4.90(1H,m),4.25(1H,br s),3.67(2H,m),1.45(9H,s)ppm。

步驟3.[(1S)-1-({[1-(羥甲基)丙-2-烯-1-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯

向燒瓶中裝入[(1S)-1-(羥甲基)丙-2-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(0.401g，2.14mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(59mg，0.064mmol)、N,N'-(1S,2S)-環己烷-1,2-二基雙[2-(二苯膦基)-1-萘甲醯胺](150mg，0.19mmol)及4-二甲胺基吡啶(78mg，0.64mmol)。用N₂淨化反應混合物三次，接著依次添加二氯甲烷(21.3mL)，及含1.0M三乙基硼烷之THF(130μL，0.13mmol)。在攪拌10分鐘之後，添加2-乙烯基環氧乙烷(0.150g，2.14mmol)且攪拌所得混合物隔夜。用二氯甲烷及飽和NaHCO₃溶液稀釋反應液。分離有機層且經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。用急驟層析(用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離)純化粗殘餘物以得到所需產物(0.271g，49%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 5.85(1H,m),5.67(1H,m),5.84~5.17(4H,m),4.83(1H,m),4.30(1H,br s),3.83(1H,m),3.69(1H,dd,J=4.5及6.9Hz),3.54(2H,m),3.36(1H,dd,J=4.5及6.9Hz),1.45(9H,s)ppm。

步驟4.乙酸2-({(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丁-3-烯-1-基}氧基)丁-3-烯-1-基酯

向[(1S)-1-({[1-(羥甲基)丙-2-烯-1-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(268mg，1.04mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中添加三乙胺(435μL，3.12mmol)。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加乙醯氯(150μL，2.1mmol)。在室溫下攪拌反應液2小時，接著用水淬滅。濃縮有機層且在矽膠(用20%乙酸乙酯/己烷溶離)上純化所得殘餘物以得到所需產物(0.26g，85%)。C₁₀H₁₈NO₃(M-100+H)⁺之LCMS計算值：m/z=200.1；實驗值：200.1。

步驟5.乙酸{(5S)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基}甲酯

向500mL 2頸圓底燒瓶中添加苯亞甲基(二氯)(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑啶-2-id-2-基)(三環己基正膦基)釕(38mg，0.044mmol)。在用氮氣淨化3次之後，添加二氯甲烷(無水，8mL)，接著添加乙酸2-({(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丁-3-烯-1-基}氧基)丁-3-烯-1-基酯(265mg，0.885mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。將混合物真空濃縮。經由急驟層析(用己烷至含25% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物以得到呈棕色油狀之所需產物(0.205g，85%)。C₉H₁₄NO₅(M+H-Bu+H)⁺之LCMS計算值：m/z=216.1；實驗值：216.1。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)5.94(0.17H,m),5.84(0.83H,m),5.69(1H,m),4.89(0.13H,m),4.70(0.83H,m),4.25(1H,m),4.05(4H,m),3.56(0.13H,m),3.38(0.87H,m),2.04(2.49H,s),2.03(0.51H,m),1.38(9H,s)ppm(產物為反式異構物與順式異構物之約5：1混合物)。

步驟6.乙酸[(5S)-5-胺基-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯

向乙酸{(5S)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基}甲酯(205mg，0.756mmol)於二氯甲烷(5.2mL)中之溶液中添加含4.0M氯化氫之二噁烷(1.5mL，6.0mmol)。在室溫下攪拌反應溶液6小時。在減壓下移除溶劑以得到呈白色固體狀之所需產物。C₈H₁₄NO₃(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=172.1；實驗值：172.1。

步驟7.乙酸{(5S)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)胺基]-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基}甲酯

在90℃下加熱7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(156mg，0.727 mmol)、乙酸[(5S)-5-胺基-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(129mg，0.754mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)於異丙醇(1.7mL)中之混合物持續2小時。濃縮反應混合物且用急驟層析純化以得到所需產物(0.21g，83%)。C₁₅H₁₆N₃O₅S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=350.1；實驗值：350.0。

步驟8.乙酸{(5S)-5-[(6-胺基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)胺基]四氫-2H-哌喃-2-基}甲酯

使乙酸{(5S)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)胺基]-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基}甲酯(210mg，0.600mmol)及10%鈀/碳(0.21g)於甲醇(4.0mL)中之混合物在室溫下經受H₂之氣球壓力持續2小時。過濾混合物，且濃縮濾液且用急驟層析(用含15%甲醇之二氯甲烷溶離)純化以得到所需產物(145mg，75%)。C₁₅H₂₀N₃O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=322.1；實驗值：322.0。

步驟9.(1R)-1-{1-[(3S)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇

在室溫下攪拌(2R)-2-羥基丙醯胺(131mg，1.47mmol)及三乙基氧鎓四氟硼酸鹽(263mg，1.38mmol)於THF(2mL)中之混合物持續2小時。移除溶劑且將殘餘物溶解於乙醇(0.85mL)中且添加至乙酸{(5S)-5-[(6-胺基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)胺基]四氫-2H-哌喃-2-基}甲酯(145mg，0.451mmol)於乙醇(3.1mL)中之懸浮液中。在80℃下攪拌混合物1小時。將反應液冷卻至室溫且用水(1.0mL)稀釋。添加氫氧化鋰(32.4mg，1.35mmol)，且攪拌混合物2小時。用甲醇稀釋反應混合物且用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1%氫氧化銨之水的梯度溶離，流動速率為60mL/min)純化以得到呈白色固體狀之所需產物(95mg，63%)。C₁₆H₂₀N₃O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=334.1；實驗值：334.0。

步驟10：4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯及4-甲基苯磺酸((2S,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基[-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯

在0℃下向(1R)-1-{1-[(3S)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3- 基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇(100mg，0.300mmol)(先前步驟)於二氯甲烷(3.4mL)及吡啶(0.146mL，1.80mmol)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(57.2mg，0.300mmol)及4-二甲胺基吡啶(1.8mg，0.015mmol)。使反應混合物溫至室溫隔夜。濃縮反應混合物，用甲醇稀釋，且用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1%氫氧化銨之水的梯度溶離，流動速率為60mL/min)純化以得到兩個峰。在分析型HPLC(Waters SunFire C18，2.1×50mm，5μM；流動速率3mL/min；注射體積2μL；梯度為2%至80% B，在3分鐘內(A=含0.025% TFA之水，B=乙腈))上：第一峰(45.3mg，31%)停留時間1.81分鐘，C₂₃H₂₆N₃O₅S₂(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=488.1；實驗值：488.1。第二峰(8.5mg，5.8%)停留時間1.88分鐘，C₂₃H₂₆N₃O₅S₂(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=488.1；實驗值：488.1。

步驟11.((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈

在50℃下攪拌4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(來自先前步驟之第1峰，27mg，0.055mmol)及氰化鈉(4.5mg，0.092mmol)於二甲亞碸(0.4mL)中之混合物持續4小時。混合物在冷卻後用甲醇稀釋，且用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1%氫氧化銨之水的梯度溶離，流動速率為30mL/min)純化以得到所需產物(14.5mg，76%)。C₁₇H₁₉N₄O₂S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=343.1；實驗值：343.0。¹H NMR(DMSO-d ₆,500MHz)δ 9.51(1H,s),8.45(1H,d,J=5.5Hz),7.97(1H,d,J=5..5Hz),5.31(1H,m),5.20(1H,m),4.31(1H,m),4.23(1H,m),4.02(1H,m),2.96(1H,dd,J=17.0及4.5Hz),2.85(1H,dd,J=17.0及4.5Hz),2.66(1H,m),2.26(1H,m),2.09(1H,m),1.73(1H,m),1.69(3H,d,J=6.5Hz)ppm。

實例J1a.水合((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈

使來自實例25之((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈(52mg，0.15mmol)自乙腈(8mL)與水(4mL)之混合物結晶。所收集之所得無色稜柱形晶體適於X射線晶體結構分析。

晶體資料顯示：約0.520×0.180×0.100mm，斜方，P212121，a=6.962(3)Å，b=11.531(4)Å，c=20.799(7)Å，體積=1669.6(10)Å³，Z=4，T=-100.℃，式量=359.42，密度=1.430g/cm³，μ(Mo)=0.22mm^-1。

在Bruker SMART APEX-II CCD系統上進行資料收集，MoKalpha輻射，標準聚焦管，陽極功率=50kV×42mA，晶體至板之距離=5.0cm，512×512像素/幀，波束中心=(256.13，253.14)，總幀數=1151，振盪/幀=0.50°，曝光/幀=10.1秒/幀，SAINT積分，hkl最小/最大=(-9、9、-15、15、-27、27)，輸入shelx之資料=17025，唯一資料=3975，2θ範圍=3.92°至55.72°，至2θ 55.72之完成度=99.80%，R(int-xl)=0.0681，應用SADABS校正。

結構係使用XS(Shelxtl)解析，使用以下進行精化：shelxtl套裝軟體、藉由F²全矩陣最小平方進行的精化、來自Int.Tab.Vol C表4.2.6.8及6.1.1.4之散射因子、資料數目=3975、限制數目=0、參數數目=235、資料/參數比=16.91、F²擬合優度=1.04、R指數[I>4σ(I)]R1=0.0505，wR2=0.1242，R指數(所有資料)R1=0.0769，wR2=0.1401、最大峰谷差=0.724及-0.277e/Å³、精化flack參數=-0.12(13)，所有CH氫原子均用riding模型精化。發現OH氫來自差分圖且經完全精化。

結果顯示不對稱單元含有一個分子及一個水，其如以接近50%概率水準之熱橢圓體所示。確認了在三個立體中心中之每一處的立體化學(如用上述化合物之名稱及結構所示)。精化至0.28(24)之flack參數指示正確的鏡像異構設定。

實例J2.4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺

步驟1：2,4,5-三氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺

向2,4,5-三氟苯甲酸(5.00g，28.4mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺(40μL)，接著添加乙二醯氯(3.60mL，42.6mmol)。在90分鐘之後，在減壓下移除揮發物。與乙腈(50mL)共蒸發殘餘物。接著將殘餘物溶解於二氯甲烷(50mL)中。將此溶液逐滴添加至經冷卻(冰浴)之(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(5.52g，36.9mmol)(來自Synquest，98% ee)於甲苯(100mL)及0.5M氫氧化鈉水溶液(142mL，71.0mmol)中之混合物中。在添加之後，移除冰浴，且使反應液溫至室溫。攪拌反應液隔夜。分離有機層。以二氯甲烷(50mL)萃取水層。用20%鹽水(75mL)及水(2×75mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到所需產物(6.49g，84%)，其未經進一步純化便直接用於下一步驟中。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.01(d,J=7.6Hz,1H),7.92-7.50(m,2H),4.76(m,1H),1.31(d,J=7.0Hz,3H)ppm。C₁₀H₈F₆NO(M+1)⁺之LCMS計算值：m/z=272.0；實驗值：272.0。

步驟2：2,5-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺

在80℃下攪拌2,4,5-三氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(6.39g，23.6mmol)、氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(3.19g，28.3mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(8.81mL，58.9mmol)於乙腈(25mL)中之混合物持續2小時。用EtOAc(75mL)稀釋反應混合物且用1N HCl(50mL)、1N NaHCO₃(60mL)、20%鹽水(50mL)及水(75mL)洗滌。用EtOAc(100mL)萃取水層。合併有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到所需產物(7.59g，91.8%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.38(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),7.27(dd,J=12.8,6.5Hz,1H),6.38(dd,J=12.3,7.5Hz,1H),5.71(d,J=6.4Hz,1H),4.74(dp,J=15.3,7.6Hz,1H),4.62-4.46(m,1H),4.30-4.15(m,2H),3.71(m,2H),1.29(d,J=7.1Hz,3H)ppm。C₁₃H₁₄F₅N₂O₂(M+1)⁺之LCMS計算值：m/z=325.1；實驗值：325.1。

步驟3：2,5-二氟-4-(3-側氧基氮雜環丁-1-基)-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺

在室溫下向2,5-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(7.57g，23.3mmol)於二氯甲烷(93mL)中之溶液中添加二乙酸碘苯(9.40g，29.2mmol)及2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(1.82g，11.7mmol)(TEMPO)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用EtOAc(100mL)稀釋混合物，用0.5N NaHCO₃(2×80mL)、20%鹽水(100mL)及水(100mL)洗滌。以乙酸乙酯(75mL)萃取水層。合併有機萃取物，經MgSO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由用含0%至5%乙酸乙酯之二氯甲烷溶離之矽膠管柱急驟層析純化殘餘物以得到粗產物，使該粗產物自MT BE(50mL)及庚烷(100mL)再結晶以得到呈無色固體狀之所需產物(5.44g，72%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.52(d,J=8.0Hz,1H),7.36(dd,J=12.5,6.5Hz,1H),6.63(dd,J=12.1,7.6Hz,1H),4.90(d,J=2.1Hz,4H),4.86-4.68(m,1H),1.31(d,J=7.1Hz,3H)ppm。C₁₃H₁₂F₅N₂O₂(M+1)⁺之LCMS計算值：m/z=323.1；實驗值：323.0。

步驟4：4-[3-(氰基亞甲基)氮雜環丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺

將氰基甲基膦酸二乙酯(1.95mL，11.8mmol)逐滴添加至經冷卻(冰浴)之1.0M第三丁醇鉀於THF(11.8mL，11.8mmol)中之溶液中，用四氫呋喃(12mL)稀釋。移除該浴且將反應液溫至室溫，且攪拌90分鐘。再用冰浴冷卻反應溶液。接著歷經12分鐘將以上製備之溶液添加至冷卻(冰浴)之2,5-二氟-4-(3-側氧基氮雜環丁-1-基)-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(4.00g，12.4mmol)於四氫呋喃(50mL)中之溶液中。攪拌反應混合物30分鐘。移除冰浴，且在室溫下攪拌反應液隔夜，接著藉由添加20%鹽水(75mL)及乙酸乙酯(75mL)進行淬滅。分離有機層。以乙酸乙酯(50mL)萃取水層。經MgSO₄乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由具有含乙酸乙酯之己烷(0%至30%)的矽膠管柱急驟層析純化殘餘物以得到所需產物(2.6g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.59-8.37(m,1H),7.33(dd,J=12.5,6.4Hz,1H),6.59(dd,J=12.0,7.4Hz,1H),5.88(m,1H),4.94-4.75(m,4H),4.76(m,1H),1.31(d,J=7.1Hz,3H)ppm。C₁₅H₁₃F₅N₃O(M+1)⁺之LCMS計算值：m/z=346.1；實驗值：346.1。

步驟5：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺

在50℃下加熱4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.00g，5.15mmol)、4-[3-(氰基亞甲基)氮雜環丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(1.78g，5.15mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.31mL，2.1mmol)於乙腈(20.2mL)中之混合物隔夜。在冷卻之後，在減壓下移除溶劑。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟。C₂₄H₂₈BF₅N₅O₃(M+1)⁺之LCMS計算值：m/z=540.2；實驗值：540.1。

步驟6：4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺

用氮氣淨化4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(329mg，0.610mmol)、4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑(206mg，1.18mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(110mg，0.098mmol)及碳酸鈉(320mg，3.0mmol)於1,4-二噁烷(10mL)/水(5mL)中之混合物且在110℃下攪拌1小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，濃縮。首先用矽膠(依次用0-100% EtOAc/己烷及10%甲醇/二氯甲烷溶離)，接著藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1%氫氧化銨之水之梯度溶離，流動速率為60mL/min)純化殘餘物以得到所需產物(30mg，9.7%)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 12.17(1H,s),8.45(1H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,s),7.70(1H,s),7.34(1H,m),6.61(1H,s),4.77(1H,m),4.62(2H,d,J=9.0Hz),4.39(1H,d,J =9.0Hz),3.64(2H,s),2.22(6H,s),1.31(6H,d,J=7.0Hz)ppm。C₂₃H₂₃F₅N₇O(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=508.2；實驗值：508.0。

實例A：活體外JAK激酶分析

根據Park等人，Analytical Biochemistry 1999,269,94-104中所述之以下活體外分析測試本文式I化合物對JAK靶標之抑制活性。使用昆蟲細胞中之杆狀病毒表現具有N端His標籤之人類JAK1(a.a.837-1142)及JAK2(a.a.828-1132)之催化域且加以純化。藉由量測生物素化肽之磷酸化來分析JAK1及JAK2之催化活性。藉由均相時間解析螢光(HTRF)偵測磷酸化肽。於40μL在含100mM NaCl、5mM DTT及0.1mg/mL(0.01%)BSA之50mM Tris(pH 7.8)緩衝液中含有酶、ATP及500nM肽之反應液中量測化合物對各激酶之IC₅₀。關於1mM IC₅₀量測值，反應液中之ATP濃度為1mM。在室溫下進行反應1小時，接著用含45mM EDTA、300nM SA-APC、6nM Eu-Py20之20μL分析緩衝液(Perkin Elmer,Boston,MA)來中止反應。對銪標記之抗體進行結合，持續40分鐘，且在融合板讀取器(Perkin Elmer,Boston,MA)上量測HTRF信號。

實例B：細胞分析

可在RPMI 1640、10% FBS及1nG/mL適當細胞介素中以6000個細胞/孔(96孔板格式)塗鋪視細胞介素及因此JAK/STAT信號轉導而生長之癌細胞系。可將化合物添加至在DMSO/培養基(最終濃度為0.2% DMSO)中之細胞中且在37℃、5% CO₂下培育72小時。依次使用CellTiter-Glo發光細胞活力分析(Promega)及TopCount(Perkin Elmer,Boston,MA)定量來評估化合物對細胞生存力之影響。使用具有相同分析讀數之非JAK驅動細胞系關聯地量測化合物之潛在脫靶效應。通常一式兩份地進行所有實驗。

上述細胞系亦可用於考查化合物對JAK激酶或潛在下游受質(諸如STAT蛋白、Akt、Shp2或Erk)之磷酸化的影響。此等實驗可在細胞介素挨餓隔夜之後進行，接著用化合物進行短暫的預培育(2小時或2小時以下)，且進行細胞介素剌激約1小時或更短時間。接著自細胞提取蛋白質且藉由熟習此項技術者所熟悉之技術加以分析，該等技術包括西方墨點法(Western blotting)或ELISA，其使用可區分磷酸化蛋白與全蛋白之抗體。此等實驗可利用正常細胞或癌細胞以研究化合物對腫瘤細胞存活生物學或對發炎性疾病之介體的活性。舉例而言，關於後者，諸如IL-6、IL-12、IL-23或IFN之細胞介素可用以刺激JAK活化，使得STAT蛋白磷酸化且可能產生轉錄概況(藉由陣列或qPCR技術評估)或產生及/或分泌蛋白質，諸如IL-17。化合物抑制此等細胞介素介導作用之能力可使用熟習此項技術者所常見之技術來量測。

亦可在設計以評價本文化合物對抗突變型JAK，例如骨髓增生病症中所見之JAK2V617F突變的效力及活性之細胞模型中測試本文化合物。此等實驗經常利用血液譜系之細胞介素依賴性細胞(例如BaF/3)，其中野生型或突變型JAK激酶會異位表現(James,C.等人，Nature 434：1144-1148；Staerk,J.等人，JBC 280：41893-41899)。終點包括化合物對細胞存活、增殖及磷酸化JAK、STAT、Akt或Erk蛋白之作用。

可評價本文中某些化合物抑制T細胞增殖之活性。此分析可視為又一種細胞介素(即JAK)驅動之增殖分析，且亦可視為免疫抑制或免疫活化抑制之一種簡便分析。以下為可如何進行此等實驗之簡要概述。使用菲科爾希派克分離方法(Ficoll Hypaque separation method)自人類全血樣本製備周邊血液單核細胞(PBMC)且可藉由淘洗自PBMC獲得T細胞(級分2000)。可在37℃下將新鮮分離之人類T細胞以2×10⁶個細胞/毫升之密度保持在培養基(補充有10%胎牛血清、100U/ml青黴素、100μg/ml鏈黴素之RPMI 1640)中至多2日。在IL-2刺激之細胞增殖分析中，首先用最終濃度為10μg/mL之植物血球凝集素(PHA)處理T細胞持續72小時。在用PBS洗滌一次之後，以6000個細胞/孔塗鋪於96孔板中且用含不同濃度化合物之存有100U/mL人類IL-2(ProSpec-Tany TechnoGene；Rehovot,Israel)之培養基處理。在37℃下培育該等板72小時且使用CellTiter-Glo發光試劑、按照製造商建議之方案(Promega；Madison,WI)評估增殖指數。

實例C：活體內抗腫瘤功效

可在人類腫瘤異種移植模型中在免疫受損的小鼠中評價本文中之化合物。舉例而言，INA-6漿細胞瘤細胞系之致瘤變體可用以皮下接種SCID小鼠(Burger,R.等人，Hematol J.2：42-53,2001)。接著可將帶有腫瘤之動物隨機化至藥物或媒劑治療組中且可藉由常見途徑(包括經口、腹膜內或使用植入式幫浦進行連續輸注)中之任一種投與不同劑量之化合物。隨時間使用測徑規追蹤腫瘤生長情況。此外，可在治療開始之後的任何時間收集腫瘤樣本以如上(實例B)所述進行分析以評價化合物對JAK活性及下游信號傳導路徑之影響。另外，可使用由其他已知激酶(例如Bcr-Abl)驅動之異種移植腫瘤模型，諸如K562腫瘤模型來評估化合物之選擇性。

實例D：鼠類皮膚接觸遲發性過敏反應測試

亦可在T細胞驅動之鼠類遲發性過敏測試模型中測試本文中之化合物的功效(抑制JAK靶標之功效)。將鼠類皮膚接觸遲發型過敏(DTH)反應視為臨床接觸性皮炎及其他T淋巴細胞介導性皮膚免疫病症(諸如牛皮癬)之有效模型(Immunol Today.1998年1月；19(1)：37-44)。鼠類DTH與牛皮癬共有多種特徵，包括免疫浸潤、伴隨發炎性細胞介素之增加及角化細胞過度增殖。此外，許多類別之在臨床上有效治療牛皮癬之藥劑亦為小鼠中DTH反應之有效抑制劑(Agents Actions.1993年1月；38(1-2)：116-21)。

在第0日及第1日，向Balb/c小鼠剃掉毛的腹部局部施用抗原2,4,二硝基-氟苯(DNFB)來致敏該等小鼠。在第5日，使用工程師用測微尺量測耳朵厚度。將此量測值記錄下並用作基線。接著藉由表面施用總共20μL(10μL在內耳廓上且10μL在外耳廓上)之濃度為0.2%的DNFB對動物兩耳均進行攻毒。在攻毒之後24至72小時，再次量測耳朵。在整個敏化及攻毒階段(第-1日至第7日)或在攻毒階段之前及在整個攻毒階段(通常為第4日至第7日之下午)用測試化合物進行治療。全身性或表面(對耳朵表面施用該治療)實施測試化合物(不同濃度)治療。與未經該治療之情況相比，耳腫脹之減輕指示測試化合物之功效。將產生20%或更多之減輕之化合物視為有效的。在一些實驗中，對小鼠攻毒而未致敏(陰性對照物)。

可藉由免疫組織化學分析確定測試化合物之抑制作用(抑制JAK-STAT路徑之活化)。JAK-STAT路徑之活化導致功能轉錄因子之形成及易位。此外，免疫細胞之流入及角化細胞增殖之增加亦應提供耳之獨特的表現概況變化，可對其進行研究及定量。使用與磷酸化STAT3(純系58E12，細胞信號傳導技術(Cell Signaling Technologies))特異性相互作用之抗體對福馬林固定及石蠟嵌埋之耳朵切片(在DTH模型中在攻毒階段之後收集)進行免疫組織化學分析。用測試化合物、媒劑或地塞米松(臨床上有效之牛皮癬治療劑)處理小鼠耳朵，或在DTH模型中無任何處理以便比較。測試化合物及地塞米松可定性地及定量地產生類似的轉錄變化，且測試化合物與地塞米松均可減少浸潤細胞之數目。全身性及表面投與測試化合物均可產生抑制作用，即減少浸潤細胞之數目且抑制轉錄變化。

實例E：活體內消炎活性

可在設計以複製單一或複雜發炎反應之齧齒動物或非齧齒動物模型中評價本文中之化合物。舉例而言，可使用齧齒動物關節炎模型以評價預防性或治療性給予之化合物的治療潛能。此等模型包括(但不限於)小鼠或大鼠膠原蛋白誘導型關節炎、大鼠佐劑誘導型關節炎及膠原蛋白抗體誘導型關節炎。包括(但不限於)多發性硬化症、第I型糖尿病、葡萄膜視網膜炎、甲狀腺炎、重症肌無力、免疫球蛋白腎病變、心肌炎、氣道敏化(哮喘)、狼瘡或結腸炎之自體免疫性疾病亦可用於評價本文中之化合物的治療潛能。此等模型在研究團體中為公認的且為熟習此項技術者所熟悉(Current Protocols in Immunology,第3卷，Coligan,J.E.等人，Wiley Press.；Methods in Molecular Biology：第225卷，Inflammation Protocols.,Winyard,P.G.及Willoughby,D.A.,Humana Press,2003.)。

前述雜誌或專利參考文獻中之每一者均以全文引用的方式併入本文中。

Claims

一種JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑之用途，其係用以製備用於增加實體腫瘤患者之存活期或無進展存活期的方法之藥物，其中該患者之C-反應蛋白(CRP)的血清濃度升高，其中該方法會增加該患者之存活期或無進展存活期。
如申請專利範圍第1項之用途，其中該方法包括在該投與該藥物之前選擇C-反應蛋白之血清濃度較高的患者。
一種JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑之用途，其係用以製備用於治療實體腫瘤患者之方法的藥物，其中該方法包括選擇C-反應蛋白(CRP)之血清濃度等於或大於該實體腫瘤的患者群體之中值基線血清CRP濃度的患者。
一種JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑之用途，其係用以製備用於治療實體腫瘤患者之方法的藥物，其中該方法包括選擇C-反應蛋白(CRP)之血清濃度等於或大於約10μg/mL之患者。
如申請專利範圍第4項之用途，其中該方法會增加該患者之存活期。
如申請專利範圍第4項之用途，其中該方法會增加該患者之無進展存活期。
如申請專利範圍第4項之用途，其中該CRP血清濃度等於或大於約13μg/mL。
一種JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑之用途，其係用以製備用於治療有需要之患者之實體腫瘤的方法之藥物，其中該患者之修正的格拉斯哥預後評分(modified Glasgow Prognostic Score,mGPS)為1或2。
如申請專利範圍第8項之用途，其中該投藥會增加患者之存活期。
如申請專利範圍第8項之用途，其中該投藥會增加該患者之無進展存活期。
如申請專利範圍第8項之用途，其中該實體腫瘤為前列腺癌、腎癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、結腸直腸癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠質母細胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、黑素瘤、食管癌、胃-食管癌、子宮頸癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、泌尿上皮癌或卵巢癌。
如申請專利範圍第8項之用途，其中該實體腫瘤為前列腺癌、胰腺癌、胃癌、結腸癌或肺癌。
如申請專利範圍第8項之用途，其中該實體腫瘤為胰腺癌。
如申請專利範圍第8項之用途，其中該實體腫瘤為子宮內膜癌。
如申請專利範圍第8項之用途，其中該實體腫瘤為非小細胞肺癌。
如申請專利範圍第1至15項中任一項之用途，其中該JAK抑制劑為鲁索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1至15項中任一項之用途，其中該方法包括向該患者投與以游離鹼計約15mg至約25mg BID之鲁索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1至15項中任一項方用途，其中該JAK抑制劑為選擇性JAK 1抑制劑。
如申請專利範圍第18項之用途，其中該選擇性JAK 1抑制劑係選自：3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈；4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈；{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺；[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環丁-3-基]乙腈；[反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌嗪-1-基)環丁基]乙腈；{反式-3-(4-{[4-[(3-羥基氮雜環丁-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；{反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；{反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；4-(4-{3-[(二甲胺基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺；{1-(順式-4-{[6-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈；{1-(順式-4-{[4-[(乙胺基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈；{1-(順式-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈；{1-(順式-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈；{1-(順式-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈；{反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；{反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；{反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；{反式-3-(4-{[4-(2-羥乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈：((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈；及4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；6或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第18項之用途，其中該選擇性JAK抑制劑為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈，或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第18項之用途，其中該選擇性JAK抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'聯吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第18項之用途，其中該選擇性JAK抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈，或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第8項之用途，其中該方法進一步包括向該患者投與一或多種其他化學治療劑。
如申請專利範圍第23項之用途，其中該一或多種化學治療劑係選自抗代謝劑、拓撲異構酶1抑制劑、鉑類似物、紫杉烷類及蒽環黴素類、EGFR抑制劑及其組合。
如申請專利範圍第23項之用途，其中該一或多種其他化學治療劑係選自卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、Abraxane®(用於可注射懸浮液之紫杉醇蛋白結合粒子)、多西他賽(docetaxel)、氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、紫杉醇、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、多柔比星(doxorubicin)及其組合。
如申請專利範圍第23項之用途，其中該一或多種其他化學治療劑為卡培他濱。
一種Janus激酶(JAK)抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑之用途，其係用以製備用於治療有需要之患者之彌漫性大B細胞淋巴瘤的方法之藥物，其中該患者之修正的格拉斯哥預後評分(modified Glasgow Prognostic Score,mGPS)為1或2，該方法包括向該患者投與Janus激酶(JAK)抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑。
一種預測使用JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑進行治療對實體腫瘤患者之益處的方法，其包括將該患者之C-反應蛋白(CRP)之該血清濃度與該實體腫瘤的患者群體之基線CRP血清濃度相比，其中該患者體內等於或大於該基線血清濃度之該血清CRP濃度表明使用該JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑進行該治療對該患者有益處。
如申請專利範圍第28項之方法，其中該方法進一步包括在該比較之前使用CRP分析來量測該患者之該CRP血清濃度。
如申請專利範圍第28項之方法，其中該方法進一步包括對該患者指定JAK抑制劑或IL-6信號傳導抑制劑。
如申請專利範圍第28至30項中任一項之方法，其中該益處為該患者之總體存活期改良。
如申請專利範圍第28至30項中任一項之方法，其中該益處為該患者之無進展存活期改良。
一種預測使用鲁索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽進行治療對胰腺癌患者之益處的方法，其包括將該患者之C-反應蛋白(CRP)之血清濃度與該實體腫瘤的患者群體之基線CRP血清濃度相比，其中該患者體內等於或大於該基線血清濃度之該血清CRP濃度表明使用該鲁索利替尼抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽進行該治療對該患者有益處。
如申請專利範圍第33項之方法，其中該方法進一步包括向該患者投與治療有效量之其他化學治療劑。
如申請專利範圍第33項之方法，其中該一或多種化學治療劑係選自抗代謝劑、拓撲異構酶1抑制劑、鉑類似物、紫杉烷類及蒽環黴素類、EGFR抑制劑及其組合。
如申請專利範圍第33項之方法，其中該一或多種其他化學治療劑係選自卡培他濱、吉西他濱、Abraxane®(用於可注射懸浮液之紫杉醇蛋白結合粒子)、多西他賽、氟尿嘧啶(5-FU)、奧沙利鉑、順鉑、卡波鉑、伊立替康、拓朴替康、紫杉醇、甲醯四氫葉酸、多柔比星及其組合。
如申請專利範圍第33項之方法，其中該一或多種其他化學治療劑為卡培他濱。
如申請專利範圍第33至37項中任一項之方法，其中該益處為該患者之存活期改良。
如申請專利範圍第33至37項中任一項之方法，其中該益處為該患者之無進展存活期改良。