JP6537527B2 - Jak及びpi3k阻害剤併用によるb細胞悪性腫瘍の処置 - Google Patents
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Description
3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;
3−[1−(6−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;
3−(1−[1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルピロリジン−3−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;
4−[(4−{3−シアノ−2−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル;
4−[(4−{3−シアノ−2−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]プロピル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル;
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
[3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
[トランス−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
4−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェノキシ}ピペリジン−1−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ブタンニトリル;
5−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド;
5−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド;
{1−(シス−4−{[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−[(エチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−({[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−({[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−({[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
((2R,5S)−5−{2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−イミダゾ[4,5−d]チエノ[3,2−b]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセトニトリル;
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド;
及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩から選択される。
7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン;
(S)−7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン;
4−[1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−{1−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−3−イル}−3−メトキシベンゾニトリル;
4−[1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−[1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル]−3−メトキシベンゾニトリル;
5−{3−[1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−6−シアノ−2−エトキシ−5−メチルフェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
4−{3−[1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル}ピロリジン−2−オン;及び
N−{1−[5−クロロ−8−(3−フルオロフェニル)シンノリン−7−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2−カルボニトリル;
及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩から選択される。
++は、100nM以下を意味する(アッセイ条件について実施例Aを参照されたい)
+++は、300nM以下を意味する(アッセイ条件について実施例Aを参照されたい)
aエナンチオマー1についてのデータ
bエナンチオマー2についてのデータ
++は、50nM〜200nMを意味する
+++は、50nM〜100nMを意味する
(S)−4−(3−((S)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
(R)−4−(3−((S)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
(S)−4−(3−((R)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
(R)−4−(3−((R)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
N−{(1S)−1−[5−クロロ−8−(3−フルオロフェニル)シンノリン−7−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩から選択される。
4−[(R)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−{1−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−3−イル}−3−メトキシベンゾニトリル;
4−[1(R)−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−[1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル]−3−メトキシベンゾニトリル;
5−{3−[1(R)−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−6−シアノ−2−エトキシ−5−メチルフェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
4−[(S)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−{1−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−3−イル}−3−メトキシベンゾニトリル;
4−[1(S)−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−[1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル]−3−メトキシベンゾニトリル;
5−{3−[1(S)−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−6−シアノ−2−エトキシ−5−メチルフェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩から選択される。
例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド剤、免疫抑制剤などの1つまたは複数の追加の医薬品、ならびに例えば、WO2006/056399に記載のものなどの、Bcr−Abl、Flt−3、EGFR、HER2、c−MET、VEGFR、PDGFR、cKit、IGF−1R、RAF、FAK、AktmTOR、PIM、及びAKT(例えば、AKT1、AKT2、またはAKT3)キナーゼ阻害剤、または治療抗体などの他の薬剤を、PI3K関連疾患、障害または状態の処置のために、本発明の化合物と併用して使用することができる。該1つまたは複数の追加の医薬品は、同時にまたは逐次的に患者に投与することができる。
医薬品として採用するとき、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の様式で調製されることができ、局在的または全身的処置が望ましいかどうか、及び処置される領域に依存して、様々な経路により投与されることができる。投与は、局所的(経皮、上皮、眼及び鼻腔内、腟内及び直腸送達を含む粘膜を含む)、肺(例えば、ネブライザーによるものを含む散剤または噴霧剤の吸入またはガス注入による;気管内または鼻腔内)、経口または非経口であってよい。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは点滴;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与を含む。非経口投与は、単回のボーラス用量の形態であることができるか、または、例えば、連続的注入ポンプによるものであってよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液剤及び散剤を含んでよい。従来の医薬用キャリア、水性、粉状または油状基材、粘稠化剤等が、必要または望ましくあり得る。本発明は、1つまたは複数の医薬的に許容され得るキャリア(賦形剤)と組み合わせて、有効成分として、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する医薬組成物も含む。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本発明に組成物を作製する際、典型的には、有効成分は賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態で、かかるキャリア内に封入される。賦形剤が、希釈剤としての役割を果たすとき、それは有効成分に対するビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する固体、半固体、または液体物質であり得る。ゆえに、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、噴霧剤(固体または液体媒体中として)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用水、及び滅菌容器入り散剤の形態をとることができる。
本発明は、例えば、癌などのPI3K関連疾患または障害の処置または予防に有用な医薬用キットも含み、これは、治療有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を含有する1つまたは複数の容器を含む。当業者に容易に明白であるように、そのようなキットは、必要に応じて、例えば、1つまたは複数の医薬的に許容され得るキャリアを有する容器、追加の容器などの1つまたは複数の様々な従来の医薬用キット構成要素をさらに含むことができる。投与されるべき該構成要素の量、投与の指針、及び/または該構成要素の混合に関する指針を示す、挿入物あるいはラベルのいずれかとしての使用説明書も、キット内に含むことができる。
テトラヒドロフラン(140mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(5.63g、15.8mmol)の懸濁液に、2.5Mのn−ブチルリチウムを含むヘキサン(7.35mL、18.4mmol)を加えた。深赤色の溶液を0℃で1時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(7.3mL)中のtert−ブチル(4R)−4−ホルミル−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボキシレートの溶液(Aldrichから入手、3.01g、13.1mmol)を0℃で滴加した。赤色の溶液を室温まで温め、12時間撹拌した。ヘキサンを反応混合物に4:1(v/v)の比率で加えた。懸濁液を、セライトを通して濾過し、濾過物を濃縮した。結果生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出)によって精製して、所望の化合物を無色の油状物質(1.92g、64%)として得た。
メタノール(83mL)中のtert−ブチル(4S)−2,2−ジメチル−4−ビニル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボキシレート(1.90g、8.36mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.80g、4.2mmol)を0℃で加えた。混合物を一晩ゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和NaHCO3(2x)及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を無色の油状物質(1.187g、76%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.81 (1H, m), 5.25 (2H, m), 4.90 (1H, m), 4.25 (1H, br s), 3.67 (2H, m), 1.45 (9H, s)ppm。
フラスコに、tert−ブチル[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)プロパ−2−エン−1−イル]カルバメート(0.401g、2.14mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(59mg、0.064mmol)、N,N’−(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジイルビス[2−(ジフェニルホスフィノ)−1−ナフトアミド](150mg、0.19mmol)、及び4−ジメチルアミノピリジン(78mg、0.64mmol)を充填した。反応混合物をN2で3回パージし、次いで、塩化メチレン(21.3mL)、及び1.0Mトリエチルボランを含むTHF(130μL、0.13mmol)を順次加えた。10分間撹拌した後、2−ビニルオキシラン(0.150g、2.14mmol)を加え、結果生じた混合物を一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン及び飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製して、所望の生成物(0.271g、49%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.85 (1H, m), 5.67 (1H, m), 5.84〜5.17 (4H, m), 4.83 (1H, m), 4.30 (1H, br s), 3.83 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 4.5 及び 6.9 Hz), 3.54 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J = 4.5 及び 6.9 Hz), 1.45 (9H, s) ppm。
塩化メチレン(10mL)中のtert−ブチル[(1S)−1−({[1−(ヒドロキシメチル)プロパ−2−エン−1−イル]オキシ}メチル)プロパ−2−エン−1−イル]カルバメート(268mg、1.04mmol)の混合物に、トリエチルアミン(435μL、3.12mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、塩化アセチル(150μL、2.1mmol)を滴加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を濃縮し、結果生じた残渣をシリカゲル(20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製して、所望の生成物(0.26g、85%)を得た。LCMS C10H18NO3 (M−100+H)+に対する計測値: m/z = 200.1;実測値: 200.1。
500mLの2口丸底フラスコに、ベンジリデン(ジクロロ)(1,3−ジメシチルイミダゾリジン−2−イド−2−イル)(トリシクロヘキシルホスホラニル)ルテニウム(38mg、0.044mmol)を加えた。窒素で3回パージした後、ジクロロメタン(無水物、8mL)を加え、その後2−({(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブト−3−エン−1−イル}オキシ)ブト−3−エン−1−イル酢酸塩(265mg、0.885mmol)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから25%EtOAcを含むヘキサンで溶出)を介して精製して、所望の生成物を褐色油状物質(0.205g、85%)として得た。LCMS C9H14NO5 (M+H−Bu+H)+に対する計測値: m/z = 216.1;実測値: 216.1。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.94 (0.17H, m), 5.84 (0.83H, m), 5.69 (1H, m), 4.89 (0.13H, m), 4.70 (0.83H, m), 4.25 (1H, m), 4.05 (4H, m), 3.56 (0.13H, m), 3.38 (0.87H, m), 2.04 (2.49H, s), 2.03 (0.51H, m), 1.38 (9H, s) ppm(生成物は、トランス異性体及びシス異性体の約5:1混合物であった)。
塩化メチレン(5.2mL)中の{(5S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル}メチル酢酸塩(205mg、0.756mmol)の溶液に4.0M塩化水素を含むジオキサン(1.5mL、6.0mmol)を加えた。反応溶液を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色固体として得た。LCMS C8H14NO3 (M+ H)+に対する計測値: m/z = 172.1;実測値: 172.1。
イソプロピルアルコール(1.7mL)中の7−クロロ−6−ニトロチエノ[3,2−b]ピリジン(156mg、0.727mmol)、[(5S)−5−アミノ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メチル酢酸塩(129mg、0.754mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.5mmol)の混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(0.21g83%)を得た。LCMS C15H16N3O5S (M+ H)+に対する計測値: m/z = 350.1;実測値: 350.0。
メタノール(4.0mL)中の{(5S)−5−[(6−ニトロチエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル}メチル酢酸塩(210mg、0.600mmol)及び10%パラジウム炭素触媒(0.21g)の混合物を、室温で2時間H2のバルーン圧に供した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(15%メタノールを含むジクロロメタンで溶出)で精製して、所望の生成物(145mg、75%)を得た。LCMS C15H20N3O3S (M+ H)+に対する計測値: m/z = 322.1;実測値: 322.0。
THF(2mL)中の(2R)−2−ヒドロキシプロパンアミド(131mg、1.47mmol)及びトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート(263mg、1.38mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール(0.85mL)中に溶解し、エタノール(3.1mL)中の{(5S)−5−[(6−アミノチエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)アミノ]テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル}メチル酢酸塩(145mg、0.451mmol)の懸濁液に加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水(1.0mL)で希釈した。水酸化リチウム(32.4mg、1.35mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで溶出、流速は60mL/分)で精製して、所望の生成物を白色固体(95mg、63%)として得た。LCMS C16H20N3O3S (M+ H)+に対する計測値: m/z = 334.1;実測値: 334.0。
塩化メチレン(3.4mL)及びピリジン(0.146mL、1.80mmol)中の(1R)−1−{1−[(3S)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−d]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル}エタノール(100mg、0.300mmol)の溶液(前のステップ)に、p−トルエンスルホニルクロリド(57.2mg、0.300mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.8mg、0.015mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで一晩自然に温めた。反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで溶出、流速は60mL/分)で精製して2つのピークを得た。分析用HPLC(Waters SunFire C18、2.1×50mm、5μM;流速 3mL/分;注入量 2μL;グラジエントは3分間で2〜80%B(A=0.025%TFAを有する水、B=アセトニトリル)):第一ピーク(45.3mg、31%)保持時間 1.81分、LCMS C23H26N3O5S2 (M+ H)+に対する計測値: m/z = 488.1;実測値: 488.1。第二ピーク(8.5mg、5.8%)保持時間 1.88分、LCMS C23H26N3O5S2 (M+ H)+に対する計測値: m/z = 488.1;実測値: 488.1。
ジメチルスルホキシド(0.4mL)中の((2R,5S)−5−{2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−イミダゾ[4,5−d]チエノ[3,2−b]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート(前のステップの第一ピークから、27mg、0.055mmol)及びシアン化ナトリウム(4.5mg、0.092mmol)の混合物を、50℃で4時間撹拌した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで溶出、流速は30mL/分)で精製して、所望の生成物(14.5mg、76%)を得た。LCMS C17H19N4O2S (M+ H)+に対する計測値: m/z = 343.1;実測値: 343.0。1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 9.51 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5..5 Hz), 5.31 (1H, m), 5.20 (1H, m), 4.31 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.02 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J = 17.0 及び 4.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 17.0 及び 4.5 Hz), 2.66 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.69 (3H, d, J = 6.5 Hz) ppm。
アセトニトリル(50mL)中の2,4,5−トリフルオロ安息香酸(5.00g、28.4mmol)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え、その後塩化オキサリル(3.60mL、42.6mmol)を添加した。90分後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル(50mL)と同時蒸発させた。次いで、残渣を塩化メチレン(50mL)に溶解した。この溶液を、トルエン(100mL)中の(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(5.52g、36.9mmol)(Synquest製、98%ee)と0.5M水酸化ナトリウム水溶液(142mL、71.0mmol)の冷却した(氷浴)混合物へと滴加した。添加後、氷浴を取り除き、反応物を自然に室温まで温めた。反応物を一晩撹拌した。有機層を分離した。水層を塩化メチレン(50mL)で抽出した。合一した有機層を20%飽和食塩水(75mL)及び水(2×75mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(6.49g、84%)を得た。これをさらなる精製を行わずに直接次のステップで使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 9.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 − 7.50 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm。LCMS C10H8F6NO (M+1)+に対する計測値: m/z = 272.0;実測値: 272.0。
アセトニトリル(25mL)中の2,4,5−トリフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(6.39g、23.6mmol)、アゼチジン−3−オール塩酸塩(3.19g、28.3mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(8.81mL、58.9mmol)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、1N HCl(50mL)、1N NaHCO3(60mL)、20%飽和食塩水(50mL)及び水(75mL)で洗浄した。水層をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層を合一し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(7.59g、91.8%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.38 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 (dp, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 4.62 − 4.46 (m, 1H), 4.30 − 4.15 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。LCMS C13H14F5N2O2 (M+1)+に対する計測値: m/z = 325.1;実測値: 325.1。
塩化メチレン(93mL)中の2,5−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(7.57g、23.3mmol)の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(9.40g、29.2mmol)及び2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジンイルオキシ遊離ラジカル(1.82g、11.7mmol)(TEMPO)を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、0.5N NaHCO3(2×80mL)、20%飽和食塩水(100mL)及び水(100mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(75mL)で抽出した。有機抽出物を合一し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を0%〜5%酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗生成物を得た。これをMTBE(50mL)及びヘプタン(100mL)から再結晶化させて、所望の生成物(5.44g,72%)を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 4.86 − 4.68 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。LCMS C13H12F5N2O2 (M+1)+に対する計測値: m/z = 323.1;実測値: 323.0。
ジエチルシアノメチルホスホネート(1.95mL、11.8mmol)を、テトラヒドロフラン(12mL)で希釈されたTHF(11.8mL、11.8mmol)中の1.0Mカリウムtert−ブトキシドの冷却した(氷浴)溶液に滴加した。氷浴を取り除き、反応物を室温まで温め、90分間撹拌した。反応溶液を氷浴で再度冷却した。次いで、上記の調製溶液を、テトラヒドロフラン(50mL)中の2,5−ジフルオロ−4−(3−オキソアゼチジン−1−イル)−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(4.00g、12.4mmol)の冷却(氷浴)溶液に12分間にわたって加えた。反応混合物を30分間撹拌した。氷浴を取り除き、反応物を室温で一晩撹拌し、次いで20%飽和食塩水(75mL)及び酢酸エチル(75mL)の添加によりクエンチした。有機層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合一した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを含むヘキサン(0%〜30%)を用いたシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(2.6g)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.59 − 8.37 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.94 − 4.75 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。LCMS C15H13F5N3O (M+1)+に対する計測値: m/z = 346.1;実測値: 346.1。
アセトニトリル(20.2mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.00g、5.15mmol)、4−[3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(1.78g、5.15mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.31mL、2.1mmol)の混合物を、50℃で一晩加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。LCMS C24H28BF5N5O3 (M+1)+に対する計測値: m/z = 540.2;実測値: 540.1。
1,4−ジオキサン(10mL)/水(5mL)中の4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(329mg、0.610mmol)、4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール(206mg、1.18mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(110mg、0.098mmol)及び炭酸ナトリウム(320mg、3.0mmol)の混合物を、窒素でパージし、110℃で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をまずシリカゲル(0〜100%EtOAc/ヘキサン、その後10%メタノール/ジクロロメタンで溶出)で、次いで、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで溶出、流速は60mL/分)で精製して、所望の生成物(30mg、9.7%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 12.17 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.34 (1H, m), 6.61 (1H, s), 4.77 (1H, m), 4.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.39 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.64 (2H, s), 2.22 (6H, s), 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz) ppm。LCMS C23H23F5N7O (M+H)+に対する計測値: m/z = 508.2;実測値: 508.0。
本明細書の化合物を、Parkら、Analytical Biochemistry1999,269,94−104に記載された以下のインビトロアッセイに従ってJAK標的の阻害活性について試験した。ヒトJAK1(a.a.837−1142)、JAK2(a.a.828−1132)及びJAK3(a.a.781−1124)の触媒ドメインを、昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させ、精製した。JAK1、JAK2またはJAK3の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することにより評価した。そのリン酸化ペプチドは、均一系時間分解蛍光法(HTRF)によって検出した。化合物のIC50は、100mMのNaCl、5mMのDTT、及び0.1mg/mL(0.01%)のBSAを有する50mMのTris(pH7.8)バッファー中に酵素、ATP及び500nMのペプチドを含有する40μLの反応において各キナーゼについて測定した。1mMのIC50測定については、反応におけるATP濃度は1mMであった。反応を室温で1時間実施し、次いで、アッセイバッファー(Perkin Elmer、マサチューセッツ州ボストン)中の20μLの45mM EDTA、300nM SA−APC、6nM Eu−Py20で停止させた。ユーロピウム標識抗体に対する結合は、40分間起こり、HTRFシグナルを、PHERA starプレートリーダー(BMG、ノースカロライナ州ケーリー)上で測定した。JAK1及び/またはJAK2阻害剤についてのデータは、1mM ATPで実施例Aアッセイにおいて化合物を試験することにより獲得した。
材料
[γ−33P]ATP(10mCi/mL)をPerkin−Elmer(マサチューセッツ州ウォルサム)から購入した。脂質キナーゼ基質、D−ミオ−ホスファチジルイノシトール4,5−二リン酸(PtdIns(4,5)P2)D(+)−sn−1,2−ジ−O−オクタノイルグリセリル、3−O−リン結合(PIP2)、CAS 204858−53−7を、Echelon Biosciences(ユタ州ソルトレイクシティ)から購入した。PI3Kδ(p110δ/p85α)をMillipore(マサチューセッツ州べドフォード)から購入した。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS及びCHAPSを、Sigma−Aldrich(ミズーリ州セントルイス)から購入した。Wheat Germ Agglutinin(WGA)YSi SPAシンチレーションビーズをGE healthcare life sciences(ニュージャージー州ピスカタウェイ)から購入した。
方法:
雌SCIDマウス、(5〜8週齢、Charles River Laboratories、マサチューセッツ州ウィルミントン)に、1×107個の腫瘍細胞(ファイファー、ATCC番号CRL−2632、バージニア州マナサス)及びマトリゲル(BD Biosciences番号354234)を0.2mLの滅菌食塩水中で接種した。接種は、側腹部皮下に行った。腫瘍組織断片(おおよそ3mm×3mm)を培養細胞の接種の3〜6週間後に回収し、細胞接種の代わりに皮下に移植した。組織断片を、鈍先端鉗子(blunt−tip forcep)を使用して固体欠片として移植した。腫瘍を有するマウスの処置は、腫瘍接種の15〜25日後に開始され、これは腫瘍のサイズに依存した。動物を、各群において大体等しい平均腫瘍体積となるように分類した。全群における最小平均腫瘍体積は、処置の初日で150mm3であり、群は7動物から成った。実験治療薬、実施例347、をマウスに経口(PO)投与した。処置頻度は、有効性のために最小14日間にわたる1日2回とした。皮下腫瘍のサイズは、デジタルキャリパーを使用して週に2〜3回測定した。腫瘍体積は、腫瘍を2次元で測定し、式:体積=[長さ×(幅2)]/2(大きい数字が長さ、小さい数字が幅)を利用することにより算出された。複数の腫瘍が形成された場合、最終体積は、同じ式に当てはめられた個々の腫瘍の合計とした:例えば、2腫瘍;体積={[L1×(W1)2]/2}+{[L2×(W2)2]/2}。腫瘍成長への効果は、腫瘍成長阻害率(%)(TGI率(%))として報告された。TGI率(%)は、式:(1−(Tx体積/対照体積))×100(式中、対照体積は、所与の日のビヒクルまたは未処置腫瘍体積とし、Tx体積は、同じ日の任意の処置群の腫瘍体積とした)を用いて算出した。処置とビヒクル対照との間の統計学的差異は、一元配置分散分析を用いて評価した。
化合物32c(上の表2)を、NHLのサブタイプである、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫のファイファーヒト腫瘍異種移植モデルにおける単剤として評価した。ファイファー癌細胞は、インビトロで実施例347の抗増殖作用に感受性であると示された。それゆえ、腫瘍モデルは、ビヒクルまたは0.3、1、3、もしくは10mg/kgでの化合物32cを、14日間にわたり1日2回の経口投薬を受けた、免疫無防備SCIDマウス及び腫瘍を有するマウスへの腫瘍細胞の皮下接種に基づいて確立された。化合物32c処置は、腫瘍成長を用量の増加とともに、22%、24%、36%、及び58%(腫瘍成長阻害率(%))阻害した。
以下の材料及び方法を、下記のウエスタンブロット分析において使用した。細胞(500万個)を300μl容量の溶解バッファーに溶解した。可溶性画分を遠心分離により回収した。25μlの細胞ライセートを、トリス−グリシンポリアクリルアミドゲルにロードし、電気泳動に供した。タンパク質をニトロセルロース膜へと転写し、以下のタンパク質:ホスホ−Stat3 Y705、ホスホ−Akt S473、pim1、pim2、pim3、c−myc、ホスホ−p70S6K、ホスホ(phosho)−S6、ホスホ−Bad S112及びアクチンについて、Cell Signaling Technologyからの抗体でプローブした。
高いレベルのIL6及びIL10が、種々のDLBCL細胞系統において見られた(図1A)。IL6及びIL10は、JAK/STATシグナル伝達を活性化するとも示され、IL10は、DLBCL細胞系統のパネルにわたってIL6よりも強いJAK/STATシグナル伝達のアクチベータ―であった(図1B)。高いレベルのIL6及びIL10が、DLBCL患者からの血清内に存在し、無事象生存期間の短さ及び国際予後指数スコアの高さと相関した。
細胞増殖アッセイ
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞を、10ng/mlのIL10の不在下または存在下で、2000細胞/ウェルで96ウェル培養プレートに播種した。化合物を、まずDMSOで希釈した後にこれらの細胞に加え、その後培養培地で希釈(4倍濃度)した。細胞を、5%CO2で、3日間インキュベーターで培養した。細胞増殖を、細胞力価増殖アッセイ(cell titer−glow assay)(Promega、ウィスコンシン州マディソン)を使用して評価した。細胞増殖アッセイは、まず、ファイファー細胞(胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB−DLBCL)細胞)及びHBL−1細胞(活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL))において実行された。
ファイファー細胞を、IL10を伴ってまたは伴わずに、ビヒクル(DMSO)、ルクソリチニブ(18424)、化合物28、または化合物28及びルクソリチニブ(18424)で24時間処置し、次いでウエスタンブロット分析に供して、以下のタンパク質:ホスホ−Stat3 Y705、ホスホ−Akt S473、Pim2、c−Myc、ホスホ−p70S6K、ホスホ(phosho)−S6、ホスホ−Bad S112及びアクチンについてプローブした。図4は、Pim2のIL10誘発性発現が、ルクソリチニブ(JAK1/JAK2阻害剤(inhibitior))により遮断されることを示す。IL6及びIL10は、JAK1活性に依存する、Pim2の発現を通して細胞生存を促進する。図4は、組み合わされた化合物28及びルクソリチニブ処置の存在下でc−Myc及びP−S6の相乗的減少も示す。c−Mycタンパク質の減少は、併用処置の相乗効果に関与し得る。
ファイファー細胞を、IL10を伴ってまたは伴わずに、ビヒクル(DMSO)、化合物7、化合物28、または化合物28及び化合物7で24時間処置し、次いでウエスタンブロット分析に供して、以下のタンパク質:ホスホ−Stat3 Y705、ホスホ−Akt S473、Pim2、c−Myc、ホスホ−p70S6K、ホスホ(phosho)−S6、ホスホ−Bad S112及びアクチンについてプローブした。図5は、Pim2のIL10−誘発性発現が、選択的JAK1阻害剤(化合物7)により遮断されることを示す。
細胞成長及びBCR経路阻害に対する感受性に及ぼすIL−10の効果を試験するため、ファイファー細胞系統をDLBCLのモデル系として使用した。ファイファー細胞は、DLBCLの胚中心B細胞(GCB)サブタイプのものであり、PI3Kδを発現し、PI3Kδ阻害に感受性であり、上述のように複数のサイトカインに反応してJAK/STAT経路を活性化させると示されている。ファイファー細胞を、IL−10及び1μMの化合物16の存在下または不在下で、様々な濃度の化合物28で3日間処置し、細胞成長を、ATP読み取りを使用して測定した(下記の表を参照されたい)。図6に示すように、IL−10の存在は、化合物28の作用強度を約10倍変えた(IC50=0.67μM、−IL−10;IC50=6.36μM、+IL−10)。JAK1阻害剤である、化合物16の添加は、この効果を逆転させ、ゆえに併用は約50倍より強力であった。この系では、JAK1阻害剤単独は効果を有さなかった(IC50>1μM)。さらに、図7に示すように(10%FBS+IL10中で3日間処置されたファイファー細胞のアネキシン−V染色を示す;化合物16は、1μMで試験された)、JAK1シグナル伝達と一緒となったPI3Kδの阻害は、アポトーシスの増加をもたらしが、どちらの薬剤も単独では有意な効果を有さなかった。
下流シグナル伝達経路に及ぼす効果を評価するために、ファイファー細胞を化合物28+/−化合物16で4時間処置し、次いで、IL−10で15分間刺激した。抽出物をpAKT及びpSTAT3についてウエスタンブロット法により分析した。図8に示すように、AKT経路は、ファイファー細胞において恒常的に活性化された。PI3Kδシグナル伝達の遮断は、pAKTの完全な阻害をもたらし、一方でJAK1阻害剤での処置は効果を有さなかった。対照的に、化合物16は、STAT3リン酸化の阻害をもたらし、一方でPI3Kδ阻害剤はもたらさなかった。両化合物の併用は、両方の経路を遮断するために必要とされた。
また、本発明は、下記のものを包含する。
[発明1]
それを必要とする患者において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫、毛髪様細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾辺縁帯リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、形質細胞白血病、髄外形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫(無症候性骨髄腫として公知)、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)、及び胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB−DLBCL)から選択される疾患を処置する方法であって、前記患者に:(a)JAK1及び/またはJAK2の阻害剤;及び(b)PI3Kδの阻害剤を投与することを含み;
(a)JAK1及び/またはJAK2の前記阻害剤が:
3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;
3−[1−(6−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;
3−(1−[1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルピロリジン−3−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;
4−[(4−{3−シアノ−2−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル;
4−[(4−{3−シアノ−2−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]プロピル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル;
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
[3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
[トランス−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
4−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェノキシ}ピペリジン−1−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ブタンニトリル;
5−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド;
5−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド;
{1−(シス−4−{[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−[(エチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−({[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−({[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−({[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
((2R,5S)−5−{2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−イミダゾ[4,5−d]チエノ[3,2−b]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセトニトリル;
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド;
及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩から選択され;
(b)PI3Kδの前記阻害剤が:
7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン;
(S)−7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン;
4−[1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−{1−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−3−イル}−3−メトキシベンゾニトリル;
4−[1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−[1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル]−3−メトキシベンゾニトリル;
5−{3−[1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−6−シアノ−2−エトキシ−5−メチルフェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
4−{3−[1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル}ピロリジン−2−オン;及び
N−{1−[5−クロロ−8−(3−フルオロフェニル)シンノリン−7−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
4−クロロ−3’−フルオロ−3−メチル−6−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル]ビフェニル−2カルボニトリル;
及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩から選択される、前記方法。
[発明2]
JAK1及び/またはJAK2の前記阻害剤が:
(R)−3−[1−(6−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;
(R)−3−(1−[1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルピロリジン−3−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;
(R)−4−[(4−{3−シアノ−2−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル;
(R)−4−[(4−{3−シアノ−2−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]プロピル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル;
(R)−4−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェノキシ}ピペリジン−1−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ブタンニトリル;
(S)−3−[1−(6−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;
(S)−3−(1−[1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルピロリジン−3−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;
(S)−4−[(4−{3−シアノ−2−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル;
(S)−4−[(4−{3−シアノ−2−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]プロピル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル;
(S)−4−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェノキシ}ピペリジン−1−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ブタンニトリル;
及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩から選択される、発明1に記載の方法。
[発明3]
JAK1及び/またはJAK2の前記阻害剤が、(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩である、発明1に記載の方法。
[発明4]
JAK1及び/またはJAK2の前記阻害剤が、(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリルリン酸塩である、発明1に記載の方法。
[発明5]
JAK1及び/またはJAK2の前記阻害剤が、{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩である、発明1に記載の方法。
[発明6]
JAK1及び/またはJAK2の前記阻害剤が、{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルアジピン酸塩である、発明1に記載の方法。
[発明7]
JAK1及び/またはJAK2の前記阻害剤が、4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド、またはその医薬的に許容され得る塩である、発明1に記載の方法。
[発明8]
PI3Kδの前記阻害剤が:
(S)−4−(3−((S)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
(R)−4−(3−((S)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
(S)−4−(3−((R)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
(R)−4−(3−((R)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
(N−{(1S)−1−[5−クロロ−8−(3−フルオロフェニル)シンノリン−7−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン;
及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩から選択される、発明1に記載の方法。
[発明9]
PI3Kδの前記阻害剤が、(S)−7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、またはその医薬的に許容され得る塩である、発明1に記載の方法。
[発明10]
PI3Kδの前記阻害剤が、4−[1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−[1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル]−3−メトキシベンゾニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩である、発明1に記載の方法。
[発明11]
PI3Kδの前記阻害剤が、5−{3−[1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−6−シアノ−2−エトキシ−5−メチルフェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド、またはその医薬的に許容され得る塩である、発明1に記載の方法。
[発明12]
PI3Kδの前記阻害剤が、(N−{(1S)−1−[5−クロロ−8−(3−フルオロフェニル)シンノリン−7−イル]エチル}−9H−プリン−6−アミン、またはその医薬的に許容され得る塩である、発明1に記載の方法。
[発明13]
前記疾患が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、発明1に記載の方法。
[発明14]
前記疾患が、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)または胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB−DLBCL)である、発明1に記載の方法。
[発明15]
JAK1及び/またはJAK2の前記阻害剤及びPI3Kδの前記阻害剤が同時投与される、発明1に記載の方法。
[発明16]
JAK1及び/またはJAK2の前記阻害剤及びPI3Kδの前記阻害剤が逐次投与される、発明1に記載の方法。
[発明17]
それを必要とする患者において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を処置する方法であって、前記患者に(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩;及び(7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む、前記方法。
[発明18]
それを必要とする患者において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を処置する方法であって、前記患者に{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩;及び7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む、前記方法。
[発明19]
それを必要とする患者において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を処置する方法であって、前記患者に4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド、またはその医薬的に許容され得る塩;及び7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む、前記方法。
Claims (21)
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)、及び胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB−DLBCL)から選択される疾患の処置を必要とする患者に、(a)JAK1の阻害剤;及び(b)PI3Kδの阻害剤を同時または逐次投与することによって前記疾患を処置するために用いるための、JAK1の阻害剤及びPI3Kδの阻害剤を含む医薬組成物であって、
(a)前記JAK1の阻害剤が
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド;
((2R,5S)−5−{2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−イミダゾ[4,5−d]チエノ[3,2−b]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセトニトリル;
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド;
及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩から選択され;
(b)前記PI3Kδの阻害剤が
7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン;及び
4−{3−[1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル}ピロリジン−2−オン;
及びそれらのエナンチオマー及びジアステレオマー;
及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩から選択される、
前記医薬組成物。 - 前記JAK1の阻害剤が、{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩であり、前記PI3Kδの阻害剤が、7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記JAK1の阻害剤が、{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルアジピン酸塩である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記JAK1の阻害剤が、4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド、またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記PI3Kδの阻害剤が:
(S)−4−(3−((S)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
(R)−4−(3−((S)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
(S)−4−(3−((R)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
(R)−4−(3−((R)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩から選択される、
請求項1、3または4に記載の医薬組成物。 - 前記PI3Kδの阻害剤が、(S)−7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項1〜4いずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項1〜6いずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)である、請求項1〜6いずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB−DLBCL)である、請求項1〜6いずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記JAK1の阻害剤及び前記PI3Kδの阻害剤が同時投与される、請求項1〜9いずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記JAK1の阻害剤及び前記PI3Kδの阻害剤が逐次投与される、請求項1〜9いずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記JAK1の阻害剤が、((2R,5S)−5−{2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−イミダゾ[4,5−d]チエノ[3,2−b]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項1、5または6に記載の医薬組成物。
- 前記JAK1の阻害剤が、4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド、またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項1、5または6に記載の医薬組成物。
- 前記PI3Kδの阻害剤が、(S)−4−(3−((S)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン、またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項1、3、4または5に記載の医薬組成物。
- 前記PI3Kδの阻害剤が、(R)−4−(3−((S)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン、またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項1、3、4または5に記載の医薬組成物。
- 前記PI3Kδの阻害剤が、(S)−4−(3−((R)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン、またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項1、3、4または5に記載の医薬組成物。
- 前記PI3Kδの阻害剤が、(R)−4−(3−((R)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン、またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項1、3、4または5に記載の医薬組成物。
- 前記JAK1の阻害剤が、{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩であり、前記PI3Kδの阻害剤が、
(S)−4−(3−((S)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
(R)−4−(3−((S)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
(S)−4−(3−((R)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
(R)−4−(3−((R)−1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の処置を必要とする患者において該処置に用いるための、JAK1の阻害剤およびPI3Kδの阻害剤を含む医薬組成物であって、前記JAK1の阻害剤が、{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩であり;前記PI3Kδの阻害剤が、7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、またはその医薬的に許容され得る塩である、前記医薬組成物。
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の処置を必要とする患者において該処置に用いるための、JAK1の阻害剤およびPI3Kδの阻害剤を含む医薬組成物であって、前記JAK1の阻害剤が、4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド、またはその医薬的に許容され得る塩であり;前記PI3Kδの阻害剤が、7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、またはその医薬的に許容され得る塩である、前記医薬組成物。
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の処置に用いるための、JAK1の阻害剤およびPI3Kδの阻害剤を含む医薬組成物であって、
(a)前記JAK1の阻害剤が、
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド;
((2R,5S)−5−{2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−イミダゾ[4,5−d]チエノ[3,2−b]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセトニトリル;
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド;
及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩から選択され;
(b)前記PI3Kδの阻害剤が
7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン;及び
4−{3−[1−(4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル]−5−クロロ−2−エトキシ−6−フルオロフェニル}ピロリジン−2−オン;
及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩から選択される、
前記医薬組成物。
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