EA045057B1 - Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k - Google Patents
Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k Download PDFInfo
- Publication number
- EA045057B1 EA045057B1 EA202191009 EA045057B1 EA 045057 B1 EA045057 B1 EA 045057B1 EA 202191009 EA202191009 EA 202191009 EA 045057 B1 EA045057 B1 EA 045057B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyrimidin
- methyl
- ethyl
- inhibitor
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 22
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 65
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 claims description 56
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 claims description 55
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 20
- ZQPDJCIXJHUERQ-MNOVXSKESA-N (4r)-4-[3-[(1r)-1-(4-amino-3-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-5-chloro-2-ethoxy-6-fluorophenyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1=C([C@@H](C)N2C3=NC=NC(N)=C3C(C)=N2)C=C(Cl)C(F)=C1[C@@H]1CNC(=O)C1 ZQPDJCIXJHUERQ-MNOVXSKESA-N 0.000 claims description 5
- ZQPDJCIXJHUERQ-WDEREUQCSA-N (4s)-4-[3-[(1s)-1-(4-amino-3-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-5-chloro-2-ethoxy-6-fluorophenyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1=C([C@H](C)N2C3=NC=NC(N)=C3C(C)=N2)C=C(Cl)C(F)=C1[C@H]1CNC(=O)C1 ZQPDJCIXJHUERQ-WDEREUQCSA-N 0.000 claims description 5
- HFNKQEVNSGCOJV-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1-pyrazolyl]propanenitrile Chemical compound C1=C(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C=NN1C(CC#N)C1CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZQPDJCIXJHUERQ-QWRGUYRKSA-N (4r)-4-[3-[(1s)-1-(4-amino-3-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-5-chloro-2-ethoxy-6-fluorophenyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1=C([C@H](C)N2C3=NC=NC(N)=C3C(C)=N2)C=C(Cl)C(F)=C1[C@@H]1CNC(=O)C1 ZQPDJCIXJHUERQ-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPDJCIXJHUERQ-GHMZBOCLSA-N (4s)-4-[3-[(1r)-1-(4-amino-3-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-5-chloro-2-ethoxy-6-fluorophenyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1=C([C@@H](C)N2C3=NC=NC(N)=C3C(C)=N2)C=C(Cl)C(F)=C1[C@H]1CNC(=O)C1 ZQPDJCIXJHUERQ-GHMZBOCLSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- ZQPDJCIXJHUERQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-(4-amino-3-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-5-chloro-2-ethoxy-6-fluorophenyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1=C(C(C)N2C3=NC=NC(N)=C3C(C)=N2)C=C(Cl)C(F)=C1C1CNC(=O)C1 ZQPDJCIXJHUERQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 49
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 47
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 36
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 35
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- -1 7Hpyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4 -yl Chemical group 0.000 description 15
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 15
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 15
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 13
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 13
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 12
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 12
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 10
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 210000001102 germinal center b cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 9
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101100297651 Mus musculus Pim2 gene Proteins 0.000 description 8
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 8
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 8
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 8
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- RSIWALKZYXPAGW-UHFFFAOYSA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound N=1C=NC=2NC=NC=2C=1NC(C)C=1N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 7
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- KTBSXLIQKWEBRB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[1-[3-fluoro-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carbonyl]piperidin-4-yl]-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CN=C(C(F)(F)F)C(F)=C1C(=O)N1CCC(N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 KTBSXLIQKWEBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHEIPWYAZVECGS-ZDUSSCGKSA-N 4-[3-(cyanomethyl)-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-1-yl]-2,5-difluoro-n-[(2s)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)N[C@@H](C)C(F)(F)F)=CC(F)=C1N1CC(CC#N)(N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C1 UHEIPWYAZVECGS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 4
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 101100016516 Caenorhabditis elegans hbl-1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 4
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 4
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDRMWDUFWXQOKV-BYPYZUCNSA-N 2,4,5-trifluoro-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)c1cc(F)c(F)cc1F)C(F)(F)F XDRMWDUFWXQOKV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- RTDNQTSOYMYGDN-LURJTMIESA-N 2,5-difluoro-4-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)c1cc(F)c(cc1F)N1CC(O)C1)C(F)(F)F RTDNQTSOYMYGDN-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- ICOBZJRCNDVMQR-LURJTMIESA-N 2,5-difluoro-4-(3-oxoazetidin-1-yl)-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)c1cc(F)c(cc1F)N1CC(=O)C1)C(F)(F)F ICOBZJRCNDVMQR-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- PAMMCIMSLVGDFU-UEWDXFNNSA-N 2-[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]but-3-enoxy]but-3-enyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(C=C)OC[C@H](C=C)NC(=O)OC(C)(C)C PAMMCIMSLVGDFU-UEWDXFNNSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- UHPOZFYNJIMRCT-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(6-chloropyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CC(CC2)C(CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=N1 UHPOZFYNJIMRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLKCQNBHXXLCHY-AMGKYWFPSA-N 4-[1-(4-amino-3-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-6-chloro-2-[1-[(2s)-2-hydroxypropyl]azetidin-3-yl]-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=C(C(C)N2C3=NC=NC(N)=C3C(C)=N2)C=C(Cl)C(C#N)=C1C1CN(C[C@H](C)O)C1 KLKCQNBHXXLCHY-AMGKYWFPSA-N 0.000 description 2
- OGTNKSXXJUEBOE-AWEZNQCLSA-N 4-[3-(cyanomethyl)-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-1-yl]-2,5-difluoro-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)c1cc(F)c(cc1F)N1CC(CC#N)(C1)n1cc(cn1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)C(F)(F)F OGTNKSXXJUEBOE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- RZUCZMLSGAQMJN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(cyanomethyl)-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-1-yl]-n-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)N1CCC(N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 RZUCZMLSGAQMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQDFOOLMNPPTBD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-cyano-2-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propyl]piperazine-1-carbonyl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1C(=O)N1CCN(CC(CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 VQDFOOLMNPPTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJSUGXVDZRGDIL-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[1-(4-amino-3-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-2-cyano-6-ethoxy-3-methylphenyl]-n,n-dimethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CCOC1=C(C(C)N2C3=NC=NC(N)=C3C(C)=N2)C=C(C)C(C#N)=C1C1=CC=C(C(=O)N(C)C)N=C1 HJSUGXVDZRGDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEXWGFFVZUJNEK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(3-fluorophenyl)-6-methyl-3-[1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]benzonitrile Chemical compound N=1C=NC=2NC=NC=2C=1NC(C)C1=CC(Cl)=C(C)C(C#N)=C1C1=CC=CC(F)=C1 IEXWGFFVZUJNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 2
- 206010002412 Angiocentric lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102100037813 Focal adhesion kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 2
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000004346 Smoldering Multiple Myeloma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 2
- KAOILPLEKAAFEI-VUWPPUDQSA-N [(3s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3,6-dihydro-2h-pyran-6-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1OC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 KAOILPLEKAAFEI-VUWPPUDQSA-N 0.000 description 2
- SEFKWMTZSDLWKG-JAMMHHFISA-N [(3s)-3-amino-3,6-dihydro-2h-pyran-6-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1OC[C@@H](N)C=C1 SEFKWMTZSDLWKG-JAMMHHFISA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 201000006569 extramedullary plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 2
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000006116 lymphomatoid granulomatosis Diseases 0.000 description 2
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 201000009295 smoldering myeloma Diseases 0.000 description 2
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- SEDZCRLQHSPEFD-VIFPVBQESA-N tert-butyl (4s)-4-ethenyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](C=C)COC1(C)C SEDZCRLQHSPEFD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- JCBCNJVYSDHDEA-VUWPPUDQSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(1-hydroxybut-3-en-2-yloxy)but-3-en-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C=C)COC(CO)C=C JCBCNJVYSDHDEA-VUWPPUDQSA-N 0.000 description 2
- HYVYNSIWYIWTCK-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxybut-3-en-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CO)C=C HYVYNSIWYIWTCK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMFIMTJNSGCVCV-GRYCIOLGSA-N ((2r,5s)-5-{2-[(1r)-1-hydroxyethyl]-1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridin-1-yl}tetrahydro-2h-pyran-2-yl)acetonitrile Chemical compound C[C@@H](O)C1=NC2=CN=C3C=CSC3=C2N1[C@H]1CC[C@H](CC#N)OC1 YMFIMTJNSGCVCV-GRYCIOLGSA-N 0.000 description 1
- NGRAXCUEVSKUCK-QMCLHUHBSA-N ((2r,5s)-5-{2-[(1r)-1-hydroxyethyl]-1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridin-1-yl}tetrahydro-2h-pyran-2-yl)acetonitrile hydrate Chemical compound O.C[C@@H](O)C1=NC2=CN=C3C=CSC3=C2N1[C@H]1CC[C@H](CC#N)OC1 NGRAXCUEVSKUCK-QMCLHUHBSA-N 0.000 description 1
- XHXAZKKJIIMAAG-IXDOHACOSA-N ((2r,5s)-5-{2-[(1r)-1-hydroxyethyl]-1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridin-1-yl}tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](CO1)N1C2=C3SC=CC3=NC=C2N=C1[C@H](O)C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XHXAZKKJIIMAAG-IXDOHACOSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- NQYBHLDJAXMURB-JKIOLJMWSA-N (1r)-1-{1-[(3s)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2h-pyran-3-yl]-1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl}ethanol Chemical compound C[C@@H](O)C1=NC2=CN=C3C=CSC3=C2N1[C@H]1CCC(CO)OC1 NQYBHLDJAXMURB-JKIOLJMWSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- SXQFCVDSOLSHOQ-UWTATZPHSA-N (R)-(+)-Lactamide Chemical compound C[C@@H](O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- HKWJHKSHEWVOSS-MRQSADPDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phospho-(1D-myo-inositol-4,5-bisphosphate) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O HKWJHKSHEWVOSS-MRQSADPDSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindole Chemical compound C1=CC=C2CN=CC2=C1 LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQSJAWPFQCXIOB-VODLGYORSA-N 2,3-dihydroxypropyl [(1r,2r,3s,4r,5r,6s)-2,3,6-trihydroxy-4,5-diphosphonooxycyclohexyl] hydrogen phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O VQSJAWPFQCXIOB-VODLGYORSA-N 0.000 description 1
- AKAMNXFLKYKFOJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1F AKAMNXFLKYKFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVEBIMSTUSDJQC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]-3-[4-[2-(trifluoromethyl)pyrimidine-4-carbonyl]piperazin-1-yl]cyclobutyl]acetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=N1 SVEBIMSTUSDJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMIFYBHMXIAHSA-NSQNTRMNSA-N 2-[1-[4-[4-[[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methyl]-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxycyclohexyl]-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1[C@H](O)CCN1CC1=CC(OC2CCC(CC2)N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 UMIFYBHMXIAHSA-NSQNTRMNSA-N 0.000 description 1
- QFPGZAJRDFHPCE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]-1-[1-[2-(trifluoromethyl)pyrimidine-4-carbonyl]piperidin-4-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC(C(=O)N2CCC(CC2)N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=N1 QFPGZAJRDFHPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTGGWBJDPLPEPS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-([1,3]oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile Chemical compound C1CN(C=2OC3=NC=CC=C3N=2)CC1C(CC#N)N(N=C1)C=C1C1=NC=NC2=C1C=CN2 HTGGWBJDPLPEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYYBPQOUQVKJNI-GFCCVEGCSA-N 4-[(1r)-1-(4-amino-3-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-6-chloro-2-[1-(2-hydroxyethyl)azetidin-3-yl]-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=C([C@@H](C)N2C3=NC=NC(N)=C3C(C)=N2)C=C(Cl)C(C#N)=C1C1CN(CCO)C1 ZYYBPQOUQVKJNI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- KLKCQNBHXXLCHY-WCQYABFASA-N 4-[(1r)-1-(4-amino-3-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-6-chloro-2-[1-[(2s)-2-hydroxypropyl]azetidin-3-yl]-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=C([C@@H](C)N2C3=NC=NC(N)=C3C(C)=N2)C=C(Cl)C(C#N)=C1C1CN(C[C@H](C)O)C1 KLKCQNBHXXLCHY-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- ZYYBPQOUQVKJNI-LBPRGKRZSA-N 4-[(1s)-1-(4-amino-3-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-6-chloro-2-[1-(2-hydroxyethyl)azetidin-3-yl]-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=C([C@H](C)N2C3=NC=NC(N)=C3C(C)=N2)C=C(Cl)C(C#N)=C1C1CN(CCO)C1 ZYYBPQOUQVKJNI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KLKCQNBHXXLCHY-AAEUAGOBSA-N 4-[(1s)-1-(4-amino-3-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-6-chloro-2-[1-[(2s)-2-hydroxypropyl]azetidin-3-yl]-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=C([C@H](C)N2C3=NC=NC(N)=C3C(C)=N2)C=C(Cl)C(C#N)=C1C1CN(C[C@H](C)O)C1 KLKCQNBHXXLCHY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- ZYYBPQOUQVKJNI-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-amino-3-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-6-chloro-2-[1-(2-hydroxyethyl)azetidin-3-yl]-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=C(C(C)N2C3=NC=NC(N)=C3C(C)=N2)C=C(Cl)C(C#N)=C1C1CN(CCO)C1 ZYYBPQOUQVKJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSGYSFWCPOBHEV-AWEZNQCLSA-N 4-[3-(cyanomethyl)-3-[4-(3,5-dimethyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-1-yl]-2,5-difluoro-n-[(2s)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)N[C@@H](C)C(F)(F)F)=CC(F)=C1N1CC(CC#N)(N2N=CC(=C2)C2=C(NN=C2C)C)C1 MSGYSFWCPOBHEV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZDSUVYMVWBDWLU-QMMMGPOBSA-N 4-[3-(cyanomethylidene)azetidin-1-yl]-2,5-difluoro-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)c1cc(F)c(cc1F)N1CC(C1)=CC#N)C(F)(F)F ZDSUVYMVWBDWLU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VCJFOLMEZCAWFO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-fluoro-4-isocyanobenzoyl)piperazin-1-yl]-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]butanenitrile Chemical compound FC1=CC([N+]#[C-])=CC=C1C(=O)N1CCN(CC(CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 VCJFOLMEZCAWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIFLXZQZIUBTK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-[(dimethylamino)methyl]-5-fluorophenoxy]piperidin-1-yl]-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]butanenitrile Chemical compound CN(C)CC1=CC(F)=CC(OC2CCN(CC(CC#N)N3N=CC(=C3)C=3C=4C=CNC=4N=CN=3)CC2)=C1 CEIFLXZQZIUBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPYQFIISZQCINN-QVXDJYSKSA-N 4-amino-1-[(2r,3e,4s,5r)-3-(fluoromethylidene)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one;hydrate Chemical compound O.O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C/F)/[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XPYQFIISZQCINN-QVXDJYSKSA-N 0.000 description 1
- RISOHYOEPYWKOB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=NNC(C)=C1Br RISOHYOEPYWKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKZKGVJIROTNKJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-nitrothieno[3,2-b]pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C2C=CSC2=C1Cl RKZKGVJIROTNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N Arsenious Acid Chemical compound O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N BMS-214662 Chemical compound C=1C=CSC=1S(=O)(=O)N([C@@H](C1)CC=2C=CC=CC=2)CC2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=CN=CN1 OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCZGJKFSIHCSSS-UHFFFAOYSA-M C(C1=CC=CC=C1)=[Ru](P(C1CCCCC1)(C1CCCCC1)C1CCCCC1)([C-]1N(CCN1C1=C(C=C(C=C1C)C)C)C1=C(C=C(C=C1C)C)C)(Cl)Cl Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)=[Ru](P(C1CCCCC1)(C1CCCCC1)C1CCCCC1)([C-]1N(CCN1C1=C(C=C(C=C1C)C)C)C1=C(C=C(C=C1C)C)C)(Cl)Cl DCZGJKFSIHCSSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMIFYBHMXIAHSA-KMDXXIMOSA-N C1[C@@H](O)CCN1CC1=CC(O[C@@H]2CC[C@@H](CC2)N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1CC1=CC(O[C@@H]2CC[C@@H](CC2)N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 UMIFYBHMXIAHSA-KMDXXIMOSA-N 0.000 description 1
- RUJXSBAUCVPXQZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(O)c1cc(OC2CCC(CC2)N2C[N+](CC#N)(C2)n2cc(cn2)-c2ncnc3[nH]ccc23)nc(c1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)(O)c1cc(OC2CCC(CC2)N2C[N+](CC#N)(C2)n2cc(cn2)-c2ncnc3[nH]ccc23)nc(c1)C(F)(F)F RUJXSBAUCVPXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIFLXZQZIUBTK-JOCHJYFZSA-N CN(C)Cc1cc(F)cc(OC2CCN(C[C@@H](CC#N)n3cc(cn3)-c3ncnc4[nH]ccc34)CC2)c1 Chemical compound CN(C)Cc1cc(F)cc(OC2CCN(C[C@@H](CC#N)n3cc(cn3)-c3ncnc4[nH]ccc34)CC2)c1 CEIFLXZQZIUBTK-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- CEIFLXZQZIUBTK-QFIPXVFZSA-N CN(C)Cc1cc(F)cc(OC2CCN(C[C@H](CC#N)n3cc(cn3)-c3ncnc4[nH]ccc34)CC2)c1 Chemical compound CN(C)Cc1cc(F)cc(OC2CCN(C[C@H](CC#N)n3cc(cn3)-c3ncnc4[nH]ccc34)CC2)c1 CEIFLXZQZIUBTK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101100297649 Danio rerio pim2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBYFVGCMPJVJX-UHFFFAOYSA-N Epoxybutene Chemical compound C=CC1CO1 GXBYFVGCMPJVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GDLFDECNYGKCOB-SZPZYZBQSA-N FC(F)(F)C1=CC(CNCC)=CC(O[C@@H]2CC[C@@H](CC2)N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=N1 Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CNCC)=CC(O[C@@H]2CC[C@@H](CC2)N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=N1 GDLFDECNYGKCOB-SZPZYZBQSA-N 0.000 description 1
- FHTRVONXSDSHCU-SPCUYXFBSA-N FC(F)(F)C1=CC(CNC[C@H](O)C)=CC(OC2CCN(CC2)C2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=N1 Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CNC[C@H](O)C)=CC(OC2CCN(CC2)C2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=N1 FHTRVONXSDSHCU-SPCUYXFBSA-N 0.000 description 1
- RXXCVKTUMMDIRR-BGYRXZFFSA-N FC(F)(F)C1=NC(CCO)=CC(O[C@@H]2CC[C@@H](CC2)N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=N1 Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(CCO)=CC(O[C@@H]2CC[C@@H](CC2)N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=N1 RXXCVKTUMMDIRR-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 1
- VQDFOOLMNPPTBD-LJQANCHMSA-N Fc1cc(ccc1C(=O)N1CCN(C[C@@H](CC#N)n2cc(cn2)-c2ncnc3[nH]ccc23)CC1)C#N Chemical compound Fc1cc(ccc1C(=O)N1CCN(C[C@@H](CC#N)n2cc(cn2)-c2ncnc3[nH]ccc23)CC1)C#N VQDFOOLMNPPTBD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- PHXVZSVYYRTVHM-HXUWFJFHSA-N Fc1cc(ccc1C(=O)N1CCN(C[C@@H](CC#N)n2ccc(c2)-c2ncnc3[nH]ccc23)CC1)C#N Chemical compound Fc1cc(ccc1C(=O)N1CCN(C[C@@H](CC#N)n2ccc(c2)-c2ncnc3[nH]ccc23)CC1)C#N PHXVZSVYYRTVHM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- VQDFOOLMNPPTBD-IBGZPJMESA-N Fc1cc(ccc1C(=O)N1CCN(C[C@H](CC#N)n2cc(cn2)-c2ncnc3[nH]ccc23)CC1)C#N Chemical compound Fc1cc(ccc1C(=O)N1CCN(C[C@H](CC#N)n2cc(cn2)-c2ncnc3[nH]ccc23)CC1)C#N VQDFOOLMNPPTBD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- PHXVZSVYYRTVHM-FQEVSTJZSA-N Fc1cc(ccc1C(=O)N1CCN(C[C@H](CC#N)n2ccc(c2)-c2ncnc3[nH]ccc23)CC1)C#N Chemical compound Fc1cc(ccc1C(=O)N1CCN(C[C@H](CC#N)n2ccc(c2)-c2ncnc3[nH]ccc23)CC1)C#N PHXVZSVYYRTVHM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798007 Homo sapiens RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HTGGWBJDPLPEPS-IBYPIGCZSA-N N#CC[C@@H](C1CCN(C1)c1nc2cccnc2o1)n1cc(cn1)-c1ncnc2[nH]ccc12 Chemical compound N#CC[C@@H](C1CCN(C1)c1nc2cccnc2o1)n1cc(cn1)-c1ncnc2[nH]ccc12 HTGGWBJDPLPEPS-IBYPIGCZSA-N 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- OEGTXEGNFIYZQA-UHFFFAOYSA-N OC1=C[NH+]=[C-]1 Chemical compound OC1=C[NH+]=[C-]1 OEGTXEGNFIYZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQXUGBZSZWSUTM-VVTYCJQISA-N OC[C@@H]1CCCN1CC1=CC(OC2CCN(CC2)C2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1CC1=CC(OC2CCN(CC2)C2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 WQXUGBZSZWSUTM-VVTYCJQISA-N 0.000 description 1
- WQXUGBZSZWSUTM-AUIVBKOASA-N OC[C@H]1CCCN1CC1=CC(OC2CCN(CC2)C2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound OC[C@H]1CCCN1CC1=CC(OC2CCN(CC2)C2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=NC(C(F)(F)F)=C1 WQXUGBZSZWSUTM-AUIVBKOASA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 101150056413 Pim1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000009092 Proto-Oncogene Proteins c-myc Human genes 0.000 description 1
- 108010087705 Proto-Oncogene Proteins c-myc Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100032314 RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 102100036077 Serine/threonine-protein kinase pim-1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150115851 Tff2 gene Proteins 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- MSLJYSGFUMYUDX-UHFFFAOYSA-N Trimidox Chemical compound ON=C(N)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 MSLJYSGFUMYUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100038183 Tyrosine-protein kinase SYK Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101100297656 Xenopus laevis pim3 gene Proteins 0.000 description 1
- PSYNBICDUDWBEW-VUWPPUDQSA-N [(3s)-3-[(6-nitrothieno[3,2-b]pyridin-7-yl)amino]-3,6-dihydro-2h-pyran-6-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(COC(=O)C)OC[C@H]1NC1=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1SC=C2 PSYNBICDUDWBEW-VUWPPUDQSA-N 0.000 description 1
- NBFMSYHYHNOVCW-VUWPPUDQSA-N [(5s)-5-[(6-aminothieno[3,2-b]pyridin-7-yl)amino]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1OC(COC(=O)C)CC[C@@H]1NC1=C(N)C=NC2=C1SC=C2 NBFMSYHYHNOVCW-VUWPPUDQSA-N 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002559 chlorotrianisene Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000013479 data entry Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 102000049918 human JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- KRDULPYOVRWKMA-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-[5-chloro-8-(3-fluorophenyl)cinnolin-7-yl]ethyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC(Cl)=C2C=CN=NC2=C1C1=CC=CC(F)=C1 KRDULPYOVRWKMA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KRDULPYOVRWKMA-UHFFFAOYSA-N n-[1-[5-chloro-8-(3-fluorophenyl)cinnolin-7-yl]ethyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound N=1C=NC=2NC=NC=2C=1NC(C)C1=CC(Cl)=C2C=CN=NC2=C1C1=CC=CC(F)=C1 KRDULPYOVRWKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000017128 negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002105 relative biological effectiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- PNJXYVJNOCLJLJ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (4r)-4-formyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](C=O)COC1(C)C PNJXYVJNOCLJLJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
Description
Эта заявка заявляет приоритет по заявке 61/976815, поданной 8 апреля 2014 г., включенной в полном объеме в данный документ посредством ссылки.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения В-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов JAK1 и/или JAK2 и ингибиторов PI3Kδ.
Уровень техники
В-клеточный рецептор (BCR) присутствует как на нормальных, так и на большинстве злокачественных В-клеток. Вовлечение BCR обеспечивает важные сигналы выживания, и прерывание сигнала BCR может приводить к гибели В-клетки. Исследования, проводившиеся с миРНК для ингибирования экспрессии BCR, продемонстрировали, что конститутивный сигнал со стороны BCR является критичным для выживания и пролиферации В-клеточных лимфом человека. Первичная роль сигнала BCR в этих клетках состоит в активации тирозинкиназы селезенки (Syk), которая, в свою очередь, приводит к нескольким последующим событиям, способствующих выживанию клетки, включая активацию тирозинкиназы Брутона (BTK), фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и АКТ. Было продемонстрировано, что многие В-клеточные злокачественные новообразования, включая диффузную крупноклеточные Вклеточные лимфомы (DLBCL), особенно зависят от сигналов выживания BCR, о чем свидетельствует их чувствительность к генетическому и фармакологическому ингибированию компонентов сигнала BCR in vitro. Было продемонстрировано, что клетки DLBCL используют PI3K, что усиливает антиапоптозный сигнал NF-kB и сигнал выживания, и ингибирование путей PI3K/AKT усиливается ингибированием NFkB при уничтожении линий клеток DLBCL in vitro.
Нарушенная активация JAK путем продуцирования цитокинов и факторов роста также связана с повышенной пролиферацией и выживанием злокачественных клеток во многих типах опухолей. JAK активируют многие последующие пути, участвующие в пролиферации и выживании злокачественных клеток, включая STAT, группу важных латентных факторов транскрипции. Клинически значимым является то, что уровень ИЛ-10 и ИЛ-6 в сыворотке, которые сигнализируют через JAK, оказался повышенным у пациентов с DLBCL по сравнению с нормальными контрольными субъектами (Gupta et al, 2012). Кроме того, пациенты с высоким уровнем ИЛ-10 в сыворотке демонстрировали более короткую бессобытийную выживаемость (Gupta et al, 2012). Было продемонстрировано, что в пределах JAK-семейства киназ JAK1 взаимодействует с JAK2, JAK3 и TYK2 и играет доминирующую роль в опосредовании сигнала многих воспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, ИЛ-10 и интерферон.
При DLBCL активация сигнала JAK происходит как через аутокринные, так и через паракринные механизмы. В опухолевых клетках сигнал BCR ведет к повышенному продуцированию ИЛ-6 и ИЛ-10 через активацию пути NF-kB (Lam et al, 2008). Подгруппа разновидностей DLBCL характеризуется как имеющая высокий уровень экспрессии STAT3, ИЛ-6 и/или ИЛ-10, и было продемонстрировано, что ингибирование JAK в этих линиях клеток DLBCL является цитотоксичным и усиливается ингибиторами NF-kB. Помимо активации пути JAK/STAT через аутокринные пути, стромальный компартмент также может обеспечивать источник этих цитокинов паракринным способом (Hodge et al, 2005).
По этим причинам существует потребность в разработке новых видов терапии, которые могут применяться для лечения В-клеточных злокачественных новообразований, таких, как DLBCL. Это изобретение касается этой и других потребностей.
Описание фигур
Фиг. 1А демонстрирует вестерн-блоттинг на наличие ИЛ6 и ИЛ10 для различных линий клеток DLBCL.
Фиг. 1В демонстрирует вестерн-блоттинг на актин и p-Stat3 для клеток Пфейффера, обработанных ИЛ6 или ИЛ10.
Фиг. 2А демонстрирует % ингибирования в анализе пролиферации клеток для клеток Пфейффера в зависимости от концентрации соединения 28 с основой (ДМСО), ДМСО+ИЛ10 и ДМСО+ИЛ10+руксолитиниб.
Фиг. 2В демонстрирует % ингибирования в анализе пролиферации клеток для клеток Пфейффера в зависимости от концентрации соединения 28 с основой (ДМСО), ДМСО+ИЛ10 и ДМСО+ИЛ10+соединение 7.
Фиг. 3 демонстрирует % ингибирования в анализе пролиферации клеток для клеток HBL-1 в зависимости от концентрации соединения 28 с основой (ДМСО), ДМСО+ИЛ10 и ДМСО+ИЛ10+руксолитиниб.
Фиг. 4 демонстрирует вестерн-блоттинг клеток Пфейффера после обработки основой (ДМСО), руксолитинибом, соединением 28 или соединением 28 и руксолитинибом с ИЛ10 или без него.
Фиг. 5 демонстрирует вестерн-блоттинг клеток Пфейффера после обработки основой (ДМСО), соединением 7, соединением 28 или соединением 28 и соединением 7 с ИЛ10 или без него.
Фиг. 6 демонстрирует % ингибирования в анализе пролиферации клеток для клеток Пфейффера в зависимости от концентрации соединения 28 с основой (ДМСО), ДМСО+ИЛ10 и ДМСО+ИЛ10+соединение 16.
- 1 045057
Фиг. 7 демонстрирует окрашивание Аннексином-V клеток Пфейффера, обработанных соединением ± соединением 16, с демонстрацией синергетической индукции апоптоза в результате комбинированной терапии.
Фиг. 8 демонстрирует вестерн-блоттинг клеток Пфейффера после обработки соединением 28 ± соединением 16 с демонстрацией воздействия на STAT3 и рАКТ.
Краткое описание сущности изобретения
Данная заявка предлагает способ лечения В-клеточного злокачественного новообразования у пациентов, которые в этом нуждаются, включающий введение пациенту: (а) ингибитора JAK1 и/или JAK2; и (b) ингибитора PI3Kδ.
Данная заявка также предлагает способ лечения заболевания, выбранного из диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), неходжкинской лимфомы, лейкоза ворсистых клеток, лимфомы из клеток зоны мантии, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфоплазмоцитарной лимфомы, экстр анодальной лимфомы из клеток маргинальной зоны, лимфомы Ходжкина, лимфомы Беркитта, макроглобулинемии Вальденстрема, пролимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, миелофиброза, лимфомы лимфатической ткани слизистых оболочек (MALT), медиастинальной (тимусной) крупноклеточной В-клеточной лимфомы, лимфоматоидного гранулематоза, лимфомы маргинальной зоны селезенки, первичной выпотной лимфомы, внутрисосудистой крупноклеточной В-клеточной лимфомы, плазмоклеточного лейкоза, экстрамедуллярной плазмацитомы, тлеющей миеломы (также известной как бессимптомная миелома), моноклональной гаммапатии неясного генеза (MGUS), активированной В-клеточноподобной (ABC) диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (АВС-DLBCL) и лимфомы В-клеток зародышевого центра (GCB) - диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (GCB-DLBCL) у пациентов, которые в этом нуждаются, включающий введение пациенту: (а) ингибитора JAK1 и/или JAK2; и (b) ингибитора PI3Kδ.
В некоторых вариантах реализации способов ингибитор JAK1 и/или JAK2 выбран из:
3-циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол1 -ил]пропаннитрила;
3-(1-[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
4-[(4-{3-циано-2-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил]пропил}пиперазин-1ил)карбонил]-3-фторбензонитрила;
4-[(4-{3-циано-2-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-1-ил]пропил}пиперазин-1ил)карбонил]-3-фторбензонитрила;
{1-{ 1-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил} -3-[4-(7Н-пирроло[2,3 -d]пиримидин-4ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил} ацетонитрила;
4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-N-[4фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида;
[3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] -1-(1-{ [2-(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила;
[транс- 1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(4-{[2-(трифторметил)пиримидин4-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)циклобутил]ацетонитрила;
{транс-3-(4-{[4-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;
{транс-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;
{транс-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;
4-(4-{3-[(диметиламино)метил]-5-фторфенокси} пиперидин-1-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)-1 H-пиразол-1 -ил] бутаннитрила;
5-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Nизопропилпиразин-2-карбоксамида;
4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-2,5 дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида;
5-{3-(цианометил)-3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Nизопропилпиразин-2-карбоксамида;
{1-(цис-4-{[6-(2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}циклогексил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
{1-(цис-4-{[4-[(этиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}циклогексил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
- 2 045057 {1-(цис-4-{[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}циклогексил)-3-[4(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
{1-(цис-4-{[4-{[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]метил} -6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси} циклогексил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
{1 -(цис-4- {[4-{[(3 S)-3-гидроксипирролидин-1 -ил]метил} -6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси} циклогексил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
{транс-3 -(4-{[4-({[(1 S)-2-rugpoKcu-1 -метилэтил]амино}метил)-6-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;
{транс-3-(4-{[4-({[(2R)-2-гидроксипропил]амино}метил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;
{транс-3-(4-{[4-({[(2S)-2-гидроксипропил]амино}метил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;
{транс-3-(4-{[4-(2-гидроксиэтил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пиперидин-1-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила;
((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил}тетрагидро-2Нпиран-2-ил)ацетонитрила;
4-[3-(цианометил)-3-(3', 5'-диметил-1Н,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида; и фармацевтически приемлемых солей любого из вышеуказанного соединения.
В некоторых вариантах реализации способов ингибитор PI3Kδ выбран из:
7-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
(S)-7-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она;
4-[1 -(4-амино-3 -метил-1 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил] -6-хлор-2- {1 -[(2S)-2-гидроксипропил]азетидин-3-ил}-3-метоксибензонитрила;
4-[1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил]-6-хлор-2-[1-(2-гидроксиэтил)азетидин3-ил]-3-метоксибензонитрила;
5-{3-[1 -(4-амино-3 -метил-1 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил] -6-циано-2-этокси-5-метилфенил} N,N-диметилпиридин-2-карбоксамида;
4-{3-[1 -(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил] -5-хлор-2-этокси-6-фторфенил}пирролидин-2-она; и
N-{1-[5-хлор-8-(3-фторфенил)циннолин-7-ил]этил}-9Н-пурин-6-амина;
4-хлор-3'-фтор-3-метил-6-[1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]бифенил-2-карбонитрила; и фармацевтически приемлемых солей любого из вышеуказанного соединения.
Данная заявка также предлагает ингибитор JAK1 и/или JAK2 для применения в комбинации с PI3Kδ ингибитор для лечения В-клеточного злокачественного новообразования или любого из указанных в данном документе заболеваний.
Данная заявка также предусматривает применение ингибитора JAK1 и/или JAK2 и ингибитора PI3Kδ для приготовления медикамента для лечения В-клеточного злокачественного новообразования или любого из указанных в данном документе заболеваний.
Подробное описание сущности изобретения
Данная заявка предлагает, помимо прочего, способ лечения заболевания, выбранного из диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), неходжкинской лимфомы, лейкоза ворсистых клеток, лимфомы из клеток зоны мантии, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфоплазмоцитарной лимфомы, экстранодальной лимфомы из клеток маргинальной зоны, лимфомы Ходжкина, лимфомы Беркитта, макроглобулинемии Вальденстрема, пролимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, миелофиброза, лимфомы лимфатической ткани слизистых оболочек (MALT), медиастинальной (тимусной) крупноклеточной В-клеточной лимфомы, лимфоматоидного гранулематоза, лимфомы маргинальной зоны селезенки, первичной выпотной лимфомы, внутрисосудистой крупноклеточной В-клеточной лимфомы, плазмоклеточного лейкоза, экстрамедуллярной плазмацитомы, тлеющей миеломы (также известной как бессимптомная миелома), моноклональной гаммапатии неясного генеза (MGUS), активированной В-клеточноподобной (ABC) диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ABC-DLBCL) и лимфомы В-клеток зародышевого центра (GCB) - диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (GCB-DLBCL) у пациентов, которые в этом нуждаются, который включает введение пациенту: (а) ингибитора JAK1 и/или JAK2; и (b) ингибитора PI3Kδ.
В некоторых вариантах реализации, неходжкинской лимфомой является неходжкинская лимфома (NHL) в форме рецидивной или рефрактерной NHL или рецидивирующей фолликулярной NHL.
В некоторых вариантах реализации заболевание представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточная лимфому (DLBCL).
В некоторых вариантах реализации заболевание представляет собой активированную В- 3 045057 клеточноподобную (ABC) диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ABC-DLBCL) или лимфому В-клеток зародышевого центра (GCB) -диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (GCB-DLBCL).
В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 и ингибитор PI3Kδ вводят одновременно.
В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 и ингибитор PI3Kδ вводят последовательно.
В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 являются селективными к JAK1 и JAK1 перед JAK3 и TYK2. В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 является селективным к JAK1 перед JAK2, JAK3 и TYK2. Например, некоторые из описываемых авторами соединений или их фармацевтически приемлемых солей ингибируют JAK1 предпочтительно перед одним или несколькими из JAK2, JAK3 и TYK2. В некоторых вариантах реализации соединения ингибируют JAK1 предпочтительно перед JAK2 (например, имеют соотношение JAK1/JAK2 IC50 >1). В некоторых вариантах реализации соединения или соли являются приблизительно в 10 раз более селективными к JAK1 перед JAK2. В некоторых вариантах реализации соединения или соли являются приблизительно в 3 раза, приблизительно в 5 раз, приблизительно в 10 раз, приблизительно в 15 раз или приблизительно в 20 раз более селективными к JAK1 перед JAK2, согласно расчетам путем измерения IC50 при 1 мМ АТФ (например, см. пример А).
В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 представляет собой 3циклопентил-3 - [4-(7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил. В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 представляет собой (3R)-3-циклопентил-3-[4-(7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил]пропаннитрил (руксолитиниб; также известный как INCB018424). Руксолитиниб имеет IC50 менее 10 нМ при 1 мМ АТФ (анализ А) для JAK1 и JAK2. 3Циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрил и руксолитиниб могут быть получены с применением процедуры, описываемой в заявке США 7,598,257 (Пример 67), поданной 12 декабря 2006 г., которая включена в данное описание путем ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 представляет собой соль (3R)-3циклопентил-3 - [4-(7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)-1 H-пиразол-1 -ил] пропаннитрила с фосфорной кислотой.
В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 представляет собой соединение из табл. 1 или его фармацевтически приемлемую соль. Соединения из табл. 1 являются селективными ингибиторами JAK1 (селективными перед JAK2, JAK3 и TYK2). Показатели IC50, полученные способом согласно Анализу А при 1 мМ АТФ, показаны в табл. 1.
Таблица 1
№ | Преп. | Название | Структура | JAK1 IC50 (нМ) | JAK2 / JAK1 |
1 | Пример 1 | ((2R,5S)-5-{2-[(lR)-l- гидроксиэтил] -1 Н-имид азо [4,5 с1]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}тетрагидро-2Н-пиран-2ил)ацето нитрил | ^ОН0 | >10 | |
2 | Пример 2 | 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил1Н, 1 'Н-4,4'-бипиразол-1 ил)азетидин-1 -ил] -2,5 -дифтор-N[(18)-2,2,2-трифтор-1 метилэтил] бензамид | ϊ F F F ι) ΗΝ-Ν | +++ | >10 |
3 | US 2010/ 0298334 (Пример 2)а | 3 -[ 1 -(6-хлорпиридин-2ил) пирро лидин-3 -ил] -3-[4-(7Нпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразо л-1 -ил] пропаннитрил | Ν ν'^Γ^ν y Ν II 1 7 | + | >10 |
- 4 045057
4 | US 2010/ 0298334 (Пример 13c) | 3 -(1 - [ 1,3 ] оксазоло [5,4-b] пиридин-2 илпирролидин-3 -ил)-3 -[4-(7Нпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразо л-1 -ил] пропаннитрил | ИЭ N-N V-J Λ λ ΙΊ Η | + | >10 |
5 | US 2011/ 0059951 (Пример 12) | 4-[(4-{3-циано-2-[4-(7Нпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразо л-1 -ил] пропил } пиперазин-1 ил)карбонил] -3 -фторбензонитрил | 0 /—\ y_/~F Ν-Ν Νθ' ιι JL / Ν Η | + | >10 |
6 | US 2011/ 0059951 (Пример 13) | 4-[(4-{3-циано-2-[3-(7Нпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпирро л-1 -ил] пропил } пиперазин-1 ил)карбонил] -3 -фторбензонитрил | ζ ο ' & | + | >10 |
7 | US 2011/ 0224190 (Пример 1) | {1-{1-[3-Фтор-2- (трифторметил)изоникотиноил] пип еридин-4 -ил } -3 - [4-(7Н-пирро ло [2,3d] пиримидин-4-ил) -1 Н-пиразо л-1 ил] азетидин-3 -ил } ацетонитрил | 1 1 CF3 QF N /С-^N N-N // X n^V^N H J 7 N N H | + | >10 |
- 5 045057
8 | US 2011/ 0224190 (Пример 154) | 4-{ 3 -(Цианометил)-3 -[4-(7Hпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразо л-1 -ил] азетидин-1 -ил } -N- [4 фтор-2- (трифторметил)фенил] пиперидин-1 карбоксамид | ΟγΝΗ Q N X^_^N N-N [1 J 7 N N N H | + | >10 |
9 | US 2011/ 0224190 (Пример 85) | [3 -[4-(7Н-пирроло [2,3 d] пиримидин-4-ил) -1 Н-пиразо л-1 ил]-1-(1-{[2(трифторметил)пиримидин-4 ил] карбонил } пиперидин-4ил)азетид ин-3 -ил] ацетонитрил | О 7=\ p CF= r—N N-N '— // λ 03 N H | + | >10 |
10 | US 2012/ 0149681 (Пример 7b) | [транс-1 -[4-(7Н-пирроло[2,3d] пиримидин-4-ил) -1 Н-пиразо л-1 - ил]-3-(4-{[2- (трифторметил)пиримидин-4 ил] карбонил } пиперазин-1 ил)циклобутил] ацетонитрил | p nS о N N-N ' и λ N γΆ N H | + | >10 |
- 6 045057
11 | US 2012/ 0149681 (Пример 157) | {транс-3-(4-{[4-[(3гидроксиазетид ин-1 -ил) метил] -6(трифторметил)пиридин-2ил] окси } пиперидин-1 -ил) -1 - [4 -(7Нпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразол-1ил] циклобутил } ацетонитрил | Г1он N-1 О N F N-N PA ГП N Й | + | >10 |
12 | US 2012/ 0149681 (Пример 161) | {транс -3-(4-{ [4-{[(2S)-2- (гидроксиметил)пирролидин-1 ил]метил}-6(трифторметил)пиридин-2ил] окси } пиперидин-1 -ил) -1 - [4 -(7Нпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразол-1ил] циклобутил } ацетонитрил | A i ^OH Af cP r ^N^ N-N (/ X N it X / n n H | + | >10 |
13 | US 2012/ 0149681 (Пример 162) | {транс-3 -(4-{ [4-{ [(2R)-2(гидроксиметил)пирролидин-1 ил]метил}-6(трифторметил)пиридин-2ил] окси } пиперидин-1 -ил) -1 - [4 -(7Нпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразол-1ил] циклобутил } ацетонитрил | n/'/ i '-он AirN/ ' F О IN F N-N (/ A N ψλ it Λ > n n H | + | >10 |
- 7 045057
14 | US 2012/ 0149682 (Пример 20)b | 4-(4- { 3 - [(д иметиламино)метил] -5 фторфе нокси } пиперидин-1 -ил) -3 [4-(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил) -1 Н-пиразо л-1 -ил] бутаннитрил | F 'λ N | + | >10 |
15 | US 2013/ 0018034 (Пример 18) | 5 - { 3 -(цианометил) -3 -[4-(7Нпирроло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразо л-1 -ил] азетидин-1 -ил } -Nизопропилпиразин-2 -карбоксамид | N=—\ λ N=\ О N-N N HN—( % N H | + | >10 |
16 | US 2013/ 0018034 (Пример 28) | 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Нпирроло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразо л-1 -ил] азетидин-1 -ил } -2,5 дифтор-М-[(18)-2,2,2-трифтор-1метилэтил] бензамид | 1- . /=4/ N-N^ ,NH О f ........ F 1 1) | + | >10 |
17 | US 2013/ 0018034 (Пример 34) | 5 - { 3 -(цианометил) -3 -[4-( 1Нпирроло [2,3 -Ь] пирид ин-4-ил)- 1Нпиразо л-1 -ил] азетидин-1 -ил } -Nизопропилпиразин-2 -карбоксамид | О \ CO | + | >10 |
18 | US 2013/ 0045963 (Пример 45) | {1 -(цис -4- {[6-(2-гидроксиэтил)-2(трифторметил)пиримидин-4 ил] окси} циклогексил)-3 -[4-(7Нпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразол-1 -ил] азетидин-3 ил}ацетонитрил | in | + | >10 |
19 | US 2013/ 0045963 (Пример 65) | {1 -(цис-4-{ [4-[(этиламино)метил] -6(трифторметил)пиридин-2ил] окси} циклогексил)-3 -[4-(7Нпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразол-1 -ил] азетидин-3 ил}ацетонитрил | f=\ iz X L f о TZ ) | + | >10 |
20 | US 2013/ 0045963 (Пример 69) | {1 -(цис-4- {[4-( 1 -гидрокси-1 метилэтил)-6(трифторметил)пиридин-2ил] окси} циклогексил)-3 -[4-(7Нпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразол-1 -ил] азетидин-3 ил}ацетонитрил | N Г Y* J. J » 1 Xf'N'W nJ N-N О F F 4% | + | >10 |
- 8 045057
21 | US 2013/ 0045963 (Пример 95) | {1-(цис-4-{[4-{[(ЗК)-3гидроксипирролидин-1 -ил] метил } 6-(трифторметил)пиридин-2ил] окси} циклогексил)-3 -[4-(7Нпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразол-1 -ил] азетидин-3 ил}ацетонитрил | __А^он / n-Ν \—n а г 47 N-N IL X > N Й | + | >10 |
22 | US 2013/ 0045963 (Пример 95) | {1-(цис-4-{[4-{[(38)-3гидроксипирро лидин-1 -ил] метил } 6-(трифторметил)пиридин-2ил] окси} циклогексил)-3 -[4-(7Нпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразол-1 -ил] азетидин-3 ил}ацетонитрил | /-\ 'nT J νΆ ν a r ΟΛ J 47 N-N — (. Λ N ϋ 1 > N H | + | >10 |
23 | US 2014/ 0005166 (Пример 1) | {транс-3 -(4-{ [4-( {[(18)-2-гидрокси1 -метилэтил] амино } метил) -6(трифторметил)пиридин-2- ил] окси } пиперидин-1 -ил) -1 - [4 -(7Нпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразол-1ил] циклобутил } ацетонитрил | OH NH 0>N H A /1 N-N (/4 Ν tA it X > Ν N H | + | >10 |
24 | US 2014/ 0005166 (Пример 14) | {транс-3 -(4-{[4-({[(2R)-2гидроксипропил] амино } метил) -6(трифторметил)пиридин-2ил] окси } пиперидин-1 -ил) -1 - [4 -(7Нпирро ло [2,3-d] пиримидин-4 -ил) -1Нпиразол-1ил] циклобутил} ацетонитрил | ^oh NH 0>N H 0/ N-N (/4 N it X > n n H | + | >10 |
- 9 045057
25 | US 2014/ 0005166 (Пример 15) | {транс -3-(4-{ [4-({[(2S)-2гидроксипропил] амино } метил) -6(трифторметил)пиридин-2ил] окси } пиперидин-1 -ил) -1 - [4 -(7Нпирроло [2,3-d] пиримидин-4 -ил)- 1Нпиразол-1ил] циклобутил } ацетонитрил | ^он NH Af A //N N-N (/Λ Ν ιΛ Ν Ν Η | + | >10 |
26 | US 2014/ 0005166 (Пример 20) | {транс-3 -(4-{ [4-(2-гидроксиэтил)-6(трифторметил)пиридин-2- ил] окси } пиперидин-1 -ил) -1 - [4 -(7Нпирроло [2,3-d] пиримидин-4 -ил)- 1Нпиразол-1ил] циклобутил } ацетонитрил | НО Ο Ν F F ^N^ γι// N-N (/ Λ ОЭ N й | + | >10 |
+ означает <10 нМ (условия анализа см. в примере А) ++ означает <100 нМ (условия анализа см. в примере А) +++ означает <300 нМ (условия анализа см. в примере А) аДанные для энантиомера 1 b Данные для энантиомера 2
В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 представляет собой {1-{1-[3-фтор2-(трифторметил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил} -3- [4-(7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 представляет собой соль {1-{1-[3фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила и адипиновой кислоты.
В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 представляет собой 4-{3(цианометил)-3- [4-(7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-1 -ил} -2,5 -дифтор-N [(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 выбран из группы, к которой относятся (R)-3-[1-(6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-uл]-3-[4-(7Н-пuрроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пuразол-1ил] пропаннитрил, (R)-3 -(1-[1,3] оксазоло [5,4-b] пиридин-2-илпирролидин-3 -ил)-3 - [4-(7Н-пирроло [2,3d]пuримидин-4-ил)-1 H-пиразол-1 -ил] пропаннитрил, (R)-4- [(4-{3 -циано-2-[4-(7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропил} пиперазин-1 -ил)карбонил]-3-фторбензонитрил, (R)-4-[(4- {3-циано-2-[3-(7Нпирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиррол-1 -ил]пропил}пиперазин-1 -ил)карбонил]-3-фторбензонитрил, или (R)-4-(4- {3- [(диметиламино)метил] -5 -фторфенокси} пиперидин-1 -ил)-3 - [4-(7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутаннитрил, (S)-3-[1-(6-хлорпuридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пuримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил, (S)-3-(1-[ 1,3 ] оксазоло[5,4-b]пиридин-2-илпирролидин3-ил)-3 - [4-(7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил, (S)-4-[(4-{3 -циано-2 -[4-(7Нпuрроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)карбонил]-3-фторбензонитрил, (S)-4-[(4-{ 3-циано-2-[3-(7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиррол-1 -ил] пропил} пиперазин-1 ил)карбонил]-3-фторбензонитрил, (S)-4-(4-{3-[(диметиламино)метил]-5-фторфенокси}пиперидин-1-ил)3-[4-(7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)-lH-пиразол-1 -ил] бутаннитрил; и фармацевтически приемлемые
- 10 045057 соли любого вышеуказанного соединения.
В некоторых вариантах реализации соединения из табл. 1 получают с применением процедур синтеза, описываемых в Патентной публикации США № 2010/0298334, поданной 21 мая 2010 г., Патентной публикации США № 2011/0059951, поданной 31 августа 2010 г., Патентной публикации США № 2011/0224190, поданной 9 марта 2011 г., Патентной публикации США № 2012/0149681, поданной 18 ноября 2011 г., Патентной публикации США № 2012/0149682, поданной 18 ноября 2011 г., Патентной публикации США № 2013/0018034, поданной 19 июня 2012 г., Патентной публикации США № 2013/0045963, поданной 17 августа 2012 г., и Патентной публикации США № 2014/0005166, поданной 17 мая 2013 г., каждая из которых включена в данное описание путем ссылки в полном объеме.
В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 выбран из группы, к которой относятся соединения согласно Патентной публикации США № 2010/0298334, поданной 21 мая 2010 г., Патентной публикации США № 2011/0059951, поданной 31 августа 2010 г., Патентной публикации США № 2011/0224190, поданной 9 марта 2011 г., Патентной публикации США № 2012/0149681, поданной 18 ноября 2011 г., Патентной публикации США № 2012/0149682, поданной 18 ноября 2011 г., Патентной публикации США № 2013/0018034, поданной 19 июня 2012 г., Патентной публикации США № 2013/0045963, поданной 17 августа 2012 г., и Патентной публикации США № 2014/0005166, поданной 17 мая 2013 г., каждая из которых включена в данное описание путем ссылки в полном объеме.
Описываемые авторами ингибиторы PI3Kδ могут быть селективными. Под селективными следует понимать, что соединение связывается с киназой или ингибирует ее с большей аффинностью или активностью, соответственно, по сравнению с как минимум одной другой киназой. В некоторых вариантах реализации описываемые авторами соединения являются селективные ингибиторы PI3Kδ (например, перед PI3Ka, PI3Ke и PI3Ky). В некоторых вариантах реализации селективность может быть большей как минимум приблизительно в 2 раза, в 5 раз, в 10 раз, как минимум приблизительно в 20 раз, как минимум приблизительно в 50 раз, как минимум приблизительно в 100 раз, как минимум приблизительно в 200 раз, как минимум приблизительно в 500 раз или как минимум приблизительно в 1000 раз. Селективность измеряют способами, хорошо известными специалистам в данной области. В некоторых вариантах реализации селективность испытывают при концентрация Km АТФ каждого фермента. В некоторых вариантах реализации селективность описываемых авторами соединений может определяться путем клеточных анализов, связанных с активностью конкретной PI3K киназы.
В некоторых вариантах реализации ингибитором PI3Kδ является соединение, показанное в табл. 2. Соединения из табл. 2 испытывали в анализе В, и они проявили себя как ингибиторы PI3Kδ с показателями IC50, представленными в табл. 2.
- 11 045057
Таблица 2
№ | Преп. | Название | Структура | PI3K5 IC50 (нМ) |
27 | US 2011/0015212 (Пример 10) | 7-( 1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил)6-(3-фторфенил)-3-метил-5Нтиазоло [3,2-а]пиримидин-5 -он | /φί θ ή у* ΗΝχ,Ν. АД N / C-NH | + |
28 | US 2011/0015212 (Пример 15) | (S) -7-( 1 -(9Н-пурин-6 иламино)этил)-6-(3 -фторфенил)3 -метил-5 Н-тиазоло [3,2а] пиримидин-5 -он | s ν^Ύ'' ΗΝ^,Ν. ы N / NH | + |
29 | US 2013/ 0059835 (Пример 269) | 4-[1-(4-амино-3-метил-1Нпиразоло [3,4-с1]пиримидин-1 ил)этил]-6-хлор-2-{ l-[(2S)-2гидроксипропил] азетидин-3 -ил } 3 -метоксибензонитрил | β^ΟΗ N NCxIyOMe -NV M / \=N h2n | + |
30 | US 2013/ 0059835 (Пример 268) | 4-[1-(4-амино-3-метил-1Нпиразоло [3,4-с1]пиримидин-1 ил)этил] -6 -хлор -2- [ 1 -(2гидроксиэтил)азетидин-3 -ил] -3 метоксибензонитрил | β^ΟΗ N NCxJ^xOMe Cl O' / \= N h2n | + |
- 12 045057
31 | US 2013/ 0059835 (Пример 314) | 5 - { 3 - [ 1 -(4-амино -3 -метил-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-1 ил)этил] -6-циано-2-это кси-5 метилфенил} -Ν,Ν диметилпир идин-2-карбоксамид | 1 0 / 'ύ14 νη2 | + |
32а, 32b, 32с, 32d | US 2013/ 0059835 (Пример 345-348 (четыре диастереомера)) Соединения 32а, 32b,32с и 32d являются Примерами 345, 346, 347, и 348 соответственно | 4- { 3 - [ 1 -(4-амино -3 -метил-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-1 ил)этил] -5 -хлор-2-этокси-6фторфенил}пирролидин-2-он | ο 'Κνη FxJ\>DEt / \=Ν η2ν | 32а (++), 32b (+) 32c (+) 32d (++) |
33 | US 2011/0183985 (Пример 17- один энантиомер) | Ν-{1-[5-χπορ-8-(3фторфенил)циннолин-7ил]этил} -9Н-пурин-6-амин | (I XX XXf Ν=\ hnx^WNH II 1 Ν^Ν | + |
34 | US 2012/ 0157430 | 4-хлор-3'-фтор-3-метил-6-[1-(9Нпурин-6-иламино)этил]бифенил2-карбонитрил | Ν ill κκ Τ ί Ί TT^F CU ΗΝ ο ΙΨ \---- | +++ |
+ означает <50 нМ ++ означает от 50 нМ до 200 нМ +++ означает от 50 нМ до 100 нМ
В некоторых вариантах реализации ингибитор ΡΙ3Κδ выбран из соединений, к которым относятся:
(S)-4-(3-((S)-1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6фторфенил)пирролидин-2-он;
(R)-4-(3-((S)-1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6фторфенил)пирролидин-2-он;
(S)-4-(3-((R)-1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6фторфенил)пирролидин-2-он;
(R)-4-(3-((R)-1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6фторфенил)пирролидин-2-он;
N-{(1S)-1-[5-хлор-8-(3-фторфенил)циннолин-7-ил]этил}-9Н-пурин-6-амин;
и фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений.
В некоторых вариантах реализации ингибитором PI3Kδ является (S)-7-(1-(9H-пурин-6иламино)этил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах реализации ингибитором PI3K5 является 4-[1-(4-амино-3-метил-1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил] -6-хлор-2- {1-[(2S)-2-гидроксипропил]азетидин-3 -ил} -3-метоксибензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах реализации ингибитором PI3K5 является 4-[1-(4-амино-3-метил-1Н- 13 045057 пиразоло[3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил]-6-хлор-2-[ 1 -(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ил]-3-метоксибензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах реализации ингибитором PI3Kδ является 5-{3-[1-(4-амино-3-метил-1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил]-6-циано-2-этокси-5-метилфенил}-N,N-диметилпиридин-2карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K8 выбран из соединений, к которым относятся:
4-[(R)-1-(4-амино-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил]-6-хлор-2-{1-[(2S)-2гидроксипропил]азетидин-3-ил}-3-метоксибензонитрил;
4-[ 1 (R)-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил] -6-хлор-2-[ 1 -(2-гидроксиэтил)азетидин-3 -ил]-3-метоксибензонитрил;
5-{3-[1 (R)-(4-амино-3 -метил-1 Н-пuрαзоло[3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил] -6-циано-2-этокси-5-метилфенил} Ч,К-диметилпиридин-2-карбоксамид;
4-[(S)-1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил]-6-хлор-2-{1-[(2S)-2гидроксипропил]азетидин-3-ил}-3-метоксибензонитрил;
4-[ 1(S)-(4-амино-3 -метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил] -6-хлор-2-[ 1 -(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ил] -3 -метоксибензонитрил;
5-{3-[1(S)-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил]-6-циано-2-этокси-5-метилфенил}-К,К-диметилпиридин-2-карбоксамид;
и фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений.
В некоторых вариантах реализации ингибитором PI3Kδ является соединение согласно Патентной публикации США № US 2011/0015212, поданной 28 июня 2010 г., Патентной публикации США № 2013/0059835, поданной 31 августа 2013 г., Патентной публикации США № 2011/0183985, поданной 17 декабря 2010 г., или Патентной публикации США № 2012/0157430, поданной 19 декабря 2011 г., каждая из которых включена в данное описание путем ссылки в полном объеме.
В некоторых вариантах реализации соединения из табл. 2 получают с применением способов согласно Патентной публикации США № US 2011/0015212, поданной 28 июня 2010 г., Патентной публикации США № 2013/0059835, поданной 31 августа 2013 г., Патентной публикации США № 2011/0183985, поданной 17 декабря 2010 г., или Патентной публикации США № 2012/0157430, поданной 19 декабря 2011 г., каждая из которых включена в данное описание путем ссылки в полном объеме.
В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 представляет собой (3R)-3циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил]пропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль; и (7-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Нтиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 представляет собой {1-{1-[3-фтор-2(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил или его фармацевтически приемлемую соль; и ингибитор PI3Kδ представляет собой 7-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин5-он или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации ингибитор JAK1 и/или JAK2 представляет собой 4-{3(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-2,5-дифтор-N[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль; и ингибитор PI3Kδ представляет собой 7-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2а]пиримидин-5-он или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации данная заявка обеспечивает способ лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы у пациентов, которые в этом нуждаются, который включает введение пациенту (3R)-3-циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли; и ингибитор PI3Kδ представляет (7-(1-(9Н-пурин-6иламино)этил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации данная заявка обеспечивает способ лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы у пациентов, которые в этом нуждаются, который включает введение пациенту {1-{1 -[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил} -3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила или его фармацевтически приемлемой соли; и 7-(1-(9Н-пурин6-иламино)этил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах реализации данная заявка обеспечивает способ лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы у пациентов, которые в этом нуждаются, который включает введение пациенту 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли; и 7-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-(3-фторфенил)-3-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она или его фармацевтически приемлемой соли.
- 14 045057
Описываемые авторами соединения могут быть асимметричными (например, имеющими один или несколько стереоцентров). Предполагаются все стереоизомеры, такие, как энантиомеры и диастереомеры, если не указано иного. Соединения, содержащие асимметрично замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Способы получения оптически активных форм из оптически неактивных исходных материалов известны специалистам в данной области, например, разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. Многие геометрические изомеры олефинов, двойные связи C=N и т.п. также могут присутствовать в описываемых авторами соединениях, и все эти устойчивые изомеры предусматриваются настоящим изобретением. Цис и транс геометрические изомеры соединений согласно настоящему изобретению описываются и могут быть выделены в виде смесей изомеров или в отдельных изомерных формах.
В некоторых вариантах реализации соединение имеет (R)-конфигурацию. В некоторых вариантах реализации соединение имеет ^-конфигурацию.
Разделение рацемических смесей соединений осуществляют любым из многих способов, известных специалистам в данной области. Пример способа включает фракционную перекристаллизацию с применением хиральной разделяющей кислоты, которая является оптически активной, солеобразующей органической кислотой. Подходящими разделяющими агентами для способов фракционной рекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие, как D и L формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфоновых кислот, таких, как β-камфорсульфоновая кислота. К другим разделяющим агентам, подходящим для способов фракционной кристаллизации, относятся стереоизомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, S и R формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицинол, норэфедрин, эфедрин, N-метилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1,2диаминоциклогексан и т.п.
Разделение рацемических смесей также может осуществляться путем элюирования на колонке с оптически активным разделяющим агентом в качестве набивки (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящий состав растворителя для элюирования определяется специалистом в данной области.
К описываемым авторами соединениям также относятся таутомерные формы. Таутомерные формы получают в результате обмена одинарной связи на смежную двойную связь вместе с сопутствующим перемещением протона. К таутомерным формам относятся прототропные таутомеры, которые являются изомерными состояниями протонирования, имеющими одинаковую эмпирическую формулу и общий заряд. Примерами прототропных таутомеров могут быть пары кетон - энол, пары амид -имидная кислота, пары лактам - лактим, пары энамин - имин и кольцевые формы, в которых протон может занимать две или больше позиций гетероциклической системы, например, 1H- и 3Н-имидазол, 1Н-, 2Н- и 4Н- 1,2,4триазол, 1H- и 2Н-изоиндол и 1H- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут пребывать в равновесии или быть стерически заключены в одну форму путем соответствующего замещения.
Описываемые авторами соединения также могут включать все изотопы атомов, случающиеся в промежуточных или конечных соединениях. К изотопам относятся атомы, имеющие одинаковое атомное число, но разные массовые числа. Например, изотопами водорода являются тритий и дейтерий.
Термин соединение в контексте данного описания охватывает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы описываемых структур. Соединения, определяемые авторами по названию или структуре в качестве одной конкретной таутомерной формы, охватывают другие таутомерные формы, если не указано иного.
Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать вместе с другими веществами, такими, как вода и растворители (например, гидраты и сольваты) или могут быть выделенными.
В некоторых вариантах реализации описываемые авторами соединения или их соли являются по сути выделенными. По сути выделенные означает, что соединение как минимум частично или существенно отделено от окружения, в котором оно было образовано или обнаружено. Частичное отделение может включать, например, композицию, обогащенную описываемыми авторами соединениями. Существенное отделение может включать композиции, включающие как минимум около 50%, как минимум около 60%, как минимум около 70%, как минимум около 80%, как минимум около 90%, как минимум около 95%, как минимум около 97% или как минимум около 99% по массе описываемых авторами соединений или их солей. Способы выделения соединений и их солей являются привычными для специалистов в данной области.
Фраза фармацевтически приемлемый применяется авторами в отношении соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые с медицинской точки зрения являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, в соответствии с разумным соотношением пользы / риска.
Применяемые авторами выражения окружающая температура и комнатная температура или кт понятны специалистам в данной области и в целом касаются температуры, например, температуры реакции, которая приблизительно равняется температуре воздуха в комнате, в которой осуществляется
- 15 045057 реакция, например, температуре от около 20°С до около 30°С.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли описываемых авторами соединений. В контексте данного описания фармацевтически приемлемые соли означают производные раскрываемых соединений, причем исходное соединение модифицируют путем преобразования существующего кислотного или основного компонента в его солевую форму. Примерами фармацевтически приемлемых солей могут быть, помимо прочих, соли с минеральными или органическими кислотами основных остатков, таких, как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких, как карбоновые кислоты; и т.п. К фармацевтически приемлемым солям согласно настоящему изобретению относятся традиционные нетоксичные соли исходного соединения, образуемые, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный компонент, с применением традиционных химических способов. Как правило, такие соли могут быть приготовлены путем приведения свободных кислотных или основных форм этих соединений в реакцию со стехиометрическим количеством соответствующих основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; как правило, предпочтение отдают неводным средам, таким, как эфир, этилацетат, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол) или ацетонитрил (ACN). Список подходящих солей содержится в публикациях Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), каждая из которых включена в данное описание путем ссылки в полном объеме.
В контексте данного описания термин субъект или пациент применяется взаимозаменяемо и относится к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов, наиболее предпочтительно -человека.
В некоторых вариантах реализации ингибиторы вводят в терапевтически эффективном количестве. В контексте данного описания фраза терапевтически эффективное количество означает количество активного соединения или фармацевтического средства, вызывающего биологическую или медицинскую реакцию, которой добивается исследователь, ветеринар, врач или клиницист в ткани, системе, в организме животного, субъекта или человека. В некоторых вариантах реализации доза соединения или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят пациенту или субъекту, составляет от около 1 мг до около 2 г, от около 1 мг до около 1000 мг, от около 1 мг до около 500 мг, от около 1 мг до около 200 мг, от около 1 мг до около 100 мг, от около 1 мг до 50 мг или от около 50 мг до около 500 мг.
В контексте данного описания термин лечение означает одно или несколько из явлений, к которым относятся: (1) сдерживание болезни; например, сдерживание болезни, состояния или нарушения у субъекта, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматику болезни, состояния или нарушения (т.е. задержку дальнейшего развития патологии и/или симптоматики); и (2) ослабление болезни; например, ослабление болезни, состояния или нарушения у субъекта, испытывающего или демонстрирующего патологию или симптоматику болезни, состояния или нарушения (т.е. реверсирование патологии и/или симптоматики) например, снижение тяжести заболевания.
Виды комбинированной терапии
Одно или несколько дополнительных фармацевтических средств, таких, как, например, химиотерапевтические средства, противовоспалительные средства, стероиды, иммунодепрессанты, а также ингибиторы Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, с-МЕТ, VEGFR, PDGFR, cKit, IGF-1R, RAF, FAK, Akt mTOR, PIM и AKT (например, АКТ1, AKT2 или AKT3) киназы, такие, как, например, описываемые в документе WO 2006/056399, или другие агенты, такие, как терапевтические антитела, могут применяться в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению для лечения связанных с PI3K болезней, нарушений или состояний. Одно или несколько дополнительных фармацевтических средств вводят пациенту одновременно или последовательно.
Примерами антител для применения в комбинированной терапии могут быть, помимо прочих, Трастузумаб (например, анти-HER2), ранибизумаб (например, анти-VEGF-A), Бевацизумаб (торговое название Авастин, например, анти-VEGF, панитумумаб (например, анти-EGFR), цетуксимаб (например, антиEGFR), ритуксан (анти-CD20) и антитела, направленные на с-МЕТ.
Одно или несколько из следующих средств могут использоваться в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению и представлены как неограничивающий список: цитостатическое средство, цисплатин, доксорубицин, таксотер, таксол, этопозид, иринотеан, камптостар, топотекан, паклитаксел, доцетаксел, эпотилоны, тамоксифен, 5-фторурацил, метотрексат, темозоломид, циклофосфамид, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, иресса, тарцева, антитела против EGFR, Gleevec™, интрон, ара-С, адриамицин, цитоксан, гемцитабин, азотистоипритовое производное урацила, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, Хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, Кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6тиогуанин, флударабин фосфат, оксалиплатин, лейковирин, ELOKCATIN™, пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идаруби
- 16 045057 цин, митрамицин, деоксикоформицин, митомицин-С, L-аспарагиназа, тенипозид, 17а-этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолонпропионат, тестолактон, мегестролацетат, Метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглютетимид, эстрамустин, медроксипрогестеронацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, госерелин, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевина, Амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навелбен, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметилмеламин, авастин, герцептин, бексксар, велкейд, зевалин, трисенокс, кселода, винорелбин, порфимер, эрбитукс, липосомал, тиотепа, алтретамин, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, эксеместан, ифосфомид, ритуксимаб, С225, кампат, клофарабин, кладрибин, афидиколон, ритуксан, сунитиниб, дазатиниб, тезацитабин, Sml1, флударабин, пентостатин, триапин, дидокс, тримидокс, амидокс, 3АР, MDL-101,731, бендамустин (Treanda), офатумумаб или GS-1101 (также известный как CAL-101).
Примерами химиотерапевтических средств могут быть ингибиторы протеасом (например, бортезомиб), талидомид, ревлимид и повреждающие ДНК агенты, такие, как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и т.п.
Примерами стероидов могут быть кортикостероиды, такие, как дексаметазон или преднизон.
Примерами ингибиторов Bcr-Abl могут быть соединения и их фармацевтически приемлемые соли родов и видов, раскрываемых в патенте США № 5521184, документе WO 04/005281 и Заявке США № 60/578491.
Примерами подходящих ингибиторов Flt-3 могут быть соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрываемые в документах WO 03/037347, WO 03/099771 и WO 04Ж6120.
Примерами подходящих ингибиторов RAF могут быть соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрываемые в документах WO 00/09495 и WO 05/028444.
Примерами подходящих ингибиторов FAK могут быть соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрываемые в документах WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 и WO 01/014402.
Примерами подходящих ингибиторов mTOR могут быть соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрываемые в документе WO 2011/025889.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно изобретению могут применяться в комбинации с одним или несколькими другими ингибиторами киназы, включая иматиниб, в частности, для лечения пациентов, резистентных к иматинибу или другим ингибиторам киназы.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно изобретению могут применяться в комбинации с химиотерапевтическими средствами для лечения рака, такого, как множественная миелома, и могут улучшать ответ на лечение по сравнению с ответом лишь на химиотерапевтическое средство, без усиления его токсического действия. Примерами дополнительных фармацевтических средств, применяемых для лечения множественной миеломы, могут быть, помимо прочих, мелфалан, мелфалан плюс преднизон [МР], доксорубицин, дексаметазон и велкейд (бортезомиб). К другим дополнительным средствам, применяемым для лечения множественной миеломы, относятся ингибиторы киназ Bcr-Abl, Flt-3, RAF и FAK. желательными результатами комбинирования ингибитора PI3K согласно настоящему изобретению с дополнительным агентом являются аддитивные или синергетические эффекты. Кроме того, резистентность клеток множественной миеломы к таким агентам, как дексаметазон, может быть обратимой после лечения ингибитором PI3K согласно настоящему изобретению. Агенты могут сочетаться с представленным соединением в единичной или непрерывной дозированной форме, или же агенты вводят одновременно или последовательно как отдельные дозированные формы.
В некоторых вариантах реализации кортикостероид, такой, как дексаметазон, вводят пациенту в комбинации с соединениями согласно изобретению, причем дексаметазон вводят периодически в отличие от непрерывного введения.
В некоторых других вариантах реализации комбинации соединений согласно изобретению с другими терапевтическими средствами вводят пациенту до, во время и/или после трансплантации костного мозга или трансплантации стволовых клеток.
Фармацевтические композиции и дозированные формы.
При применении в качестве фармацевтических средств описываемые авторами соединения могут вводиться в форме фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть получены способом, хорошо известным специалистам в области фармацевтики и могут быть введены различными путями в зависимости от того, требуется ли местное или системное лечение, и от участка, который поддается лечению. Введение может быть местным (включая интрадермальное, эпидермальное, глазное и в слизистые оболочки, включая интраназальное, вагинальное и ректальное введение), пульмональное (например, путем ингаляции или инсуффляция порошков или аэрозолей, включая введение при помощи аэрозольного аппарата; интратекальное или интраназальное введение), пероральное или парентеральное. Парентеральное введение включает внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную инъекцию или инфузию; или внутричерепное, например, интратекальное или внутрижелудочковое введение. Парентеральное введение может быть предусмотрено в форме единичной болюсной дозы или, например, в виде непрерывной перфузии. Фармацевтические композиции и составы для мест
- 17 045057 ного введения могут быть предусмотрены в форме трансдермальных пластырей, мазей, лосьонов, кремов, гелей, капель, суппозиториев, аэрозолей, жидкостей и порошков. Могут быть необходимы или желательны традиционные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и т.п. Это изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента описываемое авторами соединение или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (формообразующими). В некоторых вариантах реализации композиция является подходящей для местного введения. При изготовлении композиций согласно изобретению активный ингредиент, как правило, смешивают с формообразующим, разбавляют формообразующим или включают в такой носитель, например, в форме капсулы, пакета-саше, бумажной или другой тары. Если формообразующее служит в качестве разбавителя, оно может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который служит в качестве основы, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть предусмотрены в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердой форме или в жидком носителе), мазей, содержащих, например, до 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
При приготовлении композиции активное соединение может быть подвергнуто перемалыванию для обеспечения надлежащего размера частиц перед комбинированием с другими ингредиентами. Если активное соединение является практически нерастворимым, оно может быть измельчено до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединение является по сути водорастворимым, размер частиц регулируют путем измельчения для обеспечения практически равномерного распределения в композиции, например, около 40 меш.
Описываемые авторами соединения измельчают, применяя известные процедуры измельчения, такие, как мокрое измельчение для обеспечения размера частиц, подходящего для формования таблеток и для других типов композиций. Тонкоизмельченные (наночастичные) композиции описываемых авторами соединений получают с применением процессов, известных специалистам в данной области. Например, см. Международную заявку № WO 2002/000196.
Примерами подходящих формообразующих могут быть лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, вода, сироп и метилцеллюлоза. Композиции дополнительно могут содержать: смазывающие агенты, такие, как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие, как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизаторы. Композиции согласно изобретению могут быть сформулированы таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, пролонгированное или задержанное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с применением процедур, известных специалистам в данной области.
Композиции могут быть сформулированы в форме единичных доз, каждая из которых содержит от около 5 до около 1000 мг (1 г), чаще от около 100 до около 500 мг активного ингредиента. Термин формы единичных доз относится к физическим дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для человека и других млекопитающих, причем каждая из единиц содержит заданное количество активного материала, рассчитанную таким образом, чтобы создавать желаемый терапевтический эффект в сочетании с подходящим фармацевтическим формообразующим.
В некоторых вариантах реализации композиции согласно изобретению содержат от около 5 до около 50 мг активного ингредиента. Специалисту в данной области станет понятно, что могут быть реализованы композиции, содержащие от около 5 до около 10, от около 10 до около 15, от около 15 до около 20, от около 20 до около 25, от около 25 до около 30, от около 30 до около 35, от около 35 до около 40, от около 40 до около 45 или от около 45 до около 50 мг активного ингредиента.
В некоторых вариантах реализации композиции согласно изобретению содержат от около 50 до около 500 мг активного ингредиента. Специалисту в данной области станет понятно, что могут быть реализованы композиции, содержащие от около 50 до около 100, от около 100 до около 150, от около 150 до около 200, от около 200 до около 250, от около 250 до около 300, от около 350 до около 400 или от около 450 до около 500 мг активного ингредиента.
В некоторых вариантах реализации композиции согласно изобретению содержат от около 500 до около 1000 мг активного ингредиента. Специалисту в данной области станет понятно, что могут быть реализованы композиции, содержащие от около 500 до около 550, от около 550 до около 600, от около 600 до около 650, от около 650 до около 700, от около 700 до около 750, от около 750 до около 800, от около 800 до около 850, от около 850 до около 900, от около 900 до около 950 или от около 950 до около 1000 мг активного ингредиента.
Подобные дозы описываемых авторами соединений могут применяться согласно способам применения изобретения.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что фактически вводимое количе- 18 045057 ство соединения обычно определяется врачом в зависимости от соответствующих обстоятельств, включая состояние, которое поддается лечению, выбранного пути введения, конкретного вводимого соединения, возраста, массы и реакции конкретного пациента, тяжести симптомов у пациента и т.п.
Для предварительно приготовленных твердых композиций, таких, как таблетки, главный активный ингредиент смешивают с фармацевтическим формообразующим для образования твердой композициикандидата, содержащей гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. В случае гомогенных композиций-кандидатов активный ингредиент обычно равномерно диспергируют по всей композиции таким образом, чтобы композиция могла быть легко разделена на одинаково эффективные формы единичных доз, такие, как таблетки, пилюли и капсулы. Эту твердую композицию-кандидат затем разделяют на формы единичных доз вышеописанного типа, которые содержат, например, от около 0,1 до около 1000 мг активного ингредиента согласно настоящему изобретению.
Таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению могут быть покрыты или иным образом компаундированы для обеспечения дозированной формы, обеспечивающей возможность пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может включать внутренний и внешний компоненты дозы, причем последний предусмотрен в форме оболочки над первым. Два компонента, могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который препятствует распадаемости в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить в интактном состоянии в двенадцатиперстную кишку или задерживает его высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий применяют различные материалы, например, материалы, включающие многие полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
К жидким формам, в которые соединения и композиции согласно настоящему изобретению могут быть включены для введение пероральным путем или путем инъекции, относятся водные растворы, соответственно ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими, как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические основы.
К композициям для ингаляции или инсуффляция относятся растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошках. Жидкие или твердые композиции могут содержать соответствующие фармацевтически приемлемые формообразующие, как описывается выше. В некоторых вариантах реализации композиции вводят пероральным или назальным респираторным путем для местного или системного эффекта. Композиции распыляют путем применения инертных газов. Распыленные растворы могут вдыхаться непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство может быть присоединено к лицевой маске, палатке или дыхательному аппарату с перемежающимся положительным давлением. Раствор, суспензия или порошковые композиции могут вводиться перорально или назально из устройств, соответствующим образом доставляющих композицию.
Композиции для местного применения могут содержать один или несколько традиционных носителей. В некоторых вариантах реализации мази могут содержать воду и один или несколько гидрофобных носителей, выбранных, например, из жидкого парафина, полиоксиэтиленалкилового эфира, пропиленгликоля, белого вазелина и т.п. Композиции носителей кремов могут быть предусмотрены на водной основе в комбинации с глицерином и одним или несколькими другими компонентами, например, глицеринмоностеаратом, ПЕГ-глицеринмоностеаратом и цетилстеариловым спиртом. Гели могут быть рецептированы с применением изопропилового спирта и воды, желательно в комбинации с другими компонентами, такими, как, например, глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза и т.п. В некоторых вариантах реализации композиции для местного применения содержат как минимум около 0,1, как минимум около 0,25, как минимум около 0,5, как минимум около 1, как минимум около 2 или как минимум около 5 мас.% описываемого авторами соединения. Композиции для местного применения могут быть соответствующим образом помещены в тубы, например, по 100 г, к которым необязательно прилагаются инструкции по лечению выбранного показания, например, псориаза или другого кожного показания.
Количество соединения или композиции для введения пациенту может быть разным, в зависимости от вводимого вещества, цели введения, например, профилактики или терапии, состояния пациента, способа введения и т.п. при терапевтическом применении композиции вводят пациенту, который уже страдает от болезни, в количестве, достаточном для лечения или как минимум частичного сдерживания симптомов болезни и ее осложнений. Эффективные дозы зависят от болезненного состояния, поддающегося лечению, а также определяются на усмотрение клинициста в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, масса и общее состояние пациента и т.п.
Вводимые пациенту композиции могут быть предусмотрены в форме описываемых авторами фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть стерилизованы традиционными способами стерилизации или могут быть подвергнуты стерильной фильтрации. Водные растворы могут быть расфасованы для применения в исходном состоянии или лиофилизированы, причем лиофилизированную композицию комбинируют со стерильным водным носителем перед введением. Уровень рН композиций соединения, как правило, составляет от 3 до 11, более предпочтительно - от 5 до 9, и наиболее предпочтительно - от 7 до 8. Следует понимать, что применение некоторых из вышеупомянутых формообразую- 19 045057 щих, носителей или стабилизаторов в результате приводит к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая доза соединения согласно настоящему изобретению может быть разной, например, в зависимости от конкретного применения, для которого предусмотрено лечение, способа введения соединения, состояния здоровья пациента и мнения врача, назначающего лекарство. Пропорция или концентрация описываемого авторами соединения в фармацевтической композиции может быть разной, в зависимости от многих факторов, включая дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, описываемые авторами соединения могут быть предусмотрены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от около 0,1 до около 10% (мас./об.) соединения для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны доз составляют от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг массы тела в день. В некоторых вариантах реализации диапазон доз составляет от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг массы тела в день. Доза обычно зависит от таких переменных, как тип и степень прогрессирования болезни или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав формообразующего и путь введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых зависимости доза-эффект, построенных по результатам испытаний in vitro или на животных моделях.
Композиции согласно изобретению также могут включать одно или несколько дополнительных фармацевтических средств, таких, как химиотерапевтическое средство, стероид, противовоспалительное соединение или иммунодепрессант, примеры которых перечисляются авторами.
Наборы.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические наборы, применяемые, например, в лечении или профилактике связанных с PI3K болезней или нарушений, таких, как рак, и включающие один или несколько вместилищ, содержащих фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество описываемого авторами соединения. Такие наборы также могут в случае необходимости включать один или несколько традиционных компонентов фармацевтических наборов, таких, как, например, емкости с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные емкости и т.п., которые могут быть очевидными для специалистов в данной области. Набор также может включать инструкции, в виде вкладышей или ярлыков, с указанием количества вводимых компонентов, рекомендациями по введению и/или рекомендации по смешиванию компонентов.
Примеры
Пример 1. ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил}тетрагидро2H-пиран-2-ил)ацетонитрил.
Стадия 1. трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-винил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат.
К суспензии метилтрифенилфосфонийбромида (5,63 г, 15,8 ммоль) в тетрагидрофуране (140 мл) добавляли 2,5 М н-бутиллития в гексане (7,35 мл, 18,4 ммоль). Раствор насыщенно-красного цвета перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем по капле при 0°С добавляли раствор трет-бутил (4R)-4-формил-2,2диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (от Aldrich, 3,01 г, 13,1 ммоль) в тетрагидрофуране (7,3 мл). Раствор красного цвета нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли смесь изомеров гексана в соотношении 4:1 (объем/объем). Суспензию фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Образовавшийся в результате остаток очищали путем флэш-хроматографии (с элюированием 10% этилацетатом в смеси изомеров гексана) для получения нужного соединения в виде бесцветного масла (1,92 г, 64%).
Стадия 2. трет-Бутил [(1S)-1-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ил]карбамат.
К раствору трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-винил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (1,90 г, 8,36 ммоль) в метаноле (83 мл) добавляли моногидрат и-толуолсульфоновой кислоты (0,80 г, 4,2 ммоль) при 0°С. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение суток. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO3, концентрировали, а затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3 (2x) и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали для получения нужного продукта в виде бесцветного масла (1,187 г, 76%). 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 5,81 (1Н, м), 5,25 (2Н, м), 4,90 (1Н, м), 4,25 (1Н, ш с), 3,67 (2Н, м), 1,45 (9Н, с) м.д.
Стадия 3. трет-Бутил [(1S)-1-({[1-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ил]окси}метил)проп-2-ен-1-ил]карбамат.
В колбу загружали трет-бутил [(1S)-1-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ил]карбамат (0,401 г, 2,14 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (59 мг, 0,064 ммоль), N,N'-(1S,2S)-циклогексан-1,2-диилбис[2(дифенилфосфино)-1-нафталимид] (150 мг, 0,19 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (78 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь трижды продували N2, а затем последовательно добавляли метиленхлорид (21,3 мл) и 1,0 М триэтилборан в ТГФ (130 мкл, 0,13 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли 2винилоксиран (0,150 г, 2,14 ммоль) и образовавшуюся в результате смесь перемешивали в течение суток. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой
- 20 045057 отделяли и высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Необработанный остаток очищали путем флэш-хроматографии (с элюированием 0-50% этилацетатом / смесью изомеров гексана) для получения нужного продукта (0,271 г, 49%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 5,85 (1Н, м), 5,67 (1Н, м), 5,84~5,17 (4Н, м), 4,83 (1Н, м), 4,30 (1Н, ш с), 3,83 (1Н, м), 3,69 (1Н, дд, J = 4,5 и 6,9 Гц), 3,54 (2Н, м), 3,36 (1Н, дд,
J=4,5 и 6,9 Гц), 1,45 (9Н, с) м.д.
Стадия 4. 2-({(2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]бут-3-ен-1-ил}окси)бут-3-ен-1-илацетат.
К смеси трет-бутил [(1S)-1-({[1-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ил]окси}метил)проп-2-ен-1ил]карбамата (268 мг, 1,04 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли триэтиламин (435 мкл, 3,12 ммоль). Смесь охлаждали до 0 °С и по капле добавляли ацетилхлорид (150 мкл, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили водой. Органический слой концентрировали и образовавшийся в результате остаток очищали на силикагеле (с элюированием 20% этилацетатом / смесью изомеров гексана) для получения нужного продукта (0,26 г, 85%). Расчет ЖХМС для C10H18NO3 (M-100+H)+: m/z = 200.1; Обнаружено: 200,1.
Стадия 5. {(5S)-5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил}метилацетат.
В 500 мл двугорлую колбу с круглым дном добавляли бензилиден(дихлор)(1,3димезитилимидазолидин-2-ид-2-ил)(трициклогексилфосфоранил)рутений (38 мг, 0,044 ммоль). После трехкратного продувания азотом добавляли дихлорметан (безводный, 8 мл) с последующим добавлением 2-({(2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бут-3-ен-1-ил}окси)бут-3-ен-1-илацетата (265 мг, 0,885 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (с элюированием смесью изомеров гексана до 25% EtOAc в смеси изомеров гексана) для получения нужного продукта в виде бурого масла (0,205 г, 85%). Расчет ЖХМС для C9H14NO5 (M+H-Bu+H)+: m/z = 216,1; Обнаружено: 216,1. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 5,94 (0,17Н, м), 5,84 (0,83Н, м), 5,69 (1Н, м), 4,89 (0,13Н, м), 4,70 (0,83Н, м), 4,25 (1Н, м), 4,05 (4Н, м), 3,56 (0,13Н, м), 3,38 (0,87Н, м), 2,04 (2,49Н, с), 2,03 (0,5H, м), 1,38 (9Н, с) м.д. (продукт представлял собой смесь ~5:1 транс- и цис-изомеров).
Стадия 6. [(5S)-5-Амино-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил]метилацетат.
К раствору {(5S)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-ил}метилацетата (205 мг, 0,756 ммоль) в метиленхлориде (5.2 мл) добавляли 4,0 М хлористого водорода в диоксане (1,5 мл, 6,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляли под сниженным давлением для получения нужного продукта в виде белого твердого вещества. Расчет ЖХМС для C8H14NO3 (М+Н)+: m/z =172,1; Обнаружено: 172,1.
Стадия 7. {(5 S)-5-[(6-Humpomueno[3,2-b]пиридин-7-ил)амино] -5,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил} метилацетат.
Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-b]пиридина (156 мг, 0,727 ммоль), [(5S)-5-амино-5,6-дигидро-2Hпиран-2-ил]метилацетата (129 мг, 0,754 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,26 мл, 1,5 ммоль) в изопропиловом спирте (1,7 мл) обрабатывали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии для получения нужного продукта (0,21 г, 83%). Расчет ЖХМС для C15H16N3O5S (М+ Н)+: m/z = 350,1; Обнаружено: 350,0.
Стадия 8. {(5S)-5-[(6-Аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2Н-пиран-2-ил}метилацетат.
Смесь {(5S)-5-[(6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-ил}метилацетата (210 мг, 0,600 ммоль) и 10% палладия на угле (0,21 г) в метаноле (4,0 мл) подвергали воздействию баллонного давления H2 при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии (с элюированием 15% метанолом в дихлорметане) для получения нужного продукта (145 мг, 75%). Расчет ЖХМС для C15H20N3O3S (M+ Н)+: m/z = 322,1; Обнаружено: 322,0.
Стадия 9. (1R)-1-{1-[(3S)-6-(Гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-1H-имидазо[4,5-d]mueno[3,2b]пиридин-2-ил}этанол.
Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (131 мг, 1,47 ммоль) и триэтилоксонийтетрафторбората (263 мг, 1,38 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в этаноле (0,85 мл) и добавляли к суспензии {(5S)-5-[(6-аминотиено[3,2b]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2-ил}метилαцетата (145 мг, 0,451 ммоль) в этаноле (3,1 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (1,0 мл). Добавляли гидроксид лития (32,4 мг, 1,35 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом и очищали путем препаративной ЖХМС (колонка XBridge С18, элюирование градиентом ацетонитрил/вода с содержанием 0,1% гидроксида аммония при скорости потока 60 мл/мин) для получения нужного продукта в виде белого твердого вещества (95 мг, 63%). Расчет ЖХМС для C16H20N3O3S (M+ Н)+: m/z = 334,1; Обнаружено: 334,0.
Стадия 10. ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил}тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил 4-метилбензолсулъфонат и ((2S,5S)-5-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1Нимидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил}тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил 4-метилбензолсулъфонат.
К раствору (1R)-1-{1-[(3 S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3 -ил] -1 H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2Ь]пиридин-2-ил}этанола (100 мг, 0,300 ммоль) (предыдущая стадия) в метиленхлориде (3,4 мл) и пириди
- 21 045057 не (0,146 мл, 1,80 ммоль) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (57,2 мг, 0,300 ммоль) и 4диметиламинопиридин (1,8 мг, 0,015 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение суток. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли метанолом и очищали путем препаративной ЖХМС (колонка XBridge С18, элюирование градиентом ацетонитр ил / вода с содержанием 0,1% гидроксида аммония при скорости потока 60 мл/мин) для получения двух пиков. При аналитической ВЭЖХ (Waters SunFire С18, 2,1 х 50 мм, 5 мкМ; скорость потока 3 мл/мин; вводимый объем 2 мкл; при градиенте от 2 до 80% В за 3 минуты (А = вода с 0,025% ТФУК, В = ацетонитрил)): первый пик (45,3 мг, 31%) время удержания 1,81 мин, расчет ЖХМС для C23H26N3O5S2 (М+Н)+: m/z = 488,1; Обнаружено: 488,1. Второй пик (8,5 мг, 5,8%) время удержания 1,88 мин, расчет ЖХМС для C23H26N3O5S2 (М+Н)+: m/z = 488,1; Обнаружено: 488,1.
Стадия 11. ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-Гидроkсиэтил]-1Н-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил}тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)ацетонитрил.
Смесь ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил}тетрагидро-2Hпиран-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (с 1-го пика предыдущего стадияа, 27 мг, 0,055 ммоль) и цианида натрия (4,5 мг, 0,092 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,4 мл) перемешивали при 50°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь разбавляли метанолом и очищали путем препаративной ЖХМС (колонка XBridge С18, элюирование градиентом ацетонитрил / вода с содержанием 0,1% гидроксида аммония при скорости потока 30 мл/мин) для получения нужного продукта (14.5 мг, 76%). Расчет ЖХМС для C17H19N4O2S (М+ Н)+: m/z = 343,1; Обнаружено: 343,0. 1Н ЯМР (ДМСОЛ, 500 МГц) δ 9,51 (1Н, с), 8,45 (1Н, д, J=5,5 Гц), 7,97 (1Н, д, J=5„5 Гц), 5,31 (1H, м), 5,20 (1Н, м), 4,31 (1Н, м), 4,23 (1Н, м), 4,02 (1Н, м), 2,96 (1Н, дд, J=17,0 и 4,5 Гц), 2,85 (1Н, дд, J=17,0 и 4,5 Гц), 2,66 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 1,73 (1Н, м), 1,69 (3Н,дД=6,5 Гц) м.д.
Пример 1а. Гидрат ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил}тетрагидро-2H-пиран-2-ил)ацетонитрила.
((2R,5 S)-5-{2-[( 1R)-1 -Г идроксиэтил] -1 H-имидазо [4,5-0]тиено [3 ,2-Ь]пиридин- 1 -ил} тетрагидро-2Hпиран-2-ил)ацетонитрил (52 мг, 0,15 ммоль) согласно Примеру 25 кристаллизовали из смеси ацетонитрила (8 мл) и воды (4 мл). Образовавшиеся в результате и собранные призматические кристаллы были подходящими для рентгеновского анализа кристаллической структуры.
Данные кристалла показывают: ~0,520 х 0,180 х 0,100 мм, орторомбические, Р212121, а = 6,962(3)А, b = 11,531(4)А, с = 20,799(7)А, Vol = 1669,6(10) А3, Z = 4, Т = -100°С, молекулярная масса по формуле соединения = 359,42, плотность = 1,430 г/см3, мк(Мо) = 0,22 мм-1.
Сбор данных осуществляли на системе Bruker SMART APEX-II CCD, MoKalpha-излучение, стандартная фокусировочная трубка, мощность питания анода = 50 кВ х 42 мА, расстояние от кристалла до пластины = 5,0 см, 512 х 512 пикселей / рамку, центр пучка = (256,13, 253,14), всего рамок = 1151, осцилляция / рамка = 0,50°, экспозиция / рамка =10,1 сек/рамка, SAINT-интеграция, hkl мин./макс. = ( -9, 9, -15, 15, -27, 27), ввод данных в shelx = 17025, уникальные данные = 3975, диапазон 2-тета = от 3,92 до 55,72°, завершенность до 2-тета 55,72 = 99,80%, R(int-xl) = 0,0681, применяли коррекцию SADABS.
Структуру решали с использованием XS(Shelxtl), уточняли с использованием пакета программ shelxtl, уточнение способом наименьших квадратов в полноматричном приближении по F2, коэффициенты рассеивания из Int. Tab. Vol С Tables 4.2.6.8 и 6.1.1.4, количество данных = 3975, количество ограничений = 0, количество параметров = 235, соотношение данных/параметров = 16,91, критерий согласия по F2 = 1,04, R-индексы [I>4sigma(I)] R1 = 0,0505, wR2 = 0,1242, R-индексы (все данные) R1 = 0,0769, wR2 = 0,1401, пик и яма макс, разницы = 0,724 и -0,277 е/А3, уточненный параметр Флэка = -0,12(13), все атомы водорода СН уточняли с применением модели ограничения. Атомы водорода ОН обнаруживали по разностному отображению и полностью уточняли.
Результаты показали, что асимметричная единица содержит одну молекулу и одну воду, как показывают термальные эллипсоиды, построенные с 50% уровнем вероятности. Стереохимия в каждом из трех стереоцентров (как указывается в названии и структуре вышеуказанного соединения) подтверждалась. Параметр Флэка, уточненный до 0,28(24), указывал на правильную энантиомерную установку.
Пример 2. 4-[3-(Цианометил)-3-(3',5'-диметил-1H,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N[(1 S)-2,2,2-трuфтор-1 -метилэтил] бензамид.
- 22 045057
Стадия 1. 2,4,5-Трифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид.
К раствору 2,4,5-трифторбензойной кислоты (5,00 г, 28,4 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (40 мкл) с последующим добавлением оксалилхлорида (3,60 мл, 42,6 ммоль). Через 90 мин летучие вещества удаляли под сниженным давлением. Остаток испаряли вместе с ацетонитрилом (50 мл). Затем остаток растворяли в метиленхлориде (50 мл). Этот раствор по капле добавляли в охлажденную (в ледяной бане) смесь (2S)-1,1,1-трифторпроnан-2-амингидрохлорида (5,52 г, 36,9 ммоль) (от Synquest, 98% э.и.) в толуоле (100 мл) и 0,5 М водного раствора гидроксида натрия (142 мл, 71,0 ммоль). После добавления ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение суток. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (50 мл). Комбинированные органические слои промывали 20% солевым раствором (75 мл) и водой (2 х 75 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под сниженным давлением для получения нужного продукта (6,49 г, 84%), который непосредственно использовали на следующем стадии без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,01 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,92 - 7,50 (м, 2Н), 4,76 (м, 1H), 1,31 (д, J=7,0 Гц, 3Н) м.д. Расчет ЖХМС для C10H8F6NO (M+1)+: m/z = 272,0; Обнаружено: 272,0.
Стадия 2. 2,5-Дифтор-4-(3-гидроkсиазетидин-1-ил)-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид.
Смесь 2,4,5-трuфтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метuлэтил]бензамида (6.39 г, 23,6 ммоль), азетидин-3олгидрохлорида (3,19 г, 28,3 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (8,81 мл, 58,9 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч.
Реакционную смесь разбавляли EtOAc (75 мл) и промывали 1 н HCl (50 мл), 1N NaHCO3 (60 мл), 20% солевым раствором (50 мл) и водой (75 мл). Водные слои экстрагировали EtOAc (100 мл). Органические слои комбинировали, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под сниженным давлением для получения на выходе нужного продукта (7,59 г, 91,8%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,38 (дд, J=8,9, 1,9 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=12,8, 6,5 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=12,3, 7,5 Гц, 1H), 5,71 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,74 (дп, J=15,3, 7,6 Гц, 1H), 4,62 - 4,46 (м, 1H), 4,30 - 4,15 (м, 2Н), 3,71 (м, 2Н), 1,29 (д, J=7,1 Гц, 3Н) м.д.. Расчет ЖХМС для C13H14F5N2O2 (M+1)+: m/z = 325,1; Обнаружено: 325,1.
Стадия 3. 2,5-Дифтор-4-(3-охоазетидин-1-ил)-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид.
К раствору 2,5-дuфтор-4-(3-гuдроkсиазетидин-1-ил)-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида (7,57 г, 23,3 ммоль) в метиленхлориде (93 мл) добавляли йодобензолдиацетат (9,40 г, 29,2 ммоль) и свободный радикал 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (1,82 г, 11,7 ммоль) (TEMPO) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение суток. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали 0,5N NaHCO3 (2x80 мл), 20% солевым раствором (100 мл) и водой (100 мл). Водные слои экстрагировали этилацетатом (75 мл). Органические экстракты комбинировали, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагелевой колонке с элюированием этилацетатом от 0% до 5% в метиленхлориде для получения необработанного продукта, который перекристаллизовали из МТВЕ (50 мл) и гептана (100 мл) для получения нужного продукта (5,44 г, 72%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,52 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=12,5, 6,5 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=12,1, 7,6 Гц, 1H), 4,90 (д, J=2,1 Гц, 4Н), 4,86 -4,68 (м, 1H), 1,31 (д, J=7,1 Гц, 3Н) м.д. Расчет ЖХМС для C13H12F5N2O2 (M+1)+: m/z = 323,1; Обнаружено: 323,0.
Стадия 4. 4-[3-(Цuанометuлен)азетuдин-1-uл]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид.
Диэтилцианометилфосфонат (1,95 мл, 11,8 ммоль) по капле добавляли к охлажденному (в ледяной бане) раствору 1,0 М трет-бутоксида калия в ТГФ (11,8 мл, 11,8 ммоль), который разбавляли тетрагидрофураном (12 мл). Баню удаляли и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 мин. Реакционный раствор снова охлаждали при помощи ледяной бани. Приготовленный ранее раствор затем добавляли в течение 12 мин к охлажденному (в ледяной бане) раствору 2,5дифтор-4-(3-охоазетидин-1-ил)-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида (4,00 г, 12,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение суток, затем гасили путем добавления 20% солевого раствора (75 мл) и этилацетата (75 мл). Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Комбинированные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали путем флэшхроматографии на силикагелевой колонке с этилацетатом в смеси изомеров гексана (от 0% до 30%) для получения на выходе нужного продукта (2,6 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,59 - 8,37 (м, 1H), 7,33 (дд, J=12,5, 6,4 Гц, 1H), 6,59 (дд, J = 12,0, 7,4 Гц, 1H), 5,88 (м, 1H), 4,94 - 4,75 (м, 4Н), 4,76 (м, 1H), 1,31 (д,
- 23 045057
J=7,1 Гц, 3Н) м.д., Расчет ЖХМС для C15H13F5N3O (M+1)+: m/z = 346,1; Обнаружено: 346,1.
Стадия 5. 4-{3-(Цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-1-ил}-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид.
Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,00 г, 5,15 ммоль), 4-[3(цианометилен)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N- [(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида (1,78 г, 5,15 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,31 мл, 2,1 ммоль) в ацетонитриле (20,2 мл) нагревали при 50°С в течение суток. После охлаждения растворитель удаляли под сниженным давлением. Остаток использовали на следующем стадии без дальнейшей очистки. Расчет ЖХМС для C24H28BF5N5O3 (М+1)+: m/z = 540,2; Обнаружено: 540,1.
Стадия 6. 4-[3-(Цианометил)-3-(3', 5'-диметил-1H, 1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид.
Смесь 4-{3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1ил]азетидин-1-ил}-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида (329 мг, 0,610 ммоль), 4бром-3,5-диметил-1H-пиразола (206 мг, 1,18 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (110 мг, 0,098 ммоль) и карбоната натрия (320 мг, 3,0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл)/воде (5 мл) продували азотом и перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и солевым раствором, концентрировали. Остаток очищали сначала силикагелем (с элюированием 0-100% EtOAc / смесью изомеров гексана, а затем 10% метанолом / дихлорметаном), а затем путем препаративной ЖХМС (колонка XBridge С18, элюирование градиентом ацетонитрила / воды с содержанием 0,1% гидроксида аммония при скорости потока 60 мл/мин) для получения нужного продукта (30 мг, 9,7%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,17 (1Н, с), 8,45 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,10 (1Н, с), 7,70 (1Н, с), 7,34 (1Н, м), 6,61 (1Н, с), 4,77 (1Н, м), 4,62 (2Н, д, J=9,0 Гц), 4,39 (1Н, д, J=9,0 Гц), 3,64 (2Н, с), 2,22 (6Н, с), 1,31 (6Н, д, J=7,0 Гц) м.д., Расчет ЖХМС для C23H23F5N7O (M+H)+: m/z = 508,2; Обнаружено: 508,0.
Пример A. In vitro анализ JAK киназы.
Данные соединения испытывали на ингибиторную активность объектов JAK в соответствии со следующим in vitro анализом, описываемым в публикации Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94 104. Каталитические домены JAK1 человека (а.а. 837-1142), JAK2 (а.а. 828-1132) и JAK3 (а.а. 781-1124) экспрессировали с использованием бакуловируса в клетках насекомых и очищали. Каталитическую активность JAK1, JAK2 или JAK3 анализировали путем измерения фосфорилирования биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид обнаруживали при помощи гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). Показатели IC50 соединений измеряли для каждой киназы в 40 мкл реакционных смесей, которые содержали фермент, АТФ и 500 нМ пептида в 50 мМ Tris-буфера (рН 7,8) с 100 мМ NaCl, 5 мМ ДТТ и 0,1 мг/мл (0,01%) БСА. Для измерений IC50 1 мМ концентрация АТФ в реакционных смесях составляла 1 мМ. Реакции осуществляли при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем прекращали с использованием 20 мкл 45 мМ ЭДТА, 300 нМ SA-APC, 6 нМ Eu-Ру20 в аналитическом буфере (Perkin Elmer, Boston, MA). Связывание с меченным европием антителом осуществляли в течение 40 минут и сигнал HTRF измеряли на устройстве для считывания планшетов PHERAstar (BMG, Cary, NC). Данные для ингибиторов JAK1 и/или JAK2 получали путем испытания соединения путем анализа согласно примеру А при 1 мМ АТФ.
Пример В. Сцинтилляционный анализ сближения PI3Kδ.
Материалы.
[у-33Р]АТФ (10 мКи/мл) приобретали в компании Perkin-Elmer (Уолтем, Массачусетс). Субстрат липидкиназы, D-мио-фосфатидилинозит 4,5-бисфосфат (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-ди-О-октаноилглицерил, 3-О-фосфо-связанный (PIP2), CAS 204858-53-7, приобретали в компании Echelon Biosciences (Солт-ЛейкСити, Юта). PI3Kδ (p110δ /р85а) приобретали в компании Millipore (Бедфорд, Массачусетс). АТФ, MgCl2, ДТТ, ЭДТА, MOPS и CHAPS приобретали в компании Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури). Агглютинин из проростков пшеницы (WGA), YSi SPA сцинтилляционные шарики приобретали в компании GE Healthcare Life Sciences (Пискатауэй, Нью-Джерси).
Реакцию киназы проводили в белом полистироловом 384-луночном планшете от Thermo Fisher Scientific в конечном объеме 25 мкл. Ингибиторы сначала подвергали серийным разбавлениям в ДМСО и добавляли в лунки планшета перед добавлением других компонентов реакции. Конечная концентрация ДМСО в анализе составляла 0,5%. Анализы PI3K осуществляли при комнатной температуре в 20 мМ MOPS, pH 6,7, 10 мМ MgCl2, 5 мМ ДТТ и CHAPS 0,03%. Реакции запускали путем добавления АТФ, конечная реакционная смесь состояла из 20 мкМ PIP2, 20 мкМ АТФ, 0,2 мкКи [у-33Р] АТФ, 4 нМ PI3Kδ. Реакционные смеси инкубировали в течение 210 мин и реакцию прекращали путем добавления 40 мкл шариков SPA, суспендированных в гасящем буфере: 150 мМ фосфата калия, рН 8,0, 20% глицерина. 25 мМ ЭДТА, 400 мкМ АТФ. Конечная концентрация шариков SPA составляла 1,0 мг/мл. После запечатывания планшеты взбалтыванию в течение суток при комнатной температуре и центрифугировали при 1800 об/мин в течение 10 минут, радиоактивность продукта определяли при помощи сцинтилляционного счета на Topcount (Perkin-Elmer). Определение IC50 осуществляли путем корректировки кривой процентной контрольной активности по логарифму концентрации ингибитора с применением программы Graph- 24 045057
Pad Prism 3.0. Данные для ингибиторов ΡΙ3Κδ получали путем испытания соединений путем анализа согласно примеру В.
Пример С. Модель Пфейффера для лимфомы.
Способы.
Самкам мышей SCID (в возрасте от 5 до 8 недель, Charles River Laboratories, Уилмингтон, Массачусетс) инокулировали 1x107 опухолевых клеток (Пфейффера, АТСС №CRL-2632, Манассас, Виргиния) и матригель (BD Biosciences №354234) в 0,2 мл стерильного солевого раствора. Инокуляцию осуществляли подкожно в бок. Фрагменты опухолевой ткани (около 3 ммх3 мм) собирали через 3-6 недель после инокуляции культивированных клеток и подкожно имплантировали вместо клеточной инокуляции. Фрагменты ткани имплантировали в виде фрагментов солидной опухоли при помощи тупоконечных щипцов. Лечение мышей с опухолями начинали через 15-25 дней после инокуляции опухоли, в зависимости от размера опухоли. Животных сортировали для получения приблизительно равноценных средних объемов опухоли в каждой группе. Минимальный средний объем опухоли во всех группах составлял 150 мм3 в первый день лечения, и группы состояли из 7 животных. Экспериментальное терапевтическое средство согласно Примеру 347 вводили мышам перорально (РО). Частота лечения составляла 2 раза в день в течение как минимум 14 дней для обеспечения эффективности. Размер подкожных опухолей измеряли от 2 до 3 раз в неделю с применением цифрового штангенциркуля. Объем опухоли рассчитывали путем измерения опухоли в 2-х измерениях и с применением уравнения: объем = [длина x (ширина2)]/2; где большее число означало длину, и меньшее число означает ширину. Если образовывались множественные опухоли, конечный объем был суммой отдельных опухолей согласно тому же уравнению: например, для 2 опухолей объем = {[L1x(W1)2]/2}+{[L2x(W2)2]/2}. Воздействие на рост опухоли выражали как процент ингибирования роста опухоли (%TGI). Процент TGI рассчитывали по уравнению: (1-(Тх-объем/контр, объем))*100, где контрольный объем означал объем обрабатываемой основой или не обрабатываемой опухоли на данный день, и Тх-объем означал объем опухоли в любой экспериментальной группе на тот же день. Статистические различия между экспериментальными и контрольными группами определяли с применением ANOVA: однофакторный тест.
Результаты.
Соединение 32с (см. табл. 2 выше) оценивали как отдельный агент в модели Пфейффера с ксенотрансплантатом диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы человека, подтип NHL. Раковые клетки Пфейффера оказались чувствительными к антипролиферативному эффекту согласно примеру 347 in vitro. Таким образом, была установлена опухолевая модель на основе подкожной инокуляции опухолевых клеток в организм мышей SCID с ослабленным иммунитетом, и мыши с опухолью два раза в день получали пероральные дозы основы или соединения 32с в количестве 0,3, 1, 3 или 10 мг/кг в течение 14 дней. Лечение соединением 32с подавляло рост опухоли на 22%, 24%, 36% и 58% (процент ингибирования роста опухоли) с увеличением дозы.
Пример D. Вестерн-блот анализ.
В представленном ниже вестерн-блот анализе использовали следующие материалы и способы. Клетки (5 миллионов) подвергали лизису в объеме 300 мкл лизисного буфера. Растворимые фракции собирали путем центрифугирования. 25 мкл лизата клеток загружали в трис-глициновые полиакриламидамидные гели и подвергали электрофорезу. Белки переносили в нитроцеллюлозную мембрану и испытывали антителами от Cell Signaling Technology на следующие белки: фосфо-Stat3 Y705, фосфо-Akt S473, pim1, pim2, pim3, c-myc, фосфо-р7086К phosho-S6, фосфо-Bad S112 и актин.
Пример Е. Уровень ИЛ6 и ИЛ10 в линиях клеток.
Высокий уровень ИЛ6 и ИЛ10 наблюдали в различных линиях клеток DLBCL (фиг. 1А). ИЛ6 и ИЛ10 также продемонстрировали активацию сигнала JAK/STAT, причем ИЛ10 был более сильным активатором сигнала JAK/STAT по сравнению с ИЛ6 по всей панели линий клеток DLBCL (фиг. 1В). Высокий уровень ИЛ6 и ИЛ10 присутствует в сыворотке пациентов с DLBCL и коррелирует с более короткой бессобытийная выживаемостью и более высоким показателем Международного прогностического индекса.
Пример F. ИЛ10 придает клеткам Пфейффера резистентность к ингибированию PI3Kδ, которая может быть обращена блокированием JAK1/2 или JAK1.
Анализ пролиферации клеток.
Клетки диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы высевали в количестве 2000 клеток/лунку в 96-луночные культуральные планшеты в отсутствие или в присутствии 10 нг/мл ИЛ10. Соединения добавляли к этим клеткам после разведения сначала в ДМСО, а затем в культуральной среде (4х концентрация). Клетки культивировали в инкубаторе в течение 3 дней с 5% CO2. Пролиферацию клеток определяли с применением анализа Cell Titer-Glow (Promega, Мадисон, Висконсин). Анализ пролиферации клеток осуществляли сначала на клетках Пфейффера (лимфома В-клеток зародышевого центра (GCB) - диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (GCB-DLBCL)) и клетках HBL-1 (активированная В-клеточноподобная (ABC) диффузная крупноклеточная Вклеточная лимфома (ABC-DLBCL)).
Фиг. 2А показывает% ингибирования в анализе пролиферации клеток на клетках Пфейффера в за- 25 045057 висимости от концентрации соединения 28 (ингибитор ΡΙ3Κδ) с основой (ДМСО), ДМСО+ИЛ10 и ДМСО+ИЛ10+руксолитиниб (ингибитор JAK1/JAK2). Фиг. 2В показывает % ингибирования в анализе пролиферации клеток на клетках Пфейффера в зависимости от концентрации соединения 28 (ингибитор PI3Kδ) с основой (ДМСО), ДМСО+ИЛ10 и ДМСО+ИЛ10+соединение 7 (селективный ингибитор JAK1). Результаты показывают, что ИЛ10 придает клеткам Пфейффера резистентность к ингибированию PI3Kδ, но эта резистентность может быть обращена путем блокирования сигнала JAK1 и/или JAK2. Таким образом, наблюдается синергетическое воздействие на пролиферацию клеток Пфейффера при применении ингибитора PI3Kδ и ингибитора JAK1 и JAK2 в комбинации. Синергизм также наблюдался без ИЛ10. При этой комбинации также наблюдалась индукция апоптоза.
Подобные результаты наблюдались в клетках HBL-1 при применении руксолитиниба. Соответственно, фиг. 3 показывает% ингибирования в анализе пролиферации клеток в клетках HBL-1 в зависимости от концентрации соединения 28 (ингибитор PI3Kδ) с основой (ДМСО), ДМСО+ИЛ10 и ДМСО+ИЛ10+руксолитиниб (ингибитор JAK1/JAK2).
Пример G. Индуцированная ИЛ10 экспрессия Pim2 блокируется ингибитором JAK1/2.
Клетки Пфейффера обрабатывали в течение 24 часов основой (ДМСО), руксолитинибом (18424), соединением 28 или соединением 28 и руксолитиниб (18424) с ИЛ10 или без него, а затем подвергали вестерн-блоттингу для испытания на следующие белки: фосфо-Stat3 Y705, фосфо-Akt S473, Pim2, с-Мус, фосфо-р7086K, фосфо-S6, фосфо-Bad S112 и актин. Фиг. 4 показывает, что индуцированная ИЛ10 экспрессия Pim2 блокируется руксолитинибом (ингибитором JAK1/JAK2). ИЛ6 и ИЛ10 способствуют выживанию клеток через экспрессию Pim2, которая зависит от активности JAK1. Фиг. 4 также показывает синергетическое снижение с-Мус и P-S6 при наличии комбинированного лечения соединением 28 и руксолитинибом. Снижением белка с-Мус может быть обусловлен синергетический эффект для комбинированного лечения.
Пример Н. Индуцированная ИЛ10 экспрессия Pim2 блокируется селективным ингибитором JAK1.
Клетки Пфейффера обрабатывали в течение 24 часов основой (ДМСО), соединением 7, соединением 28 или соединением 28 и соединением 7 с ИЛ10 или без него, а затем подвергали вестерн-блоттингу для испытания на следующие белки: фосфо-Stat3 Y705, фосфо-Akt S473, Pim2, с-Мус, фосфо-р7086K, фосфо-S6, фосфо-Bad S112 и актин. Фиг. 5 показывает, что ИЛ10-индуцированная экспрессия Pim2 блокируется селективным ингибитором JAK1 (соединение 7).
Пример I. Повышение эффективности ингибитора PI3Kδ селективным ингибитором JAK1
Для испытания воздействия ИЛ-10 на рост клеток и чувствительность к ингибированию пути BCR использовали линию клеток Пфейффера в качестве модельной системы DLBCL. Клетки Пфейффера относятся к подтипу В-клеток зародышевого центра (GCB) DLBCL, продемонстрировали экспрессию PI3Kδ, являются чувствительными к ингибированию PI3Kδ и активируют путь JAK/STAT в ответ на множественные цитокины, как показано выше. Клетки Пфейффера обрабатывали в течение 3 дней различными концентрациями соединения 28 в присутствии или в отсутствие ИЛ-10 и 1 мкМ Соединения 16 и рост клеток измеряли с применением считывания АТФ (см. табл. ниже). Как показано на фиг. 6, присутствие ИЛ-10 изменяло активность соединения 28 в ~10 раз (IC50=0,67 мкМ, - ИЛ-10; IC50=6,36 мкМ, + ИЛ-10). Добавление ингибитора JAK1, Соединения 16, меняло этот эффект на обратный, и, таким образом, комбинация была в ~50 раз более активной. В этой системе лишь ингибитор JAK1 не оказывал воздействия (IC50 > 1 мкМ). Кроме того, как показано на фиг. 7 (на которой показано окрашивание Аннексином-V клеток Пфейффера, обрабатываемых в течение 3 дней в 10% ФБС + ИЛ10; соединение 16 испытывали при 1 мкМ), ингибирование PI3Kδ вместе с сигналом JAK1 приводило к повышенному апоптозу, тогда как ни один агент в отдельности не оказывал существенного воздействия.____________________
10 %ФБС+ИЛ10 | |||
Соединение 28 | Соединение 16 | Соединение 28+Соединение 16 | |
1С50 (мкМ) | 6,36 | >1 | 0,035 |
Пример J. Воздействие комбинированной обработки JAK1 и PI3Kδ на фосфорилирование STAT3 и ингибирование pAKT.
Для оценки воздействия на дальнейшие пути сигнала клетки Пфейффера обрабатывали соединением 28 ± соединение 16 в течение 4 часов, а затем стимулировали ИЛ-10 в течение 15 минут. Экстракты анализировали путем вестерн-блоттинга на pAKT и pSTAT3. Как показано на фиг. 8, путь AKT конститутивно активировался в клетках Пфейффера. Блокирование сигнала PI3Kδ приводило к полному ингибированию pAKT, тогда как обработка ингибитором JAK1 не оказывала воздействия. В то же время, соединение 16 приводило к ингибированию фосфорилирования STAT3, а ингибитор PI3K8 не оказывал такого воздействия. Для блокирования обоих путей требовалась комбинация двух соединений.
Все упомянутые выше патенты, патентные публикации и журнальные статьи включаются в данное описание путем ссылки в их полном объеме.
-
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения миелофиброза у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту: (а) ингибитора JAK1/2, который представляет собой [3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-циклопентилпропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) ингибитора PI3Kδ, который представляет собой 4-{3-[1-(4-амино-3-метил-1H-пиразоло[3,4d]пиримидин-1-ил)этил]-5-хлор-2-этокси-6-фторфенил}пирролидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
- 2. Способ по п.1, где ингибитор JAK1/2 представляет собой фармацевтически приемлемую соль [3[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] -3 -циклопентилпропаннитрила.
- 3. Способ по п.1, где ингибитор JAK1/2 представляет собой соль [3-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил]-3-циклопентилпропаннитрила и фосфорной кислоты.
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный ингибитор PI3Kδ выбран из:(S)-4-(3-((S)-1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6фторфенил)пирролидин-2-она;(R)-4-(3-((S)-1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6фторфенил)пирролидин-2-она;(S)-4-(3-((R)-1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6фторфенил)пирролидин-2-она; и (R)-4-(3-((R)-1 -(4-амино-3-метил-1 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6фторфенил)пирролидин-2-она;или фармацевтически приемлемой соли любого вышеуказанного соединения.
- 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитор PI3Kδ представляет собой (S)-4-(3-((S)-1-(4амино-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6-фторфенил)пирролидин-2она или его фармацевтически приемлемую соль.
- 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитор PI3Kδ представляет собой (R)-4-(3-((S)-1-(4амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6-фторфенил)пирролидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
- 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитор PI3Kδ представляет собой (S)-4-(3-((R)-1-(4амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6-фторфенил)пирролидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
- 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный ингибитор PI3Kδ представляет собой (R)-4-(3-((R)1-(4-амино-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6-фторфенил)пирролидин-2он или его фармацевтически приемлемую соль.
- 9. Способ по п.1, где указанный ингибитор JAK1/2 и указанный ингибитор PI3Kδ вводят одновременно.
- 10. Способ по п.1, где указанный ингибитор JAK1/2 и указанный ингибитор PI3Kδ вводят последовательно.
- 11. Способ лечения миелофиброза у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту: (а) ингибитора JAK1/2, который представляет собой (3R)-3-циклопентил-3-[4-(7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил]пропаннитрил или его фармацевтически приемлемой соли и (b) ингибитора PI3Kδ, который выбран из: (S)-4-(3-((S)-1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6-фторфенил)пирролидин-2-она;(R)-4-(3-((S)-1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6фторфенил)пирролидин-2-она;(S)-4-(3-((R)-1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6фторфенил)пирролидин-2-она; и (R)-4-(3-((R)-1 -(4-амино-3-метил-1 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6фторфенил)пирролидин-2-она;или фармацевтически приемлемой соли любого вышеуказанного соединения.
- 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что ингибитор PI3Kδ представляет собой (S)-4-(3-((S)-1-(4амино-3-метил-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6-фторфенил)пирролидин-2она или его фармацевтически приемлемую соль.
- 13. Способ по п.11, отличающийся тем, что ингибитор PI3Kδ представляет собой (R)-4-(3-((S)-1-(4αмино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6-фторфенил)пирролидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
- 14. Способ по п.11, отличающийся тем, что ингибитор PI3Kδ представляет собой (S)-4-(3-((R)-1-(4αмино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6-фторфенил)пирролидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль.
- 15. Способ по п.11, отличающийся тем, что ингибитор PI3Kδ представляет собой (R)-4-(3-((R)-1-(4амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-хлор-2-этокси-6-фторфенил)пирролидин-2-он-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61/976,815 | 2014-04-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045057B1 true EA045057B1 (ru) | 2023-10-27 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7206314B2 (ja) | Jak及びpi3k阻害剤併用によるb細胞悪性腫瘍の処置 | |
US11999751B2 (en) | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors | |
US10479795B2 (en) | Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines and substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as PI3K-gamma inhibitors | |
EA045057B1 (ru) | Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k | |
EA042264B1 (ru) | Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k | |
BR122021024771B1 (pt) | Uso de uma combinação de inibidores de jak1/2e pi3ksigma no tratamento de mielofibrose | |
BR112016023322B1 (pt) | Uso de uma combinação de inibidores de jak e pi3ksigma |