ES2829914T3 - Tratamiento de enfermedades malignas de células B mediante una combinación de inhibidor de JAK y PI3K - Google Patents

Tratamiento de enfermedades malignas de células B mediante una combinación de inhibidor de JAK y PI3K Download PDF

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Abstract

Un inhibidor de JAK1 y/o JAK2, y un inhibidor de PI3Kδ, para su uso en un método para tratar una enfermedad seleccionada de linfoma difuso de células B grandes, linfoma difuso de células B grandes del tipo activado por células B (ABC) (ABC-DLBCL), y linfoma difuso de células B grandes de células B del centro germinal (GBC) GBCDLBCL) en un paciente con necesidad de ello, en donde el método comprende administrar a dicho paciente: (a) un inhibidor de JAK1 y/o JAK2; y (b) un inhibidor de PI3Kδ, en donde (a) dicho inhibidor de JAK1 y/o JAK2 se selecciona de: 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3-(1-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrilo; 4-[(4-{3-ciano-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propil}piperazin-1-il)carbonil]-3- fluorobenzonitrilo; 4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-il]propil}piperazin-1-il)carbonil]-3- fluorobenzonitrilo; {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1- il]azetidin-3-il}acetonitrilo; 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]piperidina-1-carboxamida; [3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)azetidin-3-il]acetonitrilo; [trans-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4- il]carbonil}piperazin-1-il)ciclobutil]acetonitrilo; {trans-3-(4-{[4-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7Hpirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7Hpirrolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrilo; 4-(4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorofenoxi}piperidin-1-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1- il]butanonitrilo; 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilpirazina-2- carboxamida; 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2- trifluoro-1-metil etil]benzamida; 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilpirazina-2- carboxamida; {1-(cis-4-{[6-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol- 1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo; {1-(cis-4-{[4-[(etilamino)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol- 1-il]azetidin-3-il} acetonitrilo; {1-(cis-4-{[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrilo; {1-(cis-4-{[4-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrilo; {1-(cis-4-{[4-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo; {trans-3-(4-{[4-({[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7Hpirrolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3-(4-{[4-({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7Hpirrolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3-(4-{[4-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7Hpirrolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3-(4-{[4-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrilo; ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo; 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]benzamida; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mencionados anteriormente; y (b) dicho inhibidor de PI3Kδ se selecciona de: 7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 4-[1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-cloro-2-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]azetidin-3-il}-3- metoxibenzonitrilo; 4-[1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-cloro-2-[1-(2-hidroxietil)azetidin-3-il]-3- metoxibenzonitrilo; 5-{3-[1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-ciano-2-etoxi-5-metilfenil}-N,N-dimetilpiridina-2- carboxamida; 4-{3-[1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil}pirrolidin-2-ona; y N-{1-[5-cloro-8-(3-fluorofenil)cinnolin-7-il]etil}-9H-purin-6-amina; 4-cloro-3'-fluoro-3-metil-6-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]bifenil-2-carbonitrilo; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mencionados anteriormente.

Description

DESCRIPCIÓN
T ratamiento de enfermedades malignas de células B mediante una combinación de inhibidor de JAK y PI3K CAMPO TÉCNICO
Esta invención se refiere a una combinación de inhibidores de JAK1 y/o JAK2 e inhibidores de PI3K5 para su uso en métodos para tratar enfermedades malignas de células B.
ANTECEDENTES
El receptor de células B (BCR) está presente tanto en las células B normales como en la mayoría de las malignas. El acoplamiento del BCR proporciona importantes señales de supervivencia y la interrupción de la señal BCR puede provocar la muerte de las células B. Los estudios realizados con ARNip para inhibir la expresión de BCR han demostrado que la señalización constitutiva por el BCR es crítica para la supervivencia y proliferación de los linfomas de células B humanos. La función principal de la señalización de BCR en estas células parece ser la activación de la tirosina quinasa del bazo (Syk) que a su vez lleva a varios eventos en sentido descendente que promueven la supervivencia celular, incluyendo la activación de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K), y AKT. Una serie de enfermedades malignas de células B, incluyendo los linfomas difusos de células B grandes (DLBCL), han demostrado que son particularmente dependientes de las señales de supervivencia de BCR como lo demuestra su sensibilidad a la inhibición genética y farmacológica de los componentes de señalización de BCR in vitro. Se ha demostrado que las células de DLBCL se acoplan con PI3K, aumentando las señales de supervivencia y la señalización de NF-kB antiapoptótica y que la inhibición de la vía PI3K/AKT se sinergiza con la inhibición de NF-kB para matar líneas celulares de DLBCL in vitro.
La activación aberrante de las JAK, a través de la producción de citoquinas y factores de crecimiento, también se ha asociado con una mayor proliferación y supervivencia de células malignas en varios tipos de tumores. Las JAK activan una serie de vías en sentido descendente implicadas en la proliferación y supervivencia de células malignas, incluyendo las STAT, una familia de importantes factores de transcripción latentes. De relevancia clínica, se ha descubierto que los niveles en suero de IL-10 e IL-6, que señalan a través de las JAK, son elevados en pacientes con DLBCL en comparación con los controles normales (Gupta et al, 2012). Además, se demostró que los pacientes con niveles elevados de IL-10 en suero tenían una supervivencia libre de eventos más corta (Gupta et al, 2012). Dentro de la familia de las JAK quinasas, se ha demostrado que JAK1 coopera con JAK2, JAK3, y TYK2 y que desempeña una función dominante en la mediación de la señalización de una serie de citoquinas inflamatorias incluyendo IL-6, IL10 e interferón.
En DLBCL, la activación de la vía JAK se produce a través de mecanismos tanto autocrinos como paracrinos. En las células tumorales, la señalización de BCR lleva a una mayor producción de IL-6 e IL-10 mediante la activación de la vía NF-kB (Lam et al, 2008). Se ha caracterizado un subconjunto de DLBCL por tener una alta expresión de STAT3, IL-6 y/o IL-10 y se ha demostrado que la inhibición de JAK es citotóxica en estas líneas celulares de DLBCL y sinergiza con inhibidores de NF-kB. Además de la activación de la vía JAK/STAT a través de vías autocrinas, el compartimento estromal también puede proporcionar una fuente de estas citoquinas de manera paracrina (Hodge et al, 2005).
Por estas razones, hay una necesidad de desarrollar nuevas terapias que puedan usarse para tratar las enfermedades malignas de células B, como DLBCL. Esta invención está dirigida a esta y otras necesidades.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1A representa el sondeo de análisis de transferencia Western para IL6 e IL10 para varias líneas celulares de DLBCL.
La FIG. 1B representa el análisis de transferencia Western para actina y p-Stat3 para células Pfeiffer tratadas con IL6 o IL10.
La FIG. 2A representa el % de inhibición en el ensayo de proliferación celular en células Pfeiffer en función de la concentración del Compuesto 28 con vehículo (DMSO), DMSO+IL10 y DMSO+IL10+ruxolitinib.
La FIG. 2B representa el % de inhibición en el ensayo de proliferación celular en células Pfeiffer en función de la concentración del Compuesto 28 con vehículo (DMSO), DMSO+IL10 y DMSO+ IL10+ Compuesto 7.
La FIG. 3 representa el % de inhibición en el ensayo de proliferación celular en células HBL-1 en función de la concentración del Compuesto 28 con vehículo (Dm So ), DMSO+IL10 y DMSO+IL10+ruxolitinib.
La FIG. 4 representa el análisis de transferencia Western de células Pfeiffer después del tratamiento con vehículo (DMSO), ruxolitinib, Compuesto 28 o Compuesto 28 y ruxolitinib con o sin IL10.
La FIG. 5 representa el análisis de transferencia Western de células Pfeiffer después del tratamiento con vehículo (DMSO), Compuesto 7, Compuesto 28 o Compuesto 28 y Compuesto 7 con o sin IL 10.
La FIG. 6 representa el % de inhibición en el ensayo de proliferación celular en células Pfeiffer en función de la concentración del Compuesto 28 con vehículo (Dm So ), DMSO+IL 10 y DMSO+IL 10+Compuesto 16.
La FIG. 7 representa la tinción con anexina-V de células Pfeiffer tratadas con el compuesto 28 /- Compuesto 16, que muestra una inducción de apoptosis sinérgica de la terapia de combinación.
La FIG. 8 representa el análisis de transferencia Western de células de Pfeiffer después del tratamiento con Compuesto 28 /- Compuesto 16 que muestra el efecto sobre STAT3 y pAKT.
SUMARIO
La presente solicitud proporciona un inhibidor de JAK1 y/o JAK2, y un inhibidor de PI3K5, para su uso en un método para tratar una enfermedad seleccionada de linfoma difuso de células B grandes, linfoma difuso de células B grandes del tipo activado por células B (ABC) (ABC-DLBCL), y linfoma difuso de células B grandes de células B del centro germinal (GBC) GBC-DLBCL) en un paciente con necesidad de ello, en donde el método comprende administrar a dicho paciente: (a) un inhibidor de JAK1 y/o JAK2; y (b) un inhibidor de PI3K5, en donde el inhibidor de JAK1 y/o JAK2; y el inhibidor de PI3K5 se definen en las reivindicaciones.
En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 se selecciona de:
3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo;
3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo;
3- (1-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo; 4- [(4-{3-ciano-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propil}piperazin-1 -il)carbonil]-3-fluorobenzonitrilo; 4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-1 -il]propil}piperazin-1 -il)carbonil]-3-fluorobenzonitrilo; {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo;
4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidina-1-carboxamida;
[3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(1 -{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitrilo;
[trans-1 -[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-3-(4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperazin-1 -il)ciclobutil]acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
4- (4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorofenoxi}piperidin-1-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]butanenitrilo;
5- {3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-N-isopropilpirazine-2-carboxamida;
4- {3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-2,5-difluoro-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida;
5- {3-(cianometil)-3-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-N-isopropilpirazine-2-carboxamida; {1-(cis-4-{[6-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo;
{1-(cis-4-{[4-[(etilamino)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo;
{1-(cis-4-{[4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo;
{1-(cis-4-{[4-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -i l]azetid i n-3-il}acetonitri lo;
{1-(cis-4-{[4-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-({[(1 S)-2-hidroxi-1 -metiletil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1 -il)-1 -[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
((2R,5S)-5-{2-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1 -il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo;
4-[3-(cianometil)-3-(3’,5’-dimetil-1 H,1 ’H-4,4’-bipirazol-1 -il)azetidin-1 -il]-2,5-difluoro-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]benzamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mencionados anteriormente.
En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K5 se selecciona de:
7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
(S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
4-[1 -(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil]-6-cloro-2-{1 -[(2S)-2-hidroxipropil]azetidin-3-il}-3-metoxibenzonitrilo;
4- [1 -(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil]-6-cloro-2-[1 -(2-hidroxietil)azetidin-3 -il]-3 -metoxibenzonitrilo;
5- {3-[1-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-ciano-2-etoxi-5-metilfenil}-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida;
4-{3-[1 -(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil]-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil}pirrolidin-2-ona; y N-{1-[5-cloro-8-(3-fluorofenil)cinnolin-7-il]etil}-9H-purin-6-amina;
4-cloro-3’-fluoro-3-metil-6-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]bifenil-2-carbonitrilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mencionados anteriormente.
La presente solicitud también proporciona un inhibidor de JAK1 y/o JAK2 para su uso en combinación con un inhibidor de PI3K5 para el tratamiento de linfoma difuso de células B grandes, linfoma difuso de células B grandes del tipo activado por células B (ABC) (ABC-DLBCL), y linfoma difuso de células B grandes de células B del centro germinal (GBC) (GBC-DLBCL), como se define en las reivindicaciones.
También se describe el uso de un inhibidor de JAK1 y/o JAK2 y un inhibidor de PI3K5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad maligna de células B o cualquiera de las enfermedades incorporadas en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente solicitud proporciona, entre otras cosas, (a) un inhibidor de JAK1 y/o JAK2; y (b) un inhibidor de PI3K5 para su uso en un método para tratar una enfermedad seleccionada de linfoma difuso de células B grandes, linfoma difuso de células B grandes del tipo activado por células B (ABC) (ABC-DLBCL), y linfoma difuso de células B grandes de células B del centro germinal (GBC) (GBC-DLBCL) en un paciente con necesidad de ello, que comprende administrar a dicho paciente: (a) un inhibidor de JAK1 y/o JAK2; y (b) un inhibidor de PI3K5.
En algunas realizaciones, la enfermedad es el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
En algunas realizaciones, la enfermedad es linfoma difuso de células B grandes del tipo activado por células B (ABC) (ABC-DLBCL) o linfoma difuso de células B grandes de células B del centro germinal (GCB) (GCB-DLBCL).
En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 y el inhibidor de PI3K5 se administran simultáneamente.
En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 y el inhibidor de PI3K5 se administran secuencialmente.
En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 es selectivo para JAK1 y JAK1 sobre JAK3 y TYK2. En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 es selectivo para JAK1 sobre JAK2, JAK3 y TYK2. Por ejemplo, algunos de los compuestos descritos en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, inhiben preferentemente JAK1 sobre uno o más de JAK2, JAK3 y TYK2. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben JAK1 preferentemente sobre JAK2 (por ejemplo, tienen una proporción de IC50 de JAK1/JAK2 >1). En algunas realizaciones, los compuestos o sales son aproximadamente 10 veces más selectivos para JAK1 que para JAK2. En algunas realizaciones, los compuestos o sales son aproximadamente 3 veces, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 15 veces o aproximadamente 20 veces más selectivos para JAK1 sobre JAK2 como se calcula midiendo IC50 a 1 mM de ATP (por ejemplo, ver el Ejemplo A).
En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 es 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanonitrilo. En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 es (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo (ruxolitinib; también conocido como INCBO 18424). El ruxolitinib tiene una IC50 de menos de 10 nM a ATP 1 mM (ensayo A) en JAK1 y JAK2. 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanonitrilo y ruxolitinib pueden elaborarse mediante el procedimiento descrito en la US 7.598.257 (Ejemplo 67), presentada el 12 de diciembre de 2006. En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 es la sal del ácido fosfórico de (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]propanonitrilo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 es un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la Tabla 1 son inhibidores selectivos de JAK1 (selectivos sobre JAK2, JAK3 y TYK2). Las IC50 obtenidas por el método del Ensayo A a ATP 1 mM se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
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(continuación)
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continuación
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000013_0001
En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 es {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 es sal de ácido adípico de {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 es 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-2,5-difluoro-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 se selecciona de (R)-3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo, (R)-3-(1 -[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo, (R)-4-[(4-{3-ciano-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propil}piperazin-1-il)carbonil]-3-fluorobenzonitrilo, (R)-4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-1 -il]propil}piperazin-1-il)carbonil]-3-fluorobenzonitrilo, o (R)-4-(4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorophenoxi}piperidin-1-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butanenitrilo, (S)-3-[1 -(6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo, (S)-3-(1 -[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo, (S)-4-[(4-{3-ciano-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propil}piperazin-1 -il)carbonil]-3-fluorobenzonitrilo, (S)-4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-1 -il]propil}piperazin-1 -il)carbonil]-3-fluorobenzonitrilo, (S)-4-(4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorophenoxi}piperidin-1-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]butanenitrilo; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mencionados anteriormente.
En algunas realizaciones, los compuestos de la Tabla 1 se preparan mediante los procedimientos sintéticos descritos en la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2010/0298334, presentada el 21 de mayo de 2010, Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2011/0059951, presentada el 31 de agosto de 2010, Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2011/0224190, presentada el 9 de marzo de 2011, Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2012/0149681, presentada el 18 de noviembre de 2011, Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2012/0149682, presentada el 18 de noviembre de 2011, Publicación de Patente de Estados Unidos 2013/0018034, presentada el 19 de junio de 2012, Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2013/0045963, presentada el 17 de agosto de 2012, y Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2014/0005166, presentada el 17 de mayo de 2013.
En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 se selecciona de los compuestos de la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2010/0298334, presentada el 21 de mayo 2010, Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2011/0059951, presentada el 31 de agosto de 2010, Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2011/0224190, presentada el 9 de marzo de 2011, Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2012/0149681, presentada el 18 de noviembre de 2011, Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2012/0149682, presentada el 18 de noviembre de 2011, Publicación de Patente de Estados Unidos 2013/0018034, presentada el 19 de junio de 2012, Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2013/0045963, presentada el 17 de agosto de 2012, y la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2014/0005166, presentada el 17 de mayo de 2013.
Los inhibidores de PI3K5 descritos en la presente pueden ser selectivos. Por "selectivo" se entiende que el compuesto se une o inhibe una quinasa con mayor afinidad o potencia, respectivamente, en comparación con por lo menos otra quinasa. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente son inhibidores selectivos de PI3K5 (por ejemplo, sobre PI3Ka, PI3Kp y PI3Ky). En algunas realizaciones, la selectividad puede ser por lo menos aproximadamente 2 veces, 5 veces, 10 veces, por lo menos aproximadamente 20 veces, por lo menos aproximadamente 50 veces, por lo menos aproximadamente 100 veces, por lo menos aproximadamente 200 veces, por lo menos aproximadamente 500 veces o por lo menos aproximadamente 1000 veces. La selectividad puede medirse mediante métodos rutinarios en la técnica. En algunas realizaciones, la selectividad puede probarse a la concentración de Km ATP de cada enzima. En algunas realizaciones, la selectividad de los compuestos descritos en la presente puede determinarse mediante ensayos celulares asociados con la actividad de quinasa de PI3K particular.
En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K5 es un compuesto que se muestra en la Tabla 2. Los compuestos de la Tabla 2 se han probado en el Ensayo B y se ha demostrado que son inhibidores de PI3K5 con las IC50 en la Tabla 2.
Tabla 2
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(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000016_0001
En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K5 se selecciona de:
(S)-4-(3-((S)-1-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona; (R) -4-(3-((S)-1-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona; (S) -4-(3-((R)-1-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona; (R)-4-(3-((R)-1-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona; N-{(1S)-1-[5-cloro-8-(3-fluorofenil)cinolin-7-il]etil}-9H-purin-6-amina;
y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mencionados anteriormente.
En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K5 es (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K5 es 4-[1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-cloro-2-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]azetidin-3-il}-3-metoxibenzonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K5 es 4-[1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-cloro-2-[1-(2-hidroxietil)azetidin-3-il]-3-metoxibenzonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K5 es 5-{3-[1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-ciano-2-etoxi-5-metilfenil}-N,N-dimetilpiridin-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K5 se selecciona de:
4-[(R)-1 -(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil]-6-cloro-2-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]azetidin-3-il}-3-metoxibenzonitrilo;
4- [1 (R)-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil]-6-cloro-2-[1 -(2-hidroxietil)azetidin-3-il]-3-metoxibenzonitrilo;
5- {3-[1 (R)-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-ciano-2-etoxi-5-metilfenil}-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida;
4-[(S)-1 -(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil]-6-cloro-2-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]azetidin-3-il}-3-metoxibenzonitrilo;
4- [1 (S)-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil]-6-cloro-2-[1 -(2-hidroxietil)azetidin-3-il]-3-metoxibenzonitrilo;
5- {3-[1 (S)-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-ciano-2-etoxi-5-metilfenil}-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mencionados anteriormente.
En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K5 es un compuesto de la Publicación de Patente de Estados Unidos N° US 2011/0015212, presentada el 28 de junio de 2010, Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2013/0059835, presentada el 31 de agosto de 2013, Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2011/0183985, presentada el 17 de diciembre de 2010, o la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2012/0157430, presentada el 19 de diciembre de 2011.
En algunas realizaciones, los compuestos de la Tabla 2 se preparan mediante los métodos de la Publicación de Patente de Estados Unidos N° US 2011/0015212, presentada el 28 de junio de 2010, Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2013/0059835, presentada el 31 de agosto de 2013, Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2011/0183985, presentada el 17 de diciembre de 2010 o la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2012/0157430, presentada el 19 de diciembre de 2011.
En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 es (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, o un fármaco sal aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 es {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el inhibidor de PI3K5 es 7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 es 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-2,5-difluoro-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y el inhibidor de PI3K5 es 7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente solicitud proporciona un método para tratar el linfoma difuso de células B grandes en un paciente con necesidad de ello, que comprende administrar a dicho paciente (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el inhibidor de PI3K5 es (7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente solicitud proporciona un método para tratar el linfoma difuso de células B grandes en un paciente con necesidad de ello, que comprende administrar a dicho paciente {1-{1 -[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente solicitud proporciona un método para tratar el linfoma difuso de células B grandes en un paciente con necesidad de ello, que comprende administrar a dicho paciente 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljazetidin-1 -il}-2,5-difluoro-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletiljbenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Se pretenden todos los estereoisómeros, como enantiómeros y diastereómeros, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conocen en la técnica métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos, como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. En algunas realizaciones, el compuesto tiene la configuración (R). En algunas realizaciones, el compuesto tiene la configuración (S).
La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye recristalización fraccional usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal, ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoisoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano, y similares.
La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo mediante elución en una columna preparada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la técnica puede determinar la composición de solvente de elución adecuada.
Los compuestos descritos en la presente también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas son el resultado del intercambio de un enlace sencillo con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetona-enol, pares amida-ácido imídico, pares lactama-lactima, pares enamina-imina y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H- isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada.
Los compuestos descritos en la presente también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
El término "compuesto", como se usa en la presente, se pretende que incluya todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos identificados en la presente por nombre o estructura como una forma tautomérica particular se pretende que incluyan otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.
Todos los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden estar aislados.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está por lo menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos descritos en la presente. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 60%, por lo menos aproximadamente el 70%, por lo menos aproximadamente el 80%, por lo menos aproximadamente el 90%, por lo menos aproximadamente el 95%, por lo menos aproximadamente el 97%, o por lo menos aproximadamente el 99% en peso de los compuestos descritos en la presente, o una sal de los mismos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son rutinarios en la técnica.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Las expresiones "temperatura ambiente" y o "rt" como se usan en la presente, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 20° C a aproximadamente 30° C.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (ACN). Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.
1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Como se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente", usado indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente humanos.
En algunas realizaciones, los inhibidores se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico. En algunas realizaciones, la dosificación del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a un paciente o individuo es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 g, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 1 mg a 50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg.
Como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) como disminuir la gravedad de la enfermedad.
Terapias de combinación
Uno o más agentes farmacéuticos adicionales como, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, así como Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, c-MET, VEGFR, PDGFR, cKit, IGF-1R, RAF, FAK, Akt mTOR, PlM e inhibidores de la quinasa AKT (por ejemplo, AKT1, AKT2 o AkT3) como, por ejemplo, los descritos en la WO 2006/056399, u otros agentes como anticuerpos terapéuticos pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociados a PI3K. El uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden administrarse a un paciente simultánea o secuencialmente.
Los ejemplos de anticuerpos para su uso en terapia de combinación incluyen, pero no están limitados a, Trastuzumab (por ejemplo, anti-HER2), Ranibizumab (por ejemplo, anti-VEGF-A), Bevacizumab (nombre comercial Avastin, por ejemplo, anti-VEGF, Panitumumab (por ejemplo, anti-EGFR), Cetuximab (por ejemplo, anti-EGFR), Rituxan (anti-CD20) y anticuerpos dirigidos a c-MET.
Pueden usarse uno o más de los siguientes agentes en combinación con los compuestos de la presente invención y se presentan como una lista no limitativa: un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778, 123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos contra EGFR, Gleevec™, intrón, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, mostaza uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromano, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, ELOXATIN™, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, Teniposida 17.alfa.-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronaacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, anastrozol, letrozol, capecitabina, reloxafina, droloxafina, hexametilmelamina, avastina, herceptina, bexxar, velcade, zevalin, trisenox, xeloda, vinorelbina, porfimer, erbitux, liposomal, thiotepa, altretamina, melfalan, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, exemestano, fulvestrant, ifosfomida, rituximab, C225, campath, clofarabina, cladribina, afidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabina, Sml1, fludarabina, pentostatina, triapina, didox, trimidox, amidox, 3-AP, MDL-101,731, bendamustina (Treanda), ofatumumab o GS-1101 (también conocido como CAL-101).
Los agentes quimioterapéuticos de ejemplo incluyen inhibidores de proteosomas (por ejemplo, bortezomib), talidomida, revlimid y agentes que dañan el ADN como melfalán, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etopósido, carmustina y similares.
Los esteroides de ejemplo incluyen corticosteroides como dexametasona o prednisona.
Los inhibidores de Bcr-Abl de ejemplo incluyen los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de los géneros y especies divulgados en la Patente de Estados Unidos N° 5.521.184, la WO 04/005281 y la U.S. N2 de Serie 60/578.491.
Los inhibidores de Flt-3 adecuados de ejemplo incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se divulga en la WO 03/037347, la WO 03/099771 y la WO 04/046120.
Los inhibidores de RAF adecuados de ejemplo incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se divulga en la WO 00/09495 y la WO 05/028444.
Los inhibidores de FAK adecuados de ejemplo incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se divulga en la WO 04/080980, la WO 04/056786, la WO 03/024967, la WO 01/064655, la WO 00/053595 y la WO 01/014402.
Los inhibidores de mTOR adecuados de ejemplos incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se divulga en la WO 2011/025889.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con uno o más de otros inhibidores de quinasas incluyendo imatinib, en particular para el tratamiento de pacientes resistentes a imatinib u otros inhibidores de quinasas.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con un agente quimioterápico en el tratamiento del cáncer, como el mieloma múltiple, y pueden mejorar la respuesta al tratamiento en comparación con la respuesta al agente quimioterapéutico solo, sin exacerbar sus efectos tóxicos. Ejemplos de agentes farmacéuticos adicionales usados en el tratamiento del mieloma múltiple, por ejemplo, pueden incluir sin limitación, melfalán, melfalán más prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona y Velcade (bortezomib). Otros agentes adicionales usados en el tratamiento del mieloma múltiple incluyen inhibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK quinasa. Los efectos aditivos o sinérgicos son resultados deseables de la combinación de un inhibidor de PI3K de la presente invención con un agente adicional. Además, la resistencia de las células de mieloma múltiple a agentes tales como dexametasona puede ser reversible tras el tratamiento con el inhibidor de PI3K de la presente invención. Los agentes pueden combinarse con el presente compuesto en una forma de dosificación única o continua, o los agentes pueden administrarse simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas.
En algunas realizaciones, se administra un corticosteroide como dexametasona a un paciente en combinación con los compuestos de la invención en donde la dexametasona se administra intermitentemente en lugar de continuamente.
En algunas realizaciones adicionales, pueden administrarse combinaciones de los compuestos de la invención con otros agentes terapéuticos a un paciente antes, durante y/o después de un trasplante de médula ósea o trasplante de células madre.
Formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y pueden administrarse mediante una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (que incluye transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas, incluyendo la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o inyección o infusión; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones farmacéuticas y las formulaciones para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, espráis, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores (excipientes) farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para la administración tópica. Al elaborar las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Al preparar una formulación, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse moliendo para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mesh.
Los compuestos descritos en la presente pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos como molienda en húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de los compuestos descritos en la presente pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, por ejemplo, ver la Solicitud Internacional. N° WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto incluye composiciones que contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 10, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15, de aproximadamente 15 a aproximadamente 20, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25, de aproximadamente 25 a aproximadamente 30, de aproximadamente 30 a aproximadamente 35, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40, de aproximadamente 40 a aproximadamente 45, o de aproximadamente 45 a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto incluye composiciones que contienen de aproximadamente 50 a aproximadamente 100, de aproximadamente 100 a aproximadamente 150, de aproximadamente 150 a aproximadamente 200, de aproximadamente 200 a aproximadamente 250, de aproximadamente 250 a aproximadamente 300, de aproximadamente 350 a aproximadamente 400, o de aproximadamente 450 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 500 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto incluye composiciones que contienen de aproximadamente 500 a aproximadamente 550, de aproximadamente 550 a aproximadamente 600, de aproximadamente 600 a aproximadamente 650, de aproximadamente 650 a aproximadamente 700, de aproximadamente 700 a aproximadamente 750, de aproximadamente 750 a aproximadamente 800, de aproximadamente 800 a aproximadamente 850, de aproximadamente 850 a aproximadamente 900, de aproximadamente 900 a aproximadamente 950, o de aproximadamente 950 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo.
Pueden usarse dosificaciones similares de los compuestos descritos en la presente en los métodos y usos de la invención.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificaciones y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente será determinada habitualmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente uniformemente por toda la composición de tal manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando este último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar los compuestos y composiciones de la presente invención para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede conectarse a una máscara facial, mascarilla o respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden estar basadas en agua en combinación con glicerol y uno o más de otros componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de PEG-glicerina y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen por lo menos aproximadamente 0,1, por lo menos aproximadamente 0,25, por lo menos aproximadamente 0,5, por lo menos aproximadamente 1, por lo menos aproximadamente 2, o por lo menos aproximadamente el 5% en peso del compuesto descrito en la presente. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que se asocian opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado de enfermedad que se esté tratando así como del juicio del practicante clínico que lo atiende, dependiendo de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales o pueden esterilizarse por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos estará típicamente entre 3 y 11, más preferiblemente entre 5 y 9 y lo más preferible entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto descrito en la presente en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contenga de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de ensayo de modelos animales o in vitro.
Las composiciones de la invención pueden incluir además uno o más agentes farmacéuticos adicionales como un agente quimioterapéutico, esteroide, compuesto antiinflamatorio o inmunosupresor, ejemplos de los cuales se enumeran en la presente.
Kits
La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados a Pl3K como cáncer, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente. Tales kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. También pueden incluirse en el kit instrucciones, ya sea en forma de prospectos o etiquetas, que indican las cantidades de los componentes a administrar, las pautas de administración y/o las pautas para mezclar los componentes.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-Hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo
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Paso 1. (4S)-2,2-dimetil-4-vinil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión de bromuro de metil trifenilfosfonio (5,63 g, 15,8 mmol) en tetrahidrofurano (140 ml) se le añadió n-butillitio 2,5 M en hexano (7,35 ml, 18,4 mmol). La solución de color rojo intenso se agitó a 0° C durante 1 h. Luego, se añadió gota a gota una solución de (4R)-4-formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidin-3-carboxilato de terc-butilo (de Aldrich, 3,01 g, 13,1 mmol) en tetrahidrofurano (7,3 ml). a 0° C. La solución roja se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se añadió hexanos a la mezcla de la reacción en una proporción de 4:1 (v/v). La suspensión se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar el compuesto deseado en forma de aceite incoloro (1,92 g, 64%).
Paso 2. [(1S)-1-(hidroximetil)prop-2-en-1-il]carbamato de terc-butilo
A una solución de (4S)-2,2-dimetil-4-vinil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1,90 g, 8,36 mmol) en metanol (83 ml) se le añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,80 g, 4,2 mmol) a 0° C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con una solución de NaHCO3 saturada, se concentró y luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (2x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto deseado como un aceite incoloro (1,187 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 55.81 (1H, m), 5.25 (2H, m), 4.90 (1H, m), 4.25 (1H, br s), 3.67 (2H, m), 1.45 (9H, s) ppm.
Paso 3. [(1S)-1-({[1-(hidroximetil)prop-2-en-1-il]oxi}metil)prop-2-en-l-il]carbamato de terc-butilo
Se cargó un matraz con [(1S)-1-(hidroximetil)prop-2-en-1-il-carbamato de terc-butilo (0,401 g, 2,14 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (59 mg, 0,064 mmol), N,N'-{1S,2S)-ciclohexano-1,2-diilbis[2-(difenilfosfino)-1-naftamida] (150 mg, 0,19 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (78 mg, 0,64 mmol). La mezcla de la reacción se purgó con N2 tres veces y luego se añadieron secuencialmente cloruro de metileno (21,3 ml) y trietilborano 1,0 M en THF (130 gl, 0,13 mmol). Después de agitar durante 10 min, se añadió 2-viniloxirano (0,150 g, 2,14 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con diclorometano y solución de NaHCO3 saturado. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 0-50%/hexanos) para dar el producto deseado (0,271 g, 49%). 1H NMR (300 MHz, CDCh) 55.85 (1H, m), 5.67 (1H, m), 5.84"5.17 (4H, m), 4.83 (1H, m), 4.30 (1H, br s), 3.83 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J=4.5 and 6.9 Hz), 3.54 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J=4.5 and 6.9 Hz), 1.45 (9H, s) ppm.
Paso 4. Acetato de 2-({(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]but-3-en-1-il}oxi)but-3-en-1-ilo
A una mezcla de [(1S)-1-({[1-(hidroximetil)prop-2-en-1-il]oxi}metil)prop-2-en-1-iljcarbamato de terc-butilo (268 mg, 1,04 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió trietilamina (4353,12 mmol). La mezcla se enfrió a 0° C y se añadió gota a gota cloruro de acetilo (150 gl, 2,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se inactivó con agua. La capa orgánica se concentró y el residuo resultante se purificó sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexanos) para dar el producto deseado (0,26 g, 85%). LCMS calculado para C10H18NO3 (M-100+H)+: m/z=200.1. Encontrado: 200.1.
Paso 5. Acetato de {(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5,6-dihidro-2H-piran-2-il}metilo
A un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 500 ml, se le añadió bencilideno(dicloro)(1,3-dimesitilimidazolidin-2-id-2-il)(triciclohexilfosforanil)rutenio (38 mg, 0,044 mmol). Después de purgar con nitrógeno 3 veces, se añadió diclorometano (anhidro, 8 ml) seguido de 2-({(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]but-3-en-1-il}oxi)but-3-en-1-il acetato (265 mg, 0,885 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexanos hasta el 25% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un aceite marrón (0,205 g, 85%). LCMS calculado para C9H14NO5 (M+H-Bu+H)+: m/z=216.1. Encontrado: 216.1. 1H NMR (300 MHz, CDCb) 5 5.94 (0.17H, m), 5.84 (0.83H, m), 5.69 (1H, m), 4.89 (0.13H, m), 4.70 (0.83H, m), 4.25 (1H, m), 4.05 (4H, m), 3.56 (0.13H, m), 3.38 (0.87H, m), 2.04 (2.49H, s), 2.03 (0.51H, m), 1.38 (9h , s) ppm (el producto era una mezcla ~5:1 de isómeros trans y cis).
Paso 6. acetato de [(5S)-5-amino-5,6-dihidro-2H-piran-2-il]metilo
A una solución de acetato de {(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5,6-dihidro-2H-piran-2-il}metilo (205 mg, 0,756 mmol) en cloruro de metileno (5,2 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (1,5 ml, 6,0 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El solvente se eliminó a presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS calculado para C8H14NO3 (M+H)+: m/z=172.1. Encontrado: 172.1.
Paso 7. Acetato de {(5S)-5-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]-5,6-dihidro-2H-piran-2-iljmetilo
Una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (156 mg, 0,727 mmol), acetato de [(5S)-5-amino-5,6-dihidro-2H-piran-2-il]metilo (129 mg, 0,754 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol) en alcohol isopropílico (1,7 ml) se calentó a 90° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se concentró y se purificó con cromatografía ultrarrápida para dar el producto deseado (0,21 g 83%). LCMS calculado para C15H16N3O5S (M+H)+: m/z=350.1. Encontrado: 350.0.
Paso 8. Acetato de {(5S)-5-[(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]tetrahidro-2H-piran-2-il-metilo
Una mezcla de acetato de {(5S)-5-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]-5,6-dihidro-2H-piran-2-il}metilo (210 mg, 0,600 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (0,21 g) en metanol (4,0 ml) se sometió a presión de globo de H2 a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con metanol al 15% en diclorometano) para dar el producto deseado (145 mg, 75%). LCMS calculado para C15H20N3O3S (M+H)+ : m/z=322.1. Encontrado: 322.0.
Paso 9. (1R)-1-{1 -[(3S)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]pirídin-2-il}etanol Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (131 mg, 1,47 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (263 mg, 1,38 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (0,85 ml) y se añadió a una suspensión de acetato de {(5S)-5-[(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]tetrahidro-2H -piran-2-il} metilo (145 mg, 0,451 mmol) en etanol (3,1 ml). La mezcla se agitó a 80° C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (1,0 ml). Se añadió hidróxido de litio (32,4 mg, 1,35 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado como un sólido blanco. (95 mg, 63%). LCMS calculado para C16H20N3O3S (M+H)+ : m/z=334.1. Encontrado: 334.0.
Paso 10: 4-metilbencenosulfonato de ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo y 4-metilbencenosulfonato de ((2S,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]pirídin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
A una solución de (1R)-1-{1-[(3S)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol (100 mg, 0,300 mmol) (paso anterior) en cloruro de metileno (3,4 ml) y piridina (0,146 ml, 1,80 mmol) se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (57,2 mg, 0,300 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1 , 8 mg, 0,015 mmol) a 0° C. La mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró, se diluyó con metanol y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar dos picos. En HPLC analítica (Waters SunFire C18, 2,1 x 50 mm, 5 pM; Caudal 3 ml/min; Volumen de inyección 2 pl; Un gradiente del 2 al 80% de B en 3 minutos (A = agua con TFA al 0,025%, B = acetonitrilo)): Tiempo de retención del primer pico (45,3 mg, 31%) 1,81 min, LCMS calculado para C23H26N3O5S2 (M+H)+ : m/z=488.1. Encontrado: 488.1. Tiempo de retención del segundo pico (8,5 mg, 5,8%) 1,88 min, LCMS calculado para C23H26N3O5S2 (M+H)+ : m/z=488.1. Encontrado: 488.1.
Paso 11. ((2R,5S)-5-{2-[( 1R)-1 -hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1 -il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo Se agitó una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (del primer pico del paso anterior, 27 mg, 0,055 mmol) y cianuro de sodio (4,5 mg, 0,092 mmol) en dimetil sulfóxido (0,4 ml) a 50° C durante 4 h. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con metanol y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C°8, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía hidróxido de amonio al 0,1%, a un caudal de 30 ml/min) para dar el producto deseado (14,5 mg, 76%). LCMS calculado para C17H19N4O2S (M+H)+ : m/z=343.1. Encontrado: 343.0. 1H NMR (DMSO-d6 , 500 MHz) 59.51 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.97 (1H, d, J=5.5 Hz), 5.31 (1H, m), 5.20 (1H, m), 4.31 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.02 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J=17.0 and 4.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J=17.0 and 4.5 Hz), 2.66 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.69 (3H, d, J=6.5 Hz) ppm.
Ejemplo 1a. Hidrato de ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo
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Se cristalizó ((2R,5S)-5-{2-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1 -il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo (52 mg, 0,15 mmol) del Ejemplo 25 a partir de una mezcla de acetonitrilo (8 ml) y agua (4 ml). El cristal de prisma incoloro resultante recogido era adecuado para el análisis de la estructura del cristal por rayos X.
Los datos del cristal muestran: ~0,520 x 0,180 x 0,100 mm, ortorrómbico, P212121, a = 6,962(3) Á , b = 11,531 (4) Á, c = 20,799(7) Á, Vol = 1669,6(10) Á3, Z = 4, T = -100.° C, Peso de la fórmula = 359,42, Densidad = 1,430 g/cm3, p(Mo) = 0,22 mm-1.
La recopilación de datos se realizó en un sistema Bruker SMART APEX-II CCD, radiación MoKalpha, tubo de enfoque estándar, potencia del ánodo = 50 kV x 42 mA, distancia de cristal a placa = 5,0 cm, 512 x 512 píxeles/fotograma, centro del haz = (256.13,253.14), fotogramas totales = 1151, oscilación/fotograma = 0,50°, exposición/fotograma = 10,1 seg/fotograma, integración SAINT, hkl min/max = (-9, 9, -15, 15, -27, 27), entrada de datos a shelx = 17025, datos únicos = 3975, intervalo de dos theta = 3,92 a 55,72°, totalidad a dos theta 55,72 = 99,80%, R (int-xl) = 0,0681, se aplicó corrección SADABS.
La estructura se resolvió usando XS(Shelxtl), refinada usando el paquete de software shelxtl, refinamiento por mínimos cuadrados de matriz completa en F2, factores de dispersión de Int. Tab. Vol C Tablas 4.2.6.8 y 6.1.1.4, número de datos = 3975, número de restricciones = 0, número de parámetros = 235, proporción de datos/parámetro = 16,91, bondad de ajuste en F2 = 1,04, índices R [I>4sigma(I)]R1 = 0,0505, wR2 = 0,1242, índices R (todos los datos) R1 = 0,0769, wR2 = 0,1401, pido de máxima diferencia pico y orificio = 0,724 y -0,277 e/Á3, parámetro de flack refinado = -0,12(13). Todos los átomos de hidrógeno de CH se refinaron usando un modelo de recorrido. Los hidrógenos de OH se encontraron a partir de un mapa de diferencias y se refinaron por completo.
Los resultados mostraron que la unidad asimétrica contiene una molécula y un agua como se muestra con elipsoides térmicos dibujados al nivel de probabilidad del 50%. Se confirmó la estereoquímica en cada uno de los tres estereocentros (como se indica en el nombre y la estructura del compuesto anterior). El parámetro flack se refinó a 0,28(24), indicando el ajuste enantiomérico correcto.
Ejemplo 2. 4-[3-(c¡anomet¡l)-3-(3',5'-d¡met¡l-1H,1’H-4,4’-b¡p¡razol-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l]-2,5-d¡fluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida
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Paso 1:2,4,5-trífluoro-N-[(1S)-2,2,2-trífluoro-1-metiletil]benzamida
A una solución de ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (5,00 g, 28,4 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le añadió N,N-dimetilformamida (40 pl) seguido de la adición de cloruro de oxalilo (3,60 ml, 42,6 mmol). Después de 90 min, se eliminaron los volátiles a presión reducida. El residuo se coevaporó con acetonitrilo (50 ml). Luego, el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml). Esta solución se añadió gota a gota a una mezcla enfriada (baño de hielo) de clorhidrato de (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (5,52 g, 36,9 mmol) (de Synquest, 98% ee) en tolueno (100 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 M (142 ml, 71,0 mmol). Después de la adición, se retiró el baño de hielo y se dejó calentar la reacción a rt. La reacción se agitó durante la noche. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera al 20% (75 ml) y agua (2 x 75 ml), se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar el producto deseado (6,49 g, 84%) que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 59.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.92-7.50 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H) ppm. LCMS calculado para C10H8 F6NO (M+1)+ : m/z=272.0. Encontrado: 272.0.
Paso 2 :2,5-difluoro-4-(3-hidroxiazetidin-1 -il)-N-[( 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletiljbenzamida
Se agitó una mezcla de 2,4,5-trifluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida (6,39 g, 23,6 mmol), clorhidrato de azetidin-3-ol (3,19 g, 28,3 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (8,81 ml, 58,9 mmol) en acetonitrilo (25 ml) a 80° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc (75 ml) y se lavó con HCl 1N (50 ml), NaHCO3 1N (60 ml), salmuera al 20% (50 ml) y agua (75 ml). Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el producto deseado (7,59 g, 91,8%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 58.38 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=12.8, 6.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=12.3, 7.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.74 (dp, J=15.3, 7.6 Hz, 1 h ), 4.62-4.46 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 2h ), 3.71 (m, 2H), 1.29 (d, J=7.1 Hz, 3 H) ppm. LCMS calculado para C13H14F5N2O2 (M+1)+ : m/z=325.1. Encontrado: 325.1.
Paso 3 :2,5-difluoro-4-(3-oxoazetidin-1 -il)-N-[( 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletiljbenzamida
A una solución de 2,5-difluoro-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida (7,57 g, 23,3 mmol) en cloruro de metileno (93 ml) se le añadió diacetato de yodobenceno (9,40 g, 29,2 mmol) y radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (1,82 g, 11,7 mmol) (TEMPO) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO30,5 N (2 x 80 ml), salmuera al 20% (100 ml) y agua (100 ml). Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (75 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 0% al 5% en cloruro de metileno para proporcionar el producto bruto que se recristalizado a partir de MTBE (50 ml) y heptano (100 ml) para dar el producto deseado (5,44 g, 72%) como un sólido incoloro. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 58.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=12.5, 6.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=12.1, 7.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J=2.1 Hz, 4H), 4.86-4.68 (m, 1H), 1.31 (d, J=7.1 Hz, 3H) ppm. LCMS calculado para C13H12F5N2O2 (M+1)+ : m/z=323.1. Encontrado: 323.0.
Paso 4 :4-[3-(cianometilen)azetidin-1 -il]-2,5-difluoro-N-[( 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletiljbenzamida
Se añadió gota a gota cianometilfosfonato de dietilo (1,95 ml, 11,8 mmol) a una solución enfriada (baño de hielo) de terc-butóxido de potasio 1,0 M en THF (11,8 ml, 11,8 mmol) que se diluyó con tetrahidrofurano (12 ml). Se retiró el baño y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 90 min. La solución de reacción se enfrió de nuevo con un baño de hielo. La solución preparada anterior se añadió luego durante 12 min a una solución enfriada (baño de hielo) de 2,5-difluoro-4-(3-oxoazetidin-1-il)-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida (4,00 g, 12,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se inactivó mediante la adición de salmuera al 20% (75 ml) y acetato de etilo (75 ml). Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexanos (del 0% al 30%) para producir el producto deseado (2,6 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.59­ 8.37 (m, 1H), 7.33 (dd, J=12.5, 6.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=12.0, 7.4 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.94-4.75 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 1.31 (d, J=7.1 Hz, 3H) ppm. LCm S calculado para C15H3F5N3O (M+1)+ : m/z=346.1. Encontrado: 346.1.
Paso 5: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletiljbenzamida
Se calentó una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,00 g, 5,15 mmol), 4-[3-(cianometilen)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida (1,78 g, 5,15 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,31 ml, 2,1 mmol) en acetonitrilo (20,2 ml) a 50° C durante la noche. Después de enfriarse, se eliminó el solvente a presión reducida. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS calculado C24H28BF5N5O3 (M+1)+ : m/z=540.2. Encontrado: 540.1.
Paso 6: 4-[3-(cianometil)-3-(3,5'-dimetil-1H-1 'H-4,4'-bipirazol-1 -il)azetidin-1 -il]-2,5-difluoro-N-[( 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]benzamida
Se purgó con nitrógeno una mezcla de 4-{3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1 -il]azetidina-1 -il}-2,5-difluoro-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletiljbenzamida (329 mg, 0,610 mmol), 4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol (206 mg, 1,18 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (110 mg, 0,098 mmol) y carbonato de sodio (320 mg, 3,0 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml)/agua (5 ml)) y se agitó a 110° C durante 1 h. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se concentró. El residuo se purificó primero con gel de sílice (eluyendo con EtOAc/hexanos al 0-100% seguido de metanol/diclorometano al 10%), y luego por LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía 0,1% de hidróxido de amonio, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado (30 mg, 9,7%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12.17 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.10 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.34 (1H, m), 6.61 (1H, s), 4.77 (1H, m), 4.62 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.39 (1 H, d, J=9.0 Hz), 3.64 (2h , s), 2.22 (6H, s), 1.31 (6H, d, J=7.0 Hz) ppm. lCm S calculado para C23H23F5N7O (M+H)+ : m/z=508.2. Encontrado: 508.0.
Ejemplo A: Ensayo de JAK quinasa in vitro
Se ensayó la actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención de objetivos JAK de acuerdo con el siguiente ensayo in vitro descrito en Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catalíticos de JAK1 (a.a. 837-1142), JAK2 (a.a. 828-1132) y JAK3 (a.a. 781-1124) humana se expresaron usando baculovirus en células de insecto y se purificaron. La actividad catalítica de JAK1, JAK2 o JAK3 se ensayó midiendo la fosforilación de un péptido biotinilado. El péptido fosforilado se detectó mediante fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF). Se midieron las IC50 de compuestos para cada quinasa en reacciones de 40 gl que contenían la enzima, At P y péptido 500 nM en tampón Tris 50 mM (pH 7,8) con NaCl 100 mM, DTT 5 mM y 0,1 mg/ml (0,01%) de BSA. Para las mediciones de IC50 1 mM, la concentración de ATP en las reacciones fue 1 mM. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se detuvieron con 20 gl de EDTA 45 mM, SA-APC 300 nM, Eu-Py206 nM en tampón de ensayo (Perkin Elmer, Boston, MA). La unión al anticuerpo marcado con europio tuvo lugar durante 40 minutos y se midió la señal de HTRF en un lector de placas PHERA star (BMG, Cary, NC). Los datos para los inhibidores de JAK1 y/o JAK2 se obtuvieron probando los compuestos en el ensayo del Ejemplo A a ATP 1 mM.
Ejemplo B: Ensayo de proximidad de centelleo de PI3K5
Materiales
Se adquirió [y-33P]ATP (10 mCi/ml) de Perkin-Elmer (Waltham, MA). Se adquirió sustrato de lípido quinasa, D-mio-fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-di-O-octanoilglicerilo, 3-O-fosfo enlazado (PIP2), CAS 204858-53-7 de Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). Se adquirió PI3Kó (pi1105/p85a) de Millipore (Bedford, MA). Se adquirieron ATP, MgCl2 , Dt T, EDTA, m OpS y CHAPS de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). Las perlas de centelleo YSi SPA de aglutinina de germen de trigo (WGA) se adquirieron de GE healthcare life sciences (Piscataway, NJ).
La reacción de la quinasa se llevó a cabo en una placa blanca de matriz de poliestireno de 384 pocillos de Thermo Fisher Scientific en un volumen final de 25 pl. Los inhibidores se diluyeron primero en serie en DMSO y se agregaron a los pocillos de la placa antes de la adición de otros componentes de la reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 0,5%. Los ensayos de PI3K se llevaron a cabo a temperatura ambiente en MOPS 20 mM, pH 6,7, MgCl210 mM, DTT 5 mM y 0,03% de CHAPS. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de ATP, la mezcla de la reacción final consistió de PlP220 pM, ATP 20 pM, 0,2|uC¡[y-33P]ATP, PI3K54 nM. Las reacciones se incubaron durante 210 min y se terminaron mediante la adición de 40 j l de perlas de SPA suspendidas en tampón de inactivación: fosfato de potasio 150 mM pH 8,0, 20% de glicerol. EDTA 25 mM, 400 jM ATP. La concentración final de perlas de SPA fue de 1,0 mg/ml. Después del sellado de la placa, las placas se agitaron durante la noche a temperatura ambiente y se centrifugaron a 1800 rpm durante 10 minutos, se determinó la radiactividad del producto mediante recuento de centelleo en Topcount (Perkin-Elmer). La determinación de IC50 se realizó ajustando la curva del porcentaje de actividad de control frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el software GraphPad Prism 3.0. Los datos para los inhibidores de PI3K5 se obtuvieron probando los compuestos en el ensayo del Ejemplo B.
Ejemplo C: Modelo de linfoma de Pfeiffer
Métodos:
Se inoculó a ratones SCID hembra, (de 5 a 8 semanas de edad, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) con 1 x 107 células tumorales (Pfeiffer, ATCC #CRL-2632, Manassas, VA) y matrigel (BD Biosciences #354234) en 0,2 ml de solución salina estéril. La inoculación se realizó por vía subcutánea en el costado. Se recogieron fragmentos de tejido tumoral (aproximadamente 3 mm x 3 mm) de 3 a 6 semanas después de la inoculación de células cultivadas y se implantaron por vía subcutánea en lugar de la inoculación celular. Los fragmentos de tejido se implantaron como piezas sólidas usando fórceps de punta roma. El tratamiento de los ratones portadores de tumores se inició de 15 a 25 días después de la inoculación del tumor, dependiendo del tamaño del tumor. Los animales se clasificaron para obtener volúmenes tumorales medios aproximadamente equivalentes en cada grupo. El volumen tumoral medio mínimo en todos los grupos fue de 150 mm3 el primer día de tratamiento y los grupos consistían de 7 animales. Se administró el agente terapéutico experimental, ejemplo 347, a ratones por vía oral (PO). La frecuencia del tratamiento fue de 2 veces al día durante un mínimo de 14 días para la eficacia. El tamaño de los tumores subcutáneos se midió de 2 a 3 veces a la semana usando un calibre digital. El volumen del tumor se calculó midiendo el tumor en 2 dimensiones y utilizando la ecuación: Volumen = [Longitud x (Anchura2)]/2; donde el número mayor era la longitud y el número menor la anchura. Si se formaron múltiples tumores, el volumen final era la suma de los tumores individuales sujetos a la misma ecuación: por ejemplo, 2 tumores; Volumen = {[L1 x (W1)2]/2} {[L2 x (W2)2]/2}. Los efectos sobre el crecimiento tumoral se informaron como porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (% de TGI). El porcentaje de TGI se calculó con la ecuación: (1-(Vol. Tx / Vol. Control))*100, donde el volumen de control era el vehículo o el volumen del tumor no tratado en un día determinado, y el volumen de Tx era el volumen tumoral de cualquier grupo de tratamiento ese mismo día. Las diferencias estadísticas entre el tratamiento y los controles de vehículo se evaluaron usando ANOVA: prueba de factor único.
Resultados:
El compuesto 32c (Tabla 2 anterior) se evaluó como agente individual en el modelo de xenoinjerto de tumor humano de Pfeiffer de linfoma difuso de células B grandes, un subtipo de NHL. Se demostró que las células cancerosas de Pfeiffer son sensibles a los efectos antiproliferativos del Ejemplo 347 in vitro. Por lo tanto, se estableció un modelo tumoral basado en la inoculación subcutánea de células tumorales en ratones SCID inmunodeprimidos y los ratones portadores de tumores recibieron dosis orales dos veces al día de vehículo o Compuesto 32c a 0,3, 1, 3 o 10 mg/kg durante 14 días. El tratamiento con el compuesto 32c inhibió el crecimiento tumoral en un 22%, 24%, 36% y 58% (porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral) con el aumento de la dosis. Ejemplo D. Análisis de transferencia Western
Se usaron los siguientes materiales y métodos en el análisis de transferencia Western más adelante. Se lisaron células (5 millones) en un volumen de 300 pl de tampón de lisis. Las fracciones solubles se recogieron por centrifugación. Se cargaron 25 pl de lisado celular en geles de poliacrilamida de tris-glicina y se sometieron a electroforesis. Las proteínas se transfirieron a la membrana de nitrocelulosa y se sondaron con anticuerpos de Cell Signaling Technology para las siguientes proteínas: fosfo-Stat3 Y705, fosfo-Akt S473, pim1, pim2, pim3, c-myc, fosfo-p70S6K, fosfo-S6, fosfo- Mal S112 y actina.
Ejemplo E. Niveles de IL6 e IL10 en líneas celulares
Se observaron niveles altos de IL6 e IL10 en varias líneas celulares de DLBCL (FIG. 1A). También se demostró que IL6 e IL10 activan la señalización de JAK/STAT, siendo IL10 un activador más fuerte de la señalización de JAK/STAT que IL6 a través de un panel de líneas celulares de DLBCL (FIG. 1B). Los niveles altos de IL6 e IL10 están presentes en el suero de pacientes con DLBCL y se correlacionan con una supervivencia libre de eventos más corta y una puntuación más alta de la puntuación del índice de pronóstico internacional.
Ejemplo F. IL10 hace que las células Pfeiffer sean resistentes a la inhibición de PI3K5 y puede revertirse mediante el bloqueo de JAK1/2 o JAK1
Ensayo de proliferación celular
Se sembraron células de linfoma difuso de células B grandes a 2000 células/pocillo en placas de cultivo de 96 pocillos en ausencia o presencia de 10 ng/ml de IL10. Los compuestos se añadieron a estas células después de la dilución en DMSO primero, seguido de la dilución en medio de cultivo (concentración 4x). Las células se cultivaron en una incubadora durante 3 días con CO2 al 5%. La proliferación celular se evaluó usando el ensayo de brillo de titulación celular (Promega, Madison, WI). El ensayo de proliferación celular se llevó a cabo primero en células Pfeiffer (células de linfoma difuso de células B grandes de células B del centro germinal (GCB) (GCB-DLBCL)) y células HBL-1 (linfoma difuso de células B grandes de tipo células B activadas (ABC) (ABC-DLBCL)).
La FIG. 2A representa el % de inhibición en el ensayo de proliferación celular en células Pfeiffer en función de la concentración del Compuesto 28 (un inhibidor de PI3K5) con vehículo (DMSO), DMSO+IL10 y DMSO+IL10+ruxolitinib (un inhibidor de JAK1/JAK2). La FIG. 2B representa el % de inhibición en el ensayo de proliferación celular en células Pfeiffer en función de la concentración del Compuesto 28 (un inhibidor de PI3K5) con vehículo (DMSO), DMSO+IL10 y DMSO+ILIO+Compuesto 7 (un inhibidor selectivo de JAK1). Los resultados muestran que IL10 hace que las células Pfeiffer sean resistentes a la inhibición de PI3K5, pero que esta resistencia puede revertirse bloqueando la señalización de JAK1 y/o JAK2. Por tanto, hay un efecto sinérgico sobre la proliferación de células Pfeiffer cuando se usan en combinación un inhibidor de PI3K5 y un inhibidor de JAK1 y/JAK2. También se observó sinergia sin IL10. También se observó inducción de apoptosis con esta combinación.
Se observaron resultados similares en células HBL-1 con ruxolitinib. Por consiguiente, la FIG. 3 representa el % de inhibición en el ensayo de proliferación celular en células HBL-1 en función de la concentración del Compuesto 28 (un inhibidor de PI3K5) con vehículo (DMSO), DMSO+IL10 y DMSO+IL10+ruxolitinib (un inhibidor de JAK1/JAK2).
Ejemplo G. La expresión de Pim2 inducida por IL10 se bloquea por un inhibidor de JAK1/2
Se trataron células Pfeiffer durante 24 horas con vehículo (DMSO), ruxolitinib (18424), Compuesto 28 o Compuesto 28 y ruxolitinib (18424) con o sin IL10 y luego se sometieron a análisis de transferencia Western para sondar las siguientes proteínas: fosfo-Stat3 Y705, fosfo-Akt S473, Pim2, c-Myc, fosfo-p70S6K, fosho-S6, fosfo-Bad S112 y actina. La FIG. 4 muestra que la expresión de Pim2 inducida por IL10 es bloqueada por ruxolitinib (un inhibidor de JAK1/JAK2). IL6 e IL10 promueven la supervivencia celular a través de la expresión de Pim2, que depende de la actividad de JAK1. La FIG. 4 también muestra una reducción sinérgica de c-Myc y P-S6 en presencia de tratamiento combinado con Compuesto 28 y ruxolitinib. La reducción de la proteína c-Myc puede ser responsable del efecto sinérgico del tratamiento combinado.
Ejemplo H. La expresión de Pim2 inducida por IL10 se bloquea por un inhibidor de JAK1/2 selectivo
Se trataron células Pfeiffer durante 24 horas con vehículo (DMSO), Compuesto 7, Compuesto 28 o Compuesto 28 y Compuesto 7 con o sin IL10 y luego se sometieron a análisis de transferencia Western para sondar las siguientes proteínas: fosfo-Stat3 Y705, fosfo-Akt S473, Pim2, c-Myc, fosfo-p70S6K, fosfo-S6, fosfo-Bad S112 y actina. La FIG. 5 muestra que la expresión de Pim2 inducida por IL10 es bloqueada por un inhibidor selectivo de JAK1 (Compuesto 7).
Ejemplo I. Aumento de la potencia del inhibidor de PI3K5 por el inhibidor selectivo de JAK1
Para probar los efectos de IL-10 sobre el crecimiento celular y la sensibilidad a la inhibición de la vía de BCR, se usó la línea celular Pfeiffer como un sistema modelo de DLBCL. Las células Pfeiffer son del subtipo de células B del centro germinal (GCB) de DLBCL, se ha demostrado que expresan PI3K5, son sensibles a la inhibición de PI3K5 y activan la vía JAK/STAT en respuesta a múltiples citoquinas como se ha mostrado anteriormente. Se trataron células Pfeiffer durante 3 días con varias concentraciones de Compuesto 28 en presencia o ausencia de IL-10 y 1 pM de Compuesto 16, y se midió el crecimiento celular usando una lectura de ATP (ver tabla siguiente). Como se muestra en la FIG. 6, la presencia de IL-10 desplazó la potencia del Compuesto 28 en ~10 veces (IC50 = 0,67 gM, -IL-10; IC50 = 6,36 pM, IL-10). La adición del inhibidor de JAK1, Compuesto 16, revertió este efecto de tal manera que la combinación fuera ~50 veces más potente. En este sistema, el inhibidor de JAK1 solo no tuvo ningún efecto (IC50 >1 pM). Además, como se muestra en la FIG. 7 (que muestra la tinción con Anexina-V de células Pfeiffer tratadas durante 3 días en FBS al 10% IL10; el Compuesto 16 se probó a 1 pM), la inhibición de PI3K5 junto con la señalización de JAK1 llevó a un aumento de la apoptosis mientras que ninguno de los agentes por sí solo tuvo un efecto significativo.
Figure imgf000030_0001
Ejemplo J. Efecto del tratamiento combinado de JAK1 y PI3K5 sobre la fosforilación de STAT3 y la inhibición de pAKT
Para evaluar los efectos sobre las vías de señalización en sentido descendente, se trataron células Pfeiffer con Compuesto 28 /- Compuesto 16 durante 4 horas y luego se estimularon con IL-10 durante 15 minutos. Los extractos se analizaron mediante transferencia Western para pAKT y pSTAT3. Como se muestra en la FIG. 8, la vía de AKT se activó constitutivamente en células de Pfeiffer. El bloqueo de la señalización de PI3K5 llevó a la inhibición completa de pAKT mientras que el tratamiento con el inhibidor de JAK1 no tuvo ningún efecto. Por el contrario, el Compuesto 16 llevó a la inhibición de la fosforilación de STAT3 mientras que el inhibidor de PI3K5 no lo hizo. Se requirió la combinación de ambos compuestos para bloquear ambas vías.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un inhibidor de JAK1 y/o JAK2, y un inhibidor de PI3K5, para su uso en un método para tratar una enfermedad seleccionada de linfoma difuso de células B grandes, linfoma difuso de células B grandes del tipo activado por células B (ABC) (ABC-DLBCL), y linfoma difuso de células B grandes de células B del centro germinal (GBC) g BC-DLBCL) en un paciente con necesidad de ello, en donde el método comprende administrar a dicho paciente: (a) un inhibidor de JAK1 y/o JAK2; y (b) un inhibidor de PI3K5, en donde
(a) dicho inhibidor de JAK1 y/o JAK2 se selecciona de:
3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo;
3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo;
3- (1 -[1 ,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo;
4- [(4-{3-ciano-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propil}piperazin-1 -il)carbonil]-3-fluorobenzonitrilo;
4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-1 -il]propil}piperazin-1 -il)carbonil]-3-fluorobenzonitrilo;
{1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 Hpirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo;
4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidina-1-carboxamida;
[3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(1 -{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitrilo;
[trans-1 -[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-3-(4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperazin-1-il)ciclobutil]acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
4- (4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorofenoxi}piperidin-1-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 Hpirazol-1-il]butanonitrilo;
5- {3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-N-isopropilpirazina-2-carboxamida;
4- {3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-2,5-difluoro-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil etil]benzamida;
5- {3-(cianometil)-3-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-N-isopropilpirazina-2-carboxamida;
{1-(c/'s-4-{[6-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo;
{1-(c/s-4-{[4-[(etilamino)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il} acetonitrilo;
{1 -(c/'s-4-{[4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il} acetonitrilo;
{1-(c/s-4-{[4-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il} acetonitrilo;
{1 -(c/s-4-{[4-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-({[(1 S)-2-hidroxi-1 -metiletil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1 -il)-1 -[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
((2R,5S)-5-{2-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1 -il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo; 4-[3-(cianometil)-3-(3’,5’-dimetil-1 H,1 H-4,4’-bipirazol-1 -il)azetidin-1 -il]-2,5-difluoro-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]benzamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mencionados anteriormente; y
(b) dicho inhibidor de PI3K5 se selecciona de:
7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
(S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
4-[1 -(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil]-6-cloro-2-{1 -[(2S)-2-hidroxipropil]azetidin-3-il}-3-metoxibenzonitrilo;
4- [1 -(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil]-6-cloro-2-[1 -(2-hidroxietil)azetidin-3-il]-3-metoxibenzonitrilo;
5- {3-[1-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-ciano-2-etoxi-5-metilfenil}-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida;
4-{3-[1 -(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil]-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil}pirrolidin-2-ona; y N-{1-[5-cloro-8-(3-fluorofenil)cinnolin-7-il]etil}-9H-purin-6-amina;
4-cloro-3’-fluoro-3-metil-6-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]bifenil-2-carbonitrilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mencionados anteriormente.
2. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y el inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho inhibidor de JAK1 es {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y dicho inhibidor de PI3K5 es 7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y el inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho inhibidor de JAK1 es sal de ácido adípico de {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo.
4. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y el inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho inhibidor de JAK1 es 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y el inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho inhibidor de PI3K5 se selecciona de:
(S)-4-(3-((S)-1-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona; (R) -4-(3-((S)-1-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona; (S) -4-(3-((R)-1-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona; (R)-4-(3-((R)-1-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona; (N-{(1S)-1-[5-cloro-8-(3-fluorofenil)cinnolin-7-il]etil}-9H-purin-6-amina;
y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente.
6. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y el inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho inhibidor de PI3K5 es (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y el inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicha enfermedad es linfoma difuso de células B.
8. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y el inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicha enfermedad es linfoma difuso de células B grandes del tipo activado por células B (ABC) (ABC-DLBCL), o linfoma difuso de células B grandes de células B del centro germinal (GBC) GBC-DLBCL).
9. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y el inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde inhibidor de JAK1 y/o JAK2 y dicho inhibidor de PI3K5 se administran simultáneamente.
10. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y el inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde inhibidor de JAK1 y/o JAK2 y dicho inhibidor de PI3K5 se administran secuencialmente.
11. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y un inhibidor de PI3K5 para su uso en un método para tratar linfoma difuso de células B de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar a dicho paciente 1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y un inhibidor de PI3K5 para su uso en un método para tratar linfoma difuso de células B de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende administrar a dicho paciente 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-2,5-difluoro-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-ajpirimidin-5-ona, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
13. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y un inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho inhibidor de JAK1 es ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y un inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho inhibidor de JAK1 es 4-[3-(cianometil)-3-(3’,5’-dimetil-1 H,1 ’H-4,4’-bipirazol-1 -il)azetidin-1 -il]-2,5-difluoro-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y un inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho inhibidor de PI3K5 es (S)-4-(3-((S)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y un inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho inhibidor de PI3K5 es (R)-4-(3-((S)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y un inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho inhibidor de PI3K5 es (S)-4-(3-((R)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y un inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho inhibidor de PI3K5 es (R)-4-(3-((R)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El inhibidor de JAK1 y/o JAK 2 y un inhibidor de PI3K5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 18 en donde dicho inhibidor de PI3K5 es (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Un inhibidor de JAK 1 y/o JAK 2, para su uso en combinación con un inhibidor de PI3K5 en un método para tratar una enfermedad seleccionada de linfoma difuso de células B grandes, linfoma difuso de células B grandes del tipo activado por células B (ABC) (ABC-DLBCL), y linfoma difuso de células B grandes de células B del centro germinal (GBC) GBC-DLBCL) en un paciente con necesidad de ello, en donde el método comprende administrar a dicho paciente: (a) un inhibidor de JAK1 y/o JAK2; y (b) un inhibidor de PI3K5; en donde:
(a) dicho inhibidor de JAK1 y/o JAK2 se selecciona de:
3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo;
3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo;
3- (1 -[1 ,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo;
4- [(4-{3-ciano-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propil}piperazin-1 -il)carbonil]-3-fluorobenzonitrilo;
4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-1 -il]propil}piperazin-1 -il)carbonil]-3-fluorobenzonitrilo;
{1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 Hpirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo;
4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidina-1-carboxamida;
[3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(1 -{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitrilo;
[trans-1 -[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-3-(4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperazin-1-il)ciclobutil]acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
4- (4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorofenoxi}piperidin-1-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 Hpirazol-1-il]butanonitrilo;
5- {3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-N-isopropilpirazina-2carboxamida;
4- {3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-2,5-difluoro-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil etil]benzamida;
5- {3-(cianometil)-3-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -il}-N-isopropilpirazina-2-carboxamida;
{1-(c/s-4-{[6-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo;
{1-(c/'s-4-{[4-[(etilamino)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il} acetonitrilo;
{1-(c/s-4-{[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il} acetonitrilo;
{1-(c/s-4-{[4-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il} acetonitrilo;
{1 -(c/s-4-{[4-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo;
{frans-3-(4-{[4-({[(1 S)-2-hidroxi-1 -metiletil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1 -il)-1 -[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{frans-3-(4-{[4-({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{frans-3-(4-{[4-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
{frans-3-(4-{[4-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclobutil}acetonitrilo;
((2R,5S)-5-{2-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1 -il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo; 4-[3-(cianometil)-3-(3’,5’-dimetil-1 H,1H-4,4’-bipirazol-1 -il)azetidin-1 -il]-2,5-difluoro-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]benzamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mencionados anteriormente; y
(b) dicho inhibidor de PI3K5 se selecciona de:
7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
(S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
4-[1 -(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil]-6-cloro-2-{1 -[(2S)-2-hidroxipropil]azetidin-3-il}-3-metoxibenzonitrilo;
4- [1 -(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil]-6-cloro-2-[1 -(2-hidroxietil)azetidin-3-il]-3-metoxibenzonitrilo;
5- {3-[1-(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-ciano-2-etoxi-5-metilfenil}-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida;
4-{3-[1 -(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil]-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil}pirrolidin-2-ona; y N-{1-[5-cloro-8-(3-fluorofenil)cinnolin-7-il]etil}-9H-purin-6-amina;
4-cloro-3’-fluoro-3-metil-6-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]bifenil-2-carbonitrilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mencionados anteriormente.
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