ES2830446T3 - Derivado de azetidina, método de preparación del mismo y uso del mismo - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula IV o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** donde: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)R10 y S(O)2R11; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CN, halógeno y alquilo C1-6; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y CN; Y se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR9; Z se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR7; W se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR8; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H y CN; R7, cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6 y C(O)NR12R13; cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-14, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C7-20 y NR12R13; cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6; donde cada uno del alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y aralquilo anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN y alquilo C1-4.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de azetidina, método de preparación del mismo y uso del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un derivado de azetidina para su uso como inhibidor de la cinasa Jano (JAK, forma siglada de Janus kinase), a una composición farmacológica que lo comprende, a un método de preparación del mismo y a un uso del mismo en el tratamiento de enfermedades relacionadas con JAK que comprenden, por ejemplo, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y cánceres.
Antecedentes de la invención
Las proteínas cinasas son una serie de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de los procesos de transducción de señales dentro de la célula. Ejercen sus funciones fisiológicas catalizando la fosforilación de proteínas (o sustratos) y, por lo tanto, modulando la actividad celular de los sustratos, incluyendo la modulación de diversos procesos biológicos importantes, tales como el crecimiento celular, la supervivencia y la diferenciación, la formación de órganos y la morfogénesis, la neovascularización, la reparación y regeneración de tejidos. Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anómalas desencadenadas por sucesos mediados por proteína cinasas.
JAK es una tirosina cinasa de tipo no receptor y pertenece a la familia de las proteínas cinasas. El peso molecular de JAK es de aproximadamente 120 kDa a 140 kDa. En mamíferos, hay cuatro miembros en la familia JAK: JAK1 (también conocido como cinasa Jano-1), JAK2 (también conocido como cinasa Jano-2), JAK3 (también conocida como cinasa Jano-3) y TYK2 (también conocida como proteína-tirosina cinasa 2). Estas cinasas ejercen sus funciones a través de la interacción de citocinas y receptores de citocinas (véase Rodig S., et al., "Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses", Cell, 1998, 93 (3), 373-83).
JAK desempeña un papel clave en la transducción de señales de citocinas. Los sustratos aguas abajo de la familia de cinasas JAK incluyen las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT, forma siglada de signal transducer and activator of transcription). Muchas enfermedades están asociadas con la transducción anómala de señales de JAK/STAT, tales como enfermedades del sistema inmunitario (por ejemplo, rechazo de trasplantes de órganos), enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, artropatía psoriásica, diabetes de tipo I, lupus, psoriasis), afecciones alérgicas (por ejemplo, asma, alergia alimentaria, dermatitis atópica y rinitis), enfermedades de la piel (por ejemplo, psoriasis, dermatitis atópica, erupción), neoplasias hemáticas y sólidas (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiple) y trastornos mieloproliferativos (incluida la eritrocitosis, trombocitemia idiopática, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico o enfermedad sistemática de mastocitos.
Se cree que el bloqueo de la transducción de señales a nivel de las cinasas JAK es prometedor para el desarrollo de nuevos tratamientos para enfermedades relacionadas con JAK, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos mieloproliferativos y cánceres, para nombrar unos pocos. Además, se prevé que la inhibición de JAK tenga beneficios terapéuticos en pacientes con trastornos inmunitarios de la piel (tales como psoriasis y sensibilización cutánea). Por lo tanto, se desea desarrollar nuevos inhibidores de JAK, para tratar de manera más eficaz las enfermedades relacionadas con JAK.
Por ejemplo, los niveles de expresión de la interleucina IL-6, la IL-15, el interferón (IFN), el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), y similares, están significativamente elevados en el tejido sinovial de la artritis reumatoide, lo que desempeña un papel crucial en la aparición y desarrollo de trastornos. Todas las citocinas mencionadas anteriormente ejercen sus funciones a través de la ruta de señalización de JAK-STAT. Por lo tanto, el bloqueo dirigido de la ruta de JAK-STAT puede conseguir el objetivo de mejorar el proceso fisiopatológico de la artritis reumatoide (véase Joel M.K. et al., Arthritis Rheum. 2009, 60, 1859-1905).
Para los inhibidores de JAK, se han realizado algunos estudios (véase, por ejemplo, Peter Norman, "Selective JAK inhibitors in development for rheumatoid arthritis", Expert Opin. Investig. Drugs, 2014, 23 (8), 1067-77). Entre ellos, Baricitinib es un fármaco candidato para el tratamiento de la artritis reumatoide, y en los Estados Unidos se están llevando a cabo múltiples estudios clínicos de fase III (véase el documento CN102026999). Tofacitinib es actualmente el único inhibidor selectivo de JAK1 y JAK3 aprobado por la FDA en los Estados Unidos para el tratamiento de la artritis reumatoide (véase Kremer, J., et al., "The safety and efficacy of a JAK inhibitor in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a double-blind, placebo-controlled phase IIa trial of three dosage levels of CP-690, 550 versus placebo", Arthritis & Rheumatism, 2009, 60 (7), 1895-1905). Sin embargo, se informan varios efectos adversos en pacientes que toman tofacitinib, tales como posibles infecciones graves y el aumento del riesgo de cáncer e insuficiencia cardíaca (Tofacitinib está etiquetado con una advertencia de recuadro negro de infecciones graves y riesgos de cáncer según la regulación de la FDA). Estas reacciones adversas pueden deberse a su inhibición de la enzima JAK3. Además, Tofacitinib tiene una semivida corta en humanos y, por tanto, se precisa una administración de dos veces al día. Por otra parte, Tofacitinib no puede coadministrarse con un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME) (por ejemplo, metotrexato). Por lo tanto, se desea desarrollar inhibidores de JAK que tengan propiedades farmacocinéticas y de selectividad por JAK mejoradas, y que puedan coadministrarse con un FAME (por ejemplo, metotrexato), para proporcionar a los pacientes mejores efectos terapéuticos y reducir las reacciones adversas.
El documento WO2009114512 se refiere a derivados de azetidina y ciclobutano, así como sus composiciones y métodos de uso y preparación, que son inhibidores de JAK útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a JAK, que incluyen, por ejemplo, trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, así como el cáncer.
El documento WO2013173506 se refiere a un método que comprende administrar a un sujeto un inhibidor de cinasa, una cantidad del inhibidor de cinasa eficaz para inhibir a JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, o una combinación de los mismos, para reducir o prevenir la degradación muscular, incluida la atrofia, distrofia y caquexia, tal como puede resultar de la ventilación.
El documento WO2010039939 se refiere a métodos, kits y composiciones para el tratamiento de la xeroftalmia y otras enfermedades relacionadas con los ojos, utilizando compuestos que inhiben una o más de las cinasas Jano (JAK).
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se expone en la reivindicación 1.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica tal como se expone en la reivindicación 5 y, opcionalmente, comprende además uno o más fármacos adicionales adecuados para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la JAK y el o los fármacos adicionales adecuados para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la JAK es uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en efalizumab, micofenolato de sodio, etanercept y metotrexato.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso del compuesto de la presente invención o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la JAK y la enfermedad relacionada con la JAK se selecciona entre el grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria o cáncer y, más en particular, la enfermedad es artritis reumatoide.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso del compuesto de la presente invención o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica, para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la JAK y la enfermedad relacionada con la JAK se selecciona entre el grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria o cáncer y, más en particular, la enfermedad es artritis reumatoide.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de la presente invención, el método comprende:
Figure imgf000003_0001
donde Hal se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, X es CR6 y el resto de grupos y sustituyentes son cada uno como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;
donde:
el compuesto a se hace reaccionar con SEMCI en presencia de una base en un disolvente aprótico polar, para proporcionar el compuesto b;
el compuesto b se hace reaccionar con un reactivo adecuado en presencia de una base, en condiciones de catálisis mediante un catalizador de paladio, para proporcionar el compuesto c;
el compuesto c se hace reaccionar con un reactivo apropiado en presencia de una base, para proporcionar el compuesto d y
el compuesto d se hace reaccionar en condiciones de catálisis de un ácido de Lewis, para proporcionar un compuesto de fórmula I; como alternativa, el compuesto d se hace reaccionar primero en condiciones de catálisis de un ácido y después el producto resultante se hace reaccionar, tras el tratamiento, en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de la presente invención, el método comprende:
Figure imgf000004_0001
X es CR6 ;
Hal se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo;
cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R14 y R15, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un sistema de anillos de 5 o 6 miembros y los grupos y sustituyentes restantes son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; donde:
el compuesto a se hace reaccionar con SEMCI en presencia de una base en un disolvente aprótico polar, para proporcionar el compuesto b;
el compuesto b se hace reaccionar con un reactivo adecuado en presencia de una base, en condiciones de catálisis mediante un catalizador de paladio, para proporcionar el compuesto c';
el compuesto c' se hace reaccionar con un reactivo adecuado en presencia de una base, en condiciones de catálisis mediante un catalizador de paladio, para proporcionar el compuesto d';
el compuesto d' se hace reaccionar con un reactivo adecuado en presencia de una base, para proporcionar el compuesto e' y
el compuesto e' se hace reaccionar en condiciones de catálisis de un ácido de Lewis, para proporcionar un compuesto de fórmula I; como alternativa, el compuesto e' se hace reaccionar primero en condiciones de catálisis de un ácido y después el producto se hace reaccionar, tras el tratamiento, en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de fórmula I.
En comparación con los inhibidores de la JAK de la técnica anterior, el compuesto de la presente invención tiene muchas ventajas, que incluyen una excelente actividad inhibidora de la cinasa JAK, una mejor selectividad hacia JAK1 y JAK2, propiedades farmacocinéticas más favorables, buen cumplimiento del paciente, capacidad para combinarlo con otros fármacos y mejor seguridad, etc.
Descripción detallada de la invención
Compuesto y método de preparación del mismo
En el presente documento se divulga un compuesto de fórmula I o una sal, estereoisómero, polimorfo, solvato, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-14, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C7-20, C(O)R10 y S(O)2Rn ;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CN, halógeno y alquilo C1-6;
cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y CN;
X se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR6;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en N y CRg;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR7 ;
W se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR8;
cada uno de R6 , R7 , R8 y Rg se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-6, alcoxilo C1 -6y C(O)NR12R«;
cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-14, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C7-20 y NR12R13; cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6; donde cada uno del alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y aralquilo anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN y alquilo C1-4.
En una realización preferida, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)R10 y S(O)2Rn .
En una realización preferida, cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CN, F y metilo.
En una realización preferida, cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, F, Cl y CN.
En una realización preferida, cada uno de X, Y, Z o W se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y CH.
En una realización preferida, cada uno de R6 , R7 , R8 y Rg se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CN, metilo, etilo, metoxi y C(O)NH2.
En una realización preferida, cada uno de R1 o y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, aziridinilo, pirrolidinilo, fenilo, bencilo y N(CH3)2, donde cada uno de los grupos anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en F, CN y metilo.
En una realización preferida, cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, metilo y etilo.
Un compuesto de fórmula I obtenido mediante cualquier combinación de los grupos preferidos anteriores no está incluido en la presente invención.
En el presente documento se divulga un compuesto de fórmula II o una sal, estereoisómero, polimorfo, solvato, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0001
donde los grupos y sustituyentes son cada uno como se han definido anteriormente para la fórmula I.
El compuesto de fórmula II o una sal, estereoisómero, polimorfo, solvato, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, divulgado en el presente documento, es un compuesto de fórmula III o una sal, estereoisómero, polimorfo, solvato, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0002
donde:
uno de W y Z es N;
como alternativa, W es CR8, Z es CR7 y R2, R4 , R5 y R8 no son H a la vez.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0003
donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)Rio y S(O)2Ri i ;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CN, halógeno y alquilo C1-6;
cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y CN;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en N y CRg;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR7 ;
W se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR8 ;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H y CN;
cada uno de R7 , R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6 y C(O)NR12R«;
cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-14, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C7-20 y NR12R13, cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6; donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y aralquilo está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN y alquilo C1-4.
En una realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula IV o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula V o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000007_0001
donde los grupos y sustituyentes son cada uno como se han definido anteriormente para la fórmula IV.
En una realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula V o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula VI o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000007_0002
donde los grupos y sustituyentes son cada uno como se han definido anteriormente para la fórmula IV.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto de la presente invención se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto de la presente invención, donde el método comprende:
Figure imgf000010_0001
donde Hal se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo y los grupos y sustituyentes restantes son cada uno como se han definido anteriormente;
donde:
el compuesto a se hace reaccionar con SEMCI en presencia de una base (por ejemplo, NaH o LDA) en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, DMF o DMSO) a de 0 °C a temperatura ambiente durante 3-24 h, para proporcionar el compuesto b;
el compuesto b se hace reaccionar con un compuesto de borato en presencia de una base (por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, fosfato de potasio o acetato de potasio), en condiciones de catálisis mediante un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 o Pd(OAc)2), con la protección de un gas inerte a de temperatura ambiente a 100 °C durante 5-24 h, para proporcionar el compuesto c y la reacción puede se puede realizar en un disolvente (por ejemplo, una mezcla disolvente de dioxano y agua);
el compuesto c se hace reaccionar con un compuesto de acrilonitrilo en presencia de una base (por ejemplo, DBU, DMAP, carbonato potásico o trietilamina) a de 0 °C a temperatura ambiente durante 18-24 h, para proporcionar el compuesto d y la reacción se puede realizar en un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo, acetona, N,N-dimetilformamida o diclorometano); y
el compuesto d se hace reaccionar en condiciones de catálisis de un ácido de Lewis (por ejemplo, tetrafluoroborato de litio) a de temperatura ambiente a 100 °C durante 18-24 h, para proporcionar un compuesto de fórmula I y la reacción se puede realizar en un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo); como alternativa, el compuesto d se hace reaccionar primero en condiciones de catálisis de un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético o un ácido de Lewis (por ejemplo, eterato de trifluoruro de boro)) (por ejemplo, en un disolvente tal como diclorometano) a de 0 °C a temperatura ambiente durante 3-8 h y el producto resultante se hace reaccionar después, tras el tratamiento, en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, amoniaco acuoso o carbonato sódico) opcionalmente en un disolvente (por ejemplo, tetrahidrofurano, metanol o etanol) a de 0 °C a temperatura ambiente durante 10-24 h, para proporcionar un compuesto de fórmula I.
En el presente documento se divulga un método para la preparación de un compuesto de la presente invención, donde el método comprende:
donde Hal se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, cada uno de los grupos y sustituyentes restantes es como se ha definido anteriormente y las condiciones de reacción son las mismas que se han descrito anteriormente.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto de la presente invención, donde el método comprende:
Figure imgf000011_0001
donde Hal se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo;
cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R14 y R15, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un sistema de anillos de 5 o 6 miembros, preferentemente, R14 y R15, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman el grupo siguiente:
Figure imgf000011_0002
y
los grupos y sustituyentes restantes son como se han definido anteriormente;
donde:
el compuesto a se hace reaccionar con SEMCI en presencia de una base (por ejemplo, NaH o LDA) en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, DMF o DMSO) a de 0 °C a temperatura ambiente durante 3-24 h, para proporcionar el compuesto b;
el compuesto b se hace reaccionar con un compuesto de borato en presencia de una base (por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, fosfato de potasio o acetato de potasio), en condiciones de catálisis mediante un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 o Pd(OAc)2), con la protección de un gas inerte a de temperatura ambiente a 100 °C durante 5-24 h, para proporcionar el compuesto c' y la reacción se puede realizar en un disolvente (por ejemplo, dioxano, agua o un disolvente mezclado de los mismos); el compuesto c' se hace reaccionar con un compuesto de borato en presencia de una base (por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, fosfato de potasio o acetato de potasio), en condiciones de catálisis mediante un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 o Pd(OAc)2), con la protección de un gas inerte a de temperatura ambiente a 100 °C durante 5-24 h, para proporcionar el compuesto d' y la reacción se puede realizar en un disolvente (por ejemplo, un disolvente mezclado de dioxano y agua);
el compuesto d' se hace reaccionar con un compuesto de acrilonitrilo en presencia de una base (por ejemplo, DBU, DMAP, carbonato potásico o trietilamina) a de 0 °C a temperatura ambiente durante 18-24 h, para proporcionar el compuesto e' y la reacción se puede realizar en un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo, acetona, N,N-dimetilformamida o diclorometano) y
el compuesto e' se hace reaccionar en condiciones de catálisis de un ácido de Lewis (por ejemplo, tetrafluoroborato de litio) a de temperatura ambiente a 100 °C durante 18-24 h, para proporcionar un compuesto de fórmula I y la reacción se puede realizar en un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo); como alternativa, primero se hace reaccionar el compuesto e' en condiciones de catálisis de un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético o un ácido de Lewis (por ejemplo, eterato de trifluoruro de boro)) (por ejemplo, en un disolvente tal como diclorometano) a de 0 °C a temperatura ambiente durante 3-8 h y el producto resultante se hace reaccionar después, tras el tratamiento, en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, amoniaco acuoso o carbonato sódico) opcionalmente en un disolvente (por ejemplo, tetrahidrofurano, metanol o etanol) a de 0 °C a temperatura ambiente durante 10-24 h, para proporcionar un compuesto de fórmula I.
En el presente documento se divulga un método para la preparación de un compuesto de la presente invención, donde el método comprende:
Figure imgf000012_0001
donde Hal se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, cada uno de los grupos y sustituyentes restantes es como se ha definido anteriormente y las condiciones de reacción son las mismas que se han descrito anteriormente.
A menos que se defina de otro modo en el contexto, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento pretenden tener el mismo significado que el habitualmente entendido por un experto en la técnica. Las referencias a las técnicas empleadas en el presente documento pretenden referirse a las técnicas tal como se entienden habitualmente en la materia, incluyendo las variaciones de aquellas técnicas o sustituciones de técnicas equivalentes que deberían ser evidentes para un experto en la materia. Si bien se entiende que los términos siguientes serán fácilmente comprensibles para un experto en la técnica, no obstante, las definiciones siguientes se exponen para ilustrar mejor la presente invención.
Las expresiones "contiene", "incluye", "comprende", "tiene" o "se refiere a", así como otras variaciones usadas en el presente documento son inclusivas o no limitantes y no excluyen otros elementos o etapas de métodos no indicados.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se define para incluir un hidrocarburo alifático saturado que comprende cadenas lineales y ramificadas. En algunas realizaciones, el alquilo tiene 1-6, por ejemplo, 1-4, átomos de carbono. Por ejemplo, tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo C-i-a" se refiere un grupo lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), que está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 a 3) sustituyentes adecuados tales como halógeno (por ejemplo, CF3, C2F5 , CHF2 , CH2F, CH2CF3 , CH2Cl o -CH2CH2CF3 , etc.). El término "alquilo C1-4" se refiere a un hidrocarburo alifático lineal o ramificado que tiene 1-4 átomos de carbono (es decir, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo).
Tal como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a un resto hidrocarburo monovalente, saturado, lineal, ramificado o cíclico, representado por una fórmula de -O-alquilo, donde el término "alquilo" es como se ha definido anteriormente o se refiere a un "cicloalquilo" como se define a continuación, tal como un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, n-butoxi, isobutoxi, ferc-butoxi, sec-butoxi, ciclobutoxi, pentoxi, iso-pentoxi o n-hexiloxi o isómeros de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico), saturado o insaturado (por ejemplo, monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o bicíclico, que incluye un sistema cíclico espiro, condensado o puenteado (tal como biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo o biciclo[5.2.0]nonilo, decahidronaftaleno, etc.)), que está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1 a 3) sustituyentes adecuados. El cicloalquilo tiene de 3 a 15 átomos de carbono. Por ejemplo, el término "cicloalquilo C3-10" se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico), saturado o insaturado, que tiene de 3 a 10 átomos de carbono que forman el anillo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o biciclo[1.1.1]pentilo), que está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 a 3) sustituyentes adecuados, por ejemplo, ciclopropilo sustituido con metilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" se refiere a un resto monocíclico o bicíclico, monovalente, saturado o insaturado que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono y uno o más (por ejemplo, 1,2, 3 o 4) grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2 y NRa en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, en el anillo. Un heterocicloalquilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de carbono o un átomo de nitrógeno (si está presente). En particular, heterociclilo de 3 a 10 miembros se refiere a un grupo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y uno o varios heteroátomos en el anillo, tal como, pero sin limitarse a, oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dioxolinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o tritianilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático, monocíclico o policíclico de anillo condensado, todo de carbono, que tiene un sistema de electrones n conjugados. Por ejemplo, tal como se usa en el presente documento, el término "arilo C6-14" se refiere a un grupo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono, tales como fenilo o naftilo. El arilo está opcionalmente sustituido con uno o más (tal como de 1 a 3) sustituyentes adecuados.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente, que tiene 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos en el anillo, en particular 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6 o 9 o 10 átomos de carbono y que contiene al menos un heteroátomo (tal como O, N o S), que pueden ser iguales o diferentes. Por otra parte, en cada caso, puede estar benzocondensado. En particular, el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, etc. y derivados benzo de los mismos; o piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc. y derivados benzo de los mismos.
El término "aralquilo" preferentemente significa alquilo sustituido con arilo, donde arilo y alquilo son como se definen en el presente documento. Normalmente, el grupo arilo tiene 6-14 átomos de carbono y el grupo alquilo puede tener 1-6 átomos de carbono. Los grupos aralquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "halo" o "halógeno" se define para incluir F, Cl, Br o I.
El término "sustituido" significa que uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) hidrógenos en un átomo señalado se reemplaza con una selección entre el grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo señalado en las circunstancias existentes no se exceda y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa que un compuesto está opcionalmente sustituido con un grupo, radical o resto especificado.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquiera de los átomos que forman el anillo en ese anillo, que son sustituibles.
El compuesto de la presente invención también puede contener uno o más (por ejemplo, 1,2, 3 o 4) isótopos. Por ejemplo en el compuesto de la presente invención, el hidrógeno o H puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio); el carbono o C puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 12C, 13C y 14C y el oxígeno u O puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 16O y 18O, etc.
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros formados debido a la presencia de al menos un centro asimétrico. Un compuesto que tiene uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) centros asimétricos puede dar lugar a un racemato, una mezcla racémica, un enantiómero sencillo, una mezcla diastereomérica y un diastereómero individual. Ciertas moléculas individuales pueden existir en forma de isómeros geométricos (cis/trans). De manera similar, el compuesto de la presente invención puede existir en forma de una mezcla de dos o más formas estructuralmente diferentes en rápido equilibrio (habitualmente denominadas tautómeros). Los ejemplos habituales de un tautómero incluyen un tautómero ceto-enol, tautómero fenol-ceto, tautómero nitroso-oxima, tautómero imina-enamina y similares. Se debe apreciar que todos estos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción (tal como 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % y 99 %) están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención incluye todas las formas cristalinas o polimorfos posibles del compuesto de la presente invención, ya sean en forma de un polimorfo individual o en forma de una mezcla de dos o más de un polimorfo, en cualquier proporción.
También debe entenderse que, ciertos compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento en forma libre o, cuando sea apropiado, en forma de un derivado farmacéuticamente aceptable. En la presente invención, el derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, que puede proporcionar directa o indirectamente el compuesto de la presente invención o un resto del mismo, después de ser administrado a un paciente que lo necesita.
Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención incluye una sal de adición de ácido y una sal de adición de base del mismo.
Una sal de adición de ácido aceptable se forma a partir de un ácido que forma una sal no tóxica. Los ejemplos específicos incluyen sales aspartato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, borato, canforsulfonato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, tanato y xinofoato.
Una sal de adición de base aceptable se forma a partir de una base que forma una sal no tóxica. Los ejemplos específicos incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Hand book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Un experto en la técnica conoce el método para preparar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede existir en forma de un hidrato o de un solvato, donde el compuesto de la presente invención contiene un disolvente polar, en particular agua, metanol o etanol, por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina del compuesto. Los disolventes polares, en particular agua, pueden existir en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica.
Composición farmacéutica y método terapéutico
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente comprende además uno o más fármacos adicionales adecuados para el tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK y el fármaco o fármacos adicionales para el tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK es uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en efalizumab, micofenolato de sodio, etanercept y metotrexato.
En el presente documento se divulga un método para el tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención o una sal, estereoisómero, polimorfo, solvato, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica divulgada en el presente documento se puede usar para el tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK, tal como, pero no se limita a, una enfermedad del sistema inmunitario (por ejemplo, rechazo de trasplante de órgano), enfermedad autoinmunitaria (por ejemplo, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis psoriásica, diabetes de tipo I, lupus, psoriasis), afección alérgica (por ejemplo, asma, alergia alimentaria, dermatitis atópica y rinitis), enfermedad cutánea (por ejemplo, psoriasis, dermatitis atópica, erupción), neoplasias sólidas y hematológicas (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiple) y trastorno mieloproliferativo (incluyendo eritrocitosis, trombocitemia idiopática, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico o mastocitosis sistémica. En particular, el compuesto de la presente invención es para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK que incluye, por ejemplo, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune y cáncer. De manera más particular, el compuesto de la presente invención es para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.
La expresión "transportador farmacéuticamente aceptable" en la presente invención se refiere a un diluyente, material auxiliar, excipiente o vehículo con el cual se administra un agente terapéutico y que es, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuado para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
El transportador farmacéuticamente aceptable que se puede emplear en la composición farmacéutica de la presente invención incluye, pero no se limita a, líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen en el petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un transportador a modo de ejemplo cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. También se pueden emplear soluciones salinas fisiológicas, así como soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como transportadores líquidos, en particular para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, maltosa, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propilen glicol, agua, etanol y similares. La composición farmacéutica, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes o agentes tamponantes del pH. Las formulaciones orales pueden incluir transportadores estándar tales como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Se describen ejemplos de transportadores farmacéuticos adecuados en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990).
La composición farmacéutica de la presente invención puede actuar de forma sistemática y/o tópica. Con este fin, se puede administrar a través de una vía adecuada, tal como a través de administración por inyección, intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o transdérmica o se puede administrar por vía oral, bucal, nasal, transmucosal, tópica, en forma de una formulación oftálmica o por inhalación.
Para estas vías de administración, la composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar en una forma de dosificación adecuada.
Dichas formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, bálsamos, supositorios, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires y jarabes.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que se está administrando que aliviará hasta cierto grado uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando.
Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta óptima deseada. Por ejemplo, se puede administrar un único bolo, se pueden administrar varias dosis divididas a lo largo del tiempo, o se puede reducir o aumentar proporcionalmente la dosis según se indique por las exigencias de la situación terapéutica. Cabe destacar que los valores de dosificación pueden variar dependiendo del tipo y la gravedad de la afección y pueden incluir dosis individuales o múltiples. Además, ha de entenderse que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos se deben ajustar a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de la composición.
La cantidad del compuesto de la presente invención administrada dependerá del sujeto a tratar, la gravedad del trastorno o afección, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y el criterio del médico que la prescribe. En general, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal al día, por ejemplo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto equivaldría a de aproximadamente 0,007 mg a aproximadamente 3500 mg/día, por ejemplo de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 700 mg/día. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos, se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.
El contenido o dosificación del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, adecuadamente 0,1-500 mg, preferentemente 0,5-300 mg, más preferentemente 1-150 mg, particularmente preferente 1-50 mg, por ejemplo, 1,5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg, 25 mg, etc.
Salvo que se indique de otro modo, el término "tratar" o "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir el trastorno o la afección a la cual se aplica dicho término o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sujeto" incluye un ser humano o un animal no humano. Un sujeto humano a modo de ejemplo incluye un sujeto humano que tiene una enfermedad (tal como una descrita en el presente documento) (denominado paciente) o un sujeto normal. La expresión "animal no humano", tal como se usa en el presente documento, incluye todos los vertebrados, tales como no mamíferos (por ejemplo, aves, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, ganado y/o animales domésticos (tales como oveja, perro, gato, vaca, cerdo y similares).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, incluyendo, pero sin limitarse a, agentes quimioterapéuticos o agentes antiproliferativos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores o inmunosupresores, factores neurotróficos, agentes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, agentes para el tratamiento de trastornos óseos destructivos, agentes para el tratamiento de enfermedades hepáticas, agentes antivirales y agentes para el tratamiento de enfermedades sanguíneas, diabetes o enfermedades de inmunodeficiencia. En particular, el uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales se selecciona entre el grupo que consiste en efalizumab, micofenolato de sodio, etanorcept y metotrexato, etc.
Ejemplos
La presente invención se describe de manera adicional con referencia a los ejemplos siguientes, que no se proporcionan para limitar el alcance de la presente invención.
Las abreviaturas, tal como se usan en la presente invención, tienen los significados siguientes:
Figure imgf000016_0001
Las estructuras de los compuestos se confirmaron mediante espectroscopía de RMN (RMN 1H) o espectroscopía de masas (MS).
Las reacciones se controlaron mediante cromatografía de capa fina (TLC) o LC-MS. Los sistemas de disolventes de revelado empleados incluyen: sistema de diclorometano-metanol, sistema de n-hexano-acetato de etilo y sistema de éter de petróleo-acetato de etilo.
Las reacciones de microondas se llevaron a cabo usando el reactor de microondas Biotagelnitiator+.
Habitualmente se usó gel de sílice de 200 a 300 mesh (Qingdao Ocean) como la fase estacionaria en la cromatografía en columna. Los sistemas de elución incluían: sistema de diclorometano-metanol y sistema de n-hexano-acetato de etilo.
En los siguientes ejemplos, la temperatura de reacción era habitualmente la temperatura ambiente (20 °C ~ 30 °C), a menos que se especifique de otro modo.
Los reactivos usados en esta memoria descriptiva se adquirieron de Acros Organics, Aldrich Chemical Company o Topbiochem, etc.
Ejemplo 1: 4-(1-(3-(cianometM)-1-((1-metNciclopropN)sulfonM)azetidm-3-M)-1H-pirazol-4-M)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-carbo nitrilo (1)
Figure imgf000017_0001
Etapa 1: 4-cloro-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1b)
A temperatura ambiente, se añadieron 4-cloro-5-ciano-7-azaindol (1a) (1,92 g, 10,76 mmol) y DMF (22 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. La mezcla se enfrió a menos de 5 °C en un baño de hielo-sal y después la solución de reacción se agitó hasta que se hizo homogénea, se añadió hidruro de sodio (60 % en peso, 560 mg, 13,98 mmol) al matraz en porciones, mientras se mantenía la temperatura del sistema a no más de 10 °C. Después de agitarse durante 1 h, al sistema se le añadió lentamente cloruro de [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (2,33 g, 13,98 mmol) gota a gota mientras se mantenía la temperatura del sistema a no más de 5 °C y la agitación continuó durante 2 h. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 4-cloro-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1b) (4,30 g, rendimiento: 86%, sólido de color blanco). MS (ESI, m/z): 308,1 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(1H-pirazol-4-il)-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1c)
A temperatura ambiente, el compuesto 1b (200 mg, 0,65 mmol), pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (189 mg, 0,98 mmol), una solución (2 ml) de carbonato potásico (225 mg, 1,63 mmol) y 1,4-dioxano (8 ml) se añadieron de manera secuencial a un matraz de reacción de 50 ml y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. Después de que la solución de reacción se agitara hasta hacerse homogénea, se añadió Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0,065 mmol) en atmósfera protectora de nitrógeno. El sistema de reacción se calentó a 95 °C y se sometió a reflujo durante una noche. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 4-(1H-pirazol-4-il)-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1c) (134 mg, rendimiento: 61%, sólido de color amarillo). MS (ESI, m/z): 340,2 [M+H]+.
Etapa 3: sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (1e)
El compuesto 1d (1,0 g, 5,15 mmol) y una solución 4 M de HCI en dioxano (10 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se agitó en un baño de hielo durante 2,5 h, mientras precipitaba un sólido de color blanco de manera gradual. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se filtró con succión y la torta de filtro se lavó con éter anhidro y se secó, para proporcionar sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (1e) (600 mg, rendimiento: 90,0 %, sólido de color blanco), que se usó directamente en la reacción siguiente.
Etapa 4: 2-(1-((1-metilciclopropil)sulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (1f)
Después de enfriar con un baño de hielo, el compuesto 1e (200 mg, 1,54 mmol), diclorometano (10 ml), trietilamina (1,3 ml, 9,24 mmol) y DMAP (3,8 mg, 0,03 mmol) se añadieron de manera secuencial a un matraz de reacción de 50 ml y después la reacción se agitó hasta que se hizo homogénea, lentamente, una solución de cloruro de 1- metilciclopropan-1-sulfonilo (357 mg, 2,31 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota al sistema de reacción. Después de la adición, la solución de reacción se agitó durante 1 h, se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, una solución de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, para proporcionar 2- (1-((1-metilciclopropil)sulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (1f) (272 mg, rendimiento: 83,4 %, sólido de color pardo). MS (ESI, m/z): 213,1 [M+H]+.
Etapa 5: 4-(1-(3-(cianometil)-1-((1-metilciclopropil)sulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[ 2.3- b]piridin-5-carbonitrilo (1g)
El compuesto 1f (150 mg, 0,71 mmol), el compuesto 1c (235 mg, 0,70 mmol) y acetonitrilo (25 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se añadió DBU (130 mg, 0,85 mmol) después de que la solución de reacción se agitara hasta hacerse homogénea. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 h y se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 4-(1-(3-(cianometil)-1-((1-metilciclopropil)sulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[ 2.3- b]piridin-5-carbonitrilo (1g) (179 mg, rendimiento: 46,5 %, sólido espumoso de color blanco). MS (ESI, m/z): 552,2 [M+H]+.
Etapa 6: 4-(1-(3-(cianometil)-1-((1-metilciclopropil)sulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (1)
A temperatura ambiente, el compuesto 1g (179 mg, 0,33 mmol) y una solución mezclada de TFA/DCM (V:V=1:2, 8,5 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de que la LC-MS indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar un producto intermedio de hidroximetilo (92 mg), que después se colocó en un matraz de reacción de 250 ml y se añadió tetrahidrofurano (15 ml) hasta disolver completamente la muestra. Se añadió NaOH 1 M para ajustar el pH a 10-11 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de que la reacción se completara, el tetrahidrofurano en el sistema se eliminó por destilación y precipitó un sólido de color blanquecino, que se filtró con succión. La torta de filtro se lavó con agua y se secó al vacío, para proporcionar 4-(1-(3-(cianometil)-1-((1-metilciclopropil)sulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (1) (70 mg, rendimiento: 40,1 %, sólido de color blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cy 5: 8,83 (s, 1H), 8,65 (s, 1 H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (d, J = 3,48 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,44 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 8,92 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 8,92 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,22 (t, 2H), 0,93 (t, 2H). MS (ESI, m/z): 422,1 [M+H]+.
Ejemplo 2: 4-(1-(3-(cianometM)-1-(metMsulfoml)azetidm-3-M)-1H-pirazol-4-N)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-carbomtrilo (2)
Figure imgf000019_0001
Etapa 1: sal trifluoroacetato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (2b)
Se disolvió 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2a) (583 mg, 3 mmol) en una solución mezclada de diclorometano (18 ml) y ácido trifluoroacético (6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se evaporó en rotavapor a sequedad, para proporcionar un aceite transparente, que se usó directamente en la reacción siguiente.
Etapa 2: 2-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (2c)
El aceite transparente obtenido en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (10 ml), el sistema de reacción se puso en un baño de hielo y se añadió trietilamina lentamente hasta que el pH alcanzó 9. Después se añadió DMAP (8 mg, 0,06 mmol) y la solución de reacción se agitó en un baño de hielo durante 5 min. Se disolvió cloruro de metanosulfonilo (0,3 ml, 3,9 mmol) en diclorometano (2 ml) y después lentamente se añadió gota a gota al sistema de reacción. La solución de reacción se llevó a cabo en un baño de hielo durante 30 min, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó en rotavapor a sequedad, para proporcionar un sólido, que se trituró en éter de petróleo, para proporcionar 2-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (2c) (423 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 82 %), MS (ESI, m/z): 173 [M+H]+.
Etapa 3: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5 -carbonitrilo (2e)
4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (2d) (200 mg, 0,58 mmol) y 2-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (2c) (150 mg, 0,87 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml), al sistema de reacción se le añadió DBU (0,16 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completase la reacción, la reacción se evaporó en un rotavapor a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 4-(1-(3-(cianometil)-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5 -carbonitrilo (2e) (270 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 89,5 %). MS (ESI, m/z): 512 [M+H]+.
Etapa 4: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (2)
se disolvió 4-(1-(3-(cianometil)-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5 -carbonitrilo (2e) (270 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (7 ml), el sistema de reacción se puso en un baño de hielo y se le añadió ácido trifluoroacético (7 ml). La temperatura se mantuvo por debajo de 10 °C durante todo el proceso de reacción. Después de que la TLC indicase que la reacción se había completado, la solución de reacción se evaporó en rotavapor a sequedad, se añadió tetrahidrofurano (10 ml) y el pH del sistema se ajustó a 10 con NaOH 1 N. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se evaporó en rotavapor a sequedad y se purificó por TLC, para proporcionar 4-(1-(3-(cianometil)-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (2) (84 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 43 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5: 12,42 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,61 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,29 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 3,70 (s, 2H), 3,14 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 382 [M+H]+.
Ejemplo 3: 2-(3-(3-(7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-4-M)-1H-pirazoM-M)-1-(etNsulfonM)azetidm-3-N)acetomtrMo (3) no es parte de la presente invención
Figure imgf000020_0001
Etapa 1: 4-cloro-7-((2-(trimetMsilil)etoxi)metil)-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3b)
En enfriamiento con un baño de hielo-sal, se añadió hidruro de sodio (340 mg, 60 %) en dos porciones a una solución de 4-doropirrolopirimidina (3a) (1,0 g, 6,5 mmol) en DMF (15 ml) mientras se mantenía la temperatura de los reactivos a no más de 10 °C y la reacción se agitó en atmósfera protectora de nitrógeno durante 1 h. Se añadió SEMCI (1,4 g, 8,5 mmol) lentamente mediante una jeringa, mientras se mantenía la temperatura a no más de 10 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA, se secó sobre sulfato sódico anhidro y la fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=19:1), para proporcionar 4-cloro-7-((2-(trimetNsilil)etoxi)metN)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidina (3b) (1,834 g, producto oleoso), rendimiento: 97 %. MS (ESI, m/z): 284 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(1H-pirazol-3-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3c)
A temperatura ambiente, en atmósfera protectora de nitrógeno, se disolvieron 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3b) (500 mg) y ácido 1H-pirazol-3-borónico (135 mg) en dioxano (10 ml), después se añadieron agua (5 ml) y carbonato potásico (414 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10min. En atmósfera protectora de nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (116 mg). El sistema de reacción se colocó en un baño de aceite a 95 °C y se agitó durante una noche. La TLC indicó que los materiales de partida sustancialmente desaparecieron. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con Ea y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=1:1), para proporcionar 4-(1H-pirazol-3-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3c) (50 mg, sólido), rendimiento: 9 %. MS (ESI, m/z): 316 [M+H]+.
Etapa 3: 2-(1-(etilsulfonil)-3-(3-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitri lo (3d)
A temperatura ambiente, se añadió acetonitrilo (2 ml) a una mezcla de 4-(1H-pirazol-3-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3c) (45 mg) y 2-[1-(etilsulfonil)-3-azetidiniliden]acetonitrilo (35 mg) para obtener una solución de reacción. Después se añadió DBU (25 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice, para proporcionar 2-(1-(etilsulfonil)-3-(3-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitri lo (3d) (75 mg, sólido de color pardo), rendimiento: 105% (que contenía algunos disolventes). MS (ESI, m/z): 502 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(3-(3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (3)
A temperatura ambiente, se disolvió 2-(1-(etilsulfonil)-3-(3-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitri lo (3d) (75 mg, 0,15 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml), se añadieron agua (0,5 ml) y tetrafluoroborato de litio (140 mg) y después el sistema de reacción se puso en un baño de aceite a 80 °C y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (EA:MeOH=15:1), para proporcionar 2-(3-(3-(7W-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 W-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrMo (3) (40 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 73 %. MS (ESI, m/z): 372 [M+H]+. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) 812,12 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,21-3,26 (m, 2H), 1,21-1,25 (m, 3H).
Ejemplo 4: 2-(3-(4-(3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡dm-7-¡l)-1H-p¡razoM-¡l)-1-(et¡lsulfoml)azet¡dm-3-¡l)acetomtr¡lo (4)
Figure imgf000021_0001
Etapa 1: 7-cloro-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (4b)
En enfriamiento con un baño de hielo-sal, se añadió hidruro de sodio (340 mg, 60 %) en dos porciones a una solución de 7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (4a) (1,0 g, 6,5 mmol) en DMF (15 ml) mientras se mantenía la temperatura de la reacción a no más de 10 °C y la reacción se agitó en atmósfera protectora de nitrógeno durante 1 h. Se añadió SEMCI (1,4 g, 8,5 mmol) lentamente mediante una jeringa, mientras se mantenía la temperatura a no más de 10 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con EA y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=4:1), para proporcionar 7-cloro-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (4b) (1,01 g, producto oleoso), rendimiento: 55%. MS (ESI, m/z): 284 [M+H]+.
Etapa 2: 7-(1H-pirazol-4-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (4c)
A temperatura ambiente en atmósfera protectora de nitrógeno, se disolvieron 7-cloro-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (4b) (400 mg) y pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (383 mg) en dioxano (14 ml), después se añadieron agua (4 ml) y carbonato potásico (390 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (103 mg) en atmósfera protectora de nitrógeno. El sistema de reacción se colocó en un baño de aceite a 95 °C y se agitó durante una noche. Después de que la TLC detectara la desaparición sustancial del sustrato, la reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EAy la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=3:7), para proporcionar 7-(1H-pirazol-4-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (4c) (175 mg, sólido de color pardo), rendimiento: 39 %. MS (ESI, m/z): 316 [M+H]+ .
Etapa 3: 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril o (4d)
A temperatura ambiente, se añadió acetonitrilo (6 ml) a una mezcla de 7-(1H-pirazol-4-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (4c) (175 mg) y 2-[1-(etilsulfonil)-3-azetidiniliden]acetonitrilo (103 mg) para obtener una solución de reacción. Después se añadió DBU (100 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (DCM:MeOH=20:1), para proporcionar 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril o (4d) (214 mg, aceite), rendimiento: 77 %. MS (ESI, m/z): 502 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(3-(4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (4)
A temperatura ambiente, se disolvió 2-(1 -(etilsulfonil)-3-(4-(3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3W-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-1 H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril o (4d) (210 mg, 0,40 mmol) en acetonitrilo (8 ml), se añadieron agua (1 ml) y tetrafluoroborato de litio (373 mg) y después el sistema de reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice, para proporcionar 2-(3-(4-(3H-imidazo[4,5-b] piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonir)azetidin-3-il)acetonitrNo (4) (110 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 71 %. MS (ESI, m/z): 372 [M+H]+. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 613,15 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,31 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H), 1,23-1,27 (m, 3H).
Ejemplo 5: 4-(1-(3-(cianometM)-1-(etMsulfoml)azetidm-3-M)-1H-pirazol-4-M)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-carbomtrNo (5)
Figure imgf000022_0001
Etapa 1: 4-cloro-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5b)
A temperatura ambiente, se añadieron 4-cloro-5-ciano-7-azaindol (5a) (1,92 g, 10,76 mmol) y DMF (22 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. La mezcla se enfrió a menos de 5 °C en un baño de hielo-sal y después la solución de reacción se agitó hasta que se hizo homogénea, se añadió hidruro de sodio en porciones (60 % en peso, 560 mg, 13,98 mmol) al matraz mientras se mantenía la temperatura de la reacción a no más de 10 °C. Después de agitarlo durante 1 h, se le añadió lentamente al sistema cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (2,33 g, 13,98 mmol) gota a gota, mientras se mantenía la temperatura a no más de 5 °C y la agitación continuó durante 2 h. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 4-cloro-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5b) (4,30 g, rendimiento: 86%, sólido de color blanco). MS (ESI, m/z): 308 [M+H]+
Etapa 2: 4-(1H-pirazol-4-il)-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5c)
A temperatura ambiente, 4-cloro-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5b) (200 mg, 0,65 mmol), pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (189 mg, 0,98 mmol), una solución (2 ml) de carbonato potásico (225 mg, 1,63 mmol) y dioxano (8 ml) se añadieron secuencialmente a un matraz de reacción de 50 ml y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. Después de que la solución de reacción se agitara hasta hacerse homogénea, se añadió Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0,065 mmol) en atmósfera protectora de nitrógeno. El sistema de reacción se calentó a 95 °C y se sometió a reflujo durante una noche. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 4-(1H-pirazol-4-il)-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5c) (134 mg, rendimiento: 61 %, sólido de color amarillo). MS (ESI, m/z): 340 [M+H]+.
Etapa 3: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-c arbonitrilo (5d)
4-(1 H-pirazol-4-il)-5-ciano-1 -((2-(trimetMsilM)etoxi)metM)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (5c) (259 mg, 0,76 mmol), 2-[1-(etilsulfonil)-3-azetidiniliden]acetonitrilo (155 mg, 0,84 mmol) y acetonitrilo (10 ml) se añadieron secuencialmente a un matraz de reacción de 50 ml y después se añadió DBU (119 mg, 0,84 mmol). La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 2 h y se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar
4-(1-(3-(cianometN)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(tnmetNsilN)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-c arbonitrilo (5d) (305 mg, rendimiento: 76 %, sólido de color blanco). MS (ESI, m/z): 526 [M+H]+.
Etapa 4: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-carbonitnlo (5)
A temperatura ambiente, una solución mezclada de 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-c arbonitrilo (5d) (260 mg, 0,49 mmol) y TFA/DCM (1:1) (8 ml) se añadió a un matraz de reacción de 50 ml y la reacción se llevó a cabo en atmósfera protectora de argón durante 2.5 h. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la reacción se concentró a presión reducida para obtener un aceite de color amarillo, que después se disolvió directamente en tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó hasta hacerse homogénea. Se añadió una solución de hidróxido sódico 1 M para ajustar el pH de la reacción a 10 y la reacción llevó a cabo durante 0,5 h. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar el producto diana, 4-(1-(3-(cianometN)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-carbonitnlo (5) (65 mg, rendimiento: 35%, sólido de color blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 512,41 (s, 1H), 8,82 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 3,6, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,7, 1,5 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,25 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. MS (ESI, m/z): 396 [M+H]+.
Ejemplo 6: 2-(3-(4-(9H-purm-6-M)-1H-p¡razoM-M)-1-(et¡lsulfoml)azet¡dm-3-¡l)acetomtrMo (6) no es parte de la presente invención
Figure imgf000023_0001
Etapa 1: 6-bromo-9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purina (6b)
En enfriamiento con un baño de hielo-sal, se añadió hidruro de sodio (522 mg, 60 %) en tres porciones a una solución de 6-bromopurina (6a) (2,0 g, 10,0 mmol) en DMF (15 ml) mientras se mantenía la temperatura de la reacción a no más de 10 °C y la reacción se agitó en atmósfera protectora de nitrógeno durante 1 h. Se añadió SEMCI (2,2 g, 13,0 mmol) lentamente mientras se mantenía la temperatura a no más de 10 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=17:1), para proporcionar 6-bromo-9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purina (6b) (1,9 g, sólido), rendimiento: 58 %. MS m/z: 329 [M+1]+.
Etapa 2: 6-(1H-pirazol-4-il)-9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purina (6c)
A temperatura ambiente, se disolvieron 6-bromo-9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purina (6b) (990 mg) y pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (780 mg) en dioxano (14 ml), después se añadieron agua (4 ml) y carbonato potásico (1,1 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min en atmósfera protectora de nitrógeno. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (222 mg) en atmósfera protectora de nitrógeno. El sistema de reacción se colocó en un baño de aceite a 95 °C y se agitó durante una noche. Después de que la TLC indicara la desaparición del sustrato, la reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=2:3), para proporcionar 6-(1H-pirazol-4-il)-9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purina (6c) (400 mg, sólido de color pardo), rendimiento: 42 %. MS m/z: 317 [M+1]+.
Etapa 3: 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (6d)
A temperatura ambiente, se añadió acetonitrilo (10 ml) a una mezcla de 6-(1H-pirazol-4-il)-9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purina (6c) (200 mg) y 2-[1-(etilsulfonil)-3-azetidinilideno]acetonitrilo (118 mg) para obtener una solución de reacción. Después se añadió DBU (120 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y se purificó en una placa preparativa de gel de sílice (DCM:MeOH=10:1), para proporcionar 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (6d) (289 mg, aceite de color amarillo), rendimiento: 91 %. MS m/z: 503 [M+1]+.
Etapa 4: 2-(3-(4-(9H-purin-6-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (6)
A temperatura ambiente, 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (6d) (289 mg, 0,58 mmol) se disolvió en acetonitrilo (8 ml), se añadieron agua (1 ml) y tetrafluoroborato de litio (540 mg) y después el sistema de reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice, para proporcionar 2-(3-(4-(9H-purin-6-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (6) (175 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 81 %. MS m/z: 373 [M+1]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 513,54 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 4,56 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,25 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 7: 4-(1-(3-(c¡anometM)-1-(et¡lsulfoml)azet¡dm-3-M)-1H-p¡razol-4-M)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pmdm-5-carboxam¡da (7) no es parte de la presente ¡nvenc¡ón
Figure imgf000024_0001
Etapa 1: 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (7b)
A temperatura ambiente en atmósfera protectora de nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,176 mmol) a una solución de 4-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (7a) (500 mg, 1,76 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (410 mg, 2,1 mmol) y K2CO3 (490 mg, 4,4 mmol) en dioxano:H2O=500 ml:500 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se calentó a 100 °C y se llevó a cabo durante una noche. La TLC (PE:EA=1:1) indicó que la reacción se había completado. A la reacción se le añadió agua (500 ml), se extrajo con acetato de etilo (100 ml*3) y la capa de acetato de etilo se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (7b) (500 mg, rendimiento: 83 %) en forma de un sólido de color blanco. m S (ESI, m/z): 340 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (7c)
A temperatura ambiente, se añadieron H2O2 (30 %, 1 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 1 ml) de forma secuencial a una solución de 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (7b) (200 mg, 0,58 mmol) en metanol (2 ml) y después la reacción se calentó y se llevó a cabo durante 16 h. LA TLC (PE:EA=1:3) indicó que la reacción se había completado. A la reacción se le añadió agua (500 ml), se extrajo con acetato de etilo (100 ml*3) la capa de acetato de etilo se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró, para proporcionar 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (7c) (130 mg, rendimiento: 63 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI, m/z): 358 [M+H]+.
Etapa 3: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-c arboxamida (7d)
A temperatura ambiente, se añadieron 2-[1-(etilsulfonil)-3-azetidinilideno]acetonitrilo (71,8 mg, 0,3 mmol) y DBU (60 mg, 0,39 mmol) de forma secuencial a una solución de 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (7c) (130 mg, 0,36 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 2 h. La TLC indicó que la reacción se había completado, a la reacción se le añadió agua (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (10 ml*3), la capa de acetato de etilo se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar
4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-c arboxamida (7d) (130 mg, rendimiento: 78 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI, m/z): 544 [M+H]+.
Etapa 4: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (7e)
A temperatura ambiente, se añadió TFA (1 ml) a una solución de 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-c arboxamida (7d) (130 mg, 0,23 mmol) en DCM (1 ml) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 0,5 h. La TLC indicó que el material de partida sustancialmente desapareció. La reacción directamente se secó, se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice, para proporcionar 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (7e) (60 mg, que contenía un producto secundario de deshidroximetilo) en forma de un líquido oleoso incoloro, que se usó directamente en la siguiente etapa. MS (ESI, m/z): 444 [M+H]+.
Etapa 5: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (7)
A temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 1,3 ml) a una solución de 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (7e) (60 mg, 0,135 mmol) en THF (2 ml) y después la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 h. La TLC indicó que el material de partida sustancialmente desapareció. A la reacción se le añadió agua (10 ml), se extrajo con EA (10 ml*3) y la capa de EA se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró, para proporcionar 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (7) (20 mg, rendimiento: 34 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 89.39 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,45 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 2,77 (s, 2H), 1,39 (t, J = 8,0 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 414 [M+H]+.
Ejemplo 8: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (8) Etapa 1: 4-bromo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡na (8b)
Se añad¡eron 4-bromo-7-aza¡ndol (8a) (10 g, 50,7 mmol) y DMF (100 ml) a un matraz de tres bocas de 250 ml, la reacc¡ón se enfrió a menos de -10 °C en un baño de hielo-sal y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. Después de que la solución de reacción se agitara hasta hacerse homogénea, se añadió hidruro de sodio (60 %, 2,64 g, 54,4 mmol) a la reacción en porciones durante 1 h, mientras se mantenía la temperatura a no más de -5 °C. Después de agitarlo durante 1 h, al sistema se le añadió cloruro de 2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡met¡lo gota a gota mientras se mantenía la temperatura del sistema a no más de 10 °C. La adición se completó en aproximadamente 1,5 h y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que el material de partida sustancialmente desapareciera, la solución de reacción se ¡nactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar compuesto 4-bromo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metil)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (8b) (14,57 g, rendimiento: 88,0 %, líquido de color amarillo). MS (ESI, m/z): 326,1 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(1H-p¡razol-4-¡l)-1-((2-(tr¡met¡lsil¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡na (8c)
El compuesto 4-bromo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡na (8b) (4 g, 12,3 mmol), pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (3,86 g, 19,9 mmol) y dioxano (300 ml) se añadieron de forma secuencial a un matraz de reacción de 500 ml, después se añadió una solución (60 ml) de carbonato potásico (4,58 g, 33,1 mmol) y la solución de reacción se agitó hasta hacerse homogénea. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,97 g, 1,33 mmol) y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. La reacción se calentó a 95 °C y se sometió a reflujo durante una noche. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se ¡nactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar el compuesto 4-(1H-p¡razol-4-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-8]pir¡d¡na (8c) (1,67 g, rendimiento: 43,5%, sólido de color amarillo). MS (ESI, m/z): 314,2 [M+H]+ .
Etapa 3: 2-(1-(et¡lsulfon¡l)-3-(4-(1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)acetonitr¡lo (8d)
Se añadieron el compuesto 4-(1H-p¡razol-4-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡na (8c) (200 mg, 0,64 mmol), 2-[1-(etilsulfon¡l)-3-azet¡d¡n¡l¡deno]aceton¡trilo (118 mg, 0,64 mmol) y acetonitrilo (15 ml) a un matraz de reacción de 50 ml, se añadió DBU (116 mg, 0,76 mmol) después de que la solución de reacción se agitara hasta hacerse homogénea. La reacc¡ón se llevó a cabo a temperatura amb¡ente durante 1 h y se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se ¡nactivó con agua, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar el compuesto 2-(1-(et¡lsulfon¡l)-3-(4-(1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)acetonitr¡lo (8d) (285 mg, rendimiento: 89,1 %, sólido de color amarillo). Ms (eSi, m/z): 500,2 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-1-(et¡lsulfon¡l)azet¡d¡n-3-¡l)aceton¡tr¡lo (8)
A temperatura ambiente, se añadieron el compuesto 2-(1-(et¡lsulfon¡l)-3-(4-(1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)acetonitr¡lo (8d) (345 mg, 0,69 mmol) y una solución mezclada de TFA/DCM (1:1) (6 ml) a un matraz de reacción de 50 ml, se apl¡có atmósfera protectora de argón y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Después de que la LC-MS indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida para obtener un aceite de color amarillo, al que se le añadió tetrahidrofurano (7,6 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó hasta que se hizo homogénea, se añadió solución 1 M de NaOH (7,6 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por TLC, para proporcionar 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-1-(et¡lsulfon¡l)azetid¡n-3-¡l)aceton¡tr¡lo (8) (40 mg, rendimiento: 15,7 %, sólido de color amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8: 11,72 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 3,04 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 6,90 (dd, Ji = 3,62 Hz, J2 = 1,84 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 9,02 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 9,02 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,24 (c, 2H), 1,25 (t, J = 7,29 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 370,1 [M+H]+ .
Ejemplo 9: 2-(3-(4-(5-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-4-M)-1H-pirazoM-M)-1-(etNsulfonN)azetidm-3-N)acetomtrMo (9) no es parte de la presente invención
Figure imgf000027_0001
1: 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsMil)etoxi)metM)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)azetidin-3-il)acetonitri lo (9b)
A temperatura ambiente, se añadió acetonitrilo (10 ml) a una mezcla de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetNsiNl)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidina (9a) (214 mg) y 2-[1-(etilsulfonil)-3-azetidinilideno]acetonitrilo (126 mg) para obtener una solución de reacción. Después se añadió DBU (120 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice, para proporcionar 2-(1-(etilsulfonN)-3-(4-(7-((2-(tnmetilsNil)etoxi)metN)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitri lo (9b) (327 mg, sólido), rendimiento: 77 %. MS m/z: 502 [M+1]+.
Etapa 2: 2-(3-(4-(5-cloro-7-((2-(tnmetNsilN)etoxi)metN)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfoml)azetidin-3-il)a cetonitrilo (9c)
A temperatura ambiente, se añadió DMF (5 ml) a 2-(1-(etilsulfonN)-3-(4-(7-((2-(tnmetilsNil)etoxi)metN)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitri lo (9b) (200 mg, 0,4 mmol), seguido de la adición de NCS (70 mg, 0,52 mmol). La reacción se agitó hasta que se disolvió y se llevó a cabo en un baño de aceite a 30 °C durante una noche. Después de que la TLC indicara que el sustrato había desaparecido por completo, la reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice, para proporcionar 2-(3-(4-(5-cloro-7-((2-(tnmetNsilN)etoxi)metN)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfoml)azetidin-3-il)a cetonitrilo (9c) (140 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 65 %. MS m/z: 536 [M+1]+.
Etapa 3: 2-(3-(4-(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfoml)azetidin-3-il)acetonitnlo (9)
A temperatura ambiente, se disolvió 2-(3-(4-(5-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)a cetonitrilo (9c) (120 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (8 ml), se añadieron agua (1 ml) y tetrafluoroborato de litio (210 mg) y el sistema de reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice, para proporcionar 2-(3-(4-(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfoml)azetidin-3-il)acetonitrNo (9) (57 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 63 %. MS m/z: 406 [M+1]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 512,58 (s, 1H), 8,78 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,24 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 10: 2-(3-(4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡dm-4-M)-1H-¡m¡dazoM-M)-1-(et¡lsulfoml)azet¡dm-3-¡l)acetomtr¡lo (10) no es parte de la presente ¡nvenc¡ón
Figure imgf000028_0001
Etapa 1: 4-cloro-7-((2-(trimetMsilil)etoxi)metil)-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10b)
En enfriamiento con un baño de hielo-sal, se añadió hidruro sódico (1,1 g, 60 %) en dos porciones a una solución de 4-doropirrolopirimidina (10a) (3,0 g, 19,53 mmol) en DMF (15 ml) mientras se mantenía la temperatura de los reactivos a no más de 10 °C y la reacción se agitó en atmósfera protectora de nitrógeno durante 1 h. Se añadió SEMCI (4,2 g, 25,4 mmol) lentamente mediante una jeringa mientras se mantenía la temperatura a no más de 10 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA, se secó sobre sulfato sódico anhidro y la fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida preparativa, para proporcionar 4-cloro-7-((2-(tnmetNsilN)etoxi)metN)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10b) (4,65 g, producto oleoso), rendimiento: 84 %. MS (ESI, m/z): 284 [M+H]+.
Etapa 2: N,N-dimetil-4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-sulfonamida (10c)
A temperatura ambiente, 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10b) (150 mg) y pinacol éster del ácido 1-N,N-dimetilaminosulfonil-4-imidazolborónico (210 mg) se disolvieron en dioxano (10 ml), después se añadieron agua (2 ml) y carbonato potásico (150 mg), se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. en atmósfera protectora de nitrógeno, se añadió Pd(dppf)Cl2 (45 mg). La reacción se colocó en un baño de aceite a 95 °C y se agitó durante una noche. La TLC indicó que los materiales de partida sustancialmente desaparecieron. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa, para proporcionar N,N-dimetil-4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-sulfonamida (10c) (38 mg, sólido de color pardo), rendimiento: 17 %. MS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
Etapa 3: 4-(1H-imidazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10d)
A temperatura ambiente, se disolvió N,N-dimetil-4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-sulfonamida (10c) (38 mg) en etanol (3 ml) y después se añadió una solución acuosa de hidróxido potásico (2 %, 12 ml). La reacción se puso en un baño de aceite a 105 °C y se agitó a reflujo durante 5 h. Después se detuvo el calentamiento y la reacción se dejó enfriar de forma natural, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se evaporó en un rotavapor, para proporcionar 4-(1H-imidazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10d) (30 mg, pureza: 80%) en forma de un producto en bruto, que se usó directamente en la reacción siguiente sin purificación. MS (ESI, m/z): 316 [M+H]+ .
Etapa 4: 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)azetidin-3-il)acetoni trilo (10e)
A temperatura ambiente, se añadió acetonitrilo (2 ml) a una mezcla de 4-(1H-imidazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10d) (30 mg) y 2-[1-(etilsulfonil)-3-azetidinilideno]acetonitrilo (20 mg) para obtener una solución de reacción turbia. Después se añadió DBU (20 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice, para proporcionar 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)azetidin-3-il)acetoni trilo (10e) (13 mg, sólido de color pardo). MS (ESI, m/z): 502 [M+H]+.
Etapa 5: 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (10) A temperatura ambiente, se disolvió 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)azetidin-3-il)acetoni trilo (10e) (13 mg, 0,003 mmol) en acetonítrílo (2,5 ml), se añadieron agua (0,5 ml) y tetrafluoroborato de litio (30 mg) y después el sistema de reacción se puso en un baño de aceite a 80 °C y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice, para proporcionar 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (10) (8 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 83 %. MS (ESI, m/z): 372 [M+H]+. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 612,01 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,21-7,22 (m, 1H), 4,49 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,21-3,26 (m, 2H), 1,21-1,15 (m, 3H).
Ejemplo 11: 2-(3-(4-(6-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-4-M)-1H-pirazoM-M)-1-(etNsulfonN)azetidm-3-N)acetomtrMo (11) no es parte de la presente invención
Figure imgf000029_0001
Etapa 1: 4,6-dicloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (11b)
En enfriamiento con un baño de hielo-sal, se añadió hidruro sódico (213 mg, 60 %) en dos porciones a una solución de 4.6- dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (11a) (1,0 g, 5,32 mmol) en DMF (10 ml) mientras se mantenía la temperatura de los reactivos a no más de 10 °C y la reacción se agitó en una atmósfera protectora de nitrógeno durante 1 h. Se añadió SEMCI (1,2 g, 7,20 mmol) lentamente mediante una jeringa mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA, se secó sobre sulfato sódico anhidro y la fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida preparativa, para proporcionar 4.6- dicloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (11b) (1,0 g, producto oleoso), rendimiento: 60%. MS m/z: 318 [M+1]+ .
Etapa 2: 6-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (11c)
A temperatura ambiente, se disolvieron 4,6-dicloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (11b) (358 mg) y pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (327 mg) en dioxano (10 ml), después se añadieron agua (2 ml) y carbonato potásico (150 mg), se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. en atmósfera protectora de nitrógeno, se añadió Pd(dppf)Cl2 (82 mg). La reacción se colocó en un baño de aceite a 95 °C y se agitó durante una noche. La TLC indicó que los materiales de partida sustancialmente desaparecieron. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa, para proporcionar 6-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (11c) (161 mg, aceite de color amarillo), rendimiento: 41 %. m S m/z: 350 [M+1]+.
Etapa 3: 2-(3-(4-(6-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)a cetonitrilo (11d)
A temperatura ambiente, se añadió acetonitrilo (10 ml) a una mezcla de 6-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (11c) (160 mg) y 2-[1-(etilsulfonil)-3-azetidiniliden]acetonitrilo (85 mg) para obtener una solución de reacción. Después se añadió DBU (100 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa, para proporcionar 2-(3-(4-(6-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)a cetonitrilo (11d) (177 mg, producto sólido). MS m/z: 536 [M+1]+.
Etapa 4: 2-(3-(4-(6-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (11)
A temperatura ambiente, se disolvió 2-(3-(4-(6-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)a cetonitrilo (11d) (177 mg, 0,33 mmol) en acetonitrilo (10 ml), se añadieron agua (1 ml) y tetrafluoroborato de litio (310 mg) y el sistema de reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (DCM:MeOH=10:1), para proporcionar 2-(3-(4-(6-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (11) (70 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 53 %. MS m/z: 406 [M+1]+. RMN "H (400 MHz, DMSO-d6J 513,04 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,60 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,24 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 12: 2-(3-(4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡dm-4-M)-1H-p¡razol-1-M)-1-(et¡lsulfoml)azet¡dm-3-¡l)propanomtrMo (12) no es parte de la presente ¡nvenc¡ón
Figure imgf000030_0001
Etapa 1: 3-(1-cianoetilideno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (12b)
Después de enfriar con un baño de hielo, se añadió hidruro sódico (70 mg, 60 %) a una solución de (l-cianoetil)fosfonato de dietilo (12a) (220 mg, 1,15 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y después de agitarla durante 40 min, la reacción pasó a color rosa. Se añadió 3-oxoazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (394 mg, 2,30 mmol) a la reacción y la reacción se hizo transparente lentamente. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice, para proporcionar 3-(1-cianoetilideno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (12b) (180 mg, producto oleoso), rendimiento: 75 %. MS (ESI, m/z): 153 [M+H]+.
Etapa 2: sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)propanonitrilo (12c)
A temperatura ambiente, se añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano (5 ml) a 3-(1-cianoetilideno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (12b) (180 mg, 0,87 mmol) y la reacción se disolvió con agitación. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la LC-MS indicó que el sustrato había desaparecido completamente. La agitación se detuvo y el disolvente en el sistema de reacción se evaporó en un rotavapor. El residuo se trituró con éter y se filtró, para proporcionar sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)propanonitrilo (12c) (115 mg, sólido), rendimiento: 92 %. m S (ESI, m/z): 109 [M+H]+.
Etapa 3: 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)propanonitrilo (12d)
En un baño de hielo, se disolvió sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)propanonitrilo (12c) (108 mg, 0,75 mmol) en acetonitrilo (10 ml), después se añadió DIEA (340 mg) y la reacción se agitó en el baño de hielo durante 15 min. Se añadió cloruro de etanosulfonilo (145 mg, 1,12 mmol) lentamente a la reacción mientras se mantenía la temperatura de la reacción a no más de 5 °C. Después de la adición del cloruro de etanosulfonilo, la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La LC-MS indicó que el sustrato sustancialmente había desaparecido. La reacción se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (PE:EA=2:1), para proporcionar 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)propanonitrilo (12d) (92 mg, producto oleoso), rendimiento: 61 %. mS (ESI, m/z): 201 [M+H]+.
Etapa 4: 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (12f)
En enfriamiento con un baño de hielo-sal, se añadió hidruro de sodio (203 mg, 60 %) en dos porciones a una solución de 4-cloropirrolopirimidina (12e) (600 mg, 3,9 mmol) en DMF (4 ml) mientras se mantenía la temperatura de los reactivos a no más de 10 °C y la reacción se agitó en atmósfera protectora de nitrógeno durante 1 h. Se añadió SEMCI (846 mg, 5,07 mmol) lentamente mediante una jeringa mientras se mantenía la temperatura de la reacción a no más de 10 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA, se secó sobre sulfato sódico anhidro y la fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=19:1), para proporcionar 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (12f) (800 mg, aceite de color amarillo), rendimiento: 72 %. MS (ESI, m/z): 284 [M+H]+.
Etapa 5: 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (12g)
A temperatura ambiente, se disolvieron 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (12f) (800 mg, 2,82 mmol) y pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (842 mg, 4,34 mmol) en dioxano (10 ml), después se añadieron agua (2 ml) y carbonato potásico (857 mg, 6,2 mmol), se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. en atmósfera protectora de nitrógeno, se añadió Pd(dppf)Cl2 (227 mg, 0,31 mmol). La reacción se colocó en un baño de aceite a 95 °C y se agitó durante una noche. La TLC indicó que los materiales de partida sustancialmente desaparecieron. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=2:3), para proporcionar 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (12g) (240 mg, sólido de color pardo), rendimiento: 27 %. MS (ESI, m/z): 316 [M+H]+ .
Etapa 6: 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)propano nitrilo (12h)
A temperatura ambiente, se añadió acetonitrilo (10 ml) a una mezcla de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (12g) (159 mg, 0,51 mmol) y 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)propanonitrilo (12d) (102 mg, 0,51 mmol) para obtener una solución de reacción turbia. Después se añadió DBU (100 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice, para proporcionar 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)propano nitrilo (12h) (160 mg, sólido de color pardo), rendimiento: 67,5 %. Ms (ESI, m/z): 516 [M+H]+ .
Etapa 7: 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)propanonitrilo (12)
A temperatura ambiente, se disolvió 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)propano nitrilo (12h) (160 mg, 0,31 mmol) en acetonitrilo (9 ml), se añadieron agua (1 ml) y tetrafluoroborato de litio (583 mg, 6,21 mmol) y después la reacción se colocó en un baño de aceite a 80 °C y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice, para proporcionar 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)propanonitrilo (12) (80 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 66 %. MS (ESI, m/z): 386 [M+H]+ RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 6 12,16 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,62-7,64 (m, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 4,56-4,62 (m, 2H), 4,33-4,37 (m, 2H), 3,92-3,97 (m, 1H), 3,19-3,25 (m, 2H), 1,19-1,25 (m, 3H), 1,17-1,18 (m, 3H).
El compuesto sintetizado (12) se sometió a separación quiral para obtener dos isómeros (el tiempo de retención fue de 6,9 min (compuesto 12-1) y 8,4 min (compuesto 12-2), respectivamente) y las estructuras de los mismos son respectivamente:
Figure imgf000032_0001
(R)-2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 W-pirazol-1 -il)-1-(etMsulfonil)azetidin-3-M)propanonitrMo (12-1) MS (ESI, m/z): 386 [M+H]+ . RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) 612,16 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,62-7,64 (m, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 4,56-4,62 (m, 2H), 4,33-4,37 (m, 2H), 3,92-3,97 (m, 1H), 3,19-3,25 (m, 2H), 1,19-1,25 (m, 3H), 1,17-1,18 (m, 3H) y (S)-2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-N)-1H-pirazoM-N)-1-(etNsulfonN)azetidm-3-N)propanonitrNo (12-2) MS (ESI, m/z): 386 [M+H]+. RMN 1H (D M S O d 400 MHz) 612,16 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,62-7,64 (m, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 4,56-4,62 (m, 2H), 4,33-4,37 (m, 2H), 3,92-3,97 (m, 1H), 3,19-3,25 (m, 2H), 1,19-1,25 (m, 3H), 1,17-1,18 (m, 3H).
Ejemplo 13: 2-(1-(etilsulfoml)-3-(3-metM-4-(1H-pirrolo[2,3-b]pÍNdm-4-N)-1H-pirazoM-N)azetidm-3-M)acetomtN lo (13)
Figure imgf000032_0002
De acuerdo con la ruta sintética anterior, se preparó el compuesto (13) (100 mg, producto oleoso) empleando procedimientos similares a los empleados en el ejemplo 8, rendimiento: 30 %. MS m/z: 385 [M+1]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 511,72 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,23 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,8, 1H), 7,10 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,24 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 14: 3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-1H-pirazoM-N)-3-(danometN)-W,W-dimetMazetidm-1-sulfonamida (14)
Figure imgf000033_0001
Etapa 1: 4-bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (14b)
Se añadieron 4-bromo-7-azaindol (14a) (10 g, 50,7 mmol) y DMF (100 ml) a un matraz de tres bocas de 250 ml, la reacción se enfrió a menos de -10 °C en un baño de hielo-sal y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. Después de que la solución de reacción se agitara hasta hacerse homogénea, se añadió hidruro sódico (60 %, 2,64 g, 54,4 mmol) a la solución de reacción en porciones durante 1 h mientras se mantenía la temperatura de reacción a no más de -5 °C. Después de agitarlo durante 1 h, al sistema se le añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo gota a gota mientras se mantenía la temperatura de reacción a no más de 10 °C. La adición de completó en aproximadamente 1,5 h y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que el material de partida sustancialmente desapareciera, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar compuesto 4-bromo-1-((2-(tnmetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]pindina (14b) (14,57 g, rendimiento: 88,0%, aceite de color amarillo). MS (ESI, m/z): 326,1 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (14c)
El compuesto 14b (4 g, 12,3 mmol), pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (3,86 g, 19,9 mmol) y dioxano (300 ml) se añadieron de forma secuencial a un matraz de reacción de 500 ml, después se añadió una solución (60 ml) de carbonato potásico (4,58 g, 33,1 mmol) y la solución de reacción se agitó hasta hacerse homogénea. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,97 g, 1,33 mmol) y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. El sistema de reacción se calentó a 95 °C y se sometió a reflujo durante una noche. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar compuesto 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (14c) (1,67 g, rendimiento: 43,5 %, sólido de color amarillo). m S (e S i, m/z): 314,2 [M+H]+.
Etapa 3: sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (14e)
El compuesto 14d (1,0 g, 5,15 mmol) y una solución 4 M de HCI en dioxano (10 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se agitó en un baño de hielo durante 2,5 h, mientras precipitaba un sólido de color blanco de manera gradual. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que el material de partida sustancialmente desapareciera, la solución de reacción se filtró con succión y la torta de filtro se lavó con éter anhidro y se secó, para proporcionar sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (14e) (600 mg, rendimiento: 90,0 %, sólido de color blanco), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: 3-(cianometNen)-W,A/-dimetNazetidin-1-sulfonamida (14f)
Después de enfriar con un baño de hielo, el compuesto 14e (300 mg, 2,31 mmol), diclorometano (15 ml), trietilamina (1,6 ml, 11,55 mmol) y DMAP (5,7 mg, 0,05 mmol) se añadieron de manera secuencial a un matraz de reacción de 50 ml y después la reacción se agitó hasta que se hizo homogénea, lentamente se añadió una solución de cloruro de dimetilsulfamoílo (431 mg, 3,00 mmol) en diclorometano (15 ml) gota a gota al sistema de reacción. Después de la adición, la reacción se agitó durante 1 h, se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, una solución de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, para proporcionar 3-(cianometilen)-W,W-dimetilazetidin-1-sulfonamida (14f) (311 mg, rendimiento: 67,0 %, sólido de color pardo). MS (ESI, m/z): 201,1 [M+H]+.
Etapa 5: 3-(cianometil)-W,W-dimetil-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-sulf onamida (14g)
El compuesto 14f (192 mg, 0,96 mmol), el compuesto 14c (300 mg, 0,96 mmol) y acetonitrilo (22 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se añadió DBU (174 mg, 1,15 mmol) después de que la solución de reacción se agitara hasta hacerse homogénea. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 3-(cianometil)-W,W-dimetil-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-sulf onamida (14g) (387 mg, rendimiento: 78,5 %, sólido de color amarillo). MS (ESI, m/z): 515,2 [M+H]+.
Etapa 6 : 3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(cianometil)-W,A/-dimetilazetidin-1-sulfonamida (14)
A temperatura ambiente, el compuesto 14g (242 mg, 0,75 mmol) y una solución mezclada de TFA/DCM (V:V=1:1,5) (14,4 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de que la lC-MS indicara que la reacción se había completado, la reacción se ajustó a básica (pH=9-10) con amoniaco acuoso concentrado en un baño de hielo y se agitó durante una noche. Después de LC-MS indicara que la reacción se había completado, la reacción se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por TLC, para proporcionar 3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(cianometil)-W,W-dimetilazetidin-1-sulfonamida (14) (87 mg, rendimiento: 15,7 %, sólido de color amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8: 11,72 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,21 (d, J = 4,92 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 2,60 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 6,90 (dd, Ji = 3,64 Hz, J2 = 1,88 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,79 (s, 6H). MS (ESI, m/z): 385,1 [M+H]+.
Ejemplo 15: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]pÍNdm-4-M)-1H-pirazoM-N)-1-propiomlazetidm-3-N)acetomtrilo (15)
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15b)
Se añadieron 4-bromo-7-azaindol (15a) (10 g, 50,7 mmol) y DMF (100 ml) a un matraz de tres bocas de 250 ml, la reacción se enfrió a menos de -10 °C en un baño de hielo-sal y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. Después de que la solución de reacción se agitara hasta hacerse homogénea, se añadió hidruro sódico (60 %, 2,64 g, 54,4 mmol) al matraz en porciones, mientras se mantenía la temperatura de reacción a no más de - 5 °C y la adición se completó después de 1 h. Después de agitarla durante 1 h, a la reacción se le añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo gota a gota mientras se mantenía la temperatura del sistema a no más de 10 °C. La adición se completó en aproximadamente 1,5 h y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que el material de partida sustancialmente desapareciera, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar compuesto 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15b) (14,57 g, rendimiento: 88,0%, aceite de color amarillo). MS (ESI, m/z): 326,1 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15c)
El compuesto 15b (4 g, 12,3 mmol), pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (3,86 g, 19,9 mmol) y dioxano (300 ml) se añadieron de forma secuencial a un matraz de reacción de 500 ml, después se añadió una solución (60 ml) de carbonato potásico (4,58 g, 33,1 mmol) y la solución de reacción se agitó hasta hacerse homogénea. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,97 g, 1,33 mmol) y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. La reacción se calentó a 95 °C y se sometió a reflujo durante una noche. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar compuesto 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15c) (1,67 g, rendimiento: 43,5 %, sólido de color amarillo). m S (e S i, m/z): 314,2 [M+H]+.
Etapa 3: sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (15e)
El compuesto 15d (1,0 g, 5,15 mmol) y una solución 4 M de HCI en dioxano (10 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se agitó en un baño de hielo durante 2,5 h, mientras precipitaba un sólido de color blanco de manera gradual. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que el material de partida sustancialmente desapareciera, la reacción se filtró con succión y la torta de filtro se lavó con éter anhidro y se secó, para proporcionar sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (15e) (600 mg, rendimiento: 90,0 %, sólido de color blanco), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: 2-(1-propionilazetidin-3-ilideno)acetonitrilo (15f)
Después de enfriar con un baño de hielo, el compuesto 15e (160 mg, 1,23 mmol), diclorometano (8 ml), trietilamina (0,8 ml, 5,78 mmol) y DMAP (2,5 mg, 0,02 mmol) se añadieron de manera secuencial a un matraz de reacción de 50 ml y después la reacción se agitó hasta que se hizo homogénea, se añadió una solución de cloruro de propionilo (134 mg, 1,45 mmol) en diclorometano (8 ml) gota a gota a gota lentamente al sistema de reacción. Después de la adición, la solución de reacción se agitó durante 1 h, se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, una solución de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, para proporcionar 2-(1-propionilazetidin-3-ilideno)acetonitrilo (15f) (116 mg, rendimiento: 80,2 %, aceite de color amarillo). MS (ESI, m/z): 150,1 [M+H]+.
Etapa 5: 2-(1-propionil-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (15g)
El compuesto 15f (116 mg, 0,77 mmol), el compuesto 15c (243 mg, 0,77 mmol) y acetonitrilo (18 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se añadió DBU (141 mg, 0,93 mmol) después de que la solución de reacción se agitara hasta hacerse homogénea. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 2-(1-propionil-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (15g) (230 mg, rendimiento: 64,4 %, sólido de color amarillo). m S (ESI, m/z): 464,2 [M+H]+.
Etapa 6 : 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propionilazetidin-3-il)acetonitrilo (15)
A temperatura ambiente, el compuesto 15g (230 mg, 0,50 mmol) y una solución mezclada de TFA/DCM (V:V=1:1,5) (15,0 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de que la LC-MS indicara que la reacción se había completado, la reacción se ajustó a básica (pH=9-10) con amoniaco acuoso concentrado en un baño de hielo y se agitó durante una noche. Después de LC-MS indicara que la reacción se había completado, la reacción se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por TLC, para proporcionar 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propionilazetidin-3-il)acetonitrilo (15) (38 mg, rendimiento: 23,0 %, sólido de color amarillo claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 5: 11,71 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 2,48 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 6,89 (dd, Ji = 3,56 Hz, J2 = 1,88 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 9,32 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 9,88 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 10,32 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,15 (c, 2H), 0,99 (t, J = 7,48 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 334,1 [M+H]+.
Ejemplo 16: 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-1H-p¡razoM-M)-1-(c¡clopropanocarboml)azet¡dm-3-¡l)acetomtr¡lo (16)
Figure imgf000036_0001
Etapa 1: 4-bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (16b)
Se añadieron 4-bromo-7-azaindol (16a) (10 g, 50,7 mmol) y DMF (100 ml) a un matraz de tres bocas de 250 ml, la reacción se enfrió a menos de -10 °C en un baño de hielo-sal y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. Después de que la solución de reacción se agitara hasta hacerse homogénea, se añadió hidruro sódico (60 %, 2,64 g, 54,4 mmol) a la reacción en porciones durante 1 h mientras se mantenía la temperatura de reacción a no más de -5 °C. Después de agitar durante 1 h, se añadió lentamente cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo al sistema gota a gota mientras se mantenía la temperatura de reacción a no más de 10 °C y la adición gota a gota continuó durante aproximadamente 1,5 h. La reacción se agitó durante 1 h. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que el material de partida sustancialmente desapareciera, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar compuesto 4-bromo-1-((2-(trimetilsiNl)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]pindina (16b) (14,57 g, rendimiento: 88,0%, aceite de color amarillo). MS (ESI, m/z): 326,1 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (16c)
El compuesto 16b (4 g, 12,3 mmol), pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (3,86 g, 19,9 mmol) y dioxano (300 ml) se añadieron de forma secuencial a un matraz de reacción de 500 ml, después se añadió una solución (60 ml) de carbonato potásico (4,58 g, 33,1 mmol) y la solución de reacción se agitó hasta hacerse homogénea. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,97 g, 1,33 mmol) y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. El sistema de reacción se calentó a 95 °C y se sometió a reflujo durante una noche. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar compuesto 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (16c) (1,67 g, rendimiento: 43,5 %, sólido de color amarillo). m S (e S i, m/z): 314,2 [M+H]+.
Etapa 3: sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (16e)
El compuesto 16d (1,0 g, 5,15 mmol) y una solución 4 M de HCl en dioxano (10 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se agitó en un baño de hielo durante 2,5 h, mientras precipitaba un sólido de color blanco de manera gradual. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se filtró con succión y la torta de filtro se lavó con éter anhidro y se secó, para proporcionar sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (16e) (600 mg, rendimiento: 90,0 %, sólido de color blanco), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: 2-(1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (16f)
Después de enfriar con un baño de hielo, el compuesto 16e (160 mg, 1,23 mmol), diclorometano (8 ml), trietilamina (0,8 ml, 5,78 mmol) y DMAP (2,5 mg, 0,02 mmol) se añadieron de manera secuencial a un matraz de reacción de 50 ml y después la reacción se agitó hasta que se hizo homogénea, lentamente se añadió gota a gota una solución de cloruro de ciclopropanocarbonilo (151 mg, 1,45 mmol) en diclorometano (8 ml) al sistema de reacción. Después de la adición, la solución de reacción se agitó durante 1 h, se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, una solución de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, para proporcionar 2-(1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (16f) (130 mg, rendimiento: 83,2 %, sólido de color blanquecino). MS (Es I, m/z): 162,1 [M+H]+.
Etapa 5: 2-(1-(ciclopropanocarbonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il) acetonitrilo (16g)
El compuesto 16f (130 mg, 0,80 mmol), el compuesto 16c (250 mg, 0,80 mmol) y acetonitrilo (19 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se añadió DBU (183 mg, 1,20 mmol) después de que la solución de reacción se agitara hasta hacerse homogénea. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se controló mediante cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 2-(1-(ciclopropanocarbonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il) acetonitrilo (16g) (243 mg, rendimiento: 63,8 %, sólido de color amarillo). MS (ESI, m/z): 476,2 [M+H]+.
Etapa 6 : 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (16)
A temperatura ambiente, el compuesto 16g (243 mg, 0,51 mmol) y una solución mezclada de TFA/DCM (V:V=1:1,5) (17,3 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de que la lC-MS indicara que la reacción se había completado, la reacción se ajustó a básica (pH=9-10) con amoniaco acuoso concentrado en un baño de hielo y se agitó durante una noche. Después de LC-MS indicara que la reacción se había completado, la reacción se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por TLC, para proporcionar 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (16) (39 mg, rendimiento: 22,2%, sólido de color blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6j 5: 11,71 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 2,96 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 6,89 (dd, Ji = 3,60 Hz, J2 = 1,84 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 10,36 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 10,40 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 1,63 (c, 1H), 0,76 (t, J = 7,20 Hz, 4H). MS (ESI, m/z): 346,2 [M+H]+.
Ejemplo 17: 4-(1-(3-(cianometM)-1-(etNsulfoml)azetidm-3-N)-1H-pirrol-3-M)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-carbomtrilo (17)
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: 4-(1H-pirrol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (17c)
4-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (17a) (154 mg, 0,5 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrol (17b) (262 mg, 0,75 mmol), PdCh(dppf) (37 mg, 0,05 mmol) y carbonato potásico (173 mg, 1,25 mmol) se añadieron a un matraz de tres bocas de 50 ml, se añadieron dioxano (5 ml) y agua (1 ml), se aplicó atmósfera protectora de argón y la solución de reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. Después de que la TLC indicara que la reacción se había completado, la reacción se filtró con succión a través de Celite y el filtrado se evaporó en rotavapor a sequedad y se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar 4-(1H-pirrol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (17c) (142 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 84 %). MS (ESI, m/z): 339 [M+H]+.
E ta p a 2 : 4 -( 1 -( 3 -( c ia n o m e t i l ) - 1 -( e t i ls u l fo n M ) a z e t id in - 3 - i l ) - 1 W - p ir r o l- 3 - i l ) - 1 -( ( 2 -( t r im e tM s il i l ) e to x i) m e t i l ) - 1 W - p i r r o lo [2 ,3 - b ]p i r id in - 5 - c a r b o n i t r i lo ( 17 e )
4-(1H-pirrol-3-il)-1-((2-(tnmetilsilil)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdin-5-carbonitnlo (17c) (142 mg, 0,42 mmol) y 2-[1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno]acetonitrilo (17d) (85 mg, 0,46 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (5 ml), después se añadió DBU (0,12 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que la TLC indicase que la reacción se había completado, la reacción se evaporó en rotavapor a sequedad y se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar 4-(1-(3-(cianometN)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirrol-3-il)-1-((2-(trimetNsiNl)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-car bonitrilo (17e) (200 mg, aceite de color blanco lechoso, rendimiento: 91 %). MS (ESI, m/z): 525 [M+H]+.
Etapa 3: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirrol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-carbonitrNo (17)
4-(1-(3-(cianometN)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirrol-3-il)-1-((2-(trimetNsiNl)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-car bonitrilo (17e) (110 mg, 0,21 mmol) se disolvió en diclorometano (2,6 ml), la reacción se puso en un baño de hielo y se le añadió ácido trifluoroacético (2,6 ml). La temperatura se mantuvo por debajo de 10 °C durante todo el proceso de reacción. Después de que la TLC indicase que la reacción se había completado, el pH se ajustó a 9 con una solución acuosa de carbonato sódico y la reacción se extrajo con acetato de etilo y se evaporó en rotavapor a sequedad para obtener un sólido pálido, que se disolvió en etanol al 95 % y se la añadió carbonato sódico (334 mg, 3,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente y después de que se completara, la reacción se evaporó en rotavapor a sequedad y se añadió agua para disolver el carbonato de sodio de la misma. Se obtuvo un sólido mediante filtración por succión y se trituró con n-hexano, para proporcionar 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirrol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (17) (53 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 64 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 12,27 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,45 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,59 (s, 2H), 3,23 (c, 2H, J = 6,4 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 6,4 Hz). MS (ESI, m/z): 395 [M+H]+.
Ejemplo 18: 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-1H-p¡razoM-M)-1-(¡sopropMsulfoml)azetidm-3-¡l)acetomtrMo (18)
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: sal trifluoroacetato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (18b)
Se disolvió 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (18a) (583 mg, 3 mmol) en una solución mezclada de DCM (18 ml) y ácido trifluoroacético (6 ml), la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se evaporó en rotavapor a sequedad, para proporcionar un aceite transparente, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-(1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (18c)
El aceite transparente obtenido en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (10 ml), la reacción se puso en un baño de hielo y se añadió trietilamina lentamente hasta que el pH alcanzó 9. Después se añadió DMAP (8 mg, 0,06 mmol) y la solución de reacción se agitó en un baño de hielo durante 5 min. Se disolvió cloruro de isopropilsulfonilo (0,44 ml, 3,9 mmol) en diclorometano (2 ml) y después se añadió lentamente al sistema de reacción. La solución de reacción se agitó en un baño de hielo durante 30 min, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó en rotavapor a sequedad, para proporcionar un sólido, que se trituró en éter de petróleo, para proporcionar 2-(1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (18c) (450 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 75 %), MS (ESI, m/z): 201 [M+H]+.
E ta p a 3: 2 -( 1 -( is o p r o p i ls u l fo n i l ) - 3 -( 4 -( 1 -( ( 2 -( t r im e t i ls i l i l ) e to x i ) m e t i l ) - 1 H - p ir r o lo [ 2 ,3 - b ]p i r id in - 4 - i l ) - 1 W - p ir a z o l- 1 - i l ) a z e t id in - 3 - i l ) a c e to n it r i lo ( 18 e )
Se disolvieron 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(tnmetNsilil)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pindina (18d) (200 mg, 0,64 mmol) y 2-(1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (18c) (192 mg, 0,96 mmol) en acetonitrilo (10 ml), al sistema de reacción se le añadió DBU (0,16 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la TLC indicase que la reacción se había completado, la reacción se evaporó en un rotavapor a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 2-(1-(isopropilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(tnmetNsilN)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)aceto nitrilo (18e) (310 mg, aceite de color blanco lechoso, rendimiento: 94 %). MS (ESI, m/z): 515 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitnlo (18)
Se disolvió 2-(1-(isopropilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(tnmetNsilN)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)aceto nitrilo (18e) (310 mg, 0,6 mmol) en diclorometano (7 ml), la reacción se puso en un baño de hielo y se le añadió ácido trifluoroacético (7 ml). La temperatura se mantuvo por debajo de 10 °C durante todo el proceso de reacción. Después de que la TLC indicase que la reacción se había completado, el pH de la reacción se ajustó a 9 con una solución acuosa de carbonato sódico y la reacción se extrajo con acetato de etilo y se evaporó en rotavapor a sequedad. Después el sólido se disolvió en etanol al 95 % y se le añadió carbonato sódico (954 mg, 9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se evaporó en rotavapor a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitnlo (18) (190 mg, sólido de color amarillo claro, rendimiento: 82%), RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5: 11,77 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 3,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, J = 2,0 Hz), 4,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,21 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,68 (s, 2H), 3,38-3,31 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
Ejemplo 19: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]pindm-4-M)-1H-pirazoM-N)-1-(metMsulfoml)azetidm-3-N)acetomtnlo (19)
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: sal trifluoroacetato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (19b)
Se disolvió 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (19a) (583 mg, 3 mmol) en una solución mezclada de diclorometano (18 ml) y ácido trifluoroacético (6 ml), la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se evaporó en rotavapor a sequedad, para proporcionar un aceite transparente, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (19c)
El aceite transparente obtenido en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (10 ml), la reacción se puso en un baño de hielo y se añadió trietilamina lentamente hasta que el pH de la reacción alcanzó 9. Después se añadió DMAP (8 mg, 0,06 mmol) y la reacción se agitó en un baño de hielo durante 5 min. Se disolvió cloruro de metanosulfonilo (0,3 ml, 3,9 mmol) en diclorometano (2 ml) y después se añadió lentamente al sistema de reacción. La reacción se llevó a cabo en un baño de hielo durante 30 min, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó en rotavapor a sequedad, para proporcionar un sólido, que se trituró en éter de petróleo, para proporcionar 2-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (19c) (423 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 82 %), Ms (ESI, m/z): 173 [M+H]+.
E ta p a 3: 2 -(1 -( m e t i ls u l fo n i l ) - 3 -( 4 -( 1 -( ( 2 -( t r im e t i ls i l i l ) e to x i ) m e t i l ) - 1 H - p ir r o lo [ 2 ,3 - b ]p i r id in - 4 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) a z e t id in - 3 - i l ) a c e to n i t r i l o ( 19 e )
Se disolvieron 4-(1H-p¡razol-4-¡l)-1-((2-(tnmetNs¡l¡l)etox¡)metN)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡na (19d) (252 mg, 0,8 mmol) y 2-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (19c) (207 mg, 1,2 mmol) en acetonitrilo (10 ml), al sistema de reacción se le añadió DBU (0,16 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la TLC indicase que la reacción se había completado, la reacción se evaporó en un rotavapor a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 2-(1-(metNsulfonN)-3-(4-(1-((2-(tr¡metNs¡Nl)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)aceton¡tnl o (19e) (320 mg, aceite de color blanco lechoso, rendimiento: 82 %). MS (ESI, m/z): 487 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-1-(metNsulfonN)azet¡d¡n-3-¡l)aceton¡tnlo (19)
Se disolvió 2-(1-(metNsulfonN)-3-(4-(1-((2-(tr¡metNs¡Nl)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)aceton¡tnl o (19e) (150 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (3 ml), la reacción se colocó en un baño de hielo y se le añadió ácido trifluoroacético (3 ml). La temperatura se mantuvo por debajo de 10 °C durante todo el proceso de reacción. Después de que la TLC indicase que la reacción se había completado, la reacción se colocó en un baño de hielo y el pH de la reacción se ajustó a 10 con amoniaco acuoso. Después de proceder durante 22 h, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se evaporó en rotavapor a sequedad y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice, para proporcionar 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pmd¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-1-(metNsulfonN)azet¡d¡n-3-¡l)aceton¡tnlo (19) (40 mg, sólido de color amarillo claro, rendimiento: 36,6 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5: 11,72 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 3,2 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, J = 2,0 Hz), 4,60 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,27 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 3,67 (s, 2H), 3,14 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 357 [M+H]+.
Ejemplo 20: 4-(1-(3-(cianometM)-1-(etNsulfoml)azetidm-3-M)-1H-pirazol-4-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-2-carbomtrMo (20) no es parte de la presente invención
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: 2,4-d¡cloro-7-((2-(tr¡met¡lsN¡l)etox¡)met¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (20b)
A temperatura ambiente, se añadieron 2,4-d¡cloro-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (20a) (500 mg, 2,66 mmol) y DMF (5 ml) a un matraz de tres bocas de 50 ml y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. La mezcla se enfrió a menos de 5 °C en un baño de hielo-sal y después la solución de reacción se agitó hasta que se hizo homogénea, se añadió hidruro sódico (60 % en peso, 138 mg, 3,46 mmol) a la reacción en porciones mientras se mantenía la temperatura de la misma a no más de 10 °C. Después de agitar durante 1 h, lentamente se añadió cloruro de 2-(tr¡metNs¡lN)etox¡met¡lo cloruro (577 mg, 3,46 mmol) a la reacción gota a gota mientras se mantenía la temperatura de la misma a no más de 5 °C y la agitación continuó durante 2 h. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que el material de partida sustancialmente desapareciera, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 2,4-d¡cloro-7-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡nm¡d¡na (20b) (823 mg, rendimiento: 97 %, aceite de color amarillo claro). MS (ESI, m/z): 318 [M+H]+.
Etapa 2: 2-cloro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)-7-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡nm¡d¡na (20c)
A temperatura ambiente, 2,4-d¡cloro-7-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡nm¡d¡na (20b) (823 mg, 2,58 mmol), pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (752 mg, 3,88 mmol), una solución (4 ml) de carbonato potásico (891 mg, 6,45 mmol) y dioxano (24 ml) se añadieron secuencialmente a un matraz de reacción de 100 ml y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. Después de que la solución de reacción se agitara hasta hacerse homogénea, se añadió Pd(dppf)Cl2 (189 mg, 0,26 mmol) en atmósfera protectora de nitrógeno. La reacción se calentó a 95 °C y se sometió a reflujo durante una noche. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que el material de partida desapareciera, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (20c) (500 mg, rendimiento: 55 %, sólido de color amarillo). MS (ESI, m/z): 350 [M+H]+.
Etapa 3: 2-ciano-4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (20d)
2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (20c) (320 mg, 0,91 mmol), cianuro de cinc (53 mg, 0,46 mmol), Pd(dppf)Cl2 (168 mg, 0,23 mmol) y DMF (15 ml) se añadieron a un tubo de 50 ml cerrado herméticamente, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se calentó a 110 °C durante 24 h. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que el material de partida se consumiera completamente, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 2-ciano-4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (20d) (219 mg, rendimiento: 71 %, sólido de color amarillo claro). MS (ESI, m/z): 341 [M+H]+.
Etapa 4: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2 -carbonitrilo (20e)
2-ciano-4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (20d) (219 mg, 0,64 mmol), 2-[1-(etilsulfonil)-3-azetidinilideno]acetonitrilo (131 mg, 0,71 mmol) y acetonitrilo (10 ml) se añadieron de manera secuencial a un matraz de reacción de 50 ml, se añadió DBU (108 mg, 0,76 mmol) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2 -carbonitrilo (20e) (280 mg, rendimiento: 83 %, sólido de color blanco). MS (e S i, m/z): 527 [M+H]+.
Etapa 5: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo (20)
A temperatura ambiente, 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2 -carbonitrilo (20e) (218 mg, 0,41 mmol) y una solución mezclada de TFA/DCM (1:1) (8 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se llevó a cabo durante 2,5 h. Después de que una cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la reacción se concentró a presión reducida para obtener un aceite de color amarillo, que después se disolvió directamente en tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó hasta hacerse homogénea. Se añadió una solución 1 M de hidróxido sódico para ajustar el pH de la reacción a aproximadamente 10 y la reacción se llevó a cabo durante aproximadamente 0,5 h. Después de que una cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo (20) (106 mg, rendimiento: 65 %, sólido de color blanco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 512,83 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,98 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,24 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. MS (ESI, m/z): 397 [M+H]+.
Ejemplo 21: 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rídm-4-M)-1H-p¡razoM-N)-1-(femlsulfoml)azet¡dm-3-N)acetomtrílo (21)
Figure imgf000042_0001
Etapa 1: 2-(1 -(fenilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (21b)
Se añadieron 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (21a) (583 mg, 3,00 mmol) y TFA/DCM (1/3) (8 ml) a un matraz de reacción de 50 ml y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de que una cromatografía de capa fina indicara que los materiales de partida sustancialmente habían desaparecido, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a sequedad. Después, el producto en bruto obtenido se disolvió en DCM (5 ml). Después de enfriar con un baño de hielo, se añadió lentamente trietilamina gota a gota para ajustar el pH del sistema a aproximadamente 8 y después se añadió DMAP (7 mg, 0,06 mmol), seguido de la lenta adición gota a gota de cloruro de bencenosulfonilo (795 mg, 4,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de LC-MS indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, una solución de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, para proporcionar 2-(1-(fenilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (21b) (650 mg, rendimiento: 90 %, sólido de color pardo). Ms (ESI, m/z): 235 [M+H]+.
Etapa 2: 2-(1-(fenilsulfonN)-3-(4-(1-((2-(tnmetilsilil)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitnl o (21 d)
2-(1-(fenilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (21b) (164 mg, 0,70 mmol), 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetNsiNl)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdina (21c) (200 mg, 0,64 mmol) y acetonitrilo (8 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se añadió DBU (106 mg, 0,70 mmol) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 2-(1-(fenilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril o (21d) (317 mg, rendimiento: 89 %, sólido de color blanco). MS (ESI, m/z): 549 [M+H]+.
Etapa 3: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(fenilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitnlo (21)
Después de enfriar con un baño de hielo, 2-(1-(fenilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril o (21d) (317 mg, 0,58 mmol) y una solución mezclada de TFA/DCM (1:1) (8 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se llevó a cabo durante 2,5 h. Después de que una cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la reacción se concentró a presión reducida para obtener un aceite de color amarillo, que después se disolvió directamente en tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó hasta hacerse homogénea. Se añadió una solución 1 M de hidróxido sódico para ajustar el pH de la reacción a aproximadamente 10 y la reacción se llevó a cabo durante aproximadamente 2 h. Después de que una cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de capa fina, para proporcionar el producto diana, 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(fenilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrNo (21) (58 mg, rendimiento: 24 %, sólido de color blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 811,71 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,53 (dd, J = 3,5, 2,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H) ppm. MS (ESI, m/z): 419 [M+H]+.
Ejemplo 22: 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-4-M)-1H-p¡razoM-¡l)-1-(benzoM)azet¡dm-3-¡l)acetomtr¡lo (22)
Figure imgf000043_0001
Etapa 1: 2-(1-(benzoil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (22b)
Se añadieron 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (22a) (583 mg, 3,00 mmol) y TFA/DCM (1/3) (8 ml) a un matraz de reacción de 50 ml y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de que una cromatografía de capa fina indicara que los materiales de partida sustancialmente habían desaparecido, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a sequedad. Después, el producto en bruto obtenido se disolvió en DCM (5 ml). Después de enfriar con un baño de hielo, lentamente se añadió trietilamina gota a gota para ajustar el pH de la reacción a aproximadamente 8 y después se añadió DMAP (7 mg, 0,06 mmol), seguido de la lenta adición gota a gota de cloruro de benzoílo (633 mg, 4,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de LC-MS indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, una solución de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, para proporcionar 2-(1-(benzoil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (22b) (560 mg, rendimiento: 91 %, sólido de color pardo). MS (ESI, m/z): 199 [M+H]+.
Etapa 2: 2-(1-benzoil-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (22 d)
2-(1-(benzoil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (22b) (139 mg, 0,70 mmol), 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (22c) (200 mg, 0,64 mmol) y acetonitrilo (8 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se añadió DBU (106 mg, 0,70 mmol) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 2-(1-benzoil-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (22d) (311 mg, rendimiento: 93 %, sólido de color blanco). MS (ESI, m/z): 513 [M+H]+.
Etapa 3: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(benzoil)azetidin-3-il)acetonitrilo (22)
Después de enfriar con un baño de hielo, 2-(1-benzoil-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (22 d) (311 mg, 0,58 mmol) y una solución mezclada de t Fa /DCM (1 :1 ) (8 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se llevó a cabo durante 2,5 h. Después de que una cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la reacción se concentró a presión reducida para obtener un aceite de color amarillo, que después se disolvió directamente en tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó hasta hacerse homogénea. Se añadió una solución 1 M de hidróxido sódico para ajustar el pH de la reacción a aproximadamente 10 y la reacción se llevó a cabo durante aproximadamente 2 h. Después de que una cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de capa fina, para proporcionar el producto diana, 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(benzoil)azetidin-3-il)acetonitrilo (22) (104 mg, rendimiento: 47 %, sólido de color blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 511,72 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,77-7,66 (m, 2H), 7,65-7,47 (m, 4H), 7,34 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 10,5, 4,8 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H) ppm. MS (ESI, m/z): 383 [M+H]+.
Ejemplo 23: 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-4-M)-1H-p¡razoM-¡l)-1-(prop¡lsulfoml)azet¡dm-3-¡l)acetomtr¡lo (23)
Figure imgf000044_0001
Etapa 1: 2-(1 -(propilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (23b)
Se añadió TFA/DCM (1/2, 8 ml) a 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (23a) (600 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de que la TLC indicara que todos los materiales de partida sustancialmente habían desaparecido, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a sequedad. Después, se añadió DCM (10 ml) al producto en bruto. Después de enfriar con un baño de hielo, lentamente se añadió trietilamina gota a gota para ajustar el pH de la reacción a 8 y después se añadió DMAP (29 mg), seguido de la lenta adición gota a gota de cloruro de propanosulfonilo (1,02 g). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de LC-MS indicara que la reacción se había completado, la reacción se interrumpió con agua, se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, una solución de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, para proporcionar un producto en bruto, 2-(1 -(propilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (23b) (930 mg, sólido de color pardo). MS m/z: 201 [M+1]+.
Etapa 2: 2-(1-(propilsulfonN)-3-(4-(1-((2-(trimetNsilil)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitr ilo (23c)
A temperatura ambiente, se añadió acetonitrilo (10 ml) a 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetNsiNl)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdina (200 mg) y 2-(1-(propilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (23b) (153 mg) para obtener una solución de reacción turbia. Después se añadió DBU (194 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (DCM:EA=1:3), para proporcionar 2-(1-(propilsulfonN)-3-(4-(1-((2-(trimetNsilil)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitr ¡lo (23c) (328 mg, sólido de color blanco). Rendimiento: 98 %. MS m/z: 515 [M+1]+.
Etapa 3: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(propilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitnlo (23)
Después de enfriar con un baño de hielo, se añadió TFA/DCM (1:2, 12 ml) a 2-(1-(propilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitr ¡lo (23c) (312 mg) y la reacción se llevó a cabo durante 2,5 h. Después de que la TLC indicara que la reacción se había completado, la reacción se concentró a presión reducida para obtener un aceite de color amarillo, el cual se disolvió directamente en etanol al 95 % (20 ml) con enfriamiento con un baño de hielo. Se añadió una cantidad adecuada de carbonato sódico para ajustar el pH a 8 y precipitó una gran cantidad de sólido. Después de que la TLC indicase que la reacción se había completado, se añadió agua y acetato de etilo a la reacción hasta disolver completamente el sólido, después se extrajo con EA, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (DCM:EA=1:5), para proporcionar 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(propilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitnlo (23) (90 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 39 %. MS m/z: 385 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 611,72 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,20 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,33 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,89-6,91 (m, 1H), 4,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,22-3,25 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Ejemplo 24: 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-4-M)-1H-p¡razoM-¡l)-1-(but¡lsulfoml)azet¡dm-3-¡l)acetomtr¡lo (24)
Figure imgf000044_0002
Etapa 1: 2-(1-(butilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (24b)
Se añadió TFA/DCM (1/2, 8 ml) a 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (24a) (600 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de que la TLC indicara que todos los materiales de partida sustancialmente habían desaparecido, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a sequedad. Después, se añadió diclorometano (10 ml) al producto en bruto. Después de enfriar con un baño de hielo, lentamente se añadió trietilamina gota a gota para ajustar el pH de la reacción a 8 y después se añadió DMAP (29 mg), seguido de la lenta adición gota a gota de cloruro de butanosulfonilo (1,02 g). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de LC-MS indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con DCM y la fase orgánica se lavó con agua, una solución de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, para proporcionar un producto en bruto, 2-(1 -(butilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (24b) (930 mg, sólido de color pardo). MS m/z: 215 [M+1]+.
Etapa 2: 2-(1-(butilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril o (24c)
A temperatura ambiente, se añadió acetonitrilo (10 ml) a 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (200 mg) y 2-(1-(butilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (24b) (300 mg) para obtener una solución de reacción turbia. Después se añadió DBU (194 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (DCM:EA=1:4), para proporcionar 2-(1-(butilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril o (24c) (329 mg, sólido de color blanco). Rendimiento: 98 %. Ms m/z: 529 [M+1]+.
Etapa 3: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(butilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (24)
Después de enfriar con un baño de hielo, se añadió TFA/DCM (1:2, 12 ml) a 2-(1-(butilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril o (24c) (328 mg) y la reacción se llevó a cabo durante 2,5 h. Después de que la TLC indicara que la reacción se había completado, la reacción se concentró a presión reducida para obtener un aceite de color amarillo, el cual se disolvió directamente en etanol al 95 % (20 ml) con enfriamiento con un baño de hielo. Se añadió una cantidad adecuada de carbonato sódico para ajustar el pH a 8 y precipitó una gran cantidad de sólido después de 2 h de reacción. Después de que la TLC indicara que la reacción se había completado, se añadió agua y acetato de etilo a la reacción hasta disolver completamente el sólido, después se extrajo con EA, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (DCM:EA=1:5), para proporcionar 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(butilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (24) (100 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 40 %. MS m/z: 399 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 611,72 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,53-7,54 (m, 1H), 7,33 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,89-6,90 (m, 1H), 4,58 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,22-3,26 (m, 2H), 1,63-1,71 (m, 2H), 1,35-1,45 (m, 2H), 0,89 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Ejemplo 25: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-1H-pirazoM-N)-1-(isobutilsulfoml)azetidm-3-N)acetomtrílo (25)
Figure imgf000045_0001
Etapa 1: 2-(1-(isobutilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (25b)
A temperatura ambiente, se añadió TFA/DCM (1:2, 8 ml) a 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (25a) (583 mg, 3,00 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de que se completase la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, que se disolvió en DCM (10 ml). Después de enfriar con un baño de hielo, lentamente se añadió trietilamina gota a gota para ajustar el pH del sistema a 8 y después se añadieron secuencialmente DMAP (7 mg, 0,06 mmol) y cloruro de isobutilsulfonilo (633 mg, 4,5 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de que se completase la reacción, la reacción se interrumpió con agua, se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, una solución de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, para proporcionar un producto en bruto, 2-(1-(isobutilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (25b) (600 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 93 %. MS m/z: 215 [M+1]+.
Etapa 2: 2-(1-(isobutilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetoni trilo (25c)
A temperatura ambiente, se añadieron acetonitrilo (10 ml) y DBU (80 mg, 0,53 mmol) a un sistema de 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (150 mg, 0,48 mmol) y 2-(1 -(isobutilsulfonM)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (25b) (113 mg, 0,53 mmol) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completase la reacción, la reacción se concentró y el residuo después de la concentración se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar 2-(1-(isobutilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetoni trilo (25c) (242 mg, sólido de color blanco). Rendimiento: 98 %. MS m/z: 529 [M+1]+.
Etapa 3: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(isobutilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (25)
Después de enfriar con un baño de hielo, se añadió TFA/DCM (1:2, 12 ml) a 2-(1-(isobutilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetoni trilo (25c) (242 mg, 0,46 mmol) y la reacción se llevó a cabo durante 2,5 h. Después de que la reacción se completara, la reacción se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo, el cual se disolvió directamente en etanol al 95 % (20 ml) con enfriamiento con un baño de hielo. Se añadió una cantidad adecuada de carbonato sódico para ajustar el pH a 8 y la solución de reacción se agitó durante 2 h. Después de que la reacción se completara, a la reacción se le añadió agua y acetato de etilo y se extrajo con EA. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(iso-butilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (25) (90 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 49 %. MS m/z: 399 [M+1]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,72 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,34 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,16 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Ejemplo 26: 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-1H-p¡razoM-¡l)-1-(c¡cloprop¡lsulfoml)azet¡dm-3-¡l)acetomtrMo (26)
Figure imgf000046_0001
Etapa 1: sal trifluoroacetato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (26b)
Se disolvió 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (26a) (583 mg, 3 mmol) en una solución mezclada de diclorometano (18 ml) y ácido trifluoroacético (6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se evaporó en rotavapor a sequedad, para proporcionar un aceite transparente, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-(1-(ciclopropilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (26c)
Después de enfriar con un baño de hielo, el aceite transparente obtenido en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (10 ml), se añadió trietilamina hasta que el pH del sistema alcanzó 9, seguido de la adición de una solución de DMAP (8 mg, 0,06 mmol) y cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,44 ml, 3,9 mmol) en diclorometano (2 ml). La solución de reacción se agitó durante 30 min. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, para proporcionar 2-(1-(ciclopropilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (26c) (450 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 79 %), MS (ESI, m/z): 199 [M+H]+.
Etapa 3: 2-(1-(ciclopropilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acet onitrilo (26e)
4-(1 H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetMsilil)etoxi)metil)-1 W-pirrolo[2,3-b]piridina (26d) (200 mg, 0,64 mmol) y 2-(1 -(ciclopropilsulfonM)azetidin-3-iMdeno)acetonitrilo (26c) (192 mg, 0,96 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml), al sistema de reacción se le añadió DBU (0,16 ml), y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se concentró y el residuo después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar 2-(1-(ciclopropilsulfonN)-3-(4-(1-((2-(trimetNsilil)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acet onitrilo (26e) (293 mg, aceite de color blanco lechoso, rendimiento: 90 %). MS (ESI, m/z): 513 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(ciclopropilsulfonN)azetidin-3-il)acetonitnlo (26)
Después de enfriar con un baño de hielo, se disolvió 2-(1-(ciclopropilsulfonN)-3-(4-(1-((2-(trimetNsilil)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acet onitrilo (26e) (293 mg, 0,57 mmol) en diclorometano (6 ml), se añadió ácido trifluoroacético (6 ml) y la solución de reacción se agitó durante 1 h. Después de que la reacción se completara, el pH del sistema se ajustó a 9 con una solución acuosa de carbonato sódico y la reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó, se filtró y se concentró para obtener un sólido, que se disolvió en etanol al 95 % y después se añadió carbonato sódico (907 mg, 8,55 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(ciclopropilsulfonN)azetidin-3-il)acetonitnlo (26) (133 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 61 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5: 11,72 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,64 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,28 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 3,67 (s, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 1,07-1,02 (m, 2H), 1,01-0,97 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 383 [M+H]+.
Ejemplo 27: 4-(1-(3-(cianometM)-1-(femlsulfoml)azetidm-3-M)-1H-pirazol-4-M)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-carbomtrilo (27)
Figure imgf000047_0001
Etapa 1: 2-(1-(fenilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (27b)
Se añadieron 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (27a) (583 mg, 3,00 mmol) y TFA/DCM (1:3, 8 ml) a un matraz de reacción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de que se completase la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se disolvió en DCM (10 ml). Después de enfriar con un baño de hielo, lentamente se añadió trietilamina gota a gota para ajustar el pH del sistema a aproximadamente 8 y después se añadieron DMAP (7 mg, 0,06 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (795 mg, 4,5 mmol) secuencialmente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de que se completase la reacción, la reacción se interrumpió con agua, se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se recogió, se lavó con agua, una solución de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, para proporcionar 2-(1-(fenilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (27b) (650 mg, rendimiento: 90 %, sólido de color pardo). MS (ESI, m/z): 235 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(fenilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (27d)
A temperatura ambiente, 2-(1-(fenilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (27b) (114 mg, 0,48 mmol), 4-(1H-pirazol-4-il)-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (27c) (150 mg, 0,44 mmol) y acetonitrilo (8 ml) se añadieron a un matraz de reacción, se añadió DBU (73 mg, 0,48 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. Después de que la reacción se completara, la reacción se interrumpió con agua, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar 4-(1-(3-(cianometil)-1 -(fenilsulfonM)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsMil)etoxi)metil)-1 W-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (27d) (223 mg, rendimiento: 89 %, sólido de color blanco). MS (ESI, m/z): 574 [M+H]+.
Etapa 3: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(fenilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (27)
Después de enfriar con un baño de hielo, se añadieron 2-(1-(fenilsulfonil)-3-(5-ciano-4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)a cetonitrilo (27d) (223 mg, 0,39 mmol) y una mezcla de TFA/DCM (1:1, 6 ml) a un matraz de reacción, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se agitó durante 2,5 h. Después de que la reacción se completara, la reacción se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo, el cual se disolvió después en tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó hasta que se hizo homogéneo. Se añadió una solución 1 M de hidróxido sódico para ajustar el pH del sistema a 10 y la solución de reacción se agitó durante 0,5 h. Después de que la reacción se completara, la reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar el producto diana, 4-(1-(3-(cianometil)-1-(fenilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (27) (100 mg, rendimiento: 58 %, sólido de color blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 812,40 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,70-7,56 (m, 3H), 6,75 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H). MS (ESI, m/z): 444 [M+H]+.
Ejemplo 28: 2-(3-(3-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-4-M)-1H-p¡rrol-1-M)-1-(et¡lsulfoml)azet¡dm-3-¡l)acetomtr¡lo (28)
Figure imgf000048_0001
Etapa 1: 4-(1H-pirrol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28c)
4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28a) (326 mg, 1 mmol), 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrol (28b) (524 mg, 1,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (74 mg, 0,1 mmol) y carbonato potásico (346 mg, 2,5 mmol) se pusieron en un matraz de reacción, se añadieron dioxano (10 ml) y agua (2 ml) y la solución de reacción se calentó a 90 °C y se agitó 22 h después de aplicar atmósfera protectora de argón. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se filtró con succión y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar 4-(1-(triisopropilsilil)-1H-pirrol-3-il)-1-((2-(2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 4-(1H-pirrol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (28c), respectivamente. La desprotección del grupo protector de sililo en 4-(1-(triisopropilsilil)-1H-pirrol-3-il)-1-((2-(2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se llevó a cabo en una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para proporcionar 4-(1H-pirrol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28c) (283 mg en total, sólido de color blanco), rendimiento: 90 %, MS (ESI, m/z): 314 [M+H]+.
Etapa 2: 2-(1-(etilsulfonil)-3-(3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirrol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (28e)
Se disolvieron 4-(1H-pirrol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28c) (283 mg, 0,9 mmol) y 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (28d) (183 mg, 0,99 mmol) en acetonitrilo (10 ml), el sistema de reacción se añadió con DBU (0,3 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar 2-(1-(etilsulfonil)-3-(3-(1-((2-(trimetilsMil)etoxi)metM)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirrol-1 -il)azetidin-3-il)acetonitrMo (28e) (240 mg, aceite de color blanco lechoso, rendimiento: 53 %). MS (ESI, m/z): 500 [M+H]+.
Etapa 3: 2-(3-(3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirrol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (28)
Después de enfriar con un baño de hielo, se disolvió 2-(1-(etilsulfonil)-3-(3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)-1H-pirrol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (28e) (240 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la solución de reacción se agitó durante 1 h. Después de que la reacción se completara, se añadió una solución acuosa de Na2CO3 para ajustar el pH a 9 y la reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió y se evaporó en rotavapor a sequedad para obtener un sólido de color amarillo claro, que se disolvió en etanol al 95 % y se la añadió carbonato sódico (763 mg, 7,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que se completase la reacción, esta se concentró y se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar 2-(3-(3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirrol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (28) (83 mg, sólido de color amarillo claro, rendimiento: 46%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 5: 11,56 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,45 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,84-6,83 (m, 1H), 6,78-6,77 (m, 1H), 4,44 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,20 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,56 (s, 2H), 3,22 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (ESI, m/z): 370 [M+H]+.
Ejemplo 29: 4-(1-(1-(etNsulfonM)-3-(fluorometN)azetidm-3-M)-1H-pirazol-4-M)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-carbomtrNo (29)
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: fluorometilfenilsulfano (29b)
Después de enfriar con un baño de hielo-agua, se añadieron DCM (50 ml), tricloroestibano (0,9 g), metil(fenil)sulfano (29a) (5,0 ml) y DAST (13,0 g) de manera secuencial al matraz de reacción y la solución de reacción se agitó durante 6 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se concentró y el residuo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, para proporcionar un aceite de color amarillo (4,6 g), pureza: 94 %, rendimiento: 80 %. MS (ESI, m/z): 143 [M+H]+.
Etapa 2: fluorometilfenilsulfona (29c)
Después de enfriar con un baño de hielo-agua, el fluorometilfenilsulfano (29b) (4,0 g) obtenido en la etapa 1 se disolvió en DCM (160 ml), se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (16,5 g) en porciones y la solución de reacción se agitó durante una noche. Después de que se completase la reacción, se añadieron una solución al 10 % de carbonato potásico (100 ml) y DCM (100 ml) y la reacción se filtró a través de Celite y se extrajo con DCM. La fase orgánica se combinó, se lavó con NaCl saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar un aceite incoloro (3,3 g), pureza: 91 %, rendimiento: 67 %. MS (ESI, m/z): 175 [M+H]+.
Etapa 3: 3-(fluoro(fenilsulfonil)metileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (29d)
En atmósfera protectora de nitrógeno, se añadieron THF (10 ml), fluorometilfenilsulfona (29c) (0,5 g) y clorofosfato de dietilo (0,5 g) a un matraz de reacción. El sistema de reacción se enfrió a -78 °C, se añadió LHMDS (6,2 ml) gota a gota y la reacción se llevó a cabo durante 1 h mientras se mantenía la temperatura del sistema por debajo de -78 °C. Se disolvió 3-oxoazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,378 g) en THF (2 ml) y después se añadió gota a gota al sistema de reacción. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó proceder durante 2 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con EA. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo obtenido tras la concentración se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar 3-(fluoro(fenilsulfonil)metileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (29d) (aceite incoloro, 565 mg), pureza: 91,6 %. MS (ESI, m/z): 328 [M+H]+.
Etapa 4: 3- (4-(5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(fluoro(fenilsulfonil)metil)azeti din-1-carboxilato de ferc-butilo (29f)
Acetonitrilo (6 ml), 3-(fluoro(fenilsulfonil)metileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (29d) (550 mg), 4- (1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (29e) (439 mg) y DBU (196 mg) se añadieron a un matraz de reacción y la reacción se agitó durante 2,5 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se concentró y el residuo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar el producto del título (29f) (sólido de color blanquecino, 730 mg, pureza: 95 %, rendimiento: 85 %). MS (ESI, m/z): 667 [M+H]+.
Etapa 5: 3-(4-(5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(fluorometil)azetidin-1-carboxi lato de ferc-butilo (29g)
En atmósfera protectora de nitrógeno, se añadieron 3- (4-(5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(fluoro(fenilsulfonil)metil)azeti din-1-carboxilato de ferc-butilo (29f) (500 mg), metanol (12,5 ml) e hidrogenofosfato disódico anhidro (2,13 g) a un matraz de reacción. El sistema se enfrió a -20 °C, se añadió amalgama de sodio (3,35 g) y el sistema se agitó durante 1,5 h mientras se mantenía la temperatura de reacción entre -20 °C~0 °C. Después de que la reacción se completara, el sistema de reacción se añadió con EA (100 ml), se filtró a través de Celite y el filtrado se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio (150 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó sobre una placa de TLC preparativa, para proporcionar el producto del título (29 g, 61 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 15 %). MS (ESI, m/z): 527 [M+h ]+.
Etapa 6 : sal clorhidrato de 4- (1-(3-(fluorometil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (29h)
3-(4-(5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(fluorometil)azetidin-1-carboxi lato de ferc-butilo (29g) (20 mg), 1,4-dioxano (2 ml) y 1,4-dioxano/HCl (1 ml) se añadieron a un matraz de reacción y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la solución de reacción se concentró para eliminar el disolvente hasta obtener un producto en bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa. MS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
Etapa 7: 4-(1-(3-(fluorometil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (29¡)
El producto en bruto obtenido en la etapa 6, se añadieron DCM (4 ml) y TFA (1,5 ml) a un matraz de reacción y la solución de reacción se agitó durante 1,5 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se concentró, al residuo se le añadió amoniaco acuoso para ajustar el pH a 9-10 y se agitó durante 2 h. Después se añadió HCl 2 N para ajustar el pH a 1-2. La solución se extrajo con DCM para eliminar las impurezas. A la fase acuosa se le añadió una solución de carbonato sódico para ajustar el pH a 9-10 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se concentró para obtener el producto del título (29¡, 6 mg), que se usó directamente en la etapa siguiente. MS (ESI, m/z): 297 [M+H]+.
Etapa 8: 4-(1-(1-(etilsulfonil)-3-(fluorometil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (29)
A temperatura ambiente, se añadieron THF (3 ml), 29¡ (6 mg), DIPEA (13 mg) y cloruro de etanosulfonilo (9 mg) a un matraz de reacción y la solución de reacción se agitó durante 1 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se concentró y se purificó sobre una placa de TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (7 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 9,69 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,64 (d, J = 9,76 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 3,08-3,14 (m, 2H), 1,41-1,45 (t, J = 7,08 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 389 [M+H]+.
Ejemplo 30: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-1H-pirazoM-M)-1-((3,3,3-tN fluoropropN)sulfoml)azetidm-3-N)acetomtrMo (30)
Figure imgf000051_0001
Etapa 1: sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (30b)
En un baño de hielo-agua, se añadieron 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,0 g) y 1,4-dioxano/HCl (20 ml) a un matraz de reacción, la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se filtró, la torta de filtro se lavó con metil ferc-butil éter y se secó, para proporcionar sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (30b) en forma de un sólido de color blanco, (1,11 g, rendimiento: 82,4 %). MS (ESI, m/z): 95 [M+H]+.
Etapa 2: 2-(1-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (30c)
En un baño de hielo-agua, el sólido de color blanco obtenido en la etapa 1 (30b) (500 mg) se añadió a diclorometano (20 ml), se añadió una solución de cloruro de (3,3,3-trifluoropropano)sulfonilo (1,126 g) y TEA (1,16 g) en DCM (15 ml) y la solución de reacción se agitó durante 5 h. Después de que la reacción se completara, a la reacción se le añadió agua (10 ml) y se agitó durante 10 min. La fase orgánica se separó, se concentró y el residuo se usó directamente en la reacción siguiente. MS (ESI, m/z): 255 [M+H]+.
Etapa 3: 2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidi n-3-il)acetonitrilo (30e)
4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (30d) (600 mg), 2-(1-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (30c) (485 mg, en bruto) se disolvieron en acetonitrilo (50 ml), al sistema de reacción se le añadió DBU (1 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se concentró y el residuo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar 2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidi n-3-il)acetonitrilo (30e), sólido de color amarillo, 165 mg. MS (ESI, m/z): 569 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(3,3,3-trifluoropropilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (30)
Después de enfriar con un baño de hielo, se disolvió 2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidi n-3-il)acetonitrilo (30e) (120 mg) en diclorometano (8 ml), se añadió ácido trifluoroacético (4,8 ml) y la solución de reacción se agitó durante 3 h. Después de que la reacción se completara, el pH del sistema se ajustó a 10 con amoniaco acuoso y la reacción se agitó durante una noche. La solución de reacción se extrajo con DCM/MeOH=10:1, la fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó sobre una placa de TLC preparativa, para proporcionar 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(3,3,3-trifluoropropilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (30) (70 mg, sólido de color amarillo claro, rendimiento: 60,5 %), RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,34 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,24 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 3,72 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 2,84 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 9,52 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,68 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 439 [M+H]+
Ejemplo 31: 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-1H-p¡razoM-M)-1-((1-met¡lc¡cloprop¡l)sulfoml)azet¡dm-3-¡l)acetomtr¡lo (31)
Figure imgf000052_0001
Etapa 1: 4-bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (31b)
En enfriamiento con un baño de hielo-sal, se añadieron 4-bromo-7-azaindol (31a) (10 g, 50,7 mmol) y DMF (100 ml) a un matraz de reacción, se añadieron hidruro de sodio (60 %, 2,64 g, 54,4 mmol) y cloruro de [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo en porciones después de aplicar atmósfera protectora de argón y la solución de reacción se agitó durante 1 h. Después de que la reacción se completara, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar compuesto 4-bromo-1-((2-(tnmetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]pindina (31b) (14,57 g, rendimiento: 88,0%, aceite de color amarillo). MS (ESI, m/z): 326,1 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetNsilN)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pindina (31c)
El compuesto 31b (4 g, 12,3 mmol), pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (3,86 g, 19,9 mmol) y 1,4-dioxano (300 ml) se añadieron de manera secuencial a un matraz de reacción, se añadieron una solución (60 ml) de carbonato potásico (4,58 g, 33,1 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,97 g, 1,33 mmol) y la solución de reacción se calentó a 95 °C y se agitó durante una noche después de aplicar atmósfera protectora de argón. Después de que se completase la reacción, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar compuesto 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetNsiNl)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdina (31c) (1,67 g, rendimiento: 43,5%, sólido de color amarillo). MS (ESI, m/z): 314,2 [M+H]+.
Etapa 3: sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (31e)
En un baño de hielo, se añadieron el compuesto 31d (1,0 g, 5,15 mmol) y una solución 4 M de HCl en dioxano (10 ml) a un matraz de reacción y la reacción se agitó durante 2,5 h después de aplicar atmósfera protectora de argón. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con éter anhidro y se secó, para proporcionar sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (31e) (600 mg, rendimiento: 90,0%, sólido de color blanco), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: 2-(1-((1-metilciclopropil)sulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (31f)
Después de enfriar con un baño de hielo, el compuesto 31e (200 mg, 1,54 mmol), diclorometano (10 ml), trietilamina (1,3 ml, 9,24 mmol) y DMAP (3,8 mg, 0,03 mmol) se añadieron a un matraz de reacción, lentamente se añadió una solución de cloruro de 1-metilciclopropan-1-sulfonilo (357 mg, 2,31 mmol) en diclorometano (10 ml) gota a gota y la solución de reacción se agitó durante 1 h. Después de que la reacción se completara, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se recogió, se lavó con agua, una solución de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, para proporcionar 2-(1-((1-metilciclopropil)sulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (31f) (272 mg, rendimiento: 83,4%, sólido de color pardo). MS (ESI, m/z): 213,1 [M+H]+.
Etapa 5: 2-(1-((1-metilciclopropil)sulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin -3-il)acetonitrilo (31g)
El compuesto 31f (140 mg, 0,66 mmol), el compuesto 31c (197 mg, 0,63 mmol) y acetonitrilo (20 ml) se añadieron a un matraz de reacción, se añadió DBU (115 mg, 0,76 mmol) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se inactivó con agua, se concentró a presión reducida y el residuo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar 2-(1-((1-metilciclopropil)sulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin -3-il)acetonitrilo (31g) (233 mg, rendimiento: 70,4 %, sólido espumoso de color amarillo). MS (ESI, m/z): 526,2 [M+H]+.
Etapa 6: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-((1-metilciclopropil)sulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (31)
A temperatura ambiente, el compuesto 31g (233 mg, 0,44 mmol) y una mezcla de TFA/DCM (V:V=1:2) (11,2 ml) se añadieron a un matraz de reacción, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar un intermedio de hidroximetilo (145 mg) que después se colocó en un matraz de reacción. Se añadieron alcohol etílico absoluto (35 ml), agua destilada (4 ml) y carbonato sódico anhidro (721 mg, 6,8 mmol) de manera secuencial, el pH se ajustó a 9 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se filtró con succión, la torta de filtro se lavó con agua y se secó para obtener un producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-((1-metilciclopropil)sulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (31 ) (70 mg, rendimiento: 40,1 %, sólido de color blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 5: 11,70 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 2,84 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 6,88 (dd, Ji = 3,64 Hz, J2 = 1,88 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,18 (t, 2H), 0,89 (t, 2H). MS (ESI, m/z): 396,1 [M+H]+.
Ejemplo 32: 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-1H-p¡razoM-M)-1-(ferc-butMsulfoml)azetidm-3-¡l)acetomtrMo (32)
Figure imgf000053_0001
Etapa 1: 3-(cianometil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (32c)
A temperatura ambiente, se disolvieron 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (32a) (500 mg, 1,6 mmol), 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (32b) (464 mg, 2,38 mmol) en acetonitrilo (15 ml), a la solución de reacción se le añadió DBU (0,4 ml) y después se agitó durante una noche. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se concentró y el residuo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar 3-(cianometil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (32c) (680 mg, aceite de color amarillo claro, rendimiento: 84 %). MS (ESI, m/z): 509 [M+H]+.
Etapa 2: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (32d)
Después de enfriar con un baño de hielo, el aceite obtenido en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (14 ml), se añadió ácido trifluoroacético (14 ml) y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de que la reacción se completara, a la reacción se le añadió agua enfriada con hielo (20 ml), se extrajo con diclorometano y el pH de la fase acuosa se ajustó a 10 con amoniaco acuoso. Después de que la solución se agitara durante una noche, esta se extrajo con diclorometano/metanol (10:1). La fase orgánica se recogió, se filtró y se concentró, para proporcionar un producto en bruto de 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo, MS (ESI, m/z): 279 [M+H]+.
Etapa 3: cloruro de ferc-butilsulfonilo (32f)
En enfriamiento con un baño de hielo-sal, se disolvió NCS (1,2 g, 9 mmol) en diclorometano (15 ml), lentamente se añadió ferc-butiltiol (1 ml) diluido en diclorometano (5 ml) gota a gota al sistema de reacción y la solución de reacción se agitó durante 3 h. La solución de reacción se diluyó con diclorometano hasta un volumen de 30 ml y la solución de reacción se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 4: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(ferc-butilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (32)
Después de enfriar con un baño de hielo, el producto en bruto de 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (32d) (273 mg) obtenido en la etapa 2 se disolvió en 1,4-dioxano (15 ml), se añadió trietilamina (0,7 ml) y la solución de reacción se agitó durante 10min. Después, se añadió una solución de cloruro de ferc-butilsulfonilo (32f) en diclorometano (5 ml) obtenido en la etapa 3 gota a gota a gota al sistema de reacción, la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se concentró y se purificó en una placa de TLC preparativa, para proporcionar 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(ferc-butilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (32) (64 mg, sólido de color amarillo claro), RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 10,67 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,12 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 3,88 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 3,41 (s, 2H), 1,42 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
Ejemplo 33: 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-4-¡l)-1H-p¡razoM-¡l)-1-(et¡lsulfoml)azet¡dm-3-¡l)propanomtr¡lo (33)
Figure imgf000054_0001
Etapa 1: 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridinil)-1H-pirazolil)azetidin-3-il)propanonitrilo (33c)
A temperatura ambiente, se añadieron acetonitrilo (10 ml) y DBU (100 mg) a 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (33a) (160 mg, 0,51 mmol) y 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)propanonitrilo (33b) (102 mg, 0,51 mmol) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se concentró y el residuo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar
2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridinil)-1H-pirazolil)azetidin-3-il)propanonitrilo (33c) (170 mg, aceite de color pardo), rendimiento: 65 %. MS m/z: 515 [M+1]+.
Etapa 2: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)propanonitrilo (33)
A temperatura ambiente, se disolvió 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridinil)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)propanonitrilo (33c) (170 mg, 0,33 mmol) en acetonitrilo (9 ml), se añadieron agua (1 ml) y tetrafluoroborato de litio (583 mg, 6,21 mmol) y la solución de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante una noche. Después de que se completase la reacción, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con EA. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y el residuo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar 2- (3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)propanonitrilo (33) (50 mg, sólido de color gris), rendimiento: 40 %. MS m/z: 385 [M+1]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 511,71 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 7,65-7,49 (m, 1H), 7,34 (d, J = 4,99 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,58, 1,85 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 14,48, 9,37 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 9,36, 6,46 Hz, 2H), 3,92 (c, J = 6,99 Hz, 1H), 3,22 (c, J = 7,32 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,96 Hz, 3H).
Ejemplo 34: 3- (4-(5-c¡ano-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-4-¡l)-1H-p¡razoM-¡l)-3-(c¡anomet¡l)-W,W-d¡met¡lazet¡dm-1-sulfonam¡da (34)
Figure imgf000055_0001
Etapa 1: 3-(c¡anomet¡len)-W,A/-d¡met¡lazet¡d¡n-1-sulfonam¡da (34b)
En un baño de h¡elo-agua, se añad¡eron sal clorhidrato de 2-(azet¡d¡n-3-¡l¡deno)aceton¡tr¡lo (34a) (400 mg) y DCM (20 ml) a un matraz de reacc¡ón, se añad¡eron DMAP (8 mg) y TEA (1548 mg) y la reacc¡ón se ag¡tó hasta que se h¡zo homogénea. Lentamente se añad¡ó cloruro de N,N-d¡met¡lsulfon¡lo (571 mg) d¡lu¡do en DCM (20 ml) gota a gota al s¡stema de reacc¡ón y la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó durante 5 h. Después de que la reacc¡ón se completara, a esta se le añad¡ó agua (20 ml) y DCM (20 ml). La fase orgán¡ca se separó, se lavó con una soluc¡ón acuosa de ác¡do cítrico and salmuera saturada, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltró y se concentró, para proporc¡onar un producto en bruto (34b, 596 mg), que se usó d¡rectamente en la reacc¡ón s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón. MS (ESI, m/z): 202 [M+H]+.
Etapa 2: 3-(4-(5-c¡ano-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3-(c¡anomet¡l)-N,N-d¡met¡lazet¡d ¡n-1-sulfonam¡da (34c)
El producto en bruto de 3-(c¡anomet¡len)-N,N-d¡met¡lazet¡d¡n-1-sulfonam¡da (34b) (240 mg) obten¡do en la etapa 1 se d¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (150 ml), 4-(1H-p¡razol-4-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b] p¡r¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo (200 mg) y DBU (0,5 ml) se añad¡eron y la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h. Después de que la reacc¡ón se completara, la soluc¡ón de reacc¡ón se concentró y el res¡duo obten¡do después de la concentrac¡ón se pur¡f¡có sobre una placa de TLC preparat¡va, para proporc¡onar un ace¡te v¡scoso de color blanco (34c, 200 mg), rend¡m¡ento: 63 %. MS (ESI, m/z): 541 [M+H]+.
Etapa 3: 3-(4-(5-c¡ano-1-(h¡drox¡met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3-(c¡anomet¡l)-N,N-d¡met¡lazet¡d¡n-1-sulfona m¡da (34d)
Se d¡solv¡ó 3-(4-(5-c¡ano-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3-(c¡anomet¡l)-N,N-d¡met¡lazet¡d ¡n-1-sulfonam¡da (34c) (200 mg) en d¡clorometano (6 ml), se añad¡ó TFA (2 ml) al s¡stema de reacc¡ón y la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó durante 3 h. Después de que la reacc¡ón se completara, la soluc¡ón de reacc¡ón se concentró y el res¡duo obten¡do después de la concentrac¡ón se pur¡f¡có sobre una placa de TLC preparat¡va, para proporc¡onar un sól¡do de color blanco (34d, 84 mg). MS (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
Etapa 4: 3-(4-(5-c¡ano-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3-(c¡anomet¡l)-N,N-d¡met¡lazet¡d¡n-1-sulfonam¡da (34)
Se d¡solv¡ó 3-(4-(5-c¡ano-1-(h¡drox¡met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3-(c¡anomet¡l)-W,W-d¡met¡lazet¡d¡n-1-sulfona m¡da (34d) (84 mg) en etanol (150 ml), se añad¡eron agua (15 ml) y carbonato sód¡co (403 mg) y la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó durante una noche. Después de que se completase la reacc¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se concentró para obtener un sól¡do de color blanco, al cual se le añad¡ó agua (30 ml) y la torta de f¡ltro se d¡solv¡ó en DCM/MeOH=1:1 (80 ml), se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltró, se concentró y se secó, para proporc¡onar un sól¡do de color blanquec¡no (34) (53 mg, rend¡m¡ento: 68 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 812,40 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,36 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,40 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 8,96 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 8,96 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,79 (s, 6H). MS (ESI, m/z): 411 [M+H]+
Ejemplo 35: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-1H-pirazoM-M)-1-(pirrolidm-1-Nsulfoml)azetidm-3-N)acetomtrílo (35)
Figure imgf000056_0001
Etapa 1: sal trifluoroacetato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (35b)
El compuesto (35b) (producto en bruto, aceite transparente) se preparó de acuerdo con la etapa 1 en el ejemplo 2 y este se usó directamente en la reacción siguiente.
Etapa 2: 2-(1-(pirrolidin-1-ilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (35c)
El compuesto (35b) (780 mg, 4 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml), la reacción se colocó en un baño de hielo, se añadió trietilamina lentamente hasta que el pH de la reacción alcanzó 9. Después se añadió DMAP (8 mg, 0,06 mmol) y la reacción se agitó en un baño de hielo durante 5 min. Después se disolvió cloruro de pirrolidin-1-sulfonilo (0,44 ml, 3,90 mmol) en diclorometano (2 ml), se añadió lentamente gota a gota al sistema de reacción y la reacción se realizó en un baño de hielo durante 30 min. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se evaporó en rotavapor a sequedad, hasta obtener un sólido, que se trituró con éter de petróleo y se filtró, para proporcionar el compuesto (35c) (505 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 74 %, MS (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
Etapa 3: 2-(1-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-3-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)a cetonitrilo (35e)
El compuesto (35d) (200 mg, 0,64 mmol) y el compuesto (35c) (218 mg, 0,96 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) y se añadió DBU (0,16 ml) a la reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la TLC indicase que la reacción se había completado, la reacción se evaporó en rotavapor a sequedad y se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar el compuesto (35e) (329 mg, aceite de color blanco lechoso), rendimiento: 95 %. MS (ESI, m/z): 542 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-ilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (35)
El compuesto (35e) (329 mg, 0,61 mmol) se disolvió en diclorometano (7 ml), la reacción se colocó en un baño de hielo y se le añadió ácido trifluoroacético (7 ml). La temperatura se mantuvo por debajo de 10 °C durante todo el proceso de reacción. Después de que la TLC indicase que la reacción se había completado, el pH de la reacción se ajustó a 9 con una solución acuosa de carbonato sódico y la reacción se extrajo con acetato de etilo y se evaporó en rotavapor a sequedad. El sólido se disolvió en etanol al 95 %, a la reacción se le añadió carbonato sódico (954 mg, 9 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se evaporó en rotavapor a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar el compuesto (35) (188 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 75 %. MS (ESI, m/z): 412 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,73 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,89 (s, 1H), 4,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,65 (s, 2H), 3,26 (s, 4H), 1,84 (s, 4H).
Ejemplo 36: 1-(3-(c¡anometM)-1-(et¡lsulfoml)azet¡dm-3-M)-4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-1H-p¡razol-3-carbomtr¡lo (36)
Figure imgf000057_0001
Etapa 1: 4-bromo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (36b)
De acuerdo con la etapa 1 en el ejemplo 8, se preparó el compuesto (36b) (14,57 g, líquido de color amarillo), rend¡m¡ento: 88 %. MS (ESI, m/z): 326 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (36c)
A temperatura amb¡ente, se añad¡eron el compuesto (36b) (10 g, 27,60 mmol), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (8,41 g, 33,10 mmol), acetato potás¡co (2,70 g, 82,80 mmol) y d¡oxano (200 ml) de manera secuenc¡al a un matraz de reacc¡ón de 500 ml y se apl¡có atmósfera protectora de n¡trógeno. Después la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó hasta que se h¡zo homogénea, se añad¡ó Pd(dppf)Cl2 (1,00 g, 1,38 mmol) en atmósfera protectora de n¡trógeno. El s¡stema se calentó a 90 °C y se dejó proceder durante 3 h. Después de que la cromatografía de capa f¡na ¡nd¡cara que la reacc¡ón se había completado, la soluc¡ón de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua, se extrajo con acetato de et¡lo, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da, para proporc¡onar el compuesto (36c) en forma de un producto en bruto, que se usó d¡rectamente en la reacc¡ón s¡gu¡ente. MS (ESI, m/z): 375 [M+H]+.
Etapa 3: 4-(1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-3-carbon¡tr¡lo (36e)
A temperatura amb¡ente, el compuesto (36c) (1,63 g, 4,36 mmol), 4-bromo-1H-p¡razol-3-carbon¡tr¡lo (36d) (500 mg, 2,91 mmol), una soluc¡ón (10 ml) de carbonato potás¡co (1,00 g, 7,28 mmol) y 1,4-d¡oxano (50 ml) se añad¡eron de manera secuenc¡al a un matraz de reacc¡ón de 150 ml y se aplicó atmósfera protectora de n¡trógeno. Después la soluc¡ón de reacc¡ón se agitó hasta que se h¡zo homogénea, se añad¡ó Pd(dppf)Cl2 (213 mg, 0,29 mmol) en atmósfera protectora de n¡trógeno. El s¡stema se calentó a 100 °C y la reacc¡ón se dejó proceder durante una noche. Después de que la cromatografía de capa f¡na ¡nd¡cara que la reacc¡ón se había completado, la soluc¡ón de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua, se extrajo con acetato de et¡lo, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, para proporc¡onar el compuesto (36e) (255 mg, sólido de color blanco), rend¡m¡ento: 26 %. MS (ESI, m/z): 340 [M+H]+.
Etapa 4: 4-(1-(3-(c¡anomet¡l)-1-(et¡lsulfon¡l)azet¡d¡n-3-¡l)-1H-(3-c¡anop¡razol)-4-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p ¡r¡d¡na (36f)
A temperatura amb¡ente, se añad¡eron 2-[1-(et¡lsulfon¡l)azet¡d¡n-3-¡l¡deno]aceton¡tr¡lo (521 mg, 2,80 mmol) y DBU (127 mg, 0,84 mmol) de manera secuenc¡al a una soluc¡ón de un compuesto (36e) (189 mg, 0,56 mmol) en acetonitrilo (2 ml), y la reacc¡ón se dejó proceder durante una noche. Después de que la cromatografía de capa fina ¡nd¡cara que la reacc¡ón se había completado, la solución de reacción se ¡nactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar el compuesto (36f) (140 mg, sólido de color amarillo claro), rendimiento: 48 %. MS (ESI, m/z): 526 [M+H]+.
Etapa 5: 1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-carbonitrilo (36)
A temperatura ambiente, se añadió una solución del compuesto (36f) (147 mg, 0,28 mmol) en TFA/DCM (1:1) (4 ml) a un matraz de reacción de 25 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de que la LC-MS indicara que la reacción se había completado, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, para proporcionar un aceite de color amarillo; se añadió al mismo tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente, después se agitó hasta que se hizo homogéneo, se añadió solución 1 M de hidróxido sódico para ajustar el valor de pH del sistema a aproximadamente 10 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar el compuesto (36) (10 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 10 %. MS (ESI, m/z): 396 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 511,95 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,25 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 37: 4-(1-(3-(cianometM)-1-propiomlazetidm-3-M)-1H-pirazol-4-M)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-carbomtrilo (37)
Figure imgf000058_0001
Etapa 1: 4-cloro-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (37b)
A temperatura ambiente, se añadieron 4-cloro-5-ciano-7-azaindol (37a) (1,92 g, 10,76 mmol) y DMF (22 ml) a un matraz de reacción, se añadieron hidruro de sodio (60 % en peso, 560 mg, 13,98 mmol) y cloruro de [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (2,33 g, 13,98 mmol) en porciones después de aplicar atmósfera protectora de nitrógeno y la solución de reacción se agitó durante 2 h. Después de que la reacción se completara, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar 4-cloro-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (37b) (4,30 g, rendimiento: 86 %, sólido de color blanco). MS (ESI, m/z): 307,1 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(1H-pirazol-4-il)-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (37c)
A temperatura ambiente, se añadieron el compuesto 37b (200 mg, 0,65 mmol), pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (189 mg, 0,98 mmol), una solución (2 ml) de carbonato potásico (225 mg, 1,63 mmol) y 1,4-dioxano (8 ml) a un matraz de reacción, se añadió Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0,065 mmol) después de aplicar atmósfera protectora de nitrógeno. La solución de reacción se calentó a 95 °C y se agitó durante una noche. Después de que se completase la reacción, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar 4-(1H-pirazol-4-il)-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (37c) (134 mg, rendimiento: 61%, sólido de color amarillo). MS (e S i, m/z): 339,2 [M+H]+.
Etapa 3: sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (37e)
Se añadieron el compuesto 37d (1,0 g, 5,15 mmol) y una solución 4 M de HCl en dioxano (10 ml) se a un matraz de reacción, se aplicó atmósfera protectora de argón y la solución de reacción se agitó durante 2,5 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con éter anhidro y se secó, para proporcionar sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (37e) (600 mg, rendimiento: 90,0 %, sólido de color blanco), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: 2-(1-propionilazetidin-3-ilideno)acetonitrilo (37f)
Después de enfriar con un baño de hielo, el compuesto 37e (200 mg, 1,54 mmol), diclorometano (10 ml), trietilamina (1,3 ml, 9,24 mmol) y DMAP (3,8 mg, 0,03 mmol) se añadieron a un matraz de reacción y después la reacción se agitó hasta que se hizo homogénea, lentamente se añadió una solución de cloruro de propionilsulfonilo (212 mg, 2,3 mmol) en diclorometano (10 ml) gota a gota al sistema de reacción y la solución de reacción se agitó durante 1 h. Después de que la reacción se completara, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se recogió, se lavó con agua, una solución de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, para proporcionar 2-(1-propionilazetidin-3-ilideno)acetonitrilo (37f) (140 mg, rendimiento: 60,6 %, sólido de color pardo). m S (ESI, m/z): 150,1 [M+H]+.
Etapa 5: 4-(1-(3-(cianometil)-1-propionilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carb onitrilo (37g)
El compuesto 37f (107 mg, 0,71 mmol), el compuesto 37c (200 mg, 0,59 mmol) y acetonitrilo (15 ml) se añadieron a un matraz de reacción y se añadió DBU (183 mg, 0,71 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se inactivó con agua, se concentró a presión reducida y el residuo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar
4-(1-(3-(cianometil)-1-propionilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carb onitrilo (37g) (202 mg, rendimiento: 70,0 %, sólido espumoso de color blanco). MS (ESI, m/z): 489,2 [M+H]+.
Etapa 6 : 4-(1-(3-(cianometil)-1-propionilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (37)
A temperatura ambiente, el compuesto 37g (202 mg, 0,44 mmol) y una solución mezclada de TFA/DCM (V:V=1:2) (9,75 ml) se añadieron a un matraz de reacción, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar un intermedio de hidroximetilo (137 mg, rendimiento: 85,3 %, sólido de color blanco), el cual se colocó en un matraz de reacción. Se añadieron alcohol etílico absoluto (90 ml), agua destilada (10 ml) y carbonato sódico anhidro (746 mg, 7,04 mmol) de manera secuencial y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se concentró, se filtró con succión, la torta de filtro se lavó con agua y se secó, para proporcionar el compuesto 37 (73 mg, rendimiento: 57,6 %, sólido de color blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5: 12,40 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,32 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,40 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 9,88 Hz, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,24 (d, J = 9,80 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,15 (c, 2H), 0,99 (t, J = 7,44 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 359,1 [M+H]+.
Ejemplo 38: 4-(1-(3-(c¡anometM)-1-(c¡clopropanocarboml)azet¡dm-3-M)-1H-p¡razol-4-M)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pmdm-5-carbomtr¡l o (38)
Figure imgf000060_0001
Etapa 1: 4-cloro-5-ciano-1 -((2-(trimetMsilil)etoxi)metM)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (38b)
A temperatura ambiente, se añadieron 4-cloro-5-ciano-7-azaindol (38a) (1,92 g, 10,76 mmol) y DMF (22 ml) a un matraz de reacción, la mezcla se enfrió a menos de 5 °C, después se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno, se añadieron hidruro de sodio (60 % en peso, 560 mg, 13,98 mmol) y cloruro de [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (2,33 g, 13,98 mmol) en porciones y la solución de reacción se agitó durante 2 h. Después de que la reacción se completara, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar 4-cloro-5-ciano-1-((2-(tnmetNsilN)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdina (38b) (4,30 g, rendimiento: 86 %, sólido de color blanco). MS (ESI, m/z): 307,1 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(1H-pirazol-4-il)-5-ciano-1-((2-(trimetNsilil)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pindina (38c)
A temperatura ambiente, el compuesto 38b (200 mg, 0,65 mmol), pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (189 mg, 0,98 mmol), una solución (2 ml) de carbonato potásico (225 mg, 1,63 mmol) y 1,4-dioxano (8 ml) se añadieron a un matraz de reacción, se añadió Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0,065 mmol) después de aplicar atmósfera protectora de nitrógeno y la solución de reacción se calentó a 95 °C y se agitó durante una noche. Después de que se completase la reacción, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar 4-(1H-pirazol-4-il)-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (38c) (134 mg, rendimiento: 61%, sólido de color amarillo). MS (ESI, m/z): 339,2 [M+H]+.
Etapa 3: sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (38e)
En un baño de hielo, se añadieron el compuesto 38d (1,0 g, 5,15 mmol) y una solución 4 M de HCl en dioxano (10 ml) a un matraz de reacción y la reacción se agitó durante 2,5 h después de aplicar atmósfera protectora de argón. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se filtró, la torta de filtro se lavó con éter anhidro y se secó, para proporcionar sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (38e) (600 mg, rendimiento: 90,0 %, sólido de color blanco), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: 2-(1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (38f)
En un baño de hielo, el compuesto 38e (200 mg, 1,54 mmol), diclorometano (10 ml), trietilamina (1,3 ml, 9,24 mmol) y DMAP (3,8 mg, 0,03 mmol) se añadieron a un matraz de reacción, lentamente se añadió una solución de cloruro de ciclopropanocarbonilo (240 mg, 2,30 mmol) en diclorometano (10 ml) gota a gota al sistema de reacción y la solución de reacción se agitó durante 1 h. Después de que la reacción se completara, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se recogió, se lavó con agua, una solución de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, para proporcionar 2-(1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (38f) (223 mg, rendimiento: 89,9 %, sólido de color pardo). MS (ESI, m/z): 162,1 [M+H]+.
Etapa 5: 4-(1-(3-(c¡anomet¡l)-1-(c¡clopropanocarbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b ]piridin-5-carbonitrilo (38g)
El compuesto 38f (115 mg, 0,71 mmol), el compuesto 38c (200 mg, 0,59 mmol) y aceton¡tr¡lo (15 ml) se añad¡eron a un matraz de reacc¡ón, se añad¡ó DBU (183 mg, 0,71 mmol) y la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Después de que la reacc¡ón se completara, la soluc¡ón de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua, se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do después de la concentrac¡ón se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna, para proporc¡onar 4-(1-(3-(c¡anomet¡l)-1-(c¡clopropanocarbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b ]p¡r¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo (38g) (236 mg, rend¡m¡ento: 79,8 %, sól¡do de color blanco). MS (ESI, m/z): 501,2 [M+H]+.
Etapa 6 : 4-(1-(3-(c¡anomet¡l)-1-(c¡clopropanocarbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo (38)
A temperatura amb¡ente, el compuesto 38g (236 mg, 0,47 mmol) y una mezcla de TFA/DCM (V:V=1:2) (11,38 ml) se añad¡eron a un matraz de reacc¡ón, se apl¡có atmósfera protectora de argón y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. Después de que la reacc¡ón se completara, la soluc¡ón de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y se extrajo con d¡clorometano. La fase orgán¡ca se recog¡ó, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltró, se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do después de la concentrac¡ón se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna, para proporc¡onar un ¡ntermed¡o de h¡drox¡met¡lo (157 mg, rend¡m¡ento: 83,1 %, sól¡do de color blanco), el cual se colocó después en un matraz de reacc¡ón. Se añad¡eron alcohol etíl¡co absoluto (100 ml), agua dest¡lada (11 ml) y carbonato sód¡co anh¡dro (830 mg, 7,83 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Después de que se completase la reacc¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se f¡ltró, la torta de f¡ltro se lavó con agua y se secó, para proporc¡onar el compuesto 38 (101 mg, rend¡m¡ento: 70,0%, sól¡do de color blanco). RMN TH (400 MHz, DMSO-de) 6: 12,40 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 10,76 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 10,32 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 1,63 (m, 1H), 0,75 (s, 4H). MS (ESI, m/z): 371,1 [M+H]+.
Ejemplo 39: 1-(3-(cianometM)-1-(etNsulfonM)azetidm-3-M)-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-N)-1H-pirrol-2-carbomtrNo (39) no es parte de la presente invención
Figure imgf000061_0001
Etapa 1: 4-bromo-2-form¡l-1H-p¡rrol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (39b)
A temperatura amb¡ente, se d¡solv¡eron 4-bromo-1H-p¡rrol-2-carbaldehído (39a) (7,40 g, 43 mmol) y d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (9,40 g) en d¡clorometano (100 ml), después se añad¡eron Et3N (8,80 ml) y 4-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (263 mg) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 h. Después de que la TLC (PE:EA=5:1) ¡nd¡cara que el sustrato había desapareado, el s¡stema de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa de ác¡do cítr¡co y se extrajo con DCM. La fase orgán¡ca se comb¡nó, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón en rotavapor, para proporc¡onar compuesto (39b) (11,58 g, sól¡do de color pardo), rend¡m¡ento: 99 %. MS m/z: 274 [M+1]+.
Etapa 2: 2-form¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡rrol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (39c)
El compuesto (39b) (11,58 g, 0,04 mol), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (21,54 g, 0,08 mol), acetato potás¡co (12,47 g, 0,12 mol) y Pd(dppf)Cl2 (2,08 g) se pus¡eron en un matraz de una boca de 250 ml, se real¡zó sust¡tuc¡ón del n¡trógeno, por últ¡mo se añadió dioxano (120 ml) y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. El sistema de reacción se colocó en un baño de aceite a 100 °C y se agitó durante 5 h. Después de que la TLC (PE:EA=6:1) indicara que el sustrato había desaparecido, los productos insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró, se disolvió en EA y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=10:1), para proporcionar el compuesto (39c) (8,70 g, aceite de color amarillo), rendimiento: 67 %. MS m/z: 266 [M-55]+.
Etapa 3: 4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-2-carbaldehído (39d)
Se pusieron 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,50 g, 8,80 mmol), compuesto (39c) (4,60 g) y carbonato potásico (3,10 g, 22,08 mmol) en un matraz de 100 ml, se añadieron dioxano (50 ml) y agua (6 ml), la reacción se agitó hasta que se hizo homogénea, después se añadió Pd(dppf)Ch (370 mg), la sustitución del nitrógeno se realizó 2-3 veces y el matraz se colocó en un baño de aceite a 100 °C. La reacción se dejó proceder durante una noche. Después de que la LC-MS indicara que el sustrato había desaparecido, los productos insolubles se eliminaron por filtración a través de Celite, el disolvente se eliminó por evaporación en rotavapor y el residuo se disolvió en EA, se lavó con agua para obtener la fase orgánica, que se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=3:2), para proporcionar el compuesto (39d) (1,67 g, sólido de color amarillo), rendimiento: 56 %. MS m/z: 243 [M+1]+.
Etapa 4: 4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (39e)
El compuesto (39d) (1,67 g, 5 mmol) y sal clorhidrato de hidroxilamina (520 mg, 7 mmol) se disolvieron en NMP (15 ml) y la reacción se agitó en un baño de aceite a 125 °C durante 18 h. Después de que la LC-MS indicara que la reacción se había completado, el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de ácido cítrico, se extrajo con EA y la fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=3:2), para proporcionar el compuesto (39e) (1,65 g, aceite), rendimiento: 97 %. MS m/z: 340 [M+1]+.
Etapa 5: 1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (39f)
El compuesto (39e) (1,65 g, 4,86 mmol) y 2-[1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno]acetonitrilo (1,36 g, 7,30 mmol) se añadieron a acetonitrilo (50 ml), los reactivos se dispersaron en el disolvente, se añadió ferc-butóxido de potasio (1,37 g, 12,17 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de que la TLC (PE:EA=1:1) indicara que la reacción se había completado, la reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EA, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=1:1), para proporcionar el compuesto (39f) (1,30 g, aceite de color amarillo), rendimiento: 51 %. MS m/z: 526 [M+1]+.
Etapa 6 : 1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (39)
A temperatura ambiente, el compuesto (39f) (1,3 g, 2,48 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml), el sistema se agitó hasta que se hizo transparente, se añadió una solución de eterato de trifluoruro de boro y se agitó durante 3 h. Después de que la LC-MS indicara que el sustrato había desaparecido, el disolvente se eliminó por evaporación en rotavapor, se añadieron 20 ml de metanol y lentamente se añadió gota a gota una solución acuosa 1 N de NaOH, para ajustar el valor del pH a aproximadamente 10. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se separó y se purificó, para proporcionar el compuesto (39) (120 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 55 %. MS m/z: 410 [M+1]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 512,17 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,27 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 40: 4-(1-(3-(c¡anometM)-1-(prop¡lsulfoml)azet¡dm-3-M)-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pmdm-5-carbomtr¡lo (40)
Figure imgf000062_0001
Etapa 1: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(propilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-carbonitrilo (40c)
A temperatura ambiente, se añadieron acetonitrilo (20 ml) y DBU (200 mg) a una mezcla de 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (40a) (220 mg, 0,64 mmol) y 2 -(1 -(propil-sulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (40b) (192 mg, 0,96 mmol), la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completase la reacción, la reacción se concentró y el residuo obtenido después de la concentración se purificó sobre una placa de TLC preparativa, para proporcionar 4- (1-(3-(cianometil)-1-(propilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- carbonitrilo (40c) (290 mg, sólido de color pardo), rendimiento: 83 %. MS m/z: 540 [M+1 ]+.
Etapa 2: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(propilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (40)
A temperatura ambiente, se disolvió 4- (1-(3-(cianometil)-1-(propilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- carbonitrilo (40c) (290 mg, 0,54 mmol) en DCM (12 ml), se añadió TFA (6 ml) en enfriamiento con un baño de hielo, la solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después de que se completase la reacción, el valor de pH se ajustó a aproximadamente 7 con carbonato sódico saturado y la reacción se extrajo con EA. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar un intermedio en forma de un sólido (200 mg), que se disolvió en THF (20 ml), se añadió una solución 1 mol/l de hidróxido sódico gota a gota hasta ajustar el pH del sistema de reacción a aproximadamente 10. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que se completase la reacción, la solución de reacción se extrajo con EA. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, para proporcionar 4-(1-(3-(cianometil)-1-(propilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (40) (120 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 55 %. MS m/z: 410 [M+1]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 812,40 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,48 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 9,28 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 9,28 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,22 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 1,68-1,77 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,40 Hz, 3H).
Ejemplo 41: 1-(3-(cianometM)-1-(etNsulfonM)azetidm-3-M)-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-N)-1H-pirrol-3-carbomtrNo (60) no es parte de la presente invención
Figure imgf000063_0001
Etapa 1: 4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-3-carbonitrilo (60b)
A temperatura ambiente, se disolvieron 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (60a) (268 mg, 0,95 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (532 mg, 1,50 mmol) en dioxano (6 ml), se añadieron agua (0,6 ml) y fosfato potásico tribásico heptahidrato (801 mg), se realizó sustitución del nitrógeno y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (77 mg) en atmósfera protectora de nitrógeno. El sistema de reacción se colocó en un baño de aceite a 90 °C y se agitó durante una noche. La TLC indicó que el sustrato había desaparecido, la solución de reacción se inactivó vertiéndola lentamente sobre hielo-agua, se extrajo con EA y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (PE:EA=1:1), para proporcionar el compuesto (60b) (235 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 73 %. MS m/z: 340 [M+1]+.
Etapa 2: 1 -(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-4-(7-((2-(trimetilsMil)etoxi)metM)-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 W-pirrol-3-carbonitrilo (60c)
A temperatura ambiente, se añadió acetonitrilo (10 ml) a un sistema del compuesto (60b) (200 mg, 0,59 mmol) y 2-[1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno]acetonitrilo (164 mg) y se obtuvo una solución de reacción turbia. Se añadió DBU (269 mg), la solución de reacción se hizo transparente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró, el residuo se disolvió en DCM y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (PE:EA=1:2), para proporcionar el compuesto (60c) (232 mg, sólido de color amarillo claro), rendimiento: 75 %. MS m/z: 526 [M+1]+.
Etapa 3: 1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (60)
Se añadieron DCM (10 ml) y eterato de trifluoro de boro (188 mg) al compuesto (60c) (232 mg, 0,44 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que la LC-MS indicara que el sustrato había desaparecido, el disolvente se eliminó por evaporación en rotavapor para proporcionar un aceite, el cual se disolvió completamente en MeOH (10 mg), seguido de la adición gota a gota de una solución 1 mol/l de hidróxido sódico, para ajustar el valor del pH a aproximadamente 10. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de que la LC-MS indicara que la reacción se había completado, la reacción se concentró a presión reducida para retirar la mayoría del MeOH. Después de la adición de agua, precipitó un sólido y se recogió por filtración y este se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa, para proporcionar el compuesto (60) (80 mg, sólido de color blanco). Rendimiento: 46 %. MS m/z: 396 [M+1]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 512,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 4,54 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,23 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 42: 1-(3-(c¡anometM)-1-(etilsulfoml)azet¡dm-3-M)-4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-1H-p¡rrol-2-carbomtrMo (61)
Figure imgf000064_0001
Etapa 1: 4-bromo-1H-pirrol-2-carbonitrilo (61b)
4-bromo-1H-pirrol-2-carbaldehído (61a) (2,00 g, 11,49 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (1,30 g, 18,39 mmol) se disolvieron en NMP (10 ml) y la reacción se agitó en un baño de aceite a 125 °C durante 18 h. Después de que la LC-MS indicara que la reacción se había completado, el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de ácido cítrico y se extrajo con EA. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=9:1), para proporcionar el compuesto (61b) (1,18 g, sólido de color pardo), rendimiento: 60 %. m S m/z: 170 [M+1 ]+.
Etapa 2: 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (61d)
Se pus¡eron 4-bromo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (61c) (1,00 g, 3,06 mmol), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (1,50 g, 6,11 mmol), acetato potásico (898 mg, 9,17 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (125 mg) en un matraz de una boca de 100 ml, se real¡zó sust¡tuc¡ón del n¡trógeno y se añad¡ó d¡oxano (12 ml). El s¡stema de reacc¡ón se colocó en un baño de ace¡te a 100 °C y se ag¡tó durante 3 h. Después de que la TLC (PE:EA=10:1) ¡nd¡cara que el sustrato había desapareado, los productos ¡nsolubles se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón, la reacc¡ón se concentró, se d¡solv¡ó en EA y se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da preparat¡va (PE:EA=9:1), para proporc¡onar el compuesto (61d) (1,58 g, ace¡te de color amar¡llo), el cual contenía una pequeña cant¡dad del d¡solvente. MS m/z: 375 [M+1]+.
Etapa 3: 4-(1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡rrol-2-carbon¡tr¡lo (61e)
El compuesto (61b) (500 mg, 2,94 mmol), el compuesto (61d) (1,60 g) y carbonato potás¡co (1,1 g) se pus¡eron en un matraz de 100 ml, se añad¡eron d¡oxano (20 ml) y agua (3 ml), la reacc¡ón se ag¡tó hasta que se h¡zo homogénea, después se añad¡ó Pd(dppf)Cl2 (241 mg), la sust¡tuc¡ón del n¡trógeno se real¡zó 2-3 veces y el matraz se colocó en un baño de ace¡te a 100 °C. La reacc¡ón se dejó proceder durante una noche. Después de que la LC-MS ¡nd¡cara que el sustrato había desapareado, los productos ¡nsolubles se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón a través de Cel¡te, el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón en rotavapor, el res¡duo se d¡solv¡ó en EA y se lavó con agua para obtener una fase orgán¡ca, que se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da preparat¡va (PE:EA=2:1), para proporc¡onar el compuesto (61e) (260 mg, sól¡do), rend¡m¡ento: 26 %. MS m/z: 339 [M+1]+.
Etapa 4: 1-(3-(c¡anomet¡l)-1-(et¡lsulfon¡l)azet¡d¡n-3-¡l)-4-(1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡rrol-2-car bon¡tr¡lo (61f)
Se añad¡ó DMF (20 ml) al compuesto (61e) (260 mg, 0,77 mmol) y 2-[1-(et¡lsulfon¡l)azet¡d¡n-3-¡l¡deno]aceton¡tr¡lo (215 mg, 1,15 mmol), los react¡vos se d¡spersaron en el d¡solvente, después se añad¡ó carbonato potás¡co (319 mg, 2,31 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. Después de que la LC-MS ¡nd¡cara que el sustrato había desapareado, la soluc¡ón de reacc¡ón se vert¡ó en agua, se extrajo con EA, la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se concentró y se pur¡f¡có sobre una placa preparat¡va de gel de síl¡ce (PE:EA=1:1), para proporc¡onar el compuesto (61f) (159 mg, ace¡te), rend¡m¡ento: 39 %. MS m/z: 525 [M+1]+.
Etapa 5: 1-(3-(c¡anomet¡l)-1-(et¡lsulfon¡l)azet¡d¡n-3-¡l)-4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡rrol-2-carbon¡tr¡lo (61)
A temperatura amb¡ente, se d¡solv¡ó el compuesto (61f) (159 mg, 0,30 mmol) en d¡clorometano (5 ml), después la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó hasta que se h¡zo transparente, se añad¡ó una soluc¡ón de eterato de tr¡fluoruro de boro (130 mg) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h. Después de que la LC-MS ¡nd¡cara que el sustrato había desapareado, el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón en rotavapor, se añad¡eron 5 ml de metanol, lentamente se añad¡ó una soluc¡ón 1 N de h¡dróx¡do sód¡co gota a gota hasta ajustar el valor de pH a aprox¡madamente 10. La soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Después de LC-MS ¡nd¡cara que la reacc¡ón se había completado, la mayoría del metanol se el¡m¡nó por concentrac¡ón, el sól¡do se d¡spersó en agua, se f¡ltró y se pur¡f¡có por cromatografía preparat¡va de fase ¡nversa, para proporc¡onar el compuesto (61) (20 mg, sól¡do de color blanco), rend¡m¡ento: 17 %. MS m/z: 395 [M+1]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 511,72 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,6, 1,8 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,28 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 43: 4-(1-(3-(c¡anometM)-1-(¡soprop¡lsulfoml)azet¡dm-3-M)-1H-p¡razol-4-M)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pmdm-5-carbomtr¡lo (43)
Figure imgf000066_0001
Etapa 1: 2-(1 -(isopropilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (43b)
Se añadieron 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (43a) (583 mg, 3,00 mmol) y TFA/DCM (1/3, 8 ml) a un matraz de reacción de 50 ml y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de que una cromatografía de capa fina indicara que los materiales de partida sustancialmente habían desaparecido, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a sequedad. Después, el producto en bruto así obtenido se disolvió en DCM (10 ml), lentamente se añadió trietilamina gota a gota hasta ajustar el valor del pH del sistema a aproximadamente 8 en un baño de hielo. Se añadió DMAP (7 mg, 0,06 mmol) y después se añadió lentamente cloruro de isopropilsulfonilo (705 mg, 4,5 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de LC-MS indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, ácido cítrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, para proporcionar 2-(1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (43b) (600 mg, rendimiento: 93 %, sólido de color pardo). MS (ESI, m/z): 201 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-il)-1 W-pirazol-4-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridi n-5-carbonitrilo (43d)
2-(1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (43b) (220 mg, 0,65 mmol), 4-(1H-pirazol-4-il)-5-ciano-1-((2-(tnmetilsilil)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdina (43c) (220 mg, 0,59 mmol) y acetonitrilo (8 ml) se añadieron a un matraz de reacción de 50 ml, se añadió DBU (99 mg, 0,65 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar
4-(1-(3-(cianometN)-1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetNsilil)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pindi n-5-carbonitrilo (43d) (290 mg, rendimiento: 91 %, sólido de color amarillo claro). m S (ESI, m/z): 540 [M+H]+.
Etapa 3: 4-(1-(3-(cianometil)-1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-carbonitrilo (43)
En un baño de hielo, se añadieron 4-(1-(3-(cianometil)-1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridi n-5-carbonitrilo (43d) (290 mg, 0,54 mmol) y una solución mezclada de TFA/Dc M (V:V=1:1,6 ml) a un matraz de reacción de 25 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se llevó a cabo durante 2,5 h. Después de que una cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la reacción se concentró a presión reducida para obtener un aceite de color amarillo, el cual se disolvió después directamente en tetrahidrofurano y se agitó hasta que se hizo homogéneo. Se añadió una solución 1 M de hidróxido sódico hasta ajustar el pH del sistema a aproximadamente 10 y la reacción se llevó a cabo durante 0,5 h. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía de capa fina, para proporcionar el producto diana, 4-(1-(3-(cianometil)-1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (43) (105 mg, rendimiento: 48 %, sólido de color blanco).
RMN 1H (1 MHz, DMSO-de) 812,41 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 410 [M+H]+.
Ejemplo 44: 4-(1-(3-(cianometM)-1-((3,3,3-tnfluoropropN)sulfoml)azetidm-3-N)-1H-pirazol-4-M)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-carb onitrilo (44)
Figure imgf000067_0001
Etapa 1: sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (44b)
Se añadió 3-(cianometileno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,0 g) a un matraz de reacción. Después de enfriar con un baño de hielo-agua, lentamente se añadió 1,4-dioxano/HCl (20 ml) gota al sistema de reacción y el baño se retiró después de la adición. La reacción se agitó durante 2 h y una gran cantidad de sólido de color blanco precipitó del sistema. El sistema de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con metil ferc-butil éter y se secó, para proporcionar sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (44b) (1,15 g, rendimiento: 85,4 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI, m/z): 95 [M+H]+.
Etapa 2: 2-(1-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (44c)
El sólido de color blanco (44b) (500 mg) obtenido en la etapa 1 se añadió a diclorometano (20 ml) y se añadió cloruro de (3,3,3-trifluoropropano)sulfonilo (1,126 g). El sistema se colocó en un baño de hielo-agua, a lo que lentamente se añadió gota a gota TEA (1,16 g) diluido en DCM (15 ml) y la reacción se agitó durante 5 h después de la adición. Al sistema de reacción se le añadió agua (10 ml), se agitó durante 10 min y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (30 ml), la fase orgánica se combinó, se concentró a sequedad y se usó directamente en la etapa siguiente. MS (ESI, m/z): 255 [M+H]+.
Etapa 3: 4-(1-(3-(cianometil)-1-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol o[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (44e)
Se disolvieron 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (44d) (350 mg) y 2-(1-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (44c) (940 mg, en bruto) en acetonitrilo (15 ml) y se añadió DBU (1 ml) al sistema de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la TLC indicase que la reacción se había completado, la reacción se evaporó en un rotavapor a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar un sólido de color amarillo (44e, 380 mg). MS (ESI, m/z): 594 [M+H]+.
Etapa 4: 4-(1-(3-(cianometil)-1-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridi n-5-carbonitrilo (44f)
Se disolvió 4-(1-(3-(cianometil)-1-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol o[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (44e) (350 g) en diclorometano (8 ml). El sistema de reacción se colocó en un baño de hielo, se añadió ácido trifluoroacético y la reacción se llevó a cabo durante aproximadamente 3 h. Después de que la TLC indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se concentró y se purificó mediante TLC, para proporcionar un sólido de color blanco (44f, 160 mg). MS (ESI, m/z): 494 [M+H]+.
Etapa 5: 4-(1-(3-(cianometil)-1-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (44)
Se añadieron 4-(1-(3-(cianometil)-1-((3,3,3-trifluoropropM)sulfonil)azetidin-3-il)-1 W-pirazol-4-il)-1-(hidroximetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridi n-5-carbonitrilo (44f) (160 mg) y etanol (200 ml) a un matraz de reacción y el proceso de disolución se ayudó mediante ultrasonidos. Se añadieron agua (20 ml) y carbonato sódico (678 mg) y la mezcla se agitó durante una noche. La solución de reacción se concentró, precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró, se lavó con agua, se secó al vacío, para obtener un sólido de color blanco (44, 65 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 812,42 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,66 (m, J = 8,92 Hz, 2H), 4,35 (m, J = 8,96 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,59 (m, 3H), 2,76 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 464 [M+H]+.
Ejemplo 45: 4-(1-(3-(1-cianoetN)-1-(etNsulfoml)azetidm-3-M)-1H-pirazol-4-M)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-carbomtrilo (45)
Figure imgf000068_0001
Etapa 1: 3-(1-cianoetilideno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (45b)
En un baño de hielo, se añadió hidruro de sodio (880 mg, 60 %) a una solución de (1-cianoetil)fosfonato de dietilo (45a) (2 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y después de agitar durante 40 min, el sistema pasó a ser de color rosa. Se añadió 3-oxoazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (3,8 g, 22 mmol) al sistema de reacción y la reacción lentamente se hizo transparente. El sistema se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró, para proporcionar 3-(1-cianoetilideno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (45b) (3,95 g, aceite de color amarillo claro), que se usó directamente en la siguiente etapa. MS (ESI, m/z): 209 [M+H]+.
Etapa 2: sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)propanonitrilo (45c)
A temperatura ambiente, se añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano (40 ml) a 3-(1-cianoetilideno)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (45b) (3,8 g, 18,3 mmol) y los reactivos se disolvieron con agitación. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La LC-MS indicó que el sustrato había desaparecido. La agitación se detuvo y el disolvente en el sistema de reacción se evaporó en rotavapor. El residuo se trituró con éter y se filtró, para proporcionar sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)propanonitrilo (45c) (2,24 g, rendimiento: 85 %, sólido de color blanco). MS (ESI, m/z): 109 [M+H]+.
Etapa 3: 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)propanonitrilo (45d)
En un baño de hielo, la sal clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)propanonitrilo (45c) (2,24 g, 15,5 mmol) se disolvió en acetonitrilo (100 ml), después se añadió DIEA (7,0 g) y la reacción se agitó en el baño de hielo durante 15 min. Se añadió lentamente cloruro de etanosulfonilo (3,98 g, 31 mmol) al sistema mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5 °C. Después de la adición del sustrato, la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La LC-MS indicó que el sustrato había desaparecido. La reacción se purificó por cromatografía en columna (PE:EA=2:1), para proporcionar 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)propanonitrilo (45d) (1,2 g, rendimiento: 65 %, aceite de color amarillo). Ms (ESI, m/z): 201 [M+H]+.
Etapa 4: 4-cloro-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (45f)
A temperatura ambiente, se añadieron 4-cloro-5-ciano-7-azaindol (45e) (1,92 g, 10,76 mmol) y DMF (22 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. La mezcla se enfrió a menos de 5 °C en un baño de hielo-sal y después la solución de reacción se agitó hasta que se hizo homogénea, se añadió hidruro de sodio (60 % en peso, 560 mg, 13,98 mmol) al matraz en porciones mientras se mantenía la temperatura del sistema a no más de 10 °C. Después de agitar durante 1 h, se añadió lentamente cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (2,33 g, 13,98 mmol) al sistema gota a gota mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5 °C y la agitación continuó durante 2 h. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que el material de partida sustancialmente desapareciera, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 4-cloro-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (45f) (4,30 g, rendimiento: 86 %, sólido de color blanco). MS (e S i, m/z): 308 [M+H]+.
Etapa 5: 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (45g)
A temperatura ambiente, 4-cloro-5-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (45f) (200 mg, 0,65 mmol), pinacol éster del ácido 4-pirazolborónico (189 mg, 0,98 mmol), una solución (2 ml) de carbonato potásico (225 mg, 1,63 mmol) y 1,4-dioxano (8 ml) se añadieron de manera secuencial a un matraz de reacción de 50 ml y se aplicó atmósfera protectora de nitrógeno. Después de que la solución de reacción se agitara hasta hacerse homogénea, se añadió Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0,065 mmol) en atmósfera protectora de nitrógeno. El sistema de reacción se calentó a 95 °C y se sometió a reflujo durante una noche. La reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que el material de partida se consumiera, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (45g) (134 mg, rendimiento: 61 %, sólido de color amarillo). MS (ESI, m/z): 340 [M+H]+.
Etapa 6: 4-(1-(3-(1-cianoetil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-c arbonitrilo (45h)
4-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (45g) (600 mg, 1,77 mmol), 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)propanonitrilo (45d) (388 mg, 1,94 mmol) y acetonitrilo (20 ml) se añadieron se manera secuencial a un matraz de reacción de 50 ml y después se añadió DBU (277 mg, 1,94 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar
4-(1-(3-(1-cianoetil)-1-(etil-sulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (45h) (851 mg, rendimiento: 89 %, sólido de color amarillo claro). MS (ESI, m/z): 540 [M+H]+.
Etapa 7: 4-(1-(3-(1-cianoetil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (45)
A temperatura ambiente, se añadieron 4-(1-(3-(1-cianoetil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-c arbonitrilo (45h) (851 mg, 1,58 mmol) y una solución mezclada de TFA/DCM (V:V=1:1,20 ml) a un matraz de reacción de 50 ml, se aplicó atmósfera protectora de argón y la reacción se llevó a cabo durante 2,5 h. Después de que una cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener un aceite de color amarillo, que después se disolvió directamente en tetrahidrofurano (20 ml) y se agitó hasta hacerse homogénea. Se añadió una solución 1 M de hidróxido sódico hasta ajustar el pH del sistema a aproximadamente 10 y la reacción se llevó a cabo durante 0,5 h. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar 4-(1-(3-(1-cianoetil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (45) (305 mg, rendimiento: 48 %, sólido de color blanco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 512,44 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 14,48, 9,37 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 9,36, 6,46 Hz, 2H), 3,98 (c, J = 6,99 Hz, 1H), 3,25 (c, J = 7,32 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,96 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 410 [M+H]+.
El compuesto (45h) sintetizado en la etapa 6 se separó mediante cromatografía quiral para obtener el estereoisómero (45h-1) (tiempo de retención: 2,7 min) y el estereoisómero (45h-2) (tiempo de retención: 3,2 min) y el compuesto (45-1) y el compuesto (45-2) se obtuvieron eliminando el grupo protector en el estereoisómero (45h-1) y el estereoisómero (45h-2), respectivamente:
Figure imgf000070_0001
(R) -4-(1 -(3-(1 -cianoetil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 W-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (45-1): MS (ESI, m/z): 410 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 512,44 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 14,48, 9,37 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 9,36, 6,46 Hz, 2H), 3,98 (c, J = 6,99 Hz, 1H), 3,25 (c, J = 7,32 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,96 Hz, 3H) y
(S) -4-(1-(3-(1-cianoetN)-1-(etNsulfonN)azetidin-3-N)-1H-pirazol-4-N)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrNo
(45-2): MS (ESI, m/z): 410 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfej 5 12,44 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 14,48, 9,37 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 9,36, 6,46 Hz, 2H), 3,98 (c, J = 6,99 Hz, 1H), 3,25 (c, J = 7,32 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,96 Hz, 3H).
Ejemplo 46: sal clorhidrato de 2-(1-(etNsulfonM)-3-(4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]pmdin-4-M)-1H-pirazoM-N)azetidm-3-N)acetomtrMo (52-HCl) no es parte de la presente invención
Figure imgf000070_0002
El compuesto (52) (60 mg) obtenido en el ejemplo 52 se dispersó en un disolvente mezclado (EA/EtOH=1, 15 ml), lentamente se añadió una solución 1 mol/l de ácido clorhídrico en acetato de etilo gota a gota. Después de que la solución de reacción se hiciese transparente, la adición gota a gota se detuvo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El disolvente orgánico se eliminó por evaporación en rotavapor, se añadió agua (30 ml) para dispersar el sólido y se obtuvo la sal clorhidrato del compuesto (52) (52-HCl) (65 mg, sólido de color blanco) después de liofilización. MS m/z: 389 [M+1]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 511,90 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,27 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 3,6, 1,8 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,24 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 47: 2-(3-(3-cloro-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-4-M)-1H-pirroM-M)-1-(etNsulfonN)azetidm-3-N)acetonitrMo (59) no es parte de la presente invención
Figure imgf000071_0001
El compuesto (59) (98 mg, sólido de color blanco) se preparó de acuerdo con la ruta sintética anterior, empleando procedimientos similares a los del ejemplo 41. Rendimiento: 59 %. MS m/z: 405 [M+1]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 512,10 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3,6, 1,8 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,23 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 48: 2-(3-(3-cloro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-1H-pirazoM-M)-1-(etNsulfoml)azetidm-3-N)acetomtrMo (48)
Figure imgf000071_0002
Etapa 1: 4-bromo-3-nitro-1H-pirazol (48b)
A temperatura ambiente, se añadió agua (15 ml) a una mezcla de 3-nitro-1H-pirazol (48a) (1 g, 8,90 mmol) y NBS (1,73 g, 9,70 mmol) y la reacción se agitó durante una noche. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se evaporó en rotavapor a sequedad, para proporcionar el compuesto (48b) (1,66 g, rendimiento: 93 %, sólido de color blanco). MS (ESI, m/z): 192 [M+H]+.
Etapa 2: 4-bromo-3-nitro-1-tosil-1H-pirazol (48c)
A temperatura ambiente, el compuesto (48b) (500 mg, 2,60 mmol), cloruro de p-tolueno sulfonilo (595 mg, 3,10 mmol) y diclorometano (10 ml) se añadieron a un matraz de fondo redondo, después se añadió piridina (1,3 ml) gota a gota y la reacción se llevó a cabo durante 3 h. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con diclorometano, se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se evaporó a sequedad con rotavapor, para proporcionar el compuesto (48c) (652 mg, rendimiento: 73 %, sólido de color blanco). MS (ESI, m/z): 346 [M+H]+.
Etapa 3: 4-bromo-1-tosil-1H-pirazol-3-amina (48d)
A temperatura ambiente, el compuesto (48c) (650 mg, 1,90 mmol), polvo de hierro (526 mg, 9,40 mmol), cloruro de amonio (502 mg, 9,40 mmol), etanol (20 ml) y agua (20 ml) se añadieron de manera secuencial a un matraz de fondo redondo de 100 ml y la reacción se calentó a 55 °C y se dejó proceder durante 2 h. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, el polvo de hierro se eliminó por filtración a través de Celite, la solución de reacción se evaporó en rotavapor para eliminar parte del etanol, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar el compuesto (48d) (526 mg, rendimiento: 89 %, sólido de color amarillo claro). MS (ESI, m/z): 316 [M+H]+
Etapa 4: 4-bromo-3-cloro-1-tosil-1H-pirazol (48e)
Se colocaron nitrito de tere-butilo (255 mg, 2,50 mmol), cloruro cúprico (338 mg, 2,00 mmol) y acetonitrilo (10 ml) en un matraz de tres bocas de 50 ml y la reacción se agitó en atmósfera de protección de nitrógeno en un baño de hielo. El compuesto (48d) (521 mg, 1,70 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5 ml), después se añadió gota a gota al matraz y la reacción continuó durante 3 h. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, el cloruro cúprico se eliminó por filtración a través de Celite. La solución de reacción se evaporó en rotavapor para eliminar parte del acetonitrilo, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar el compuesto (48e) (280 mg, sólido de color amarillo claro), rendimiento: 51 %. MS (ESI, m/z): 335 [M+H]+.
Etapa 5: 4-(3-cloro-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (48g)
A temperatura ambiente, en atmósfera protectora de nitrógeno, el compuesto (48e) (260 mg, 0,80 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (435 mg, 1,20 mmol), una solución (3 ml) de carbonato potásico (268 mg, 1,90 mmol) y dioxano (15 ml) se añadieron de manera secuencial a un matraz de reacción de 50 ml. Después la solución de reacción se agitó hasta que se hizo homogénea, se añadió Pd(dppf)Ch (57 mg, 0,08 mmol) en atmósfera protectora de nitrógeno. El sistema se calentó a 100 °C y la reacción se dejó proceder durante una noche. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar el compuesto (48g) (159 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 59 %. MS (ESI, m/z): 349 [M+H]+.
Etapa 6: 2-(3-(3-cloro-4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)ace tonitrilo (48h)
A temperatura ambiente, 2-[1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno]acetonitrilo (169 mg, 0,91 mmol) y DBU (105 mg, 0,69 mmol) se añadieron de manera secuencial a una solución del compuesto (48g) (159 mg, 0,46 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y la reacción se realizó durante 3 h. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar el compuesto (48h) (177 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 73 %. MS (ESI, m/z): 535 [M+H]+.
Etapa 7: 2-(3-(3-cloro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (48)
A temperatura ambiente, se añadió una solución del compuesto (48h) (110 mg, 0,21 mmol) en TFA/DCM (1:1) (4 ml) a un matraz de reacción de 25 ml y la reacción se agitó durante 1 h en atmósfera protectora de argón en un baño de hielo. Después de LC-MS indicara que la reacción se había completado, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, para proporcionar un aceite de color amarillo; al cual se le añadió tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente, después se agitó hasta que se hizo homogéneo, se añadió solución 1 M de hidróxido sódico hasta ajustar el valor del pH de la solución de reacción a aproximadamente 10 y la reacción se agitó durante 2 h. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar el compuesto (48) (47 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 55 %. MS (ESI, m/z): 405 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,83 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,25 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 49: 2-(1-(etNsulfoml)-3-(3-metM-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-4-M)-1H-pirazoM-N)azetidm-3-N)acetomtrMo (49) no es parte de la presente invención
Figure imgf000073_0001
Etapa 1: 4-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (49b)
A temperatura ambiente, 4-cloro-7-((2-(trimetilsMil)etoxi)metil)-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidina (49a) (1,00 g, 3,52 mmol) y 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,10 g, 5,28 mmol) se disolvieron en dioxano (30 ml), después se añadieron agua (4 ml) y carbonato potásico (1,20 g), se realizó sustitución del nitrógeno y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (140 mg) en atmósfera protectora de nitrógeno. el sistema de reacción se agitó en un baño de aceite a 90 °C durante una noche. Después de que la TLC indicara que el sustrato había desaparecido, la solución de reacción se inactivó vertiéndola lentamente en hielo-agua, se extrajo con EA, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=1:1), para proporcionar el compuesto (49b) (200 mg, sólido de color amarillo), rendimiento: 18 %. MS m/z: 330 [M+1]+.
Etapa 2: 2-(1-(etilsulfonil)-3-(3-metil-4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)a cetonitrilo (49c)
A temperatura ambiente, se añadió acetonitrilo (15 ml) al compuesto (49b) (200 mg, 0,59 mmol) y 2-[1-(etil-sulfonil)azetidin-3-ilideno]acetonitrilo (112 mg) para obtener una solución de reacción turbia, después se añadió DBU (249 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (DCM:EA=2:1), para proporcionar el compuesto (49c) (220 mg, sólido de color blanco). Rendimiento: 73 %. MS m/z: 516 [M+1]+.
Etapa 3: 2-(1-(etilsulfonil)-3-(3-metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (49)
Se añadieron DCM (10 ml) y eterato de trifluoro de boro (182 mg) al compuesto (49c) (220 mg, 0,43 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de que la LC-MS indicara que el sustrato había desaparecido, el disolvente se eliminó por evaporación en rotavapor para obtener un aceite, el cual se disolvió completamente en MeOH (9 mg), se añadió una solución acuosa de 1 mol/l de NaOH hasta ajustar el valor del pH a aproximadamente 10 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de LC-MS indicara que la reacción se había completado, la reacción se concentró a presión reducida para retirar la mayoría del MeOH, precipitó un sólido después de la adición del agua, este se recogió por filtración y se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa, para proporcionar el compuesto (49) (114 mg, sólido de color blanco). Rendimiento: 69 %. MS m/z: 386 [M+1]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 512,12 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,24 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 50: 2-(3-(4-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-1H-pirazoM-M)-1-(etNsulfoml)azetidm-3-N)acetomtrilo (50) no es parte de la presente invención
Figure imgf000074_0001
Etapa 1: 4-bromo-5-cloro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (50b)
Se disolvió 4-bromo-5-cloro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (50a) (200 mg, 0,86 mmol) en DMF (3 ml), se realizó sustitución del nitrógeno y la reacción se puso en un baño de hielo-sal para enfriar la solución a menos de 0 °C. Después se añadió NaH (60 %, 80 mg) y la reacción se agitó durante 30 min. Por último, se añadió SEMCI (190 mg, 1,12 mmol). Después de que la temperatura fuera estable, la reacción se puso a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Después de que la TLC (PE:EA=10:1) indicara que el sustrato había desaparecido, el sistema de reacción se ¡nactivó con hielo-agua y se extrajo con EA. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (PA:EA=20:1), para proporcionar el compuesto (50b) (275 mg, producto oleoso), rendimiento: 89 %. MS m/z: 361 [M+1]+.
Etapa 2: 5-cloro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (50c)
A temperatura ambiente, el compuesto (50b) (275 mg, 0,76 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1H-p¡razol (296 mg, 1,52 mmol) se disolvieron en dioxano (10 ml), se añadieron agua (1,5 ml) y carbonato potásico (316 mg, 2,29 mmol), se realizó sustitución del nitrógeno y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (80 mg) en atmósfera protectora de nitrógeno. el sistema de reacción se agitó en un baño de aceite a 90 °C durante una noche. La TLC indicó que el sustrato había desaparecido, la solución de reacción se inactivó vertiéndola lentamente en hielo-agua, se extrajo con EA, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó por cromatografía ultrarrápida preparativa (PE:EA=2:1), para proporcionar el compuesto (50c) (130 mg, sólido de color amarillo), rendimiento: 49 %. MS m/z: 349 [M+1]+.
Etapa 3: 2-(3-(4-(5-cloro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-1-(et¡lsulfon¡l)azet¡d¡n-3-¡l)ace tonitrilo (50d)
A temperatura ambiente, se añadió acetonitrilo (3 ml) al compuesto (50c) (130 mg, 0,37 mmol) y 2-[1-(etil-sulfon¡l)azet¡d¡n-3-¡l¡deno]aceton¡trilo (76 mg, 0,41 mmol) para obtener una solución de reacción turbia. Después se añadió DBU(170 mg), el sistema se hizo transparente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (PE:EA=2:1), para proporcionar el compuesto (50d) (141 mg, aceite). Rendimiento: 71 %. MS m/z: 535 [M+1]+.
Etapa 4: 2-(3-(4-(5-cloro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-1-(et¡lsulfon¡l)azet¡d¡n-3-¡l)aceton¡tr¡lo (50)
Se añadieron DCM (3 ml) y eterato de trifluoro de boro (112 mg) al compuesto (50d) (141 mg, 0,26 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que la LC-MS indicara que el sustrato había desaparecido, el disolvente se eliminó por evaporación en rotavapor para proporcionar un aceite, el cual se disolvió completamente en MeOH (3 ml) seguido de la adición gota a gota de solución 1 mol/l de hidróxido sódico, hasta ajustar el valor del pH a aproximadamente 10 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de que la LC-MS indicara que la reacción se había completado, la reacción se concentró a presión reducida para retirar la mayoría del MeOH, después de la adición de agua precipitó un sólido y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa, para proporcionar el compuesto (50) (54 mg, sólido de color blanco). Rendimiento: 51 %. MS m/z: 405 [M+1]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 5 11,97 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,68-6,61 (m, 1H), 4,58 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,24 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 51: 2-(1-(etNsulfonM)-3-(4-(5-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridm-4-M)-1H-pirazoM-N)azetidm-3-N)acetomtrMo (51) no es parte de la presente invención
Figure imgf000075_0001
De acuerdo con la ruta sintética anterior, usando 4-cloro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (51a) como material de partida y empleando procedimientos similares a los empleados en el ejemplo 50, se preparó el compuesto (51) (11 mg, sólido de color blanco). Rendimiento: 32 %. MS m/z: 385 [M+1]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 511,54 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,42 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,24 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 52: 2-(1-(etNsulfoml)-3-(4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-1H-pirazoM-N)azetidm-3-N)acetomtrMo (52) no es parte de la presente invención
Figure imgf000075_0002
De acuerdo con la ruta sintética anterior, usando 4-cloro-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (52a) como material de partida y empleando procedimientos similares a los del ejemplo 50, se preparó el compuesto (52) (90 mg, sólido de color blanco). Rendimiento: 20 %. MS m/z: 389 [M+1]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 511,88 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,28-8,25 (m, 2H), 7,64 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,24 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 53: sal clorhidrato de 2-(1-(et¡lsulfoml)-3-(3-met¡l-4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)azet¡dm-3-¡l)acetomtr¡lo (13-HCl)
Figure imgf000076_0001
Empleando procedimientos similares a los del ejemplo 46, la sal clorhidrato del compuesto (13) (13-HCl) (336 mg, sólido de color blanco) se preparó a partir del compuesto (13) (300 mg) sintetizado en el ejemplo 13. MS m/z: 385 [M+1]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 512,85 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 3,6, 2,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 3,6, 1,6 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,24 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 54: sal clorhidrato de 2-(3-(4-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-4-¡l)-1H-p¡razoM-¡l)-1-(¡sobut¡lsulfoml)azet¡dm-3-¡l)acetomtr¡lo (25-HCl)
Figure imgf000076_0002
Empleando procedimientos similares a los del ejemplo 46, la sal clorhidrato del compuesto (25) (25-HCl) (33 mg, sólido de color blanco) se preparó a partir del compuesto (25) (30 mg) sintetizado en el ejemplo 25. MS m/z: 399 [M+1]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 5 12,61 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 3,6, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 3,5, 1,5 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,16 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Ejemplo 55: sal clorh¡drato de 2-(3-(4-(5-cloro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-1-(et¡lsulfoml)azet¡dm-3-¡l)acetomtr¡lo (50-HCl) no es parte de la presente ¡nvenc¡ón
Figure imgf000076_0003
Empleando procedimientos similares a los del ejemplo 46, la sal clorhidrato del compuesto (50) (50-HCl) (55 mg, sólido de color blanco) se preparó a partir del compuesto (50) (50 mg) sintetizado en el ejemplo 50. MS m/z: 405 [M+1]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6J 511,97 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,25 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 56: 2-(1-(etMsulfonN)-3-(3-metN-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-M)-1H-pirroM-N)azetidm-3-N)acetomtrMo (56) no es parte de la presente invención
Figure imgf000077_0001
Etapa 1: 4-(4-metil-1-(trMsopropilsilil)-1 W-pirrol-3-il)-7-((2-(trimetMsilil)etoxi)metM)-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidina (56b)
A temperatura ambiente, 4-cloro-7-((2-(tr¡metNs¡Nl)etox¡)met¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (56a) (150 mg, 0,53 mmol) y 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(triisopropilsilil)-1 W-pirrol (289 mg, 0,80 mmol) se disolvieron en dioxano (4 ml), después se añadieron agua (0,5 ml) y fosfato potásico tribásico heptahidrato (448 mg), se realizó sustitución del nitrógeno y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (50 mg) en atmósfera protectora de nitrógeno. El sistema de reacción se agitó en un baño de aceite a 90 °C y la reacción se dejó proceder durante una noche. Después de que la TLC indicara que el sustrato había desaparecido, la solución de reacción se inactivó vertiéndola lentamente en hielo-agua, se extrajo con EA, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (PE:EA=10:1), para proporcionar el compuesto (56b) (190 mg, aceite), rendimiento: 74 %. MS m/z: 485 [M+1]+.
Etapa 2: 4-(4-metil-1 H-p¡rrol-3-¡l)-7-((2-(tnmet¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (56c)
El compuesto (56b) (190 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de que la TLC (PE:EA=6:1) indicara que el sustrato había desaparecido, el sistema de reacción se inactivó vertiéndolo en agua y se extrajo con EA. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (PE:EA=3:1), para proporcionar el compuesto (56c) (128 mg, sólido de color amarillo claro), rendimiento: 99 %. MS m/z: 329 [M+1]+.
Etapa 3: 2-(1-(et¡lsulfon¡l)-3-(3-met¡l-4-(7-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡rrol-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)ac etonitrilo (56d)
A temperatura ambiente, se añadió acetonitrilo (5 ml) al compuesto (56c) (108 mg, 0,33 mmol) y 2-[1-(etil-sulfon¡l)azet¡d¡n-3-¡l¡deno]aceton¡trilo (92 mg), para obtener una solución de reacción turbia. después se añadió DBU (150 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró, el residuo se disolvió en DCM y se purificó sobre una placa preparativa de gel de sílice (PE:EA=1:1), para proporcionar el compuesto (56d) (88 mg, sólido de color amarillo), rendimiento: 53 %. MS m/z: 515 [M+1]+.
Etapa 4: 2-(1-(et¡lsulfon¡l)-3-(3-met¡l-4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡rrol-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)aceton¡trilo (56)
Se añadieron DCM (3 ml) y eterato de trifluoro de boro (80 mg) al compuesto (56d) (88 mg, 0,17 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que la LC-MS indicara que el sustrato había desaparecido, el disolvente se eliminó por evaporación en rotavapor para proporcionar un aceite, el cual se disolvió completamente en MeOH (3 mg), seguido de la adición gota a gota de una solución 1 mol/l de hidróxido sódico, hasta ajustar el valor del pH a aproximadamente 10 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de que la LC-MS indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se concentró a presión reducida para retirar la mayoría del MeOH, después de la adición de agua precipitó un sólido y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa, para proporcionar el compuesto (56) (20 mg, sólido de color blanco). Rendimiento: 31 %. MS m/z: 385 [M+1]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 611,98 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 3,6, 2,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,5, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,6, 1,6 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,22 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con los métodos de preparación correspondientes en los ejemplos anteriores:
Figure imgf000078_0001
(continuación)
Figure imgf000079_0001
(continuación)
Figure imgf000080_0001
Ensayos biológicos
Ejemplo experimental 1: Ensayo de inhibición enzimática de JAK1, JAK2, JAK3 v TYK2
1. Materiales de prueba
Las enzimas JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2 se adquirieron en Life Technologies; y el sustrato GFP-STAT1 se adquirió en Life Technologies.
2. Método de prueba
Los compuestos de prueba, las enzimas, el sustrato y el ATP se diluyeron a las concentraciones deseadas con el tampón de ensayo (Tris-HCl 40 mM, pH 7,4, MgCl 20 mM2, BSA al 0,1 %). Los tres primeros se añadieron a una placa de pocillos múltiples y se incubaron a temperatura ambiente después de mezclarlos de manera homogénea. Se añadió ATP para iniciar la reacción de la cinasa y se realizó la incubación a temperatura ambiente. Se añadió ADP-Glo y se realizó la incubación a temperatura ambiente. A continuación, se añadió el reactivo detector de cinasa y se realizó la incubación a temperatura ambiente. Se detectó la intensidad de luminiscencia de cada grupo de prueba y se calculó el valor de la concentración inhibidora semimáxima (CI50). Los resultados se muestran en la Tabla 1-1 y la Tabla 1-2. En cuanto a la enzima TYK2, se añadió Tb-anti-pSTAT1 y se realizó la incubación a temperatura ambiente. Se detectó la TR-FRET utilizando el método de LanthaScreen y se calculó el valor de la concentración inhibidora semimáxima (CI50). Los resultados se muestran en la Tabla 1-3.
Ta l 1-1: l n nr i n inhi i ri nzim i I l m m lifi r AK1 AK2
Figure imgf000080_0002
continuación
Figure imgf000081_0001
De acuerdo con la Tabla 1-1, el compuesto de la presente invención tiene un buen efecto inhibidor sobre JAK1 y JAK2.
Tabla 1-2: las concentraciones inhibitorias enzimáticas CI50 de los com uestos eem lificados ara JAK3
Figure imgf000081_0002
De acuerdo con la Tabla 1-1 y la Tabla 1-2, el efecto inhibidor del compuesto de la presente invención sobre JAK1 y JAK2 es significativamente mayor que el de JAK3, lo que indica que el compuesto de la presente invención tiene una buena selectividad por JAK1/2.
Tabl 1- : l n n r i n inhi i ri nzim i I l m m lifi r TYK2
Figure imgf000082_0001
De acuerdo con la Tabla 1-1 y la Tabla 1-3, el efecto inhibidor del compuesto de la presente invención sobre JAK1 y JAK2 es significativamente mayor que el de TYK2, lo que indica que el compuesto de la presente invención tiene una buena selectividad por JAK1/2.
Ejemplo experimental 2: prueba de seguridad
Se determinó el efecto de los compuestos de prueba sobre el canal de potasio hERG utilizando el Ensayo de polarización de fluorescencia de hERG Predictor™ a concentraciones de 3, 10 y 30 pM. Los resultados se muestran en la Tabla 2-1.
Tabla 2-1: R l l r hERG
Figure imgf000082_0002
De acuerdo con los datos experimentales de la tabla 2-1, en este ensayo, las concentraciones inhibidoras al 50% (CI50) de los compuestos de la presente invención son todas mayores de 30 pM. Como tal, los compuestos de la presente invención no tienen ningún efecto inhibidor sobre hERG y, por tanto, no tienen ningún problema de seguridad con respecto a la prolongación del intervalo QT cardíaco.
CYP450 es el sistema enzimático más importante en el metabolismo de fármacos. Las enzimas implicadas en el metabolismo interactúan con un fármaco y principalmente incluyen a CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4. En la prueba de la enzima CYP450, se empleó el sistema de cribado de CYP1A2 P450-Glo™ para determinar la actividad inhibidora de los compuestos sobre CYP1A2 y CYP3A4. Se empleó el kit de cribado por cian de CYP2D6 Vivid® para determinar la actividad inhibidora de los compuestos de prueba sobre CYP2D6. Los resultados de la prueba se muestran en la Tabla 2-2.
T l 2-2: R l l r
Figure imgf000083_0002
De acuerdo con los datos experimentales de la tabla 2-2, en este ensayo, las concentraciones inhibitorias al 50 % (CI50) de los compuestos de prueba sobre CYP1A2, CYP3A4 y CYP2D6 son todas mayores que 10 pM. Como tal, el compuesto de la presente invención no tiene un efecto inhibidor significativo sobre CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4 y, por tanto, no tiene problemas de seguridad provocados por interacciones metabólicas entre distintos fármacos debido a la inhibición de las enzimas.
Ejemplo experimental 3: estudios farmacocinéticos
Ratas:
Para estudiar las características farmacocinéticas de los compuestos de prueba, los compuestos de prueba se administraron por la vía intravenosa (i.v.) y de sonda gástrica (p.o.) a ratas SD macho. La dosificación para la administración i.v. fue de 1 mg/kg y la de la administración p.o. fue de 0,5-5 mg/kg. El vehículo es DMSO al 10 %: solutol al 10 %: solución salina fisiológica al 80 % o DMSO al 5 %: solutol al 5 %: solución salina fisiológica al 90 % o DMSO al 10 %: PEG al 60 %: solución salina fisiológica al 30 %. Se recogió sangre en diversos puntos de tiempo después de la administración. Las muestras de plasma se analizaron por LC-MS/MS después del proceso de precipitación de proteínas con acetonitrilo.
Los resultados obtenidos mediante la administración intravenosa (i.v.) se muestran en las Tablas 3-1 y 3-2.
Tabla 3-1: x i i n A lim l m l mini r i n i.v. 1 m kg a ratas
Figure imgf000083_0001
Tabla 3-2: mivi T12 l m l mini r i n i.v 1 m kg a ratas
Figure imgf000084_0002
Los resultados muestran que con la administración i.v. a una dosificación de 1 mg/kg, el compuesto de la presente invención tiene una mejor exposición (AUCúltimo) y una semivida más larga (T1/2), en comparación con Baricitinib. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención tiene ventajas farmacocinéticas significativas.
Los resultados obtenidos después de la administración a ratas por sonda gástrica (p.o.) se muestran en la Tabla 4-1.
Tabla 4-1: r m r f rm in i ni l mini r i n r r n ri de 5 mg/kg
Figure imgf000084_0001
Los resultados muestran que con la administración p.o. a una dosificación de 5 mg/kg, el compuesto de la presente invención tiene una mejor exposición (AUCúltimo), en comparación con Baricitinib. Con la administración p.o. a una dosificación de 0,5-5 mg/kg, la biodisponibilidad (F%) del compuesto de la presente invención fue superior al 70 %, y la semivida (T1/2) fue de 2-4 h, las cuales fueron significativamente mejores que las de Baricitinib (en las mismas condiciones, su F% fue del 55 %, y la T1/2 fue 1,58 h). Por lo tanto, el compuesto de la presente invención tiene ventajas farmacocinéticas significativas.
Macacos de la India:
Para estudiar las características farmacocinéticas de los compuestos de prueba, los compuestos de prueba se administraron por vía intravenosa (i.v.) a macacos de la India machos. La dosificación para la administración i.v. fue de 0,5 mg/kg. Se recogió sangre en diversos puntos de tiempo después de la administración i.v. Las muestras de plasma se analizaron por LC-MS/MS después del proceso de precipitación de proteínas con acetonitrilo. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon con un modelo no compartimental utilizando el programa informático WinNonlin 6.3.
Los resultados muestran que con la administración i.v. a una dosificación de 0,5 mg/kg, el compuesto 8 de la presente invención tiene una semivida de 5,29 h, mientras que Baricitinib tiene una semivida de 1,38 h. Como tal, la semivida del compuesto 8 es significativamente más larga y, por tanto, el compuesto 8 de la presente invención tiene ventajas farmacocinéticas significativas. Otros compuestos de la presente invención tienen ventajas similares.
Para estudiar las características farmacocinéticas de los compuestos de prueba, los compuestos de prueba se administraron por sonda gástrica (p.o.) a macacos de la India machos. La dosificación para la administración p.o. fue de 1 mg/kg. Se recogió sangre en diversos puntos de tiempo después de la administración p.o. Las muestras de plasma se analizaron por LC-MS/MS después del proceso de precipitación de proteínas con acetonitrilo. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon con un modelo no compartimental utilizando el programa informático WinNonlin 6.3.
Los resultados se muestran a continuación:
Figure imgf000084_0003
(continuación)
Figure imgf000085_0001
Los resultados muestran que con la administración p.o. a una dosificación de 1 mg/kg, el compuesto de la presente invención (por ejemplo, el compuesto 8) tiene una mejor exposición (AUCúltimo), una semivida más larga (T1/2) y una mayor biodisponibilidad oral (F%), en comparación con Baricitinib. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención (por ejemplo, el compuesto 8) tiene ventajas farmacocinéticas significativas.
Ejemplo experimental 4: eficacia in vivo en el modelo de artritis inducida por colágeno (AIC) en ratas
Se inyectó una emulsión mixta de colágeno bovino de tipo II y adyuvante de Freund incompleto 1:1 en el lomo y la punta de la cola (3 sitios) de ratas Lewis. Después de 14 días, se midieron el grosor de las patas y el volumen de las patas de las ratas y se puntuó el desarrollo de artritis. El día anterior a la administración se estableció como D0, los animales se agruparon basándose en el volumen de la pata y los compuestos de prueba (vehículo: DMSO al 5 % solutol al 5 %) se administraron por sonda gástrica una vez al día durante dos semanas. Se midieron el grosor de las patas y el volumen de las patas de las ratas y se puntuó el desarrollo de artritis. Los resultados de la prueba se muestran en las Tablas 5-1, 5-2 y 5-3.
T l -1: m i n l r r l
Figure imgf000085_0002
De acuerdo con la tabla anterior, con el aumento de los días de administración, a la misma dosificación del compuesto 8 y Baricitinib, la disminución del grosor de la pata de las ratas conseguida mediante el compuesto 8 es significativamente mejor que la conseguida mediante Baricitinib.
T l -2: m i n l v l m n l
Figure imgf000085_0003
De acuerdo con la tabla anterior, con el aumento de los días de administración, a la misma dosificación del compuesto 8 y Baricitinib, la disminución del volumen de la pata de las ratas conseguida mediante el compuesto 8 es significativamente mejor que la conseguida mediante Baricitinib.
T l - : n i n rrii
Figure imgf000085_0004
De acuerdo con la tabla anterior, con el aumento de los días de administración, a la misma dosificación del compuesto 8 y Baricitinib, la disminución en la puntuación de artritis media conseguida mediante el compuesto 8 es significativamente mayor que la conseguida mediante Baricitinib (cuanto menor sea la puntuación de artritis media, más potente es un compuesto para mejorar los síntomas de la artritis en un modelo animal).
En conclusión, los resultados de la prueba muestran que, en comparación con el grupo de vehículos, el compuesto de la presente invención a una dosificación de 10 mg/kg puede mejorar de forma eficaz los síntomas y la puntuación de artritis en un animal modelo. Por otra parte, a la misma dosificación, la mejora conseguida mediante el compuesto 8 de la presente invención es más significativa que la conseguida mediante Baricitinib (control). Otros compuestos de la presente invención lograron resultados similares.
Ejemplos de formulación
Ejemplo de formulación 1. Comprimido
Como realización específica para una composición farmacéutica oral, se preparó un comprimido que comprendía los ingredientes siguientes.
Ingrediente:
Compuesto 5 100 mg
Celulosa microcristalina 268 mg
Carboximetil celulosa sódica reticulada
Estearato de magnesio 4 mg
Total: 392 mg
En primer lugar, el compuesto 5, la celulosa microcristalina y la carboximetil celulosa sódica reticulada se mezclaron y después se lubricó la mezcla con estearato de magnesio y se comprimió en un comprimido.
Ejemplo de formulación 2. Cápsula
Se preparó una cápsula rellena con gránulos del ingrediente activo del compuesto 8.
Ingrediente:
Compuesto 8 15 mg
Lactosa 90 mg
Almidón de maíz 42 mg
Hidroxipropil celulosa de baja viscosidad (HPC-L) 3 mg
Total: 150 mg
El compuesto 8 y la lactosa se tamizaron a través de un tamiz de 60 mesh. Se tamizó el almidón de maíz a través de un tamiz de 120 mesh. Estos se mezclaron, se les añadió una solución de HPC-L, seguido de amasado, granulado y secado. Los gránulos secos (150 mg) se granularon y se introdujeron en una cápsula de gelatina dura del n.° 4. Ejemplo de formulación 3. Gránulo
Se preparó un gránulo que comprendía los ingredientes siguientes.
Ingrediente:
Compuesto 31 10 mg
Lactosa 700 mg
Almidón de maíz 274 mg
Hidroxipropil celulosa de baja viscosidad 16 mg
Total: 1000 mg
El compuesto 31 y la lactosa se tamizaron a través de un tamiz de 60 mesh. Se tamizó el almidón de maíz a través de un tamiz de 120 mesh. Estos se mezclaron en una mezcladora tipo V. Al polvo mezclado, se le añadió una solución acuosa de hidroxipropil celulosa de baja viscosidad y los procedimientos de amasado, granulación (granulación por extrusión, diámetro de poro de 0,5 ~ 1 mm) y secado se llevaron a cabo. Las partículas secas resultantes se tamizaron a través de un tamiz oscilante (12/60 mesh) para obtener el gránulo.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula IV o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000087_0001
donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)R-i0 y S(O)2Rn;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CN, halógeno y alquilo C1-6;
cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y CN;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en N y CRg;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR7;
W se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR8;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H y CN;
R7, cada uno de R8 y Rg se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6 y C(O)NR12R«;
cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-14, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C7-20 y NR12R13; cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6; donde cada uno del alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y aralquilo anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN y alquilo C1-4.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto es un compuesto de fórmula V:
Figure imgf000087_0002
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto es un compuesto de fórmula VI:
Figure imgf000088_0001
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, estereoisómero, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
5. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de 0,01 mg a 1000 mg, adecuadamente 0,1-500 mg, preferentemente 0,5-300 mg, más preferentemente 1-150 mg, de manera particularmente preferente 1-50 mg, por ejemplo, 1,5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg o 25 mg.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, que comprende además uno o más fármacos adicionales adecuados para el tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK y el fármaco o fármacos adicionales adecuados para el tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK es uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en efalizumab, micofenolato de sodio, etanercept y metotrexato.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK y la enfermedad relacionada con JAK se selecciona entre el grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria o cáncer y, más en particular, la enfermedad es artritis reumatoide.
9. Un método para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el método comprende:
Figure imgf000090_0002
donde Hal se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, X es CR6 y el resto de grupos y sustituyentes son cada uno como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;
donde:
el compuesto a se hace reaccionar con SEMCl en presencia de una base en un disolvente aprótico polar, para proporcionar el compuesto b;
el compuesto b se hace reaccionar con un reactivo adecuado en presencia de una base, en condiciones de catálisis mediante un catalizador de paladio, para proporcionar el compuesto c;
el compuesto c se hace reaccionar con un reactivo apropiado en presencia de una base, para proporcionar el compuesto d y
el compuesto d se trata en condiciones de catálisis de un ácido de Lewis, para proporcionar un compuesto de fórmula I; como alternativa, el compuesto d se hace reaccionar primero en condiciones de catálisis de un ácido y después el producto resultante se hace reaccionar, tras el tratamiento, en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de fórmula I.
10. Un método para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el método comprende:
Figure imgf000091_0001
X es CR6;
Hal se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo;
cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6 o R14 y R15, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un sistema de anillos de 5 o 6 miembros y los grupos y sustituyentes restantes son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; donde:
el compuesto a se hace reaccionar con SEMCl en presencia de una base en un disolvente aprótico polar, para proporcionar el compuesto b;
el compuesto b se hace reaccionar con un reactivo adecuado en presencia de una base, en condiciones de catálisis mediante un catalizador de paladio, para proporcionar el compuesto c';
el compuesto c' se hace reaccionar con un reactivo adecuado en presencia de una base, en condiciones de catálisis mediante un catalizador de paladio, para proporcionar el compuesto d';
el compuesto d' se hace reaccionar con un reactivo adecuado en presencia de una base, para proporcionar el compuesto e' y
el compuesto e' se hace reaccionar en condiciones de catálisis de un ácido de Lewis, para proporcionar un compuesto de fórmula I; como alternativa, el compuesto e' se hace reaccionar primero en condiciones de catálisis de un ácido y después el producto se hace reaccionar, tras el tratamiento, en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de fórmula I.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3360878B9 (en) * 2015-12-11 2021-05-05 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Azetidine derivative, preparation method therefor, and use thereof
WO2018133875A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 上海长森药业有限公司 Jak酶抑制剂及其制备方法和用途
US11066403B2 (en) 2017-06-07 2021-07-20 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Solid form of azetidine derivative and preparation method therefor and use thereof
US10800775B2 (en) 2017-11-03 2020-10-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrmidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
CA3081751A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyrimidine jak inhibitors and methods of making and using the same
CN113149993A (zh) * 2017-12-01 2021-07-23 北京普祺医药科技有限公司 一种吡咯并嘧啶衍生的化合物、药物组合物以及其用途
UY38144A (es) * 2018-03-12 2019-10-31 Abbvie Inc Inhibidores de la señalización mediada por tirosina cinasa
SG11202100525SA (en) 2018-08-10 2021-02-25 Aclaris Therapeutics Inc Pyrrolopyrimidine itk inhibitors
CN111320633B (zh) * 2018-12-14 2022-09-27 中国医药研究开发中心有限公司 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
CN111518096B (zh) * 2019-02-02 2022-02-11 江苏威凯尔医药科技有限公司 两面神激酶jak家族抑制剂及其制备和应用
CN113508114B (zh) * 2019-02-27 2024-03-26 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 以氮杂环丁烷衍生物为活性成分的口服药物组合物、其制备方法及用途
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
KR20220004726A (ko) 2019-05-02 2022-01-11 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Jak 억제제로서의 치환된 피롤로피리딘
CN110028432A (zh) * 2019-05-22 2019-07-19 南京合巨药业有限公司 一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法
CN114174294A (zh) * 2019-05-28 2022-03-11 人类制药有限公司 用于抑制janus激酶1的新化合物
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2023174314A1 (zh) * 2022-03-18 2023-09-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环丁烷衍生物的用途及治疗方法
WO2023226822A1 (zh) * 2022-05-26 2023-11-30 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环丁烷衍生物治疗病毒感染的方法及用途
CN116444529B (zh) * 2023-06-16 2023-12-05 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一种氘代氮杂环丁烷类jak抑制剂及其用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2435769C2 (ru) 2005-05-20 2011-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
UA101493C2 (ru) * 2008-03-11 2013-04-10 Инсайт Корпорейшн Производные азетидина и циклобутана как ингибиторы jak
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
ME02386B (me) * 2010-03-10 2016-09-20 Incyte Holdings Corp Derivati piperidin-4-il azetidina kao inhibitori jak1
US8691807B2 (en) * 2011-06-20 2014-04-08 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
KR20230044320A (ko) 2014-04-08 2023-04-03 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 및 ｐｉ3ｋ 억제제 조합에 의한 ｂ-세포 악성종양의 치료
CR20170389A (es) 2015-02-27 2018-01-26 Incyte Corp Sales de inhibidor de p13k y procesos de preparación
RU2601410C1 (ru) * 2015-11-13 2016-11-10 ЗАО "Р-Фарм" {3-[(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АЗОЛИЛ]АЗЕТИДИН-3-ИЛ}АЦЕТОНИТРИЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС КИНАЗ
EP3360878B9 (en) * 2015-12-11 2021-05-05 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Azetidine derivative, preparation method therefor, and use thereof

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