JP2023537055A - Atr阻害剤およびその使用 - Google Patents
Atr阻害剤およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023537055A JP2023537055A JP2023508482A JP2023508482A JP2023537055A JP 2023537055 A JP2023537055 A JP 2023537055A JP 2023508482 A JP2023508482 A JP 2023508482A JP 2023508482 A JP2023508482 A JP 2023508482A JP 2023537055 A JP2023537055 A JP 2023537055A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- compound
- methyl
- acceptable salt
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 217
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 127
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 118
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 111
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 49
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 9
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DNGMYXZLJGHHOM-UHFFFAOYSA-N thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCN1 DNGMYXZLJGHHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 22
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 420
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 309
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 299
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 241
- 239000000047 product Substances 0.000 description 205
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 157
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 157
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 157
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 157
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 156
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 156
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 146
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 144
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 144
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 137
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 119
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 118
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 58
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 54
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 52
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 49
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 45
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 45
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 35
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 35
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 33
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 21
- SFWWGMKXCYLZEG-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 20
- ZZRFDLHBMBHJTI-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NN1C1OCCCC1 ZZRFDLHBMBHJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 20
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 17
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 10
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- ATNJRPKAIVVHNQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(Cl)=NN2C1=CN=C2 Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NN2C1=CN=C2 ATNJRPKAIVVHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- CJIKMWXLGRVJMI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5,7-dichloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)C=C(Cl)N2N=CC(Br)=C21 CJIKMWXLGRVJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- CRDDRQWHQLBWAN-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopenten-1-yl)-6-pyridin-4-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1CCC=C1C1=C2N=CC(C=3C=CN=CC=3)=CN2N=C1 CRDDRQWHQLBWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIXSIDUPBINELJ-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=C1C1=CC(Cl)=NN2C1=CN=C2 Chemical compound CN1N=CC=C1C1=CC(Cl)=NN2C1=CN=C2 JIXSIDUPBINELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNFCKDXYCPLUQC-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2Br ZNFCKDXYCPLUQC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 4
- LBYAUPBRBHOERP-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2=CC=NN2C)=NN2C1=CN=C2 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2=CC=NN2C)=NN2C1=CN=C2 LBYAUPBRBHOERP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- PVLLWLCYYASCDR-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C1CS(C)(=O)=O)=NN2C1=CN=C2 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C1CS(C)(=O)=O)=NN2C1=CN=C2 PVLLWLCYYASCDR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JVCUAJCLQKIOHV-UHFFFAOYSA-N O=C(C1)C2=CN=CN2NC1=O Chemical compound O=C(C1)C2=CN=CN2NC1=O JVCUAJCLQKIOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- DGDGIKPOZJVGGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-1H-imidazo[1,5-b]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(C(C1=O)C(O)=NN2C1=CN=C2)=O DGDGIKPOZJVGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LERIOFHGELUHFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminoimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1N LERIOFHGELUHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RQKDASVRZONLNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfonylacetate Chemical compound COC(=O)CS(C)(=O)=O RQKDASVRZONLNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- DHJZSSCONFCQNI-SNVBAGLBSA-N 2-[2-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]imidazo[1,5-b]pyridazin-4-yl]acetonitrile Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C1CC#N)=NN2C1=CN=C2 DHJZSSCONFCQNI-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- NDKXOFBISSTBNJ-UHFFFAOYSA-N 3,8-dibromo-6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C=C(Br)C2=NC=C(Br)N21 NDKXOFBISSTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HINPDVGPRMJQJA-CQSZACIVSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C(C=C1)=CC=C1S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C(C=C1)=CC=C1S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 HINPDVGPRMJQJA-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- VYBIADDJINKUEQ-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=C(C)C=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=C(C)C=NN1 VYBIADDJINKUEQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- SDWLTPCMVTXRRS-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C(F)(F)F)=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C(F)(F)F)=NN1 SDWLTPCMVTXRRS-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- AQGPTPOBAOLHTA-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C)=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C)=NN1 AQGPTPOBAOLHTA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- ZJIWNXGOGUELHV-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 ZJIWNXGOGUELHV-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- BZXOEHNCMHMYAW-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=CN=C1F)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=CN=C1F)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 BZXOEHNCMHMYAW-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- QXMDCYXZHZDURS-ZCFIWIBFSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C12)=CC(Cl)=C1SN=C2Cl Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C12)=CC(Cl)=C1SN=C2Cl QXMDCYXZHZDURS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- TZYSBXXZLSWDTB-ZCFIWIBFSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C12)=CC(Cl)=C1SNC2=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C12)=CC(Cl)=C1SNC2=O TZYSBXXZLSWDTB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- DINCIIDNDFSFRZ-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=C(C3=CC=NN3)N=CN2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=C(C3=CC=NN3)N=CN2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 DINCIIDNDFSFRZ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- CXODINPGVICLMF-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=CN=CN2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=CN=CN2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 CXODINPGVICLMF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- XQFBBSFHODTRBP-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC=C2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC=C2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 XQFBBSFHODTRBP-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- SANQFGBKAXLRLK-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C2C(C2(CC2)C#N)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C2C(C2(CC2)C#N)=C1 SANQFGBKAXLRLK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- MSJJJXMHCVBTBC-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 MSJJJXMHCVBTBC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- UDVZUCDXZKSIDL-IWPPFLRJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 UDVZUCDXZKSIDL-IWPPFLRJSA-N 0.000 description 3
- BDXJONXGZSNUON-SECBINFHSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(I)=NC(I)=C2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(I)=NC(I)=C2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 BDXJONXGZSNUON-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- CXYYSWFKJWVHEA-SECBINFHSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(I)=NC(I)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(I)=NC(I)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 CXYYSWFKJWVHEA-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000904787 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase ATR Proteins 0.000 description 3
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023921 Serine/threonine-protein kinase ATR Human genes 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- JCGANVBFCXPIOL-UHFFFAOYSA-N [5-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrazol-3-yl]boronic acid Chemical compound CC=1C=C(B(O)O)N(C(=O)OC(C)(C)C)N=1 JCGANVBFCXPIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- HGTFEZPSDQNULA-CYBMUJFWSA-N (3R)-3-methyl-4-[7-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-4-(2-methylsulfonylpropan-2-yl)imidazo[1,5-b]pyridazin-2-yl]morpholine Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC=C2C(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C1 HGTFEZPSDQNULA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- VBAFEXAELCCBHJ-LLVKDONJSA-N (3R)-4-[4-(3,5-dimethyltriazol-4-yl)-5-methyl-7-(1H-pyrazol-5-yl)imidazo[1,5-b]pyridazin-2-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC(C)=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 VBAFEXAELCCBHJ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CN1N=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTFWCYVZOFHLR-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)C=C(Cl)N2N=CC=C21 JMTFWCYVZOFHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEZILHYOJCWYHA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=CC(Cl)=NN3C2=CN=C3)N(C)N=N1 Chemical compound CC1=C(C2=CC(Cl)=NN3C2=CN=C3)N(C)N=N1 ZEZILHYOJCWYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIIDDMQNELYQEX-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1ncn2c(O)cc(=O)[nH]c12 Chemical compound CCOC(=O)c1ncn2c(O)cc(=O)[nH]c12 GIIDDMQNELYQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBHYDPCSODEWEM-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C(N1N=C2)=CC(Cl)=NC1=C2Br)SC)=O Chemical compound CCOC(C(C(N1N=C2)=CC(Cl)=NC1=C2Br)SC)=O VBHYDPCSODEWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRFDGGSXSFLHEY-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C1=CC(Cl)=NN2C1=CN=C2)C#N)=O Chemical compound CCOC(C(C1=CC(Cl)=NN2C1=CN=C2)C#N)=O PRFDGGSXSFLHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKFVMVCZJMGACL-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C=CN1C(C2=CC=NN2C)=C2)=C1N=C2Cl)=O Chemical compound CCOC(C(C=CN1C(C2=CC=NN2C)=C2)=C1N=C2Cl)=O OKFVMVCZJMGACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXLOXSQEOITXJO-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C=CN1C(Cl)=C2)=C1N=C2Cl)=O Chemical compound CCOC(C(C=CN1C(Cl)=C2)=C1N=C2Cl)=O YXLOXSQEOITXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORPJVNMRPSDLOD-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C=CN1C(I)=C2)=C1N=C2Cl)=O Chemical compound CCOC(C(C=CN1C(I)=C2)=C1N=C2Cl)=O ORPJVNMRPSDLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXIKMNIGQCUWHQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C=CN1C(O)=C2)=C1N=C2O)=O Chemical compound CCOC(C(C=CN1C(O)=C2)=C1N=C2O)=O SXIKMNIGQCUWHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGZHPPGVTAMSSP-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(N=C(N1C(CBr)=C2)Br)=C1N=C2Cl)=O Chemical compound CCOC(C(N=C(N1C(CBr)=C2)Br)=C1N=C2Cl)=O MGZHPPGVTAMSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGMVZYIVBVYFDM-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(N=CN1C(Cl)=C2)=C1N=C2Cl)=O Chemical compound CCOC(C(N=CN1C(Cl)=C2)=C1N=C2Cl)=O HGMVZYIVBVYFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGZGHDCNXUUOIN-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(N=CN1C(I)=C2)=C1N=C2Cl)=O Chemical compound CCOC(C(N=CN1C(I)=C2)=C1N=C2Cl)=O BGZGHDCNXUUOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOTKIJOKFMTPFM-CYBMUJFWSA-N CCP(CC)(C1=CC(N2[C@H](C)COCC2)=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C12)=O Chemical compound CCP(CC)(C1=CC(N2[C@H](C)COCC2)=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C12)=O QOTKIJOKFMTPFM-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- APFBHCFLUYVJNQ-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(C(N2N=C3)=CC(Cl)=NC2=C3Br)=C1 Chemical compound CN1N=CC(C(N2N=C3)=CC(Cl)=NC2=C3Br)=C1 APFBHCFLUYVJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEANWGCDHQDADL-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=C1C(C(C#N)=NN1)=CC1=O Chemical compound CN1N=CC=C1C(C(C#N)=NN1)=CC1=O SEANWGCDHQDADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAMAWBAWIYTELZ-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=C1C(C(CN)=NN1)=CC1=O Chemical compound CN1N=CC=C1C(C(CN)=NN1)=CC1=O YAMAWBAWIYTELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJYUULATIQXOIG-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=C1C(C(Cl)=NN1CC(C=C2)=CC=C2OC)=CC1=O Chemical compound CN1N=CC=C1C(C(Cl)=NN1CC(C=C2)=CC=C2OC)=CC1=O VJYUULATIQXOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOCLSNQZYIAVQF-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=C1C(N1N=C2)=CC(Cl)=NC1=C2Br Chemical compound CN1N=CC=C1C(N1N=C2)=CC(Cl)=NC1=C2Br VOCLSNQZYIAVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAINQVUTXOVSPN-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=C1C1=CC(Cl)=NN2C1=NC=C2Br Chemical compound CN1N=CC=C1C1=CC(Cl)=NN2C1=NC=C2Br HAINQVUTXOVSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIYKKNPYZJZWPX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN(C(C=C2Cl)=O)N=C2Cl)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN(C(C=C2Cl)=O)N=C2Cl)C=C1 WIYKKNPYZJZWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEFUQPWNOLLJAO-UHFFFAOYSA-N CS(N(CC1)CCN1C1=CC(Cl)=NC2=CC=NN12)(=O)=O Chemical compound CS(N(CC1)CCN1C1=CC(Cl)=NC2=CC=NN12)(=O)=O ZEFUQPWNOLLJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNMFXTYSGDQNHN-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C2CC2)=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C2CC2)=NN1 CNMFXTYSGDQNHN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- BOKFBJLIYPZDOG-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(Cl)=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(Cl)=NN1 BOKFBJLIYPZDOG-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- GIVHYHXEAIPOCK-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=CN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=CN1 GIVHYHXEAIPOCK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- JMDCJJCDWPAMKB-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CNC=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CNC=C1 JMDCJJCDWPAMKB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- IZWTVOMPIQYYGF-YASQENCXSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)[S@@](C)(=N)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)[S@@](C)(=N)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 IZWTVOMPIQYYGF-YASQENCXSA-N 0.000 description 2
- IZWTVOMPIQYYGF-BODITIBLSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)[S@](C)(=N)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)[S@](C)(=N)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 IZWTVOMPIQYYGF-BODITIBLSA-N 0.000 description 2
- JVEBTWZNMAEJES-SECBINFHSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1)N1N=C2)=NC1=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1)N1N=C2)=NC1=C2Br JVEBTWZNMAEJES-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- BKJGVZAXHLQNBM-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 BKJGVZAXHLQNBM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- IVTKIERJRDMBPJ-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1C=C2)=NC1=C2C(O)=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1C=C2)=NC1=C2C(O)=O IVTKIERJRDMBPJ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- ILDJPNJCIBTTQV-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C)=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C)=NN1 ILDJPNJCIBTTQV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- TZHWUEOXHJUMRB-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CN(C)N=C1)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CN(C)N=C1)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 TZHWUEOXHJUMRB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- FYSAXBWMFNRUMG-SECBINFHSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(CS(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(CS(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2Br FYSAXBWMFNRUMG-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- WPKORMMORWLPGK-AVBQWDGQSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(CS(C)=O)N1N=C2)=NC1=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(CS(C)=O)N1N=C2)=NC1=C2Br WPKORMMORWLPGK-AVBQWDGQSA-N 0.000 description 2
- VVWIYNKMKPYFCJ-MRVPVSSYSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(NC)N1N=C2)=NC1=C2I Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(NC)N1N=C2)=NC1=C2I VVWIYNKMKPYFCJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- YURYRZNVRCSGHI-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C(C)(C)C#N)=NN2C1=CN=C2 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C(C)(C)C#N)=NN2C1=CN=C2 YURYRZNVRCSGHI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- NIQBVSSKBNVVMK-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2(CC2)C#N)=NN2C1=CN=C2 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2(CC2)C#N)=NN2C1=CN=C2 NIQBVSSKBNVVMK-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- GEBIVLKQVCAQGP-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2(CC2)S(C)(=O)=O)=NN2C1=CN=C2 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2(CC2)S(C)(=O)=O)=NN2C1=CN=C2 GEBIVLKQVCAQGP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- IILUCWXGTSLIJQ-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2(CC2)S(C)(=O)=O)=NN2C1=NC=C2C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2(CC2)S(C)(=O)=O)=NN2C1=NC=C2C1=CC=NN1 IILUCWXGTSLIJQ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- CWFKFOPROJJGLO-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2=CC=NN2C)=NN2C1=NC=C2C1=CC(C)=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2=CC=NN2C)=NN2C1=NC=C2C1=CC(C)=NN1 CWFKFOPROJJGLO-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- REDMCDKBVMFLMN-SECBINFHSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C1CS(C)(=O)=O)=NN2C1=NC=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C1CS(C)(=O)=O)=NN2C1=NC=C2Br REDMCDKBVMFLMN-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- LKHGFZXQIUFBLI-ZCFIWIBFSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C12)=CC(Cl)=C1SN=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C12)=CC(Cl)=C1SN=C2Br LKHGFZXQIUFBLI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- AGOOCGLBMJDXRW-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 AGOOCGLBMJDXRW-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- PZPFSSXMCYCSHS-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)C=NN2C)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)C=NN2C)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 PZPFSSXMCYCSHS-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- BWRLUKVNHNQLKG-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)N=NN2C)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)N=NN2C)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 BWRLUKVNHNQLKG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- PDQPWCRNZQLJGD-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CN=NN2C)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CN=NN2C)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 PDQPWCRNZQLJGD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- BLLUYPAVRZRDDS-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CN=NN2C)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CN=NN2C)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 BLLUYPAVRZRDDS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- LIWLIIBWQGMUGC-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=C(C(O)=O)N=CN2C(C2=CC=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=C(C(O)=O)N=CN2C(C2=CC=NN2C)=C1 LIWLIIBWQGMUGC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- LVAPCYGQMHXUHB-SECBINFHSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=CC=NN2C(NC)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=CC=NN2C(NC)=C1 LVAPCYGQMHXUHB-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- QYXXEWUIQNXNAJ-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 QYXXEWUIQNXNAJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- CHPLZJKSTRPCFB-IWPPFLRJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 CHPLZJKSTRPCFB-IWPPFLRJSA-N 0.000 description 2
- QTGORUQUTROQPW-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C2C(C(C)(C)C#N)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C2C(C(C)(C)C#N)=C1 QTGORUQUTROQPW-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- IVBWWNCUEAHFST-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C2C(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C2C(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C1 IVBWWNCUEAHFST-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- DWTXXTHKCHPCKT-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 DWTXXTHKCHPCKT-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- YWYJNKAUKWPZHC-MJTSIZKDSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 YWYJNKAUKWPZHC-MJTSIZKDSA-N 0.000 description 2
- BUTVLOCHWATRAS-GFCCVEGCSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C1=CC=NN1)C1=CC=NN1C Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C1=CC=NN1)C1=CC=NN1C BUTVLOCHWATRAS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLQLYCNLOVATBX-UHFFFAOYSA-N ClC(C=C(C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1N=C2)=NC1=C2Br Chemical compound ClC(C=C(C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1N=C2)=NC1=C2Br QLQLYCNLOVATBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJGQUFKFKWJNJR-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=2N(C(=C1)C)C=NC=2C(=O)OCC Chemical compound ClC1=NC=2N(C(=C1)C)C=NC=2C(=O)OCC LJGQUFKFKWJNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- JSSFXEFOJIPFGI-UHFFFAOYSA-N OC1=NC=2N(C(=C1)C)C=NC=2C(=O)OCC Chemical compound OC1=NC=2N(C(=C1)C)C=NC=2C(=O)OCC JSSFXEFOJIPFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWGMJLNXIVRFRJ-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrol-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CC=C1B(O)O ZWGMJLNXIVRFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPFJUNLFQXGHCT-UHFFFAOYSA-N [5-methyl-2-(oxan-2-yl)pyrazol-3-yl]boronic acid Chemical compound N1=C(C)C=C(B(O)O)N1C1OCCCC1 CPFJUNLFQXGHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWNFSLZDKIGQLM-UHFFFAOYSA-N [SH4]=O Chemical compound [SH4]=O XWNFSLZDKIGQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1 KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNNAFCRXYLBMHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)amino]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(CC(NN1C(C(OCC)=O)=CN=C1)=O)=O PNNAFCRXYLBMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWFADUNOPOSMIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloro-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(Cl)=O KWFADUNOPOSMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNLGJXYLCCHXJU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4,6-dichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Cl)=CC(Cl)=C1N HNLGJXYLCCHXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- SJECIYLGISUNRO-UHFFFAOYSA-N o-diphenylphosphorylhydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(ON)C1=CC=CC=C1 SJECIYLGISUNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000001851 vibrational circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJAWOLWHEQUTDE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethyltriazole Chemical compound CC1=CN(C)N=N1 OJAWOLWHEQUTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(SC=C2)C2=C1 YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWDZPWHMUXKPMN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC(=O)NN=C1Cl RWDZPWHMUXKPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVJPREKPWUUJQJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4,6-dichloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Cl)N=C1C(O)=O OVJPREKPWUUJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1NCC2CC21 HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- JUCGITVYAKQXHE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(oxan-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=C(C)C=NN1C1CCCCO1 JUCGITVYAKQXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- RCPFKNIWFCVDLQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1ONC2 RCPFKNIWFCVDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSLODIVUHXGHBD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound CNC1=CC(Cl)=NC2=CC=NN12 RSLODIVUHXGHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZEJQXOCRMRVNP-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C=C(Br)C2=NC=CN21 LZEJQXOCRMRVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POOPWPIOIMBTOH-UHFFFAOYSA-N 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NCC2CCC1O2 POOPWPIOIMBTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCJGXBFWDVZJJ-JOCHJYFZSA-N CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)N(C=C1)C=C1C(C=NN1C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C2)=C1N=C2N1[C@H](C)COCC1 Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)N(C=C1)C=C1C(C=NN1C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C2)=C1N=C2N1[C@H](C)COCC1 UHCJGXBFWDVZJJ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- ILPFYVWSMCUWJP-UHFFFAOYSA-N CC(N=C1C2=CC=NN2)=C(C(C2=CC=NN2C)=C2)N1N=C2N1CCOCC1 Chemical compound CC(N=C1C2=CC=NN2)=C(C(C2=CC=NN2C)=C2)N1N=C2N1CCOCC1 ILPFYVWSMCUWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWXAVWVFLSRIIP-UHFFFAOYSA-N CC1=NNC(C2=NC(C)=C(C(C3=CC=NN3C)=C3)N2N=C3N2CCOCC2)=C1 Chemical compound CC1=NNC(C2=NC(C)=C(C(C3=CC=NN3C)=C3)N2N=C3N2CCOCC2)=C1 VWXAVWVFLSRIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFVXNQXFHQXQKL-GFCCVEGCSA-N CCN1N=NC=C1C1=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=NC(N2[C@H](C)COCC2)=C1 Chemical compound CCN1N=NC=C1C1=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=NC(N2[C@H](C)COCC2)=C1 IFVXNQXFHQXQKL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZNVQUUSTUJKEOU-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(NCC(C(C1=CC=NN1C)=C1)=NNC1=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C(NCC(C(C1=CC=NN1C)=C1)=NNC1=O)=O)=O ZNVQUUSTUJKEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXBLNTSZDSDVIZ-UHFFFAOYSA-N CCP(CC)(C1=CC(Cl)=NN2C1=CN=C2)=O Chemical compound CCP(CC)(C1=CC(Cl)=NN2C1=CN=C2)=O TXBLNTSZDSDVIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEOPZBOZULXMKE-QRIPLOBPSA-N CCP(CC)(C1=CC(N2[C@H](C)COCC2)=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C12)=O Chemical compound CCP(CC)(C1=CC(N2[C@H](C)COCC2)=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C12)=O HEOPZBOZULXMKE-QRIPLOBPSA-N 0.000 description 1
- UAPPRTDTHJWHAP-SNVBAGLBSA-N CCP(CC)(C1=CC(N2[C@H](C)COCC2)=NN2C(I)=NC(I)=C12)=O Chemical compound CCP(CC)(C1=CC(N2[C@H](C)COCC2)=NN2C(I)=NC(I)=C12)=O UAPPRTDTHJWHAP-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- FVSPAGASUXXRIF-GFCCVEGCSA-N CCP(CC)(C1=CC(N2[C@H](C)COCC2)=NN2C1=CN=C2)=O Chemical compound CCP(CC)(C1=CC(N2[C@H](C)COCC2)=NN2C1=CN=C2)=O FVSPAGASUXXRIF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- XLKASBPOOFSBOU-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=C1C(C(C#N)=NN1CC(C=C2)=CC=C2OC)=CC1=O Chemical compound CN1N=CC=C1C(C(C#N)=NN1CC(C=C2)=CC=C2OC)=CC1=O XLKASBPOOFSBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXYPBAKCZJDHST-BETUJISGSA-N CN1N=CC=C1C1=CC(N2C[C@H](CC3)O[C@H]3C2)=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C12 Chemical compound CN1N=CC=C1C1=CC(N2C[C@H](CC3)O[C@H]3C2)=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C12 OXYPBAKCZJDHST-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- NJTWIISMSZXYKP-UHFFFAOYSA-N COC(C(C1=CC(Cl)=NN2C1=CN=C2)S(C)(=O)=O)=O Chemical compound COC(C(C1=CC(Cl)=NN2C1=CN=C2)S(C)(=O)=O)=O NJTWIISMSZXYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSWOKAFFHAZFE-UHFFFAOYSA-N COC(C(C1=CC(Cl)=NN2C1=NC=C2Br)S(C)(=O)=O)=O Chemical compound COC(C(C1=CC(Cl)=NN2C1=NC=C2Br)S(C)(=O)=O)=O ADSWOKAFFHAZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLPSOQMRBFCTEX-UHFFFAOYSA-N CS(C(C=C1)=CC=C1C(N1N=C2)=CC(Cl)=NC1=C2Br)(=O)=O Chemical compound CS(C(C=C1)=CC=C1C(N1N=C2)=CC(Cl)=NC1=C2Br)(=O)=O QLPSOQMRBFCTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZSZPXOXDNUPBV-UHFFFAOYSA-N CS(C1(CC1)C1=CC(N2CC(CC3)OC3C2)=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C12)(=O)=O Chemical compound CS(C1(CC1)C1=CC(N2CC(CC3)OC3C2)=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C12)(=O)=O TZSZPXOXDNUPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIGBKVTUMUTSPK-BETUJISGSA-N CS(C1(CC1)C1=CC(N2C[C@H](CC3)O[C@H]3C2)=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C12)(=O)=O Chemical compound CS(C1(CC1)C1=CC(N2C[C@H](CC3)O[C@H]3C2)=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C12)(=O)=O ZIGBKVTUMUTSPK-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- LSMRVYLDQBWPOV-AOOOYVTPSA-N CS(C1(CC1)C1=CC(N2C[C@H](CC3)O[C@H]3C2)=NN2C(I)=NC(I)=C12)(=O)=O Chemical compound CS(C1(CC1)C1=CC(N2C[C@H](CC3)O[C@H]3C2)=NN2C(I)=NC(I)=C12)(=O)=O LSMRVYLDQBWPOV-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- UXADUGODUNFISC-TXEJJXNPSA-N CS(C1(CC1)C1=CC(N2C[C@H](CC3)O[C@H]3C2)=NN2C1=CN=C2)(=O)=O Chemical compound CS(C1(CC1)C1=CC(N2C[C@H](CC3)O[C@H]3C2)=NN2C1=CN=C2)(=O)=O UXADUGODUNFISC-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- XRVPONMKVHPMOI-TXEJJXNPSA-N CS(CC1=CC(N2C[C@H](CC3)O[C@H]3C2)=NN2C1=CN=C2)(=O)=O Chemical compound CS(CC1=CC(N2C[C@H](CC3)O[C@H]3C2)=NN2C1=CN=C2)(=O)=O XRVPONMKVHPMOI-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- QJSXLVJCZBBELM-UHFFFAOYSA-N CSCC(N1N=C2)=CC(Cl)=NC1=C2Br Chemical compound CSCC(N1N=C2)=CC(Cl)=NC1=C2Br QJSXLVJCZBBELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPBXWASBIOAMF-XESZBRCGSA-N C[C@@H]1COCCN1C2=NN3C(=CN=C3C(=C2)C4=CC=NN4C)C5=CC=NN5C6CCCCO6 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C2=NN3C(=CN=C3C(=C2)C4=CC=NN4C)C5=CC=NN5C6CCCCO6 KWPBXWASBIOAMF-XESZBRCGSA-N 0.000 description 1
- QTCDWZAWIQZXBE-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C(C=C1)=CC=C1S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C(C=C1)=CC=C1S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2Br QTCDWZAWIQZXBE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BGLXSUOGQWSPAN-YDONVPIESA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C(C=C1)=CC=C1S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C(C=C1)=CC=C1S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 BGLXSUOGQWSPAN-YDONVPIESA-N 0.000 description 1
- NZRTYFLHDHRWTR-URGTUCKKSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=N)=O)N1N=C2)=NC1=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=N)=O)N1N=C2)=NC1=C2Br NZRTYFLHDHRWTR-URGTUCKKSA-N 0.000 description 1
- IZWTVOMPIQYYGF-RKWVHCRBSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=N)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=N)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 IZWTVOMPIQYYGF-RKWVHCRBSA-N 0.000 description 1
- KOYIJLPEKMCVPP-IVUMHSFCSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=N)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=N)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 KOYIJLPEKMCVPP-IVUMHSFCSA-N 0.000 description 1
- WKBTXAZLNSTJJI-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1C=N2)=NC1=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1C=N2)=NC1=C2Br WKBTXAZLNSTJJI-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YRELLMAJIUZDQB-RBFZIWAESA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1OCCCC1 YRELLMAJIUZDQB-RBFZIWAESA-N 0.000 description 1
- FRIVJGIVNJFEDQ-MRXNPFEDSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C)=NN1C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C)=NN1C(OC(C)(C)C)=O FRIVJGIVNJFEDQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- UJIQZZQMPASJIB-BPNWFJGMSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C2CC2)=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C2CC2)=NN1C1OCCCC1 UJIQZZQMPASJIB-BPNWFJGMSA-N 0.000 description 1
- FYROLWXBRHSJLS-QGZVFWFLSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(Cl)=NN1COCC[Si](C)(C)C Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(Cl)=NN1COCC[Si](C)(C)C FYROLWXBRHSJLS-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ICZNBSZCTANSLV-MRXNPFEDSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=CN1C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=CN1C(OC(C)(C)C)=O ICZNBSZCTANSLV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- RSQXOTNXXZQIJD-UJONTBEJSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1(CC1)S(C)(=O)=O)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 RSQXOTNXXZQIJD-UJONTBEJSA-N 0.000 description 1
- IIIUWIJANQLSCE-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=CN=C1F)N1N=C2)=NC1=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=CN=C1F)N1N=C2)=NC1=C2Br IIIUWIJANQLSCE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- DRHLUYUDMQRQHI-XESZBRCGSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=CN=C1F)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=CN=C1F)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 DRHLUYUDMQRQHI-XESZBRCGSA-N 0.000 description 1
- XZTQHLPIABTYGN-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1C=C2)=NC1=C2C(C)=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1C=C2)=NC1=C2C(C)=O XZTQHLPIABTYGN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- HGZYPHWTFSYPTQ-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1C=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1C=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1 HGZYPHWTFSYPTQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- HYCICEJSABPPSR-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1N=C2)=NC1=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1N=C2)=NC1=C2Br HYCICEJSABPPSR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- RJVIPQCCDOYLPO-MRXNPFEDSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C)=NN1C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC(C)=NN1C(OC(C)(C)C)=O RJVIPQCCDOYLPO-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- GQKGUNBIGMNPSJ-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=CN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=CN1 GQKGUNBIGMNPSJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- JOJGGFOYHFCJKU-MRXNPFEDSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=CN1C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=CN1C(OC(C)(C)C)=O JOJGGFOYHFCJKU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- XKUYQLCZQMQAQB-CQSZACIVSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=CN=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=CN=C1 XKUYQLCZQMQAQB-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- RNPYOOMKROVECJ-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1N=C2)=NC1=C2C1=CNN=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C)N1N=C2)=NC1=C2C1=CNN=C1 RNPYOOMKROVECJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LATNOUAEUACPOO-YJJYDOSJSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1N=C2)=NC1=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1N=C2)=NC1=C2Br LATNOUAEUACPOO-YJJYDOSJSA-N 0.000 description 1
- PNAKUYPXXBTDFF-ILPVEIHGSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 PNAKUYPXXBTDFF-ILPVEIHGSA-N 0.000 description 1
- VURIAZUKCGIVHL-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CN(C)N=C1)N1N=C2)=NC1=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CN(C)N=C1)N1N=C2)=NC1=C2Br VURIAZUKCGIVHL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PHPMSCNPGVWEIK-XESZBRCGSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CN(C)N=C1)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(C1=CN(C)N=C1)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 PHPMSCNPGVWEIK-XESZBRCGSA-N 0.000 description 1
- OHMFYVGKFPJTKF-SECBINFHSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(CSC)N1N=C2)=NC1=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(CSC)N1N=C2)=NC1=C2Br OHMFYVGKFPJTKF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- WDROWSNRVLOTEG-CQSZACIVSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(N1N=C2)N(CC3)CCN3S(C)(=O)=O)=NC1=C2C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(N1N=C2)N(CC3)CCN3S(C)(=O)=O)=NC1=C2C1=CC=NN1 WDROWSNRVLOTEG-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LVVOAJJQHSMIOY-FKSKYRLFSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(N1N=C2)N(CC3)CCN3S(C)(=O)=O)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(N1N=C2)N(CC3)CCN3S(C)(=O)=O)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 LVVOAJJQHSMIOY-FKSKYRLFSA-N 0.000 description 1
- QQQXKBIBZVAJPK-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(N1N=C2)N(CC3)CCN3S(C)(=O)=O)=NC1=C2I Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(N1N=C2)N(CC3)CCN3S(C)(=O)=O)=NC1=C2I QQQXKBIBZVAJPK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- VFBXFSVEOYLSSF-MJTSIZKDSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C(NC)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C(NC)N1N=C2)=NC1=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 VFBXFSVEOYLSSF-MJTSIZKDSA-N 0.000 description 1
- FTFFKUKCUXMNMV-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C(C)(C)S(C)(=O)=O)=NN2C1=CN=C2 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C(C)(C)S(C)(=O)=O)=NN2C1=CN=C2 FTFFKUKCUXMNMV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- GDCKWJQRXWPFTQ-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2(CC2)S(C)(=O)=O)=NN2C1=NC=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2(CC2)S(C)(=O)=O)=NN2C1=NC=C2Br GDCKWJQRXWPFTQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- AEOXCZQAHZLDOT-UJONTBEJSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2(CC2)S(C)(=O)=O)=NN2C1=NC=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2(CC2)S(C)(=O)=O)=NN2C1=NC=C2C1=CC=NN1C1OCCCC1 AEOXCZQAHZLDOT-UJONTBEJSA-N 0.000 description 1
- QTCMJHZYIBXRMF-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2=C(C)N=NN2C)=NN2C1=CN=C2 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2=C(C)N=NN2C)=NN2C1=CN=C2 QTCMJHZYIBXRMF-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- AHNKHKJFFNHVOV-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2=CC=NN2C)=NN2C1=NC=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(C=C1C2=CC=NN2C)=NN2C1=NC=C2Br AHNKHKJFFNHVOV-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- QLRYOKBKKGNKTN-MRVPVSSYSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C12)=CC(C3=C(C)N=NN3C)=C1SN=C2Cl Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C12)=CC(C3=C(C)N=NN3C)=C1SN=C2Cl QLRYOKBKKGNKTN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SLCHGJFFRDHPTO-SECBINFHSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C12)=CC(C3=CC=NN3C)=C1SN=C2Br Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C12)=CC(C3=CC=NN3C)=C1SN=C2Br SLCHGJFFRDHPTO-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VOGLJMGSKWUYGN-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C12)=CC(C3=CC=NN3C)=C1SN=C2C1=NC(C)=NN1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C12)=CC(C3=CC=NN3C)=C1SN=C2C1=NC(C)=NN1 VOGLJMGSKWUYGN-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- XCPUCPAOPQXDFG-SECBINFHSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C12)=CC(C3=CC=NN3C)=C1SN=C2Cl Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C12)=CC(C3=CC=NN3C)=C1SN=C2Cl XCPUCPAOPQXDFG-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GQINDXJEDBDNIN-ICTCQJIBSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC(C)=NN2)=N2)=CC(C3(CC3)S(C)(=O)=O)=C1S2=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC(C)=NN2)=N2)=CC(C3(CC3)S(C)(=O)=O)=C1S2=O GQINDXJEDBDNIN-ICTCQJIBSA-N 0.000 description 1
- DNJSRTRDXFDTSM-SGSXECEGSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC(C)=NN2)=N2)=CC(C3=C(C)C=NN3C)=C1S2=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC(C)=NN2)=N2)=CC(C3=C(C)C=NN3C)=C1S2=O DNJSRTRDXFDTSM-SGSXECEGSA-N 0.000 description 1
- OSGCWSSFBSIFDU-PDCMEQHMSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC(C)=NN2)=N2)=CC(C3=C(C)N=NN3C)=C1S2=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC(C)=NN2)=N2)=CC(C3=C(C)N=NN3C)=C1S2=O OSGCWSSFBSIFDU-PDCMEQHMSA-N 0.000 description 1
- XDZVHIPEBVODOV-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC(C)=NN2)=N2)=CC(C3=CC=NN3C)=C1S2(=O)=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC(C)=NN2)=N2)=CC(C3=CC=NN3C)=C1S2(=O)=O XDZVHIPEBVODOV-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NANBYPUNGWKDLL-ICTCQJIBSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC(C)=NN2)=N2)=CC(C3=CC=NN3C)=C1S2=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC(C)=NN2)=N2)=CC(C3=CC=NN3C)=C1S2=O NANBYPUNGWKDLL-ICTCQJIBSA-N 0.000 description 1
- WMADLKQEFZDFBQ-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC=NN2)=N2)=CC(C3=C(C)C=NN3C)=C1S2(=O)=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC=NN2)=N2)=CC(C3=C(C)C=NN3C)=C1S2(=O)=O WMADLKQEFZDFBQ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- QSLVSZMHZXZBAP-ICTCQJIBSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC=NN2)=N2)=CC(C3=C(C)C=NN3C)=C1S2=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC=NN2)=N2)=CC(C3=C(C)C=NN3C)=C1S2=O QSLVSZMHZXZBAP-ICTCQJIBSA-N 0.000 description 1
- HGQSCOQIELJEDP-BTSUSODHSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC=NN2)=N2)=CC(C3=C(C)N=NN3C)=C1S2=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC=NN2)=N2)=CC(C3=C(C)N=NN3C)=C1S2=O HGQSCOQIELJEDP-BTSUSODHSA-N 0.000 description 1
- XVKNIGSRMLLKBU-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC=NN2)=N2)=CC(C3=CC=NN3C)=C1S2(=O)=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC=NN2)=N2)=CC(C3=CC=NN3C)=C1S2(=O)=O XVKNIGSRMLLKBU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- DJCKANXVLYHNQK-XQSUJFPPSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC=NN2)=N2)=CC(C3=CC=NN3C)=C1S2=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(C2=CC=NN2)=N2)=CC(C3=CC=NN3C)=C1S2=O DJCKANXVLYHNQK-XQSUJFPPSA-N 0.000 description 1
- RKEZXRKLJRUKIC-SSDOTTSWSA-N C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(OC)=O)=CC(Cl)=C1S Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C(N=C1C(OC)=O)=CC(Cl)=C1S RKEZXRKLJRUKIC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- VOXNANRDCRRLDO-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)C#N)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)C#N)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 VOXNANRDCRRLDO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- VONKOBGGFMGUIP-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)C#N)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)C#N)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 VONKOBGGFMGUIP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- UCLZBWFYIWDZQI-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)CO)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)CO)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 UCLZBWFYIWDZQI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DIBLAJKDUUIZHO-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)CO)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)CO)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 DIBLAJKDUUIZHO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MTZNTPXYLQFAGZ-ICTCQJIBSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)S(C)(=N)=O)=C2ON=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)S(C)(=N)=O)=C2ON=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 MTZNTPXYLQFAGZ-ICTCQJIBSA-N 0.000 description 1
- COIZMIAOTNAGKE-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C2ON=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C2ON=C(C3=CC=NN3)C2=N1 COIZMIAOTNAGKE-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- BSPXFVUNHQJBNW-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 BSPXFVUNHQJBNW-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IJRWIGKVUBCHJP-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 IJRWIGKVUBCHJP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MPHWYXUGIYUKFX-CQSZACIVSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C=CC=C2)=C2S(C)(=O)=O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C(C=CC=C2)=C2S(C)(=O)=O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 MPHWYXUGIYUKFX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- MSORQXPBFXSUPF-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CC2)C#N)=C2ON=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CC2)C#N)=C2ON=C(C3=CC=NN3)C2=N1 MSORQXPBFXSUPF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ANEKOFCBLMCZAB-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 ANEKOFCBLMCZAB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- VUPQEZMOMWHFQY-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 VUPQEZMOMWHFQY-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- GYYVLMRJABSJDS-ICTCQJIBSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CC2)S(C)(=N)=O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CC2)S(C)(=N)=O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 GYYVLMRJABSJDS-ICTCQJIBSA-N 0.000 description 1
- SYFUYODWWSSOME-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C2ON=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C2ON=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 SYFUYODWWSSOME-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JAJKUKPHGAZHJG-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 JAJKUKPHGAZHJG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZPKMWUZJFOQHNU-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 ZPKMWUZJFOQHNU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- FDKSLRDICBYXRU-CQSZACIVSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCCC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCCC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 FDKSLRDICBYXRU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LDWYKIJECAIRAR-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCCC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCCC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 LDWYKIJECAIRAR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- HKTACDBUTBHJCJ-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCCC2)O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCCC2)O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 HKTACDBUTBHJCJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- BZMXKYIGSDUMIR-OAHLLOKOSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCCCC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCCCC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 BZMXKYIGSDUMIR-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- JOYBOWMEZPRFLJ-CQSZACIVSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCCCC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCCCC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 JOYBOWMEZPRFLJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- PTCYDFYXUAJKOD-CQSZACIVSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCCCC2)O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCCCC2)O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 PTCYDFYXUAJKOD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- YVEDQTGIOSKZAT-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCCCC2)O)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCCCC2)O)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 YVEDQTGIOSKZAT-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- YSZYTQAJCOGGCL-CQSZACIVSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCOCC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCOCC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 YSZYTQAJCOGGCL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OSOCCLUDDOVRHM-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCOCC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CCOCC2)C#N)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 OSOCCLUDDOVRHM-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RWAUTJCZNWIAMV-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CO)CC2)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2(CO)CC2)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 RWAUTJCZNWIAMV-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- KYKCKVMYDCCDCU-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)C=NN2C)=C2ON=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)C=NN2C)=C2ON=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 KYKCKVMYDCCDCU-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- FAOVEXCUXNCWGC-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)C=NN2C)=C2ON=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)C=NN2C)=C2ON=C(C3=CC=NN3)C2=N1 FAOVEXCUXNCWGC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- MFFXTBLEJNCKAT-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)C=NN2C)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)C=NN2C)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 MFFXTBLEJNCKAT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZDMBZKWZIAMNLI-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)N=NN2C)=C2ON=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)N=NN2C)=C2ON=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 ZDMBZKWZIAMNLI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- PZQJWSUFOFCSNE-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)N=NN2C)=C2ON=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)N=NN2C)=C2ON=C(C3=CC=NN3)C2=N1 PZQJWSUFOFCSNE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PPASMYHPWIPMGP-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)N=NN2C)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)N=NN2C)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 PPASMYHPWIPMGP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SVXAJWLCPLTGAX-MJTSIZKDSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)N=NN2C)=C2SN=C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)N=NN2C)=C2SN=C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)C2=N1 SVXAJWLCPLTGAX-MJTSIZKDSA-N 0.000 description 1
- TVKKTUIVYSWFLQ-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)ON=C2C)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)ON=C2C)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 TVKKTUIVYSWFLQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- VVHVPTBOWMDNLQ-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)ON=C2C)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=C(C)ON=C2C)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 VVHVPTBOWMDNLQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZUAJAHKEHHFTBG-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=CN=C2C(F)(F)F)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=CN=C2C(F)(F)F)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 ZUAJAHKEHHFTBG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- MYXBUEDIPFJQKV-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=CN=C2C(F)(F)F)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=CN=C2C(F)(F)F)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 MYXBUEDIPFJQKV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- BCKLSMNUKATRLP-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=NN2C)=C2ON=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=NN2C)=C2ON=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 BCKLSMNUKATRLP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JIMCACBLVNWMBE-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=NN2C)=C2ON=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=NN2C)=C2ON=C(C3=CC=NN3)C2=N1 JIMCACBLVNWMBE-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- FAYTXEKAJYUVPH-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=NN2C)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=NN2C)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 FAYTXEKAJYUVPH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DZOSMNSAGBIGEM-UJONTBEJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=NN2C)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3C3OCCCC3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=NN2C)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3C3OCCCC3)C2=N1 DZOSMNSAGBIGEM-UJONTBEJSA-N 0.000 description 1
- HKLAFUZDJBAPQG-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=NN2C)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=NN2C)=C2SN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 HKLAFUZDJBAPQG-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- UURZPQNEKSOUMO-IWPPFLRJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=NN2C)=C2SN=C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=CC=NN2C)=C2SN=C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)C2=N1 UURZPQNEKSOUMO-IWPPFLRJSA-N 0.000 description 1
- WXXPHVBAJSUZSV-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=NC=NN2C)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(C2=NC=NN2C)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 WXXPHVBAJSUZSV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- HVOKCDFIIOYQBF-SECBINFHSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(Cl)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(Cl)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 HVOKCDFIIOYQBF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- LUCDATCBQCOZSO-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(P(C)(C)=O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(P(C)(C)=O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 LUCDATCBQCOZSO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- VIIIUXVQFHSBKH-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=CC(S(C2CC2)(=O)=O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=CC(S(C2CC2)(=O)=O)=C2SN=C(C3=CC(C)=NN3)C2=N1 VIIIUXVQFHSBKH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- HHKPTPPFOCUHPY-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NC(NC2=CC(Cl)=NN2)=NC(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NC(NC2=CC(Cl)=NN2)=NC(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 HHKPTPPFOCUHPY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- GVAKZYJVGONIQY-CQSZACIVSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=C(B3OC(C)(C)C(C)(C)O3)C=NN2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=C(B3OC(C)(C)C(C)(C)O3)C=NN2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 GVAKZYJVGONIQY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- XATBPGVUGOKDNF-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=C(C(C)=O)N=CN2C(C2=CC=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=C(C(C)=O)N=CN2C(C2=CC=NN2C)=C1 XATBPGVUGOKDNF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XIRXFHRDNBYEKC-SNVBAGLBSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=C(C(O)=O)N=CN2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=C(C(O)=O)N=CN2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 XIRXFHRDNBYEKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SXMMOQRZGBRCAG-CQSZACIVSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=C(C3=CC(C)=NN3)N=CN2C(C2=C(C)C=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=C(C3=CC(C)=NN3)N=CN2C(C2=C(C)C=NN2C)=C1 SXMMOQRZGBRCAG-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- SWGGODOWZGLSJX-QRIPLOBPSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)N=CN2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)N=CN2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 SWGGODOWZGLSJX-QRIPLOBPSA-N 0.000 description 1
- HXXJPFQKZPNVGZ-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=CC=NN2C(N(CC2)CCN2S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NC2=CC=NN2C(N(CC2)CCN2S(C)(=O)=O)=C1 HXXJPFQKZPNVGZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- DJVSRRXHGSZMDZ-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC(C)=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC(C)=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 DJVSRRXHGSZMDZ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FPSYQCFZQIQHEG-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC(Cl)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC(Cl)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 FPSYQCFZQIQHEG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- XCZIXQFCHCOBQH-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC=C2C(C(C)(C)C#N)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC=C2C(C(C)(C)C#N)=C1 XCZIXQFCHCOBQH-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- MQIBJBPGZMTVMH-CQSZACIVSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC=C2C(C(C)(C)P(C)(C)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC=C2C(C(C)(C)P(C)(C)=O)=C1 MQIBJBPGZMTVMH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- PESLPRITGJKBGO-CYBMUJFWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC=C2C(C2(CC2)C#N)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC=C2C(C2(CC2)C#N)=C1 PESLPRITGJKBGO-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- JNCPBJSDKBYPOF-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3)=NC=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 JNCPBJSDKBYPOF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- QRPSUNDMOPQAOP-XESZBRCGSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3C3OCCCC3)=NC(C)=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3C3OCCCC3)=NC(C)=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 QRPSUNDMOPQAOP-XESZBRCGSA-N 0.000 description 1
- XBSHSDYOZCBIHF-QRIPLOBPSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 XBSHSDYOZCBIHF-QRIPLOBPSA-N 0.000 description 1
- YTFUSFOTCSRXTG-UJONTBEJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 YTFUSFOTCSRXTG-UJONTBEJSA-N 0.000 description 1
- IZGWISQCUPGNMR-PLEWWHCXSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3C3OCCCC3)=NC=C2C(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC(C)=NN3C3OCCCC3)=NC=C2C(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C1 IZGWISQCUPGNMR-PLEWWHCXSA-N 0.000 description 1
- FPXIOEYTKFQDIU-GFCCVEGCSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC(C)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC(C)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 FPXIOEYTKFQDIU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- SPZPMSVTBMALFW-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC(Cl)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC(Cl)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 SPZPMSVTBMALFW-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MPXHLGMDIDSKOL-LLVKDONJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC(F)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC(F)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 MPXHLGMDIDSKOL-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- CQEXFKCRAWGQME-CQSZACIVSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C2C(C2(CCCC2)C#N)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C2C(C2(CCCC2)C#N)=C1 CQEXFKCRAWGQME-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JVSWAILTDPJLHB-OAHLLOKOSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C2C(C2(CCCCC2)C#N)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3)=NC=C2C(C2(CCCCC2)C#N)=C1 JVSWAILTDPJLHB-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- PFFGTNCUPRFWMR-RBFZIWAESA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(C)=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(C)=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 PFFGTNCUPRFWMR-RBFZIWAESA-N 0.000 description 1
- CLPORMJINWXVMP-XESZBRCGSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(C)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(C)=C2C(C2=CC=NN2C)=C1 CLPORMJINWXVMP-XESZBRCGSA-N 0.000 description 1
- MLBWWIKMEDBIKV-NYRJJRHWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C(C)(C)C#N)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C(C)(C)C#N)=C1 MLBWWIKMEDBIKV-NYRJJRHWSA-N 0.000 description 1
- GTKRQXUMAQMFIB-NYRJJRHWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C1 GTKRQXUMAQMFIB-NYRJJRHWSA-N 0.000 description 1
- XREHSVINCLFBQD-NYRJJRHWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C2(CC2)C#N)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C2(CC2)C#N)=C1 XREHSVINCLFBQD-NYRJJRHWSA-N 0.000 description 1
- UDIOOEBMDLXFET-NYRJJRHWSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC(I)=C2C(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 UDIOOEBMDLXFET-NYRJJRHWSA-N 0.000 description 1
- YXBSOABEIZBYKD-UJONTBEJSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC=C2C(C(C)(C)C#N)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(C3=CC=NN3C3OCCCC3)=NC=C2C(C(C)(C)C#N)=C1 YXBSOABEIZBYKD-UJONTBEJSA-N 0.000 description 1
- ISSQHRHHXIPTIR-SECBINFHSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(I)=NC(I)=C2C(C(C)(C)C#N)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(I)=NC(I)=C2C(C(C)(C)C#N)=C1 ISSQHRHHXIPTIR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- HVCARYGERVXCGF-SECBINFHSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(I)=NC(I)=C2C(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(I)=NC(I)=C2C(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C1 HVCARYGERVXCGF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VERQXUVKQAULIU-SECBINFHSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(I)=NC(I)=C2C(C2(CC2)C#N)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(I)=NC(I)=C2C(C2(CC2)C#N)=C1 VERQXUVKQAULIU-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- POUHTJLCBSJSMM-MRVPVSSYSA-N C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(I)=NC(I)=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C1=NN2C(I)=NC(I)=C2C(C2=C(C)N=NN2C)=C1 POUHTJLCBSJSMM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QXLZXWASPHSGPY-GFCCVEGCSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC=2N(C(=C1)C1=CC=NN1C)C=NC=2C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC=2N(C(=C1)C1=CC=NN1C)C=NC=2C1=CC=NN1 QXLZXWASPHSGPY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- MNKHHYLPFPXPDS-GFCCVEGCSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC=2N(C(=C1)C1=CC=NN1C)N=CC=2C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC=2N(C(=C1)C1=CC=NN1C)N=CC=2C1=CC=NN1 MNKHHYLPFPXPDS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IPGDCCOKMODDEY-XESZBRCGSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC=2N(C(=C1)C1=CC=NN1C)N=CC=2C1=CC=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC=2N(C(=C1)C1=CC=NN1C)N=CC=2C1=CC=NN1C1OCCCC1 IPGDCCOKMODDEY-XESZBRCGSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-(methylthio)acetate Chemical compound CCOC(=O)CSC MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KFZVYKGDXGCYNU-UHFFFAOYSA-N FC1=NC=CC=C1C(N1N=C2)=CC(Cl)=NC1=C2Br Chemical compound FC1=NC=CC=C1C(N1N=C2)=CC(Cl)=NC1=C2Br KFZVYKGDXGCYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 102100021888 Helix-loop-helix protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897691 Homo sapiens Helix-loop-helix protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- RUYURBFNSRAQLV-UHFFFAOYSA-N OB(C1=CC(C2CC2)=NN1C1OCCCC1)O Chemical compound OB(C1=CC(C2CC2)=NN1C1OCCCC1)O RUYURBFNSRAQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000006783 Seckel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIRVABFYRULQMI-UHFFFAOYSA-N [2-(oxan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1OCCCC1 IIRVABFYRULQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027625 autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N borazine Chemical compound B1NBNBN1 BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124444 chemoprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- XKJUSNOUOLSNJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=CNC=1N XKJUSNOUOLSNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJMORFFDAXJHHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC=NC=1N NJMORFFDAXJHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000024596 kidney oncocytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- IYOPRQYKIVCCQN-UHFFFAOYSA-N methyl 4,6-dichloro-3-iodopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Cl)=CC(Cl)=C1I IYOPRQYKIVCCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000004058 mixed glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027831 neuroepithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WPFZGADUIUVTCF-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound NC1=CC=NC2=CC=NN12 WPFZGADUIUVTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPZAORQJNABAD-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C=C[CH]N2N=CC=C21 XPPZAORQJNABAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000005039 renal oncocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- AMXAOAHRAINDHZ-UHFFFAOYSA-N tributyl-(3,5-dimethyltriazol-4-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=C(C)N=NN1C AMXAOAHRAINDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本開示は、ATRキナーゼの阻害剤として有用な新規化合物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物または医薬組成物の投与による処置の方法に関する。【選択図】なし
Description
本開示は、全般的に、ATR阻害剤として有用な新規化合物、ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物または医薬組成物の投与による処置の方法に関する。
ATR(FRAP関連タンパク質〔FRAP-Related protein〕1;FRP1、MEC1、SCKL、SECKL1としても知られる)プロテインキナーゼは、ゲノムの修復および維持ならびにその安定性に関与するタンパク質の、PI3-キナーゼ様キナーゼ(PIKK)ファミリーのメンバーである。それは複製細胞の生存能力に必須であり、S期の間に活性化されて、複製起点の発火を調節し、損傷された複製フォークを修復する。したがって、ATR阻害剤は、がん処置における効率よい方法である可能性を有する。
ATR阻害剤に関して進展があったが、当該技術分野には、ATRに対する阻害活性を有する改善された医薬を開発する強い必要性が依然として存在する。
本開示は、ATRプロテインキナーゼを阻害することが可能である、その立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、およびプロドラッグを含む化合物を提供する。がんなどの種々の疾患または障害の処置のためのそのような化合物の使用の方法も提供される。
一態様では、本開示は式(I’):
Z1はCまたはNであり、
Z2はCまたはNであり、
Z3はCRd、N、O、S、S(O)またはS(O)2であり、
Z4はCHまたはNであり、
Vは、直接結合、または1つもしくは複数のReにより任意選択で置換されているアルキル、または-N(Ra)-であり、
環Aは、存在しないか、3~6員のシクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、5~6員のアリール、または5~6員のヘテロアリールであり、
R1は、各出現において、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、-C(O)N(Ra)2、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)、-S(O)(NH)(Rb)および-P(O)(Rb)2からなる群から選択され、
環Bは5~6員のヘテロシクリルまたは5~6員のヘテロアリールであり、
R2は、各出現において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、
R3は、
RaおよびRdは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり、
Rbはアルキル、3~6員のシクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、5~6員のアリール、または5~6員のヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、1つまたは複数のRcにより任意選択で置換されており、
Rcはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Reはヒドロキシル、ハロゲンまたはアルキルであり、
nは0、1、2、または3であり、
mは0、1、2または3である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様では、本開示は式(I):
Z1はCまたはNであり、
Z2はCまたはNであり、
Z3はCH、N、またはSであり、
Z4はCHまたはNであり、
Vは直接結合または-N(Ra)-であり、
環Aは、存在しないか、3~6員のシクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、5~6員のアリール、または5~6員のヘテロアリールであり、
R1は水素、ハロゲン、アルキル、-S(O)2(Rb)、または-S(O)(NH)(Rb)であり、
環Bは5~6員のヘテロシクリルまたは5~6員のヘテロアリールであり、
R2はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、
R3は、
Raは水素またはアルキルであり、
Rbはアルキル、3~6員のシクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、5~6員のアリール、または5~6員のヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは1つまたは複数のRcにより任意選択で置換されており、
Rcはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、または3であり、
mは0、1、2または3である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
一部の実施形態では、本開示は、
一部の実施形態では、本開示は、
別の態様では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんを処置する方法であって、有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんの予防または処置における医薬の製造における、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんの処置における使用のための、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるATRキナーゼを阻害する方法であって、有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
ここで、本開示の特定の実施形態が詳細に参照され、その例は添付の構造および式に示されている。本開示は列挙された実施形態と併せて説明されるが、それらが、本開示をそれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解されるであろう。それどころか、本開示は、特許請求の範囲により定義されている本開示の範囲内に含まれ得る、すべての代替物、修正物、および均等物を包含するものとする。当業者は、本開示の実践において使用することができる、本明細書に記載のものに類似するかまたは均等な多数の方法および材料を認識するであろう。本開示は、記載されている方法および材料には決して限定されない。組み込まれた文献および類似の材料のうちの1つまたは複数が、非限定的に、定義された用語、用語の用法、記載される技術などを含む本出願と異なるか、または矛盾する場合、本出願が優先する。本開示に引用されるすべての文献、特許、特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
明確にするために、別々の実施形態の文脈において記載されている本開示のある特定の特性は、単一の実施形態において組合せで提供することができることも諒解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記載されている本開示の様々な特性も、別々にまたは任意の好適な部分的組合せで提供することができる。明細書および添付される特許請求の範囲に使用される通り、単数形「1つの〔a〕」、「1つの〔an〕」、および「前記〔the〕」が、文脈により別途明確に示されない限り、その複数形を含むことに留意すべきである。そのため、例えば、「化合物」への言及は、複数の化合物を含む。
定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版内表紙に従って特定され、特定の官能基は、一般的に、それにおいて記載されているように定義される。加えて、有機化学、ならびに特定の官能部分および反応性の一般原則は、その各々の全体の内容が本明細書において参照により組み込まれる、Organic Chemistry,Thomas Sorrell、第2版、University Science Books,Sausalito、2006年;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry、第6版、John Wiley & Sons,Inc.、New York、2007年;Larock、Comprehensive Organic Transformations、第3版、VCH Publishers,Inc.、New York、2018年;Carruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第4版、Cambridge University Press、Cambridge、2004年に記載されている。
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版内表紙に従って特定され、特定の官能基は、一般的に、それにおいて記載されているように定義される。加えて、有機化学、ならびに特定の官能部分および反応性の一般原則は、その各々の全体の内容が本明細書において参照により組み込まれる、Organic Chemistry,Thomas Sorrell、第2版、University Science Books,Sausalito、2006年;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry、第6版、John Wiley & Sons,Inc.、New York、2007年;Larock、Comprehensive Organic Transformations、第3版、VCH Publishers,Inc.、New York、2018年;Carruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第4版、Cambridge University Press、Cambridge、2004年に記載されている。
概して、本明細書において使用される命名法ならびに本明細書で記載される有機化学、医薬品化学、および薬理学における実験手法は、当技術分野で周知されており、一般的に用いられるものである。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は概して、この開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
描かれている構造とその構造に与えられた名称との間に不一致がある場合、描かれている構造により重きが置かれることに留意すべきである。加えて、構造または構造の部分の立体化学が、例えば、太字または破線で示されていない場合、構造または構造の部分は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されるものとする。
本開示の様々な場所で、連結置換基が記載されている。構造が明らかに連結基を要する場合、その基について列挙されたマーカッシュ変数が連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を要し、その変数についてのマーカッシュ群の定義が「アルキル」と列挙する場合、「アルキル」が連結アルキレン基を示すことが理解される。
置換基への結合が、環中の2つの原子を結ぶ結合を横断するように示される場合、そのような置換基は、環中の任意の原子と結合することができる。置換基が、そのような置換基が所与の式の化合物の残りと結合する原子を示すことなく列挙される場合、そのような置換基は、そのような式中の任意の原子を介して結合することができる。置換基および/または可変要素の組合せが許容されるが、それはそのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみである。
任意の変数(例えばRi)が、化合物の任意の成分または式中で1回を超えて生じる場合、各出現でのその定義は、他のすべての出現でのその定義とは独立している。よって、例えば、基が0~2個のRi部分と置換されているように示される場合、基は最大2つのRi部分と任意選択で置換され得、各出現でのRiは、Riの定義から独立して選択される。また、置換基および/または可変要素の組合せが許容されるが、それはそのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみである。
本明細書において使用される場合、「Ci~j」という用語は、炭素原子数の範囲を示し、ここでiおよびjは整数であり、炭素原子数の範囲は端点(すなわちiおよびj)およびその間の各整数の点を含み、jはiよりも大きい。例えば、C1~6は、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子および6個の炭素原子を含む、1~6個の炭素原子の範囲を示す。一部の実施形態では、「C1~12」という用語は、1個~12個、特に1個~10個、特に1個~8個、特に1個~6個、特に1個~5個、特に1個~4個、特に1個~3個または特に1個~2個の炭素原子を示す。
本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、別の用語の一部であろうと独立して使用されようと、以下に記載される1つまたは複数の置換基により、独立して、任意選択で置換され得る飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「Ci~jアルキル」という用語は、i個~j個の炭素原子を有するアルキルを指す。一部の実施形態では、アルキル基は1個~10個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は1個~9個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は、1個~8個の炭素原子、1個~7個の炭素原子、1個~6個の炭素原子、1個~5個の炭素原子、1個~4個の炭素原子、1個~3個の炭素原子または1個~2個の炭素原子を含有する。「C1~10アルキル」の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。「C1~6アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチル等である。
本明細書において使用される場合、「アルコキシル」という用語は、別の用語の一部としてにせよ、独立して使用されるにせよ、酸素原子により親分子に結合している、前に定義されている通りのアルキル基を指す。「Ci~jアルコキシ」という用語は、アルコキシ基のアルキル部分がi~j個の炭素原子を有することを意味する。一部の実施形態では、アルコキシ基は1~10個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルコキシ基は1~9つの炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルコキシ基は1~8つの炭素原子、1~7つの炭素原子、1~6つの炭素原子、1~5つの炭素原子、1~4つの炭素原子、1~3つの炭素原子、または1~2つの炭素原子を含有する。「C1~6アルコキシル」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシおよびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、ネオペントキシ、n-ヘキソキシなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「アミノ」という用語は-NH2を指す。アミノ基は、アルキル、アリール、カルボニルまたは他のアミノ基などの1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は、別の用語の一部としてにせよ、独立して使用されるにせよ、系内の少なくとも1つの環が芳香族であり、系内の各環が3~12個の環員を含有する、合計で5~20個の環員を有する単環式および多環式環系を指す。「アリール」の例は、1つまたは複数の置換基を有し得るフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、芳香環が1つまたは複数の追加の環と縮合している基も用語「アリール」の範囲内に含まれる。多環式環系の場合、環のうちの1つだけが芳香族である必要があるが(例えば2,3-ジヒドロインドール)、環の全てが芳香族であってもよい(例えばキノリン)。第2の環は、縮合または架橋してもよい。多環式アリールの例は、ベンゾフラニル、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどを含むが、これらに限定されない。アリール基は、1つまたは複数の環位置において上記の置換基で置換され得る。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、別の用語の一部であろうと独立して使用されようと、全環原子が炭素であり、少なくとも3つの環形成炭素原子を含む一価の非芳香族の飽和または部分不飽和の単環式および多環式環系を指す。一部の実施形態では、シクロアルキルは、3個~12個の環形成炭素原子、3個~10個の環形成炭素原子、3個~9個の環形成炭素原子、3個~8個の環形成炭素原子、3個~7個の環形成炭素原子、3個~6個の環形成炭素原子、3個~5個の環形成炭素原子、4個~12個の環形成炭素原子、4個~10個の環形成炭素原子、4個~9個の環形成炭素原子、4個~8個の環形成炭素原子、4個~7個の環形成炭素原子、4個~6個の環形成炭素原子、4個~5個の環形成炭素原子を含有し得る。シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、置換されていてもよい。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、飽和環状アルキル基であり得る。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、その環系中に少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む部分不飽和環状アルキル基であり得る。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式でも多環式でもあり得る。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキル基の例には、アダマンチル、ノルボルニル、フルオレニル、スピロ-ペンタジエニル、スピロ[3.6]-デカニル、ビシクロ[1,1,1]ペンテニル、ビシクロ[2,2,1]ヘプテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「シアノ」という用語は-CNを指す。
本明細書において使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素(またはフルオロ)、塩素(またはクロロ)、臭素(またはブロモ)およびヨウ素(またはヨード)から選択される原子を指す。
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、上記で定義された1つまたは複数のハロゲンにより置換されている上記で定義されたアルキルを指す。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、硫黄、またはリンを指し、窒素または硫黄のあらゆる酸化された形態および塩基性窒素のあらゆる四級化された形態(N-オキシドを含む)を含む。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、別の用語の一部としてか、または独立して使用されるかのいずれかで、炭素原子に加えて1つまたは複数のヘテロ原子を有するアリール基を指す。ヘテロアリール基は単環式であり得る。単環ヘテロアリールの例には、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾール、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニルおよびプテリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、ヘテロ芳香族環が1つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合しており、結合の基または点がヘテロ芳香族環上にある多環式基も含む。多環式ヘテロアリールの例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、1つまたは複数の環原子が、酸素、硫黄、窒素、リン等から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、1つまたは複数の環原子が、1つまたは複数の置換基と任意選択で独立して置換されていてもよい、飽和または部分的に不飽和のカルボシクリル基を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、その環系中に1つまたは複数の二重結合を有する部分的に不飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、炭素、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含有してもよい。「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基が、飽和、部分的に不飽和または完全飽和の(すなわち芳香族)炭素環または複素環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は、可能である場合、炭素結合していてもよく、または窒素結合していてもよい。一部の実施形態では、複素環は炭素結合している。一部の実施形態では、複素環は窒素結合している。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール-1-イル(窒素結合)またはピロール-3-イル(炭素結合)であり得る。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール-1-イル(窒素結合)またはイミダゾール-3-イル(炭素結合)であり得る。
一部の実施形態では、「3~12員のヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する3~12員の飽和または部分的に不飽和の単環または多環複素環式環系を指す。縮合、スピロおよび架橋環系も、この定義の範囲内に含まれる。単環式ヘテロシクリルの例には、オキセタニル、1,1-ジオキソチエタニルピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリドニル、ピリミドニル、ピラジノニル、ピリミドニル、ピリダゾニル、ピロリジニル、トリアジノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。縮合ヘテロシクリルの例には、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、キナゾリニル、アザインドリジニル、プテリジニル、クロメニル、イソクロメニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェナントリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,3]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル基などのフェニル縮合環またはピリジニル縮合環などが挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリルの例には、限定されるものではないが、スピロピラニル、スピロオキサジニル等が挙げられる。架橋ヘテロシクリルの例には、限定されるものではないが、モルファニル(morphanyl)、ヘキサメチレンテトラミニル(hexamethylenetetraminyl)、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)等が挙げられる。
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、-OHを指す。
本明細書において使用される場合、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも1つの二重または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和の」という用語は、複数の不飽和の部位を有する環を包含することが意図されるが、芳香族(すなわち完全飽和の)部分を含むことは意図されない。
本明細書において使用される場合、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が前にあろうとなかろうと、指定された部分の1つまたは複数の水素が、好適な置換基により置き換えられていることを意味する。「置換」または「と置換されている」は、そのような置換が、置換された原子の許可された原子価に従い、置換が、例えば転位、環化、脱離等による変形を自発的に受けない安定または化学的に実現可能な化合物を生じるという、暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。特に断りのない限り、「任意選択で置換されている」基は、基の各置換可能な位置での好適な置換を有することができ、任意の所与の構造中の1つを超える位置が特定の基から選択された1つを超える置換基と置換され得る場合、置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。適切な場合、置換基はそれ自身置換されることができることが、当業者により理解されるであろう。「置換されていない」と具体的に示されない限り、本明細書における化学的部分への参照は置換されたバリアントを含むことを理解される。例えば、「アリール」基または部分への参照は、置換されたおよび置換されていないバリアントの両方を暗に含む。
化合物
本開示は、式(I)の新規な化合物およびその薬学的に許容される塩、化合物を製造する合成方法、それらを含む医薬組成物、ならびに開示された化合物の種々の使用を提供する。
本開示は、式(I)の新規な化合物およびその薬学的に許容される塩、化合物を製造する合成方法、それらを含む医薬組成物、ならびに開示された化合物の種々の使用を提供する。
一態様では、本開示は、式(I’):
Z1はCまたはNであり、
Z2はCまたはNであり、
Z3はCRd、N、O、S、S(O)またはS(O)2であり、
Z4はCHまたはNであり、
Vは、直接結合、または1つもしくは複数のReにより任意選択で置換されているアルキル、または-N(Ra)-であり、
環Aは、存在しないか、3~6員のシクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、5~6員のアリール、または5~6員のヘテロアリールであり、
R1は、各出現において、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、-C(O)N(Ra)2、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)、-S(O)(NH)(Rb)および-P(O)(Rb)2からなる群から選択され、
環Bは5~6員のヘテロシクリルまたは5~6員のヘテロアリールであり、
R2は、各出現において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、
R3は、
RaおよびRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり、
Rbはアルキル、3~6員のシクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、5~6員のアリール、または5~6員のヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、1つまたは複数のRcにより任意選択で置換されており、
Rcはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Reはヒドロキシル、ハロゲンまたはアルキルであり、
nは0、1、2、または3であり、
mは0、1、2または3である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様では、本開示は、式(I):
Z1はCまたはNであり、
Z2はCまたはNであり、
Z3はCH、N、またはSであり、
Z4はCHまたはNであり、
Vは直接結合または-N(Ra)-であり、
環Aは、存在しないか、3~6員のシクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、5~6員のアリール、または5~6員のヘテロアリールであり、
R1は水素、ハロゲン、アルキル、-S(O)2(Rb)、または-S(O)(NH)(Rb)であり、
環Bは5~6員のヘテロシクリルまたは5~6員のヘテロアリールであり、
R2はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、
R3は、
Raは水素またはアルキルであり、
Rbはアルキル、3~6員のシクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、5~6員のアリール、または5~6員のヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、1つまたは複数のRcにより任意選択で置換されており、
Rcはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、または3であり、
mは0、1、2または3である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、Z1はCである。
一部の実施形態では、Z1はNである。
一部の実施形態では、Z2はCである。
一部の実施形態では、Z2はNである。
一部の実施形態では、Z1はCであり、Z2はNである。
一部の実施形態では、Z1はNであり、Z2はCである。
一部の実施形態では、Z1はCであり、Z2はCである。
一部の実施形態では、Z3はCRdである。ある特定の実施形態では、Rdは水素である。ある特定の実施形態では、Rdはアルキルである。ある特定の実施形態では、RdはC1~6アルキル、C1~5アルキル、C1~4アルキルまたはC1~3アルキルである。ある特定の実施形態では、Rdはメチルである。
一部の実施形態では、Z3はCHである。
一部の実施形態では、Z3はNである。
一部の実施形態では、Z3はSである。
一部の実施形態では、Z3はOである。
一部の実施形態では、Z3はS(O)である。
一部の実施形態では、Z3はS(O)2である。
一部の実施形態では、Z1はCであり、Z2はNであり、Z3はCHまたはNである。
一部の実施形態では、Z1はNであり、Z2はCであり、Z3はCH、C(CH3)またはNである。
一部の実施形態では、Z1はCであり、Z2はCであり、Z3はO、S、S(O)またはS(O)2である。
一部の実施形態では、Z4はCである。
一部の実施形態では、Z4はNである。
一部の実施形態では、Vは直接結合である。
一部の実施形態では、Vは、1つまたは複数のReにより任意選択で置換されているアルキルである。ある特定の実施形態では、VはC1~6アルキル、C1~5アルキル、C1~4アルキルまたはC1~3アルキルである。
一部の実施形態では、Vは-N(Ra)-である。
ある特定の実施形態では、Raは水素である。
ある特定の実施形態では、Raはアルキルである。一部の実施形態では、RaはC1~6アルキル、C1~5アルキル、C1~4アルキルまたはC1~3アルキルである。一部の実施形態では、Raはメチル、エチル、n-プロピル、またはイソプロピルである。
一部の実施形態では、環Aは存在しない。
一部の実施形態では、環Aは3~6員のシクロアルキルである。
一部の実施形態では、環Aはシクロプロピルである。ある特定の実施形態では、環Aは、
一部の実施形態では、環Aは5~6員のヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、環Aは、少なくとも1つの窒素原子を含有する5~6員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、環Aは、少なくとも2つの窒素原子を含有する5~6員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、環Aは、2つの窒素原子を含有する5~6員のヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、環Aはピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたは1,2-チアジナン1,1-ジオキシドである。
一部の実施形態では、環Aは5~6員のアリールである。
一部の実施形態では、環Aはフェニルである。
一部の実施形態では、環Aは5~6員のヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、環Aは、少なくとも1つの窒素原子を含有する5~6員のヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、環Aは、少なくとも1つの窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Aは、少なくとも2つの窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Aは、少なくとも3つの窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Aは、少なくとも1つの窒素原子およびO、NまたはSから選択される追加のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Aは、2つの窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Aはピラゾリルである。ある特定の実施形態では、環Aは、3つの窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Aはトリアゾリルである。
ある特定の実施形態では、環Aは、少なくとも1つの窒素原子を含有する6員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Aは、少なくとも1つの窒素原子およびO、NまたはSから選択される追加のヘテロ原子を含有する6員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Aは、1つの窒素原子を含有する6員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Aはピリジルである。
一部の実施形態では、環Aは、
一部の実施形態では、R1は水素である。
一部の実施形態では、R1はシアノである。
一部の実施形態では、R1はハロゲンである。ある特定の実施形態では、R1はフルオロである。
一部の実施形態では、R1はアルキルである。ある特定の実施形態では、R1はC1~6アルキル、C1~5アルキル、C1~4アルキルまたはC1~3アルキルである。ある特定の実施形態では、R1はメチルである。
一部の実施形態では、R1はハロアルキルである。ある特定の実施形態では、R1はC1~6ハロアルキル、C1~5ハロアルキル、C1~4ハロアルキルまたはC1~3ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、R1はトリフルオロメチルである。
一部の実施形態では、R1はヒドロキシルアルキルである。ある特定の実施形態では、R1はC1~6ヒドロキシルアルキル、C1~5ヒドロキシルアルキル、C1~4ヒドロキシルアルキルまたはC1~3ヒドロキシルアルキルである。ある特定の実施形態では、R1はヒドロキシルメチルである。
一部の実施形態では、R1は-C(O)N(Ra)2または-C(O)ORaである。ある特定の実施形態では、Raは水素である。ある特定の実施形態では、Raはアルキルである。ある特定の実施形態では、RaはC1~6アルキル、C1~5アルキル、C1~4アルキルまたはC1~3アルキルである。ある特定の実施形態では、Raはメチルである。
一部の実施形態では、R1は-S(O)2(Rb)、-S(O)(NH)(Rb)または-P(O)(Rb)2である。
一部の実施形態では、Rbはアルキルである。ある特定の実施形態では、RbはC1~6アルキル、C1~5アルキル、C1~4アルキルまたはC1~3アルキルである。ある特定の実施形態では、Rbはメチルである。
一部の実施形態では、nは0、1または2である。
一部の実施形態では、環Aは3~6員のシクロアルキルであり、R1はシアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、-C(O)N(Ra)2、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)、または-S(O)(NH)(Rb)である。
一部の実施形態では、環Aは5~6員のヘテロシクリルであり、R1はシアノ、アルキル、-S(O)2(Rb)、または-S(O)(NH)(Rb)である。
一部の実施形態では、環Aは5~6員のアリールであり、R1はシアノ、-S(O)2(Rb)、または-S(O)(NH)(Rb)である。
一部の実施形態では、環Aは5~6員のヘテロアリールであり、R1はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、またはハロアルキルである。
一部の実施形態では、環Aはピラゾリル、ピリジルまたはトリアゾリルであり、R1はハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである。
一部の実施形態では、環Aはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニルまたはフェニルであり、R1はシアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、-C(O)N(Ra)2、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)、または-S(O)(NH)(Rb)であり、Rbはアルキル、例えばC1~6アルキル、C1~5アルキル、C1~4アルキルまたはC1~3アルキルである。
一部の実施形態では、環Bは5~6員のヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、環Bは、少なくとも1つの窒素原子を含有する5~6員のヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、環Bは、少なくとも1つの窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Bは、少なくとも2つの窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Bは、少なくとも1つの窒素原子およびO、NまたはSから選択される追加のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Bは、1つの窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Bは、2つの窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Bはピラゾリルまたはピロリルである。ある特定の実施形態では、環Bは、3つの窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Bはトリアゾリルである。
ある特定の実施形態では、環Bは、少なくとも1つの窒素原子を含有する6員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Bは、少なくとも2つの窒素原子を含有する6員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Bは、少なくとも1つの窒素原子およびO、NまたはSから選択される追加のヘテロ原子を含有する6員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Bは、1つの窒素原子を含有する6員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Bは、2つの窒素原子を含有する6員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Bはピリジルである。
一部の実施形態では、R2はハロゲンである。ある特定の実施形態では、R2はクロロである。
一部の実施形態では、R2はアルキルである。一部の実施形態では、R2はC1~6アルキル、C1~5アルキル、C1~4アルキルまたはC1~3アルキルである。一部の実施形態では、R2はメチル、エチル、n-プロピル、またはイソプロピルである。
一部の実施形態では、R2はハロアルキルである。一部の実施形態では、R2はC1~3ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、R2はトリフルオロメチルである。
一部の実施形態では、R2はシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、R2は3~6員のシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、R2はシクロプロピルである。
一部の実施形態では、mは0、1または2である。
一部の実施形態では、
一部の実施形態では、R3は、
一部の実施形態では、R3は、
一部の実施形態では、本開示は、
ある特定の実施形態では、式(II)~(XII)の化合物において、
Vは直接結合またはC1~3アルキルであり、
環Aはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはトリアゾリルから選択され、
R1は水素、フルオロ、シアノ、メチル、-S(O)2(Rb)、-S(O)(NH)(Rb)または-P(O)(Rb)2から選択され、
環Bはピラゾリル、ピロリル、またはピリジルであり、
R2はクロロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、または3~6員のシクロアルキルであり、
R3は、
Vは直接結合またはC1~3アルキルであり、
環Aはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはトリアゾリルから選択され、
R1は水素、フルオロ、シアノ、メチル、-S(O)2(Rb)、-S(O)(NH)(Rb)または-P(O)(Rb)2から選択され、
環Bはピラゾリル、ピロリル、またはピリジルであり、
R2はクロロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、または3~6員のシクロアルキルであり、
R3は、
一部の実施形態では、本開示は、
一部の実施形態では、本開示は、
一部の実施形態では、本開示は、
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピロール-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-4-(7-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-イミノ(メチル)(1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノン
(S)-イミノ(メチル)(1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピロール-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピロール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-4-(3,7-ジ(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-4-(3-(3-クロロ-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(3-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(3R)-3-メチル-4-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-4-(3-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-N-メチル-N-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)メタンスルホンアミド
(R)-3-メチル-4-(8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(8-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)モルホリン
(R)-4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)ピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
(1R,5S)-3-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
(3R)-4-(4-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(3R)-4-[4-(ジエチルホスホリル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
(R)-2-メチル-2-(2-(3-メチルモルホリノ)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)プロパンニトリル
(3R)-4-[4-(2-メタンスルホニルプロパン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
(R)-ジメチル(2-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)プロパン-2-イル)ホスフィンオキシド
(R)-1-(2-(3-メチルモルホリノ)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-メチル-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-メチル-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
(R)-2-メチル-2-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパンニトリル
(R)-2-メチル-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパンニトリル
(R)-3-メチル-4-(7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリル
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリル
(R)-1-(2-(3-メチルモルホリノ)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリル
(R)-1-(2-(3-メチルモルホリノ)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリル
(3R)-4-[5-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
(R)-4-(5-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-1-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
(R)-2-メチル-2-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)プロパンニトリル
(R)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
(R)-5-(3-メチルモルホリノ)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
イミノ(メチル)(1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノン
イミノ(メチル)(2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-イル)-λ6-スルファノン
7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1-オキシド
7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1-オキシド
7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1-オキシド
7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1-オキシド
7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1-オキシド
7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1-オキシド
3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1-オキシド
1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-1-オキシド-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
イミノ(メチル)(1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)-1-オキシドイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノン
(R)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
(R)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
(R)-5-(3-メチルモルホリノ)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
(R)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
イミノ(メチル)(2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)-1,1-ジオキシドイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-イル)-λ6-スルファノン
4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン,
(R)-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-オール,
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン,
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン,
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-4-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-4-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-オール
(R)-4-(7-(シクロプロピルスルホニル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-2-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-1,2-チアジナン1,1-ジオキシド
(R)-N-(3-クロロ-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(3-メチルモルホリノ)-6-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピリミジン-2-アミン
(1R,5S)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,5S)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリル
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリル
(R)-4-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
(R)-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
(R)-4-(7-(シクロプロピルスルホニル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-オール
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-オール
メチル(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボキシレート
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
イミノ(メチル)(1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノン
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-2-メチル-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-1-オール
(R)-(1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)メタノール
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-2-メチル-2-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-1-オール
(R)-4-(3-(1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-4-(7-クロロ-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-(4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-オール
(R)-4-(7-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-ジメチル(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ホスフィンオキシド
(R)-4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピロール-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-4-(7-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-イミノ(メチル)(1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノン
(S)-イミノ(メチル)(1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピロール-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピロール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-4-(3,7-ジ(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-4-(3-(3-クロロ-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(3-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(3R)-3-メチル-4-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
(R)-4-(3-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-N-メチル-N-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)メタンスルホンアミド
(R)-3-メチル-4-(8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(8-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)モルホリン
(R)-4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)ピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
(1R,5S)-3-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
(3R)-4-(4-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(3R)-4-[4-(ジエチルホスホリル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
(R)-2-メチル-2-(2-(3-メチルモルホリノ)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)プロパンニトリル
(3R)-4-[4-(2-メタンスルホニルプロパン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
(R)-ジメチル(2-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)プロパン-2-イル)ホスフィンオキシド
(R)-1-(2-(3-メチルモルホリノ)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-メチル-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-メチル-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
(R)-2-メチル-2-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパンニトリル
(R)-2-メチル-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパンニトリル
(R)-3-メチル-4-(7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリル
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリル
(R)-1-(2-(3-メチルモルホリノ)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリル
(R)-1-(2-(3-メチルモルホリノ)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリル
(3R)-4-[5-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
(R)-4-(5-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-1-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
(R)-2-メチル-2-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)プロパンニトリル
(R)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
(R)-5-(3-メチルモルホリノ)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
(R)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン
イミノ(メチル)(1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノン
イミノ(メチル)(2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-イル)-λ6-スルファノン
7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1-オキシド
7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1-オキシド
7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1-オキシド
7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1-オキシド
7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1-オキシド
7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1-オキシド
3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1-オキシド
1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-1-オキシド-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
イミノ(メチル)(1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)-1-オキシドイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノン
(R)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
(R)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
(R)-7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
(R)-5-(3-メチルモルホリノ)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
(R)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン1,1-ジオキシド
イミノ(メチル)(2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)-1,1-ジオキシドイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-イル)-λ6-スルファノン
4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン,
(R)-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-オール,
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン,
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン,
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-4-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-4-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-オール
(R)-4-(7-(シクロプロピルスルホニル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-2-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-1,2-チアジナン1,1-ジオキシド
(R)-N-(3-クロロ-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(3-メチルモルホリノ)-6-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピリミジン-2-アミン
(1R,5S)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,5S)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリル
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリル
(R)-4-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
(R)-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
(R)-4-(7-(シクロプロピルスルホニル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-オール
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-オール
メチル(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボキシレート
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
イミノ(メチル)(1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノン
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-2-メチル-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-1-オール
(R)-(1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)メタノール
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-2-メチル-2-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-1-オール
(R)-4-(3-(1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
(R)-4-(7-クロロ-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-(4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-オール
(R)-4-(7-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
(R)-ジメチル(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ホスフィンオキシド
(R)-4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示の例示的な化合物は、下記の表1に示される。
本明細書において提供されている化合物は、一般式および具体的な化合物の両方を参照して記載される。加えて、本開示の化合物は、すべて本開示の範囲内であるプロドラッグ、ソフトドラッグ、活性代謝誘導体(活性代謝物)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含むがこれらに限定されない、いくつかの異なる形態または誘導体で存在し得る。
本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で代謝される場合または加溶媒分解により変換される場合に所望の活性化合物を生じる、化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。プロドラッグには、制限なしに、活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物または水和物が挙げられる。典型的に、プロドラッグは不活性であるか、または活性化合物よりも活性が低いが、1つまたは複数の有利な操作、投与および/または代謝特性を提供することができる。例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステルであり、代謝の間、エステル基は切断されて活性な薬物を生じる。また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化され、活性化合物、またはさらなる化学反応の際に活性化合物を生じる化合物を生じる。プロドラッグは、単一のステップでプロドラッグ形態から活性な形態になることがあり、またはこれら自体が活性を有し得るかもしくは不活性であり得る1つまたは複数の中間体形態を有することがある。プロドラッグの調製および使用は、そのすべてが全体を参照により本明細書に組み込まれる、T.Higuchi and V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,the A.C.S.Symposium Seriesの14巻に、Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に;Prodrugs:Challenges and Rewards,ed.V.Stella,R.Borchardt,M.Hageman,R.Oliyai,H.Maag,J.Tilley,Springer-Verlag New York,2007において議論されている。
本明細書において使用される場合、「ソフトドラッグ」という用語は、薬理作用を発揮するが、活性が限定された時間であるように分解して不活性代謝分解物になる化合物を指す。例えば、参照により本明細書に全体が本明細書に組み込まれる“Soft drugs:Principles and methods for the design of safe drugs”,Nicholas Bodor,Medicinal Research Reviews,Vol.4,No.4,449-469,1984を参照されたい。
本明細書において使用される場合、「代謝産物」、例えば活性代謝物という用語は、上記のようなプロドラッグと重複する。よって、そのような代謝産物は薬理学的に活性な化合物であるか、または、対象の身体内の代謝過程から生じる誘導体である薬理学に活性な化合物へとさらに代謝される化合物である。例えば、そのような代謝産物は、投与された化合物または塩またはプロドラッグの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じることができる。これらのうち、活性代謝物は、そのような薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについては、プロドラッグ化合物は一般的に不活性であるか、または代謝産物よりも活性が低い。活性代謝物については、親化合物は、活性化合物または不活性なプロドラッグのいずれかであり得る。
プロドラッグおよび活性代謝物は、当該技術分野において公知の慣習的な技術を使用して特定することができる。例えば、Bertoliniら、1997年、J Med Chem40巻:2011~2016頁;Shanら、J Pharm Sci86巻:756~757頁;Bagshawe、1995年、DrugDev Res34巻:220~230頁;Wermuth、上記を参照されたい。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分、および/またはそれを用いて処置されている対象と、化学的および/または毒性学的に適合性であることを示す。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、特に断りのない限り、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたは他の点で所望されないものではない、塩を含む。企図された薬学的に許容される塩形態には、限定されるものではないが、モノ、ビス、トリス、テトラキス等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、これらが投与される量および濃度においては非毒性である。そのような塩の調製は、化合物の物理的特徴を、その生理学的効果の発揮を妨げることなく変更することにより、薬理学的使用を促進することができる。物理的特性の有用な変更には、経粘膜投与を促進するために融点を低下させること、および薬物のより高濃度の投与を促進するために溶解度を増大させることが挙げられる。
薬学的に許容される塩には、酸付加塩、例えば硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含有するものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、酸、例えば塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸およびキナ酸から得ることができる。
薬学的に許容される塩には、酸性官能基、例えばカルボン酸またはフェノールが存在する場合、塩基付加塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、t-ブチルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミンおよび亜鉛を含有するものも挙げられる。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第19版、Mack Publishing Co.、 Easton、PA、2巻、1457頁、1995年;StahlおよびWermuthによる“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”、Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002年を参照されたい。そのような塩は、適切な対応する塩基を使用して調製することができる。
薬学的に許容される塩は、標準技術により調製することができる。化合物の遊離塩基形態は、好適な溶媒、例えば適切な酸を含有する水性または水性アルコール溶液中に溶解し、次に溶液を蒸発させることにより単離することができる。よって、特定の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を用いた、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(pyranosidyl acid)、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファ-ヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸またはケイ皮酸、スルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等を用いた遊離塩基の処理により、調製することができる。
同様に、特定の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば無機または有機塩基、例えばアミン(一級、二級または三級)、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等を用いた遊離酸の処理により、調製することができる。好適な塩の代表的な例には、アミノ酸、例えばL-グリシン、L-リシンおよびL-アルギニン、アンモニア、一級、二級または三級アミン、および環状アミン、例えばヒドロキシエチルピロリドン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンに由来する有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
本開示の化合物は、非溶媒和形態、溶媒和形態(例えば水和形態)および固体形態(例えば、結晶または多形体形態)で存在することができ、本開示は、すべてのそのような形態を包含することが意図されることが理解される。
本明細書において使用される場合、「溶媒和物」または「溶媒和形態」という用語は、化学量または非化学量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を指す。いくつかの化合物は、一定モル比の溶媒分子を結晶性固相に捕捉し、これによって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、1モル以上の水と、物質のうちの1つとの組合せにより形成され、ここで水はそのH2Oとしての分子状態を保持する。溶媒和物を形成する溶媒の例は、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「結晶形態」、「結晶性形態」、「多形体形態」および「多形体」という用語は、互換的に使用することができ、化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)が異なる結晶充填配列(crystal packing arrangement)で結晶化することができ、そのすべてが同じ元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度および他の因子により、1つの結晶形態が優勢となることがある。化合物の結晶多形体は、異なる条件下での再結晶により調製することができる。
本開示の化合物は、置換基選択により1つまたは複数の不斉中心を含み得て、そのため種々の立体異性形態、例えば、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書において提供されている化合物は不斉炭素中心を有し得て、そのため、本明細書において提供されている化合物は、炭素不斉中心で(R)または(S)の立体配置を有し得る。したがって、本開示の化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態でも、立体異性体の混合物の形態でもあり得る。
本明細書において使用される場合、「エナンチオマー」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像ではない光学異性体の対を指す。ジアステレオマーは異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。
特定のエナンチオマーが好ましい場合、一部の実施形態では、これは対のエナンチオマーを実質的に有さずに提供されることがあり、「光学的に濃縮された」と称されることもある。「光学的に濃縮された」は、本明細書において使用される場合、化合物が有意により大きな割合の1つのエナンチオマーで構成されることを意味する。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約90重量%の好ましいエナンチオマーで構成される。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約95重量%、98重量%または99重量%の好ましいエナンチオマーで構成される。好ましいエナンチオマーは、当業者に公知である任意の方法により、例えば、クロマトグラフィーもしくは結晶化により、合成のための立体化学的に均一な出発物質の使用により、または立体選択的合成により、ラセミ混合物から単離され得る。任意選択で、誘導体化は、立体異性体の分離前に実施できる。立体異性体の混合物の分離は、本明細書において提供されている化合物の合成の間の中間ステップで実施でき、または、それは、最終的なラセミ生成物に対して実施できる。絶対立体化学は、必要な場合、既知の配置のステレオジェニック中心を含む試薬により誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のX線結晶学により決定され得る。あるいは、絶対立体化学は、振動円二色性(VCD)分光法分析により決定され得る。例えば、Jacquesら、Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience、New York、1981年);Wilen,S.H.ら、Tetrahedron33巻:2725頁(1977年);Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill、NY、1962年);Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268頁(E.L.Eliel編、Univ.of Notre Dame Press、Notre Dame、IN1972年)を参照されたい。
一部の実施形態では、ジアステレオマーの混合物、例えば60%以上、70%以上、80%以上、または90%以上のジアステレオマーの一方を含む、例えば51%以上のジアステレオマーの一方により濃縮されたジアステレオマーの混合物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、特に指定のない限り、ZまたはE異性体のいずれかとして存在することができる1つまたは複数の二重結合を有し得る。本開示は加えて、化合物を、他の異性体を実質的に有しない個別の異性体としてか、あるいは様々な異性体の混合物、例えばエナンチオマーのラセミ混合物として、包含する。
本開示の化合物は、異なる互変異性体形態でも存在することがあり、すべてのそのような形態は本開示の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁により相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体(prototropic tautomers)としても公知)には、プロトンの移動による相互変換、例えばケト-エノール、アミド-イミド酸、ラクタム-ラクチム、イミン-エナミン異性化、およびプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占めることがある環状形態(例えば1H-および3H-イミダゾール、1H-、2H-および4H-1,2,4-トリアゾール、1H-および2H-イソインドール、ならびに1H-および2H-ピラゾール)が挙げられる。原子価互変異性体には、結合電子の一部の再編成による相互変換が挙げられる。互変異性体は、平衡であるか、または適切な置換により1つの形態へと立体的に固定されていることがある。名称または構造により1つの特定の互変異性体形態として特定されている本開示の化合物は、特に指定のない限り、他の互変異性体形態を含むことが意図される。
本開示は、化合物中の原子のすべての同位体を含むことが意図される。元素の同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、特に指定のない限り、本開示の化合物中の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素は、非限定的に、1H、2H、3H、11C、12C、13C、14C、14N、15N、16O、17O、18O、31P、32P、32S、33S、34S、36S、17F、18F、19F、35Cl、37Cl、79Br、81Br、124I、127I、および131Iなどのそれらの同位元素も含むものとする。一部の実施形態では、水素は、プロチウム、重水素およびトリチウムを含む。一部の実施形態では、炭素は12Cおよび13Cを含む。
化合物の合成
本明細書において提供される化合物の合成は、その薬学的に許容される塩を含め、実施例中の合成スキームにおいて例示される。本明細書において提供される化合物は、任意の公知の有機合成技術を使用して調製することができ、無数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができ、よって、これらのスキームは例示のみのものであり、本明細書において提供される化合物を調製するために使用することができる他の可能な方法を限定することを意味しない。加えて、スキーム中のステップはより良好な例示のためのものであり、適切に変更することができる。実施例中の化合物の実施形態は、調査および規制当局への提出の可能性の目的のために合成された。
本明細書において提供される化合物の合成は、その薬学的に許容される塩を含め、実施例中の合成スキームにおいて例示される。本明細書において提供される化合物は、任意の公知の有機合成技術を使用して調製することができ、無数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができ、よって、これらのスキームは例示のみのものであり、本明細書において提供される化合物を調製するために使用することができる他の可能な方法を限定することを意味しない。加えて、スキーム中のステップはより良好な例示のためのものであり、適切に変更することができる。実施例中の化合物の実施形態は、調査および規制当局への提出の可能性の目的のために合成された。
本開示の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択することができる、好適な溶媒中で実行することができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲にわたることができる温度で、出発材料(反応物)、中間体または生成物と実質的に非反応性であることができる。所定の反応は、1種の溶媒または1種を超える溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに依存して、特定の反応ステップについての好適な溶媒は、当業者により選択することができる。
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、すべて参照により全体が本明細書に組み込まれる、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)に、P.Kocienski,Protecting Groups,Georg Thieme Verlag,2003に、およびPeter G.M.Wuts,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,5thEdition,Wiley,2014において見出すことができる。
反応は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、分光学的方法、例えば核磁気共鳴分光法(例えば1Hまたは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば紫外可視)もしくは質量分析法により、またはクロマトグラフ法、例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、液体クロマトグラフィー質量分析法(LCMS)もしくは薄層クロマトグラフィー(TLC)により、モニタリングすることができる。化合物は、当業者により、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F.Blom、Brian Glass、Richard Sparks、Andrew P.Combs J.Combi.Chem.2004年、6巻(6号)、874~883頁、本明細書においてその全体を参照により組み込まれる)および順相シリカゲルクロマトグラフィーを含む様々な方法により精製することができる。
本開示の公知の出発物質は、当該技術分野に公知である方法を使用することにより、またはそれに従って合成することも、商業的供給業者から購入することもできる。特に記載がない限り、分析グレードの溶媒および市販の試薬はさらに精製しないで使用された。
特に指定のない限り、本開示の反応はすべて、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中で乾燥管と共に実施され、反応フラスコは、典型的には、シリンジによる基質および試薬の導入のためにゴムのセプタムを備えていた。ガラス器具は、炉乾燥および/または加熱乾燥された。
例示目的のために、以下の実施例の項は、本開示の化合物ならびに重要な中間体を調製する合成経路を示す。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用することができることを諒解するであろう。特定の出発材料および試薬がスキーム中に描写され、以下で議論されるが、様々な誘導体および/または反応条件を生成するために、他の出発材料および試薬を容易に代替することができる。加えて、以下に記載される方法により調製される化合物の多くは、本開示に照らして、当業者に周知の従来の化学を使用してさらに修飾することができる。
医薬組成物
さらなる態様では、1種または複数の本開示の分子もしくは化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
さらなる態様では、1種または複数の本開示の分子もしくは化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、1種または複数の本開示の分子もしくは化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本明細書において使用される場合、「医薬組成物」という用語は、対象への投与に好適な形態の、本開示の分子または化合物を含む製剤を指す。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、全般的に安全で、非毒性、かつ生物学的にも他の面でも望ましくないことがない、医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書において使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、1種および2種以上のそのような賦形剤の両方を含む。「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、「薬学的に許容される担体」および「薬学的に許容される希釈剤」も包含する。
使用される特定の賦形剤は、本開示の化合物が適用される手段および目的に依存するだろう。溶媒は、一般的に、ヒトを含む哺乳動物に投与されるのに安全であると当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)など、およびこれらの混合物が挙げられる。
一部の実施形態では、好適な賦形剤は、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤;保存剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩を形成する対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質複合体);ならびに/またはTWEEN(商標)、PLURONIC(商標)、もしくはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含み得る。
一部の実施形態では、好適な賦形剤は、1種または複数の安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤〔opaquing agents〕、流動促進剤、処理助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、および薬物(すなわち本開示の化合物またはその医薬組成物)の美しい体裁を与えるか、または医薬製品(すなわち医薬)の製造を助ける他の公知の添加剤を含み得る。医薬品活性成分は、また、例えば、コアセルベーション技術により、もしくは界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々、ヒロドキシメチルセルロースもしくはゼラチン-マイクロカプセルおよびポリ-(メチルメタクリレート)マイクロカプセル中に、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル)中に、またはマクロエマルション中に封入され得る。そのような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)に開示されている。「リポソーム」は、ヒトを含む哺乳動物への薬物(本明細書に開示される化合物および任意選択で化学療法剤など)の送達に有用である様々な種類の脂質、リン脂質、および/または界面活性剤から構成された小ベシクルである。リポソームの成分は、通常、生体膜の脂質配置に類似な二重層形成に配置されている。
本明細書において提供される医薬組成物は、ヒトを含むがそれに限定されない対象に組成物が投与されることを可能にするあらゆる形態であり得、意図される投与経路と適合性があるように製剤され得る。
種々の経路が、本明細書において提供される医薬組成物のために企図され、したがって、本明細書において提供される医薬組成物は、意図される投与経路に応じて、バルクでも、単位剤形でも供給され得る。例えば、経口、口腔内、および舌下投与のためには、粉末、懸濁剤、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、およびカプレット剤が固体剤形として許容され得て、エマルション、シロップ、エリキシル剤、懸濁剤、および溶液が液体剤形として許容され得る。注射投与のためには、エマルションおよび懸濁剤が液体剤形として許容され得て、適切な溶液による復元に好適な粉末が固体剤形として許容され得る。吸入投与のためには、溶液、スプレー、ドライパウダー剤、およびエアゾール剤が許容される剤形であり得る。外用(口腔内および舌下を含む)または経皮投与のためには、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、およびパッチが許容される剤形であり得る。膣内投与のためには、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、およびスプレーが許容される剤形であり得る。
単位剤形の組成物中の活性成分の量は、治療有効量であり、関与する特定の処置に従って変わる。本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定された疾患もしくは状態を処置し、改善し、もしくは予防するか、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示す、分子、化合物、または分子もしくは化合物を含む組成物の量を指す。効果は、当該技術分野に公知である任意のアッセイ方法により検出できる。対象にとっての正確な有効量は、対象の体重、体格、および健康状態;状態の性質および程度;投与速度;投与のために選択された治療法または治療法の組合せ;ならびに処方医師の判断によるだろう。ある状況での治療有効量は、臨床医の技量および判断内にある定型的な実験により決定できる。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与用の製剤の形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、錠剤製剤の形態であり得る。錠剤製剤のための好適な薬学的に許容される賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムなどの不活性な希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸〔algenic acid〕などの造粒および崩壊剤;デンプンなどの結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤;p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤、ならびにアスコルビン酸などの酸化防止剤が挙げられる。錠剤製剤は、被覆されないことも、消化管内でのそれらの崩壊および活性成分のその後の吸収を調節するためか、またはそれらの安定性および/もしくは外観を改善するために、いずれにしても当該技術分野に周知である従来のコーティング剤および手順を使用して被覆されることもある。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル、または活性成分が水もしくは落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油と混合されているソフトゼラチンカプセルの形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は水性懸濁剤の形態であり得、それらは一般的に、微細粉末状形態の活性成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムなどの1種または複数の懸濁剤;レシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート〔polyoxethylene stearate〕)、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの分散または湿潤剤と共に含む。水性懸濁剤は、1種または複数の保存剤(p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど、酸化防止剤(アスコルビン酸など)、着色剤、着香剤、および/または甘味剤(スクロース、サッカリン、またはアスパルテームなど)も含み得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、一般的に、植物油(落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油など)中または鉱油(流動パラフィンなど)中に懸濁された活性成分を含む油性懸濁剤の形態であり得る。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤も含み得る。上述のものなどの甘味剤および着香剤が、味のよい経口調合物を与えるために加えられ得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存され得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、もしくは、例えば流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であり得る。好適な乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然のゴム、大豆、レシチンなどの天然のホスファチド、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)、ならびに、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であり得る。エマルションは、甘味剤、着香剤、および保存剤も含み得る。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、もしくはスクロースなどの甘味剤、粘滑剤、保存剤、着香剤、および/または着色剤を含み得る、シロップおよびエリキシル剤の形態であり得る。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、注射投与のための製剤の形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、滅菌された注射用の水性または油性懸濁剤などの滅菌された注射用調合物の形態であり得る。この懸濁剤は、上述された好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤され得る。滅菌された注射用調合物は、1,3-ブタンジオール中の溶液など、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射用溶液または懸濁剤であることも、凍結乾燥粉末として調製されることもある。利用され得る、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム液がある。さらに、滅菌された不揮発油は、従来、溶媒または懸濁媒体として利用され得る。この目的で、合成のモノ-またはジグリセリドを含む、任意の刺激のない不揮発油が利用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に、注射剤の調製に使用され得る。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、吸入投与のための製剤の形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、任意の適切な溶媒ならびに任意選択で、非限定的に安定剤、抗微生物剤、酸化防止剤、pH調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤、およびこれらの組合せなどの他の化合物を含む水性および非水性(例えば、フルオロカーボン噴射剤中)エアゾール剤の形態であり得る。担体および安定剤は、特定の化合物の要件により変わるが、典型的には、非イオン性界面活性剤(Tween、Pluronic、またはポリエチレングリコール)、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖、または糖アルコールを含む。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、外用または経皮投与用の製剤の形態であり得る。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、および水性または油性の溶液または懸濁剤の形態であり得、それらは、一般的に、活性成分を、動植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの従来の、外用的に許容できる賦形剤と共に製剤することにより得られ得る。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、当業者に周知である経皮皮膚パッチの形態で製剤され得る。
上述のそのような代表的な剤形の他に、薬学的に許容される賦形剤および担体は、一般的に当業者に公知であり、そのため本開示に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる“Remingtons Pharmaceutical Sciences” Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)に、“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,Ed.University of the Sciences in Philadelphia,21stEdition,LWW(2005)において記載されている。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、単一剤形として製剤できる。単一剤形中の本明細書において提供されている化合物の量は、処置される対象および特定の投与様式により変わるだろう。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、0.001~1000mg/kg体重/日、例えば、0.01~800mg/kg体重/日、0.01~700mg/kg体重/日、0.01~600mg/kg体重/日、0.01~500mg/kg体重/日、0.01~400mg/kg体重/日、0.01~300mg/kg体重/日、0.1~200mg/kg体重/日、0.1~150mg/kg体重/日、0.1~100mg/kg体重/日、0.5~100mg/kg体重/日、0.5~80mg/kg体重/日、0.5~60mg/kg体重/日、0.5~50mg/kg体重/日、1~50mg/kg体重/日、1~45mg/kg体重/日、1~40mg/kg体重/日、1~35mg/kg体重/日、1~30mg/kg体重/日、1~25mg/kg体重/日の用量の本明細書において提供されている化合物またはその薬学的に許容される塩が投与できるように製剤できる。いくつかの場合では、上記範囲の下限未満の用量段階が充分すぎることもある一方で、他の場合では、さらに多い投与量が、そのような多い投与量が、最初に、1日を通した投与のためにいくつかの少ない投与量に分割されるという条件で、有害な副作用を全く起こさずに利用され得る。投与経路および投与計画のさらなる情報には、参照により本明細書に明確に組み込まれるComprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board),Pergamon Press 1990の5巻の25.3章を参照されたい。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、短時間作用型、速放型、長時間作用型、および徐放型として製剤できる。したがって、本開示の医薬製剤は、制御放出または緩徐放出用にも製剤できる。
さらなる態様では、1種または複数の本開示の分子もしくは化合物またはその薬学的に許容される塩および獣医学的担体を含む獣医学的組成物も提供される。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用である材料であり、その他の点で不活性であるか、または獣医学的分野において許容され、活性成分と適合性がある固体、液体、または気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口的、経口的、または任意の他の所望の経路により投与され得る。
医薬組成物または獣医学的組成物は、薬物を投与するのに使用される方法によって、種々の方法で包装され得る。例えば、流通のための物品は、その中に適切な形態の組成物が置かれている容器を含み得る。好適な容器は当業者に周知であり、ボトル(プラスチックおよびガラス)、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器は、包装の内容物への無分別なアクセスを防ぐ不正開封防止組立体〔tamper-proof assemblage〕も含み得る。さらに、容器の上には、容器の内容物を記載しているラベルが置かれている。ラベルは、適切な警告も含み得る。組成物は、また、ユニットドーズまたはマルチドーズ容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルに包装され得て、使用の直前に注射のために滅菌された液体担体、例えば水を加えるだけでよいフリーズドライ〔freeze-dried〕(凍結乾燥〔lyophilized〕)状態で保存され得る。処方箋に応じた注射液および懸濁液は、先に記載された種類の滅菌された粉末、顆粒、および錠剤から調製される。
さらなる態様では、第1の活性成分としての1種もしくは複数の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩および第2の活性成分を含む医薬組成物も提供される。
一部の実施形態では、第2の活性成分は、第2の活性成分と本明細書において提供される化合物が互いに悪影響を与えないように、本明細書において提供される化合物と相補的な活性を有する。そのような成分は、好適には、意図される目的に有効であるような量で組み合わせて存在する。
一部の実施形態では、第2の活性成分は下記を含み得る:
(i)腫瘍内科で使用される抗増殖剤/抗新生物剤およびそれらの組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソウレア);代謝産物拮抗物質(例えば、5-フロオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ならびにゲムシタビンなどの抗葉酸剤);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびイオドキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、黄体ホルモン物質(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタンとして)、およびフィナステリドなどの5a-レダクターゼの阻害剤;
(iii)抗浸潤剤(例えば、4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530)およびN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤ならびにマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤);
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤には、成長因子抗体および成長因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]および抗erbBl抗体セツキシマブ[C225])がある;そのような阻害剤には、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤ならびにラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナリング阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY43-9006))ならびにMEKおよび/またはAktキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤もある;
(v)血管内皮細胞成長因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))ならびにVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651内の実施例2)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212内の実施例240)、バタラニブ(PTK787;WO98/35985)およびSU11248(スニチニブ;WO01/60814)、および他の機構により作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンανβ3機能の阻害剤、およびアンギオスタチン)];
(vi)コンブレタスタチンA4ならびに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、およびWO02/08213に開示されている化合物などの血管損傷剤〔vascular damaging agents〕;
(vii)ISIS2503、抗-rasアンチセンス剤などのアンチセンス療法;
(viii)遺伝子治療手法、例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子を置き換える手法、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)手法、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、および多剤耐性遺伝子治療など、化学療法または放射線療法に対する患者忍容性を増加させる手法;ならびに
(ix)免疫治療手法、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなど、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるex-vivoおよびin-vivo手法、T細胞アネルギーを減少させる手法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用する手法、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞系を使用する手法、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用する手法。
(i)腫瘍内科で使用される抗増殖剤/抗新生物剤およびそれらの組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソウレア);代謝産物拮抗物質(例えば、5-フロオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ならびにゲムシタビンなどの抗葉酸剤);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびイオドキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、黄体ホルモン物質(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタンとして)、およびフィナステリドなどの5a-レダクターゼの阻害剤;
(iii)抗浸潤剤(例えば、4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530)およびN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤ならびにマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤);
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤には、成長因子抗体および成長因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]および抗erbBl抗体セツキシマブ[C225])がある;そのような阻害剤には、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤ならびにラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナリング阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY43-9006))ならびにMEKおよび/またはAktキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤もある;
(v)血管内皮細胞成長因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))ならびにVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651内の実施例2)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212内の実施例240)、バタラニブ(PTK787;WO98/35985)およびSU11248(スニチニブ;WO01/60814)、および他の機構により作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンανβ3機能の阻害剤、およびアンギオスタチン)];
(vi)コンブレタスタチンA4ならびに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、およびWO02/08213に開示されている化合物などの血管損傷剤〔vascular damaging agents〕;
(vii)ISIS2503、抗-rasアンチセンス剤などのアンチセンス療法;
(viii)遺伝子治療手法、例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子を置き換える手法、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)手法、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、および多剤耐性遺伝子治療など、化学療法または放射線療法に対する患者忍容性を増加させる手法;ならびに
(ix)免疫治療手法、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなど、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるex-vivoおよびin-vivo手法、T細胞アネルギーを減少させる手法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用する手法、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞系を使用する手法、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用する手法。
疾患の処置の方法
一態様では、本開示は、ATRキナーゼを阻害することが可能である式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。式(I)の化合物の阻害性は、本明細書に述べられる試験手順を使用して示され得る。
一態様では、本開示は、ATRキナーゼを阻害することが可能である式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。式(I)の化合物の阻害性は、本明細書に述べられる試験手順を使用して示され得る。
したがって、式(I)の化合物は、ATRキナーゼにより媒介される、対象における状態または疾患の処置(治療的または予防的)に使用され得る。
本明細書において使用される場合、「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を指す。非ヒト動物の例には、全脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類(特に高等霊長類)、イヌ、齧歯動物(例えば、マウスまたはラット)、モルモット、ネコなどの哺乳動物および鳥類、両生類、爬虫類などの非哺乳動物が挙げられる。好ましい実施形態では、対象はヒトである。別の実施形態では、対象は、実験動物または疾患モデルとして好適な動物である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は抗腫瘍剤として使用できる。一部の実施形態では、式(I)の化合物は、固形および/または液性腫瘍疾患の抑制および/または処置において、抗増殖剤、アポトーシス剤、および/または抗浸潤剤として使用できる。ある特定の実施形態では、式(I)の化合物は、ATRの阻害に感受性がある腫瘍の予防または処置に有用である。ある特定の実施形態では、式(I)の化合物は、ATRにより単独にまたは一部分媒介される腫瘍の予防または処置に有用である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、がんなどの悪性疾患を含む増殖性疾患ならびに炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または心血管疾患などの非悪性疾患の処置に有用である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、例えば、白血病、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(マントル細胞リンパ腫を含む)などのリンパ腫、および骨髄異形成症候群などの血液系悪性腫瘍、ならびに、また、乳がん、肺がん(非小細胞肺がん(NSCL)、小細胞肺がん(SCLC)、扁平上皮がん)、子宮内膜がん、グリオーマ、胚芽異形成神経上皮腫瘍、多形膠芽細胞腫、混合性神経膠腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、および奇形腫などの中枢神経系の腫瘍、胃がん、食道〔oesophagal〕がん、肝細胞(肝臓)癌、胆管癌、結腸および直腸がん、小腸のがん、膵臓がんなどの消化管のがん、メラノーマ(特に転移性メラノーマ)などの皮膚のがん、甲状腺がん、頭頸部のがん、ならびに唾液腺、前立腺、精巣、卵巣、子宮頸部、子宮、外陰部、膀胱、腎臓(腎細胞がん、明細胞および腎オンコサイトーマを含む)のがん、扁平上皮がん、骨肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、カポジ肉腫などの肉腫、ならびに横紋筋肉腫および神経芽細胞腫などの小児がんなどの固形腫瘍およびそれらの転移などであるがこれらに限定されないがんの処置に有用である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、例えば、アレルギー、アルツハイマー病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、喘息、アテローム性動脈硬化、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、慢性特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、皮膚筋炎、1型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群(ならびに関連する糸球体腎炎および肺出血)、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、紅斑性狼蒼、限局性強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、パーキンソン病、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、統合失調症、敗血症ショック、強皮症、シェーグレン病、全身性エリテマトーデス(および関連する糸球体腎炎)、側頭動脈炎、組織移植片拒絶、および移植された臓器の超急性拒絶、血管炎(ANCA関連および他の血管炎)、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症などであるがこれらに限定されない自己免疫および/または炎症性疾患の処置に有用である。
本明細書において使用される場合、「療法」という用語は、疾患の症状の1つ、いくつか、もしくはすべてを完全もしくは一部分和らげるか、または根源的な病状を正すか、もしくは補い、それにより有益もしくは所望の臨床結果を達成するために疾患に対処するという、その通常の意味を有するものとする。本開示の目的には、有益または所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の減弱、疾患の安定した(すなわち悪化しない)状態、疾患進行の遅延または緩徐化、病状の改善または軽減、および寛解(部分的であろうと全体であろうと)が挙げられるが、これらに限定されない。「療法」は、それを受けない場合の期待される生存期間と比べて長い生存期間も意味し得る。療法を必要とする人々には、状態または疾患を既に有する人々ならびに状態もしくは疾患を有する傾向がある人々または状態もしくは疾患が予防されるべき人々が挙げられる。「療法」という用語は、そうでないという具体的な指示がない限り予防も包含する。「治療的」および「治療上」という用語は、対応する方法で解釈されるべきである。
本明細書において使用される場合、「予防」または「予防的」という用語は、その通常の意味を有するものとし、疾患の発生を防ぐ一次予防および疾患が既に発生し、患者が一時的または永久に疾患の増悪もしくは悪化または疾患と関連する新たな症状の発症から守られる二次予防を含む。
「処置」という用語は、「療法」と同義に使用される。同様に、「処置する」という用語は、「療法を利用すること」とみなすことができ、この場合、「療法」は本明細書に定義される通りである。
さらなる態様では、本開示は、療法に使用するための、例えば、ATRキナーゼと関連する療法に使用するための、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんを処置するための医薬の製造における、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様では、本開示は、がんを処置するための医薬の製造における、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、がんの処置に使用するための、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、他の生物学的な活性成分(第2の、および異なる抗新生物剤などがあるがこれらに限定されない)および非薬物療法(手術または放射線処置などがあるがこれらに限定されない)とさらに組み合わせて使用できる。例えば、式(I)の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、または非薬物療法、好ましくは式(I)の化合物の作用を増大させることが可能である化合物と組み合わせて使用できる。式(I)の化合物は、他の療法と同時にも(単一の調合物または別な調合物として)、連続的にも投与できる。一般に、併用療法は、療法の単一のサイクルまたはコースの間に2種以上の薬物/処置の投与を想定する。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、腫瘍学の分野の広範囲の治療的処置を包含する従来の化学療法剤の1種または複数と組み合わせて使用される。これらの薬剤は、腫瘍を縮小させ、手術後に残された残存がん細胞を破壊し、寛解を誘導し、寛解を維持し、かつ/またはがんもしくはその処置に関連する症状を緩和する目的で、疾患の種々のステージで投与される。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、種々の病状に関与するプロテインキナーゼを調節する1種または複数の標的化抗がん剤と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、非キナーゼ生物学的標的、経路、またはプロセスを調節する1種または複数の標的化抗がん剤と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、遺伝子治療、RNAiがん療法、化学保護剤〔chemoprotective agents〕(例えば、アミフォスチン〔amfostine〕、メスナ、およびデクスラゾキサン)、薬物抗体コンジュゲート(例えば、ブレンツキシマブベドチン、イブリツモマブチウキセタン〔tioxetan〕)、インターロイキン-2、がんワクチン(例えば、シプリューセル-T)またはモノクローナル抗体(例えば、ベバシズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブなど)などのがん免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない他の抗がん剤の1種または複数と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、NSAID、非特異的およびCOX-2特異的シクロオキシゲナーゼ〔cyclooxgenase〕酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子(TNF)受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤、およびメトトレキサートを含むがこれらに限定されない1種または複数の抗炎症剤と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、放射線療法または手術と組み合わせて使用される。放射線は、通常、体内で(がん部位の近くへの放射性物質の移植)または光子(X線またはガンマ線)もしくは粒子放射線を利用する機械から、外部から送達される。併用療法が放射線処置をさらに含む場合、放射線処置は、治療剤と放射線処置の組合せの共同作用〔co-action〕から得られる有益な効果が達成される限り、任意の好適な時間で実施され得る。
したがって、さらなる態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるATRキナーゼと関連する疾患を処置する方法であって、有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
説明の目的で、以下の実施例が含まれる。しかし、これらの実施例が本開示を限定せず、本開示を実施する方法を示唆することのみが意図されることが理解されるべきである。当業者は、記載される化学反応が、いくつかの本開示の他の化合物を調製するように容易に適応され得て、本開示の化合物を調製する代替方法が本開示の範囲内にあると見なされることを認識するだろう。例えば、本開示による例示されていない化合物の合成は、当業者にとって明らかな改変により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当該技術分野に公知である他の好適な試薬およびビルディングブロックを使用することにより、かつ/または反応条件の定型的な改変を行うことにより、首尾よく実施され得る。あるいは、本明細書に開示されるか、または当該技術分野に公知である他の反応は、本開示の他の化合物を調製する適用性を有すると認識されるだろう。
[実施例1]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
DME(60mL)およびH2O(12mL)の共溶媒中の3-ブロモ-5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1.0g、3.74mmol)、1-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.78g、3.74mmol)、Pd(PPh3)4(0.22g、0.18mmol)およびNa2CO3(0.79g、7.49mmol)の混合物を、60℃で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、次いでEA(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(187mg、収率:16%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 312 [M+H]+.
n-BuOH(2mL)中の5-{3-ブロモ-5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール(167mg、0.53mmol)および(3R)-3-メチルモルホリン(486mg、4.80mmol)の混合物を、マイクロ波照射下、145℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(148mg、収率:73%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 377 [M+H]+.
ステップ3. (3R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
ジオキサン(5mL)およびH2O(1mL)の共溶媒中の(3R)-4-[3-ブロモ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(128mg、0.33mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(188mg、0.67mmol)、Pd(PPh3)4(39mg、0.03mmol)およびK2CO3(117mg、0.84mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、次いでEA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:2、V/V)により精製して、所望の生成物(59mg、収率:38%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 449 [M+H]+.
HCl溶液(ジオキサン中4M、3mL)中の(3R)-3-メチル-4-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]モルホリン(59mg、0.13mmol)の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(44.2mg、収率:92%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例2]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
ジオキサン(3mL)およびH2O(0.6mL)の共溶媒中の(3R)-4-[3-ブロモ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(100mg、0.26mmol)、tert-ブチル4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(155mg、0.53mmol)、Pd(PPh3)4(30mg、0.02mmol)およびK2CO3(91mg、0.66mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、次いでEA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(34.5mg、収率:36%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例3]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
ジオキサン(2mL)およびH2O(0.4mL)の共溶媒中の(3R)-4-[3-ブロモ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(100mg、0.26mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(65.2mg、0.53mmol)、Pd(PPh3)4(30mg、0.02mmol)およびK2CO3(91mg、0.66mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、次いでDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(34.0mg、収率:34%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 376 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.5H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.59-4.58 (m, 1H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例4]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピロール-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピロール-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
ステップ1. tert-ブチル(R)-2-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピロール-1-カルボキシレート
ジオキサン(4mL)およびH2O(0.8mL)の共溶媒中の(3R)-4-[3-ブロモ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(120mg、0.31mmol)、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル)ボロン酸(134mg、0.64mmol)、Pd(PPh3)4(36mg、0.03mmol)およびK2CO3(109mg、0.79mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、次いでEA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:2、V/V)により精製して、所望の生成物(79mg、収率:53%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 464 [M+H]+.
DCM(3mL)中のtert-ブチル2-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-1H-ピロール-1-カルボキシレート(40mg、0.08mmol)の溶液に、TFA(0.6mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(13.2mg、収率:42%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 364 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.71 (m, 3H), 6.52 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例5]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
0℃のDMF(20mL)中のメチル2-メタンスルホニルアセテート(0.60g、3.93mmol)の溶液に、NaH(0.22g、5.62mmol)を少量ずつ添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでDMF(2mL)中の3-ブロモ-5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1g、3.75mmol)の溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(1g、収率:69%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 382/384 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (s, 4H).
n-BuOH(15mL)中のメチル2-(3-ブロモ-5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)-2-(メチルスルホニル)アセテート(500mg、1.31mmol)の溶液に、(3R)-3-メチルモルホリン(1.19g、11.76mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、145℃で1時間撹拌した。反応混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(280mg、収率:77%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 389/391 [M+H]+.
トルエン(10mL)中の(R)-4-(3-ブロモ-7-((メチルスルホニル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(200mg、0.51mmol)の溶液に、1,2-ジブロモエタン(0.11mL、1.28mmol)、NaOH(H2O中10M、0.51mL、5.14mmol)およびTBAB(32mg、0.10mmol)を連続的に添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(170mg、収率:79%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 415/417 [M+H]+.
ステップ4. (3R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
ジオキサン(10mL)およびH2O(2mL)の共溶媒中の(R)-4-(3-ブロモ-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(170mg、0.41mmol)および1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(227.7mg、0.82mmol)の溶液に、K2CO3(141.4mg、1.02mmol)およびPd(PPh3)4(47.28mg、0.041mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で6時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(150mg、収率:75%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 487 [M+H]+.
DCM(3mL)中の(3R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン(120mg、0.25mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、3mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(35mg、収率:35%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (d, J = 87.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.66(dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 11.2 Hz, 3H).
[実施例6]
(R)-4-(7-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(R)-4-(7-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
ジオキサン(50mL)およびH2O(10mL)の共溶媒中の3-ブロモ-5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(0.46mL、3.75mmol)および(2-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(2.20g、7.49mmol)の溶液に、K2CO3(1.29g、9.37mmol)およびPd(PPh3)4(0.43g、0.38mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。反応物をEA(60mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(650mg、収率:53%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 327/329 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (ddd, J = 9.4, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.61 (s, 1H).
n-BuOH(10mL)中の3-ブロモ-5-クロロ-7-(2-フルオロピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(300mg、0.92mmol)の溶液に、(3R)-3-メチルモルホリン(833.8mg、8.24mmol)を添加した。反応物をマイクロ波照射下、145℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(60mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(280mg、収率:78%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 392/394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (dt, J = 20.7, 10.4 Hz, 1H), 8.33 (ddd, J = 9.4, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.1, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J =14.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.76 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ステップ3. (3R)-4-(7-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
ジオキサン(10mL)およびH2O(2mL)の共溶媒中の(R)-4-(3-ブロモ-7-(2-フルオロピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(140mg、0.36mmol)および1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(198.6mg、0.71mmol)の溶液に、K2CO3(123.3mg、0.89mmol)およびPd(Phh3)4(41.2mg、0.04mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(120mg、収率:72%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 464 [M+H]+.
HCl溶液(ジオキサン中4M、3mL)中の(3R)-4-(7-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(120mg、0.26mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:20%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (dd,J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J = 9.4, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 7.1, 4.9, 1.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.26 (d, J =12.7 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (dd, J = 4.9, 1.0 Hz, 1H), 8.28 (ddd, J = 9.3, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J =11.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.40 (td, J = 12.9, 3.8 Hz,1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
[実施例7]
イミノ(メチル)(1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノンの合成
イミノ(メチル)(1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノンの合成
-60℃のTHF(30mL)中のエチル2-(メチルスルファニル)アセテート(1g、7.49mmol)の溶液に、LDA(THF中2M、4.68mL、9.37mmol)を滴下添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌し、次いでTHF(2mL)中の3-ブロモ-5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1g、3.75mmol)の溶液を滴下添加した。得られた混合物を-60℃でさらに1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いでEA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1、V/V)により精製して、所望の生成物(1.2g、収率:87%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 364/396 [M+H]+.
THF(40mL)およびH2O(12mL)の共溶媒中のエチル2-(3-ブロモ-5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)-2-(メチルチオ)アセテート(1.2g、3.29mmol)の溶液に、NaOH(0.39g、9.87mmol)を添加した。混合物を60℃で30分間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1、V/V)により精製して、所望の生成物(670mg、収率:69%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 292/294 [M+H]+.
n-BuOH(10mL)中の3-ブロモ-5-クロロ-7-((メチルチオ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(670mg、2.29mmol)の溶液に、(3R)-3-メチルモルホリン(2.08g、20.61mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、145℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(730mg、収率:89%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 357/359 [M+H]+.
MeOH(25mL)およびH2O(5mL)の共溶媒中の(R)-4-(3-ブロモ-7-((メチルチオ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(730mg、2.04mmol)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(437.0mg、2.04mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をDCM(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1、V/V)により精製して、所望の生成物(680mg、収率:89%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 373/375 [M+H]+.
DCM(30mL)中の(3R)-4-(3-ブロモ-7-((メチルスルフィニル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(680mg、1.82mmol)およびトリフルオロアセトアミド(411.8mg、3.64mmol)の溶液に、MgO(293.6mg、7.28mmol)、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(880.1mg、2.73mmol)および酢酸ロジウム(12.7mg、0.046mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(500mg、収率:56%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 484/486 [M+H]+.
トルエン(20mL)中のN-[({3-ブロモ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}メチル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(400mg、0.83mmol)の溶液に、1,2-ジブロモエタン(388mg、2.07mmol)、NaOH(H2O中10M、0.83mL、8.26mmol)およびTBAB(54mg、0.17mmol)を添加した。混合物を60℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(140mg、収率:40%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 414/416 [M+H]+.
ステップ7. イミノ(メチル)(1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノン
DME(5mL)中の(1-(3-ブロモ-5-((R)-3-メチルモルホリノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)シクロプロピル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン(130mg、0.31mmol)および1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(174.6mg、0.62mmol)の溶液に、K2CO3(107.8mg、0.78mmol)およびPd(dppf)Cl2(22.96mg、0.031mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(45mg、収率:29%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+.
DCM(2mL)中のイミノ(メチル)(1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノン(40mg、0.08mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、ジアステレオマー(20mg)を得、これをSFC(キラルカラムOJ-H 4.6×250mm、5μm;ポンプA:SF CO2、ポンプB:MeOH+0.05%DEA、5%~40%、8.5分)によりさらに分離して、(R)-イミノ(メチル)(1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノン(0.8mg、収率:2.4%)および(S)-イミノ(メチル)(1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)シクロプロピル)-λ6-スルファノン(2.5mg、収率:7.5%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 402 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.57 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.01 (dd,J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.66 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.52 (dd,J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.79 (dtd,J = 14.9, 10.4, 4.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.27 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例8]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピロール-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピロール-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
ステップ1. Tert-ブチル(R)-2-(5-(3-メチルモルホリノ)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピロール-1-カルボキシレート
ジオキサン(5mL)およびH2O(1mL)の共溶媒中の(3R)-4-[3-ブロモ-7-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(128mg、0.30mmol)、{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-1H-ピロール-2-イル}ボロン酸(130mg、0.62mmol)、Pd(PPh3)4(35.6mg、0.03mmol)およびK2CO3(107mg、0.77mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(71mg、収率:45%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 502 [M+H]+.
DCM(5mL)中のtert-ブチル2-[7-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-1H-ピロール-1-カルボキシレート(71mg、0.14mmol)の溶液に、TFA(2mL)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(32mg、収率:56%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 402 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 6.08 (m,6.09-6.07, 2.6 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m,, 1H), 4.22 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.88 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例9]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピロール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピロール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
ステップ1. (R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
DME(3mL)およびH2O(0.6mL)の共溶媒中の(3R)-4-[3-ブロモ-7-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(100mg、0.24mmol)、3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1H-ピロール(168mg、0.48mmol)、Pd(PPh3)4(27.8mg、0.024mmol)およびNa2CO3(76mg、0.72mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(49mg、収率:36%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 558 [M+H]+.
THF(5mL)中の(3R)-4-[7-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)-3-{1-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1H-ピロール-3-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(44mg、0.07mmol)およびTBAF(THF中1.0M、0.15mL)の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(14.7mg、収率:46%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 402 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.87 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例10]
(R)-4-(3,7-ジ(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(R)-4-(3,7-ジ(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
DME(20mL)およびH2O(4mL)の共溶媒中の3-ブロモ-5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(400mg、1.49mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(420mg、1.51mmol)、Pd(PPh3)4(87mg、0.075mmol)およびNa2CO3(320mg、3.01mmol)の混合物を、N2雰囲気下、60℃で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=10:1、V/V)により精製して、所望の生成物(376mg、収率:65%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 382/384 [M+H]+.
n-BuOH(3mL)中の5-{3-ブロモ-5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール(100mg、0.26mmol)および(3R)-3-メチルモルホリン(238mg、2.35mmol)の混合物を、マイクロ波照射下、145℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(66mg、収率:69%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 363/365 [M+H]+.
THF(5mL)中の(3R)-4-[3-ブロモ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(60mg、0.16mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(64mg、0.76mmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸(6mg、0.03mmol)の混合物を、70℃で5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(72mg、収率:97%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 447 [M+H]+.
DME(3mL)およびH2O(0.6mL)の共溶媒中の(3R)-4-{3-ブロモ-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(72mg、0.16mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(89.7mg、0.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.7mg、0.016mmol)およびK2CO3(55.5mg、0.40mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(47mg、収率:67%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 519 [M+H]+.
DCM(3mL)中の(3R)-4-{3,7-ビス[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(38mg、0.07mmol)およびTFA(1.0mL)の混合物を、室温で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(10mg、収率:38%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 351 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H),7.99 (s, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.26 (s, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例11]
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
ステップ1. (R)-tert-ブチル3-メチル-5-(5-(3-メチルモルホリノ)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
DME(3mL)およびH2O(0.6mL)の共溶媒中の(3R)-4-[3-ブロモ-7-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(81mg、0.19mmol)、{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル}ボロン酸(88mg、0.38mmol)、PdCl2(dppf)(14mg、0.02mmol)およびK2CO3(67mg、0.48mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(41mg、収率:40%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 517 [M+H]+.
DCM(3mL)中の(R)-tert-ブチル5-[7-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(37mg、0.07mmol)およびTFA(0.6mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(10mg、収率:33%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 417 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.32 (d, J = 53.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 36.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 40.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 14.7, 13.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.23 (d, J = 27.4 Hz, 3H), 1.87 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例12]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
ステップ1. (3R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
DME(5mL)中の(R)-4-(3-ブロモ-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(100mg、0.24mmol)の溶液に、[1-(オキサン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(127.3mg、0.48mmol)、K2CO3(0.36mL、0.72mmol)およびPd(dppf)Cl2(17.63mg、0.024mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取TLC(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(45mg、収率:33%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 555 [M+H]+.
ステップ2. (R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
DCM(2mL)中の(3R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン(45mg、0.08mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:52%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 471 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.29 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H),3.51 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例13]
(R)-4-(3-(3-クロロ-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(R)-4-(3-(3-クロロ-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
ステップ1. (R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
DME(5mL)およびH2O(0.5mL)の共溶媒中の(3S)-4-[3-ブロモ-7-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(100mg、0.25mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(250mg、1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(17.5mg、0.025mmol)およびK2CO3(165mg、1.2mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で6時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(50mg、収率:45%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 437 [M+H]+.
ステップ2. (R)-4-(3-(3-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
DME(4mL)中の(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン(97mg、0.21mmol)、3-クロロ-5-ヨード-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール(150mg、0.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg、0.02mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.26mL、0.52mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で10時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(63mg、収率:52%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 567 [M+H]+.
TBAF(THF中1.0M、3mL)中の(3S)-4-[3-(3-クロロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(34mg、0.06mmol)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:2、V/V)により精製して、粗製物(45mg)を得、これを分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)によりさらに精製して、所望の生成物(20mg、収率:76%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 437 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.33 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 11.8, 6.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 1.70 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例14]
(R)-3-メチル-4-(3-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(3-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
ステップ1. エチル(3R)-3-メチル-4-(3-(4-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
DME(10mL)中の(R)-4-(3-ブロモ-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(100mg、0.24mmol)の溶液に、4-メチル-1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(140.7mg、0.48mmol)、K2CO3(H2O中2M、0.36mL、0.72mmol)およびPd(dppf)Cl2(17.6mg、0.02mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(50mg、収率:41%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 501 [M+H]+.
DCM(1mL)中のエチル(3R)-3-メチル-4-(3-(4-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン(50mg、0.1mmol)の混合物に、HCl溶液(ジオキサン中4M、1mL)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(15mg、収率:36%)を得た。LC-MS (ESI) m/z: 417 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.46 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例15]
(3R)-3-メチル-4-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]モルホリンの合成
(3R)-3-メチル-4-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]モルホリンの合成
DME(15mL)中の3-ブロモ-5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(400mg、1.50mmol)、1-メチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(311.8mg、1.50mmol)、Pd(PPh3)4(173.2mg、0.15mmol)およびNa2CO3(H2O中2M、1.5mL、2.99mmol)の混合物を、N2雰囲気下、60℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1、V/V)により精製して、所望の生成物(400mg、収率:85%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 312/314 [M+H]+.
NMP(3mL)中の4-{3-ブロモ-5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール(200mg、0.64mmol)および(3R)-3-メチルモルホリン(194.2mg、1.92mmol)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(200mg、収率:82%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 377/379 [M+H]+.
ステップ3. (3R)-3-メチル-4-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]モルホリン
DME(5mL)およびH2O(1mL)の共溶媒中の(3R)-4-[3-ブロモ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(200mg、0.53mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(221.2mg、0.80mmol)、K2CO3(183.2mg、1.33mmol)およびPd(dppf)Cl2(38.8mg、0.05mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(120mg、収率:50%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 449 [M+H]+ .
DCM(4mL)中の(3R)-3-メチル-4-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]モルホリン(100mg、0.22mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、1.5mL)を添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(40mg、収率:49%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.9, 3.5 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例16]
(R)-3-メチル-4-(7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
DME(15mL)中の3-ブロモ-5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(400mg、1.50mmol)、(4-メタンスルホニルフェニル)ボロン酸(300mg、1.50mmol)、Pd(PPh3)4(173.2mg、0.15mmol)およびNa2CO3(H2O中2M、1.50mL、2.99mmol)の懸濁液を、N2雰囲気下、60℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1、V/V)により精製して、所望の生成物(350mg、収率:60%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 386/388 [M+H]+.
NMP(3mL)中の3-ブロモ-5-クロロ-7-(4-メタンスルホニルフェニル)ピラゾロ[1,5a]ピリミジン(200mg、0.52mmol)および(3R)-3-メチルモルホリン(157mg、1.55mmol)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(180mg、収率:77%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 451/453 [M+H]+.
ステップ3. (3R)-3-メチル-4-(7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
DME(5mL)中の(R)-4-(3-ブロモ-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリ-ミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(60mg、0.15mmol)および1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(86.3mg、0.31mmol)の溶液に、K2CO3(54mg、0.39mmol)およびPd(PPh3)4(18mg、0.02mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(25mg、収率:35%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 523 [M+H]+.
DCM(2mL)中の(3R)-3-メチル-4-(7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン(40mg、0.08mmol)の混合物に、HCl(ジオキサン中4M、2mL)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:59%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 439 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 4H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J =11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 12.0, 3.1 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例17]
(R)-3-メチル-4-(7-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
CH3CN(12mL)およびH2O(12mL)中の5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(940mg、5.0mmol)および1-メタンスルホニルピペラジン(821mg、5.0mmol)の溶液に、KHCO3(1.0g、10.0mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1、V/V)により精製して、所望の生成物(1.45g、収率:92%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 316 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 4H), 3.53 - 3.49 (m, 4H), 2.86 (s, 3H).
NMP(3mL)中の1-{5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-メタンスルホニルピペラジン(205mg、0.65mmol)および(3R)-3-メチルモルホリン(197mg、1.95mmol)の溶液に、KHCO3(292mg、2.92mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=6:1、V/V)により精製して、所望の生成物(150mg、収率:61%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 18.3, 7.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 4H), 3.57 (dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.30 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
CH3CN(10mL)中の(3R)-4-[7-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(140mg、0.37mmol)の溶液に、NIS(91mg、0.41mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで飽和Na2S2O3溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=6:1、V/V)により精製して、所望の生成物(160mg、収率:86%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 507 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 4H), 3.58 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.32 (dd, J = 12.9, 9.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ4. (3R)-3-メチル-4-(7-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン
ジオキサン(10mL)およびH2O(2mL)の共溶媒中の(3R)-4-[3-ヨード-7-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリ-ミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(163mg、0.32mmol)、1-(オキサン-2-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(134mg、0.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg、0.03mmol)およびK2CO3(111mg、0.81mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(120mg、収率:70%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 531 [M+H]+.
DCM(4mL)中の(3R)-3-メチル-4-(7-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリン(120mg、0.23mmol)の混合物に、HCl溶液(ジオキサン中4M、4mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、20~95%、0.1%HCOOH含有H2O中アセトニトリル)により精製して、所望の生成物(25.2mg、収率:25%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 447 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.81 - 12.47 (m, 1H), 8.43 - 8.05 (m, 1H), 7.81 - 7.36 (m, 1H), 6.89 - 6.56 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 6H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 4H), 3.21 (td, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例18]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)モルホリンの合成
ステップ1. tert-ブチル(R)-3-メチル-5-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
ジオキサン(5mL)およびH2O(1mL)の共溶媒中の(3R)-4-[3-ブロモ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(102mg、0.27mmol)、{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル}ボロン酸(79mg、0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg、0.027mmol)およびK2CO3(93mg、0.68mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1、V/V)により精製して、所望の生成物(102mg、収率:78%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 479 [M+H]+.
DCM(3mL)中のtert-ブチル3-メチル-5-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(102mg、0.21mmol)の混合物に、HCl溶液(ジオキサン中4M、3mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、20~95%、0.1%HCOOH含有H2O中アセトニトリル)により精製して、所望の生成物(18.2mg、収率:23%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.25 (br, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例19]
(R)-4-(3-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(R)-4-(3-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
ステップ1. (3R)-4-(3-(3-シクロプロピル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
DME(5mL)中の(3R)-4-[3-ブロモ-7-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(100mg、0.24mmol)および[3-シクロプロピル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(142.1mg、0.60mmol)の溶液に、K2CO3(H2O中2M、0.36mL、0.72mmol)およびPd(dppf)Cl2(17.62mg、0.024mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(60mg、収率:47%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 527 [M+H]+.
DCM(2mL)中の(3R)-4-(3-(3-シクロプロピル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(60mg、0.11mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、20~95%、0.1%HCOOH含有H2O中アセトニトリル)により精製して、所望の生成物(30mg、収率:59%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.39 (d,J = 39.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.79 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 11.5, 2.9 Hz, 1H),3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.88 (dd,J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 1.64 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 1.26 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.69 (s, 2H).
[実施例20]
(R)-N-メチル-N-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)メタンスルホンアミドの合成
(R)-N-メチル-N-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)メタンスルホンアミドの合成
MeCN(4mL)中の5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(400mg、2.13mmol)の溶液に、CH3NH2・HCl(215.5mg、3.19mmol)およびK2CO3(882.1mg、6.38mmol)を添加した。混合物を80℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(380mg、収率:98%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 183 [M+H]+
.
NMP(3mL)中の5-クロロ-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(150mg、0.82mmol)の溶液に、(3R)-3-メチルモルホリン(249.3mg、2.46mmol)およびK2CO3(227.1mg、1.64mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、200℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(125mg、収率:55%)を得た。LCMS m/z 248 [M+H]+
.
MeCN(6mL)中のN-メチル-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(175mg、0.71mmol)の溶液に、1-ヨードピロリジン〔Iodpyrrolidin〕-2,5-ジオンアミン〔dionamine〕(122.4mg、0.71mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで飽和Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(200mg、収率:75%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+.
ジオキサン(5mL)およびH2O(1mL)の共溶媒中の(R)-3-ヨード-N-メチル-5-(3-メチルモルホリノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(180mg、0.48mmol)の溶液に、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(335.4mg、1.21mmol)、K2CO3(133.3mg、0.97mmol)およびPd(dppf)Cl2(70.6mg、0.10mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(70mg、収率:36%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 398 [M+H]+
.
ステップ5. N-メチル-N-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)メタンスルホンアミド
-78℃のTHF(2mL)中のN-メチル-5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(53mg、0.13mmol)の溶液に、LDA(THF中2M、0.2mL、0.40mmol)を滴下添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いでTHF(0.5mL)中のメタンスルホニルクロリド(0.03mL、0.33mmol)の溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(38mg、収率:59%)を得た。LC/MS (ESI) (m/z):476 [M+H]+.
HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)中のN-メチル-N-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)メタンスルホンアミド(50mg、0.11mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(10.6mg、収率:25%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.75 (d, J = 81.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.21 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例21]
(R)-3-メチル-4-(8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリンの合成
CHCl3(50mL)中の8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(1.1g、4.73mmol)およびAIBN(80mg、0.47mmol)の溶液に、NBS(1.68g、9.46mmol)を少量ずつ添加した。混合物を80℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=10:1、V/V)により精製して、所望の生成物(580mg、収率:39%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 310/312/ 314 [M+H]+.
DME(10mL)中の3,8-ジブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(350mg、1.12mmol)、1-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(468mg、2.25mmol)およびNa2CO3(H2O中2M、1.7mL、3.38mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(130mg、0.11mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、90℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(250mg、収率:71%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 312/ 314 [M+H]+.
DMSO(17mL)中の3-ブロモ-6-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(170mg、0.54mmol)およびKF(158mg、2.72mmol)の溶液に、(3R)-3-メチルモルホリン(550mg、5.44mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、180℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(60mL)で希釈し、次いで水(20mL×3)およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(65mg、収率:32%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 377/379 [M+H]+.
ステップ4. (3R)-3-メチル-4-(8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリン
ジオキサン(3mL)およびH2O(0.6mL)の共溶媒中の(R)-4-(3-ブロモ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリ-ダジン-6-イル)-3-メチルモルホリン(65mg、0.17mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(96mg、0.35mmol)、K2CO3(71mg、0.52mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(20mg、0.02mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(60mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(55mg、収率:71%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 449 [M+H]+.
HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)中の(3R)-3-メチル-4-(8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリン(55mg、0.12mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(6mg、収率:13%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.31 (d, J = 114.0 Hz, 1H), 8.15 - 7.64 (m, 3H), 7.32 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 11.6, 7.0 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例22]
(R)-3-メチル-4-(8-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(8-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリンの合成
0℃のDMF(10mL)中のメチル2-メタンスルホニルアセテート(340mg、2.24mmol)の溶液に、NaH(60%、149mg、3.73mmol)を少量ずつ添加した。混合物を0℃で20分間撹拌し、次いでDMF(1mL)中の3,8-ジブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(580mg、1.86mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いでEA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=10:1、V/V)により精製して、所望の生成物(680mg、収率:95%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 382/384 [M+H]+.
NMP(5mL)中のメチル2-{3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}-2-メタンスルホニルアセテート(300mg、0.784mmol)および(3R)-3-メチルモルホリン(397mg、3.92mmol)の溶液に、KF(91mg、1.57mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、180℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(110mg、収率:36%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 389/ 391[M+H]+.
トルエン(8mL)中の(R)-4-(3-ブロモ-8-((メチルスルホニル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-メチルモルホリン(110mg、0.28mmol)、1,2-ジブロモエタン(0.06mL、0.71mmol)およびTBAB(18mg、0.06mmol)の溶液に、NaOH(H2O中10M、0.28mL、2.83mmol)を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(50mg、収率:43%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 415/417 [M+H]+.
ステップ4. (3R)-3-メチル-4-(8-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリン
ジオキサン(3mL)およびH2O(0.6mL)の共溶媒中の(R)-4-(3-ブロモ-8-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-メチルモルホリン(50mg、0.12mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(67mg、0.24mmol)、K2CO3(50mg、0.36mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(14mg、0.012mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(55mg、収率:94%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 487 [M+H]+.
HCl溶液(ジオキサン中4M、3mL)中の(3R)-3-メチル-4-(8-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリン(55mg、0.11mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(4.8mg、収率:11%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 7.99 (t, J = 71.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 19.6, 13.7, 7.6 Hz, 3H), 3.58 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.81 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例23]
(R)-3-メチル-4-(8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)モルホリンの合成
ジオキサン(2.5mL)およびH2O(0.5mL)の共溶媒中の(R)-4-(3-ブロモ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-メチルモルホリン(50mg、0.13mmol)、{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル}ボロン酸(60mg、0.27mmol)、K2CO3(55mg、0.40mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(5mg、0.01mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDCM(2mL)に溶解し、次いでHCl溶液(ジオキサン中4M、1mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(6mg、収率:12%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例24]
(R)-3-メチル-4-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)モルホリンの合成
DMF(20mL)中のエチル5-アミノ-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(2.5g、16.11mmol)およびCs2CO3(10.5g、32.22mmol)の懸濁液に、エチル(2Z)-3-エトキシブタ-2-エノエート(3.06g、19.34mmol)を添加した。混合物を120℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(40mL)で希釈し、次いで濾過した。次いで、濾過ケーキをDCMおよびMeOH(4:1、40mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物(3.17g)を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC/MS (ESI): m/z 222 [M+H]+.
POCl3(30mL)中のエチル2-ヒドロキシ-4-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(3.1g、14.01mmol)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物をDCM(40mL)で希釈し、次いで飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(2.52g、収率:65%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 240 [M+H]+.
CCl4(50mL)中のエチル2-クロロ-4-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(2.5g、10.43mmol)およびAIBN(170mg、1.04mmol)の溶液に、NBS(4.3g、24.0mmol)を添加した。混合物を90℃で8時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(2.75g、収率:66%)を得た。LC/MS(ESI): m/z 396/398/400 [M+H]+.
-60℃のDMF(15mL)中のエチル6-ブロモ-4-(ブロモメチル)-2-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(1g、2.52mmol)の溶液に、メタンスルホニルナトリウム(0.26g、2.52mmol)を添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(850mg、収率:85%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 396/398 [M+H]+.
MeCN(15mL)中のエチル6-ブロモ-2-クロロ-4-(メタンスルホニルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(850mg、2.14mmol)の溶液に、(3R)-3-メチルモルホリン(650mg、6.43mmol)を添加した。混合物を80℃で1.5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(827mg、収率:84%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 461/463 [M+H]+.
THF(8mL)中のエチル(R)-6-ブロモ-2-(3-メチルモルホリノ)-4-((メチルスルホニル)メチル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(820mg、1.78mmol)の溶液に、Pd/C(10%、200mg)を添加した。混合物をH2雰囲気下、室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(570mg、収率:84%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 383 [M+H]+.
トルエン(10mL)中のエチル(R)-2-(3-メチルモルホリノ)-4-((メチルスルホニル)メチル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(300mg、0.78mmol)、1,2-ジブロモエタン(0.17mL、1.96mmol)およびTBAB(51mg、0.16mmol)の溶液に、NaOH(H2O中10M、0.78mL、7.84mmol)を添加した。混合物を60℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCM(50mL)で希釈し、次いでHCl溶液(1M)の添加によりPH=5に調整した。水層を分離し、次いでDCM(30mL×2)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1、V/V)により精製して、所望の生成物(298mg、収率:99%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H]+.
MeOH(8mL)およびH2O(2mL)の共溶媒中の(R)-2-(3-メチルモルホリノ)-4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-カルボン酸(298mg、0.78mmol)の溶液に、NaOH(94mg、2.35mmol)を添加した。混合物を60℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(130mg、収率:49%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 337 [M+H]+.
-70℃のTHF(8mL)中の(R)-3-メチル-4-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)モルホリン(130mg、0.386mmol)の溶液に、NBS(69mg、0.386mmol)を添加した。混合物を-70℃で30分間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、次いでDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(100mg、収率:62%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 415/417 [M+H]+.
ステップ10. (3R)-3-メチル-4-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-8-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)モルホリン
ジオキサン(10mL)およびH2O(2mL)の共溶媒中の(R)-4-(8-ブロモ-4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(100mg、0.24mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(134mg、0.48mmol)およびK2CO3(100mg、0.72mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(56mg、0.05mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(37mg、収率:32%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 488 [M+H]+.
HCl溶液(ジオキサン中4M、3mL)中の(3R)-3-メチル-4-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-8-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)モルホリン(35mg、0.07mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(6mg、収率:21%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.81 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例25]
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)モルホリンの合成
DMF(100mL)中のエチル5-アミノ-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(2.4g、15.47mmol)およびCs2CO3(15.1g、46.40mmol)の懸濁液に、1,3-ジエチルプロパンジオエート(4.95g、30.94mmol)を添加した。混合物を120℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をDCM(100mL)で希釈し、次いで濾過した。次いで、濾過ケーキをDCMおよびMeOH(4:1、40mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物(3.45g)を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC/MS (ESI): m/z 224 [M+H]+.
POCl3(40mL)中のエチル2,4-ジヒドロキシイミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(3.45g)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCM(100mL)で希釈し、次いで飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(1.05g、収率:26%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 260/262 [M+H]+.
MeCN(30mL)中のエチル2,4-ジクロロイミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(1.05g、4.04mmol)の溶液に、NaI(3.03g、20.19mmol)を添加した。混合物を80℃で8時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(60mL)で希釈し、次いで飽和Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(1.4g、収率:98%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 352 [M+H]+.
DME(30mL)中のエチル2-クロロ-4-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(1.4g、3.98mmol)、1-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.24g、5.97mmol)およびNa2CO3(H2O中2M、6mL、11.95mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(0.23g、0.199mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、40℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(60mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(415mg、収率:34%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 306 [M+H]+.
MeCN(10mL)中のエチル2-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(415mg、1.36mmol)の溶液に、(3R)-3-メチルモルホリン(412mg、4.07mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(447mg、収率:89%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 371 [M+H]+.
MeOH(9mL)およびH2O(3mL)の共溶媒中のエチル(R)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(447mg、1.21mmol)の溶液に、NaOH(145mg、3.62mmol)を添加した。混合物を50℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をHCl溶液(1N)の添加によりPH=5に調整し、次いでDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物(387mg、収率:94%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 343 [M+H]+.
DCM(10mL)中の(R)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-カルボン酸(380mg、1.11mmol)、HOBT(225mg、1.67mmol)、EDCI(319mg、1.66mmol)およびTEA(0.62mL、4.44mmol)の溶液に、メトキシ(メチル)アミン(0.111mL、1.44mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(60mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(427mg、収率:99%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 386 [M+H]+.
0℃のTHF(10mL)中の(R)-N-メトキシ-N-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-カルボキサミド(427mg、1.11mmol)の溶液に、CH3MgBr(2.5M、0.9mL、2.22mmol)を滴下添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いでEA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(335mg、収率:89%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 341 [M+H]+.
DMF-DMA(3mL、22.41mmol)中の(R)-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン-8-イル)エタン-1-オン(150mg、0.441mmol)の混合物を、120℃で48時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、黄色油状物(180mg)を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。黄色油状物をEtOH(3mL)に溶解し、次いでヒドラジン水和物(1mL)を添加した。混合物を75℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(60mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(11mg、収率:7%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例27]
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリンの合成
DMF(5mL)中の5,6-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン(300mg、1.82mmol)の溶液に、K2CO3(754.0mg、5.46mmol)および1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.50mL、3.64mmol)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(400mg、収率:77%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 285 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.79 (s, 2H).
DME(10mL)中の5,6-ジクロロ-2-(4-メトキシベンジル)ピリダジン-3(2H)-オン(200mg、0.70mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(291.9mg、1.40mmol)の溶液に、Na2CO3(H2O中2M、0.88mL、1.75mmol)およびPd(dppf)Cl2(51.3mg、0.07mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(110mg、収率:47%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 331 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 3H), 6.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
DMF(8mL)中の6-クロロ-2-(4-メトキシベンジル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(450mg、1.36mmol)の溶液に、Zn(CN)2(319.6mg、2.72mmol)、dppf(150.8mg、0.27mmol)およびPd2(dba)3(124.6mg、0.14mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下、120℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(200mg、収率:46%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+.
CH3CN(30mL)およびH2O(6mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル(660mg、2.05mmol)の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(4.1mL、8.22mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(350mg、収率:85%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 202 [M+H]+.
MeOH(20mL)中の4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル(350mg、1.74mmol)の溶液に、Pd/C(10%、35mg)および1滴の濃HClを添加した。混合物をH2雰囲気下、室温で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物(350mg、収率:98%)を得た。LC/MS (ESI) (m/z): 206 [M+H]+.
DCM(30mL)中の6-(アミノメチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(350mg、1.71mmol)およびTEA(0.95mL、6.82mmol)の溶液に、エチル2-クロロ-2-オキソアセテート(0.286mL、2.558mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(400mg、収率:77%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+.
1,2-ジクロロエタン(5mL)中のエチル2-(((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)メチル)アミノ)-2-オキソアセテート(250mg、0.82mmol)の溶液に、POCl3(0.46mL、4.91mmol)を滴下添加した。混合物を80℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をDCM(40mL)で希釈し、次いで飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1、V/V)により精製して、所望の生成物(200mg、収率:79%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H), 7.71 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.93 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.36 (t,J = 7.1 Hz, 3H).
NMP(10mL)中のエチル2-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキシレート(200mg、0.65mmol)の溶液に、(3R)-3-メチルモルホリン(264.7mg、2.62mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(80mg、収率:33%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+.
MeOH(3mL)およびH2O(1mL)の共溶媒中のエチル(R)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキシレート(200mg、0.54mmol)の溶液に、NaOH(64.8mg、1.62mmol)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をHCl溶液(1M)の添加によりpH=3に調整し、次いでEA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(100mg、収率:62%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 299 [M+H]+.
CH3CN(2mL)中の(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン(60mg、0.20mmol)の溶液に、NIS(135.7mg、0.60mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(100mg、収率:90%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 551 [M+H]+.
ステップ11. (3R)-4-(5-ヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
DME(5mL)中の(R)-4-(5,7-ジヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(100mg、0.18mmol)および1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(75.8mg、0.27mmol)の溶液に、K2CO3(H2O中2M、0.27mL、0.55mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(141.4mg、0.18mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(60mg、収率:57%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 575 [M+H]+.
MeOH(5mL)中の(3R)-4-(5-ヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(50mg、0.09mmol)の溶液に、Pd/C(10%、10mg)を添加した。混合物をN2雰囲気下、室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をDCM(2mL)に溶解し、次いでHCl溶液(ジオキサン中4M、1mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(3mg、収率:9%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 3.98 (s,3H), 3.95 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H), 1.26 (d ,J = 6.7 Hz, 3H).
表題化合物は、以下に示す通りの手順に従って合成することもできる。
0℃のDMF(200mL)中のエチル1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(25g、178mmol)の溶液に、LiHMDS(THF中1M、196mL、196mmol)を滴下添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでジフェニルホスフィン酸アミノ(50g、214mmol)を少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(200mL)でクエンチし、次いで濃縮乾固した。残留物をEA(500mL)で希釈し、次いで濾過した。濾過ケーキをEA(200mL)で洗浄した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1、V/V)により精製して、所望の生成物(14g、収率:50.6%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 156.2 [M+H]+.
0℃のDCM(200mL)中のエチル1-アミノ-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(14g、90.2mmol)の溶液に、エチル3-クロロ-3-オキソプロパノエート(15.1mL、117mmol)を滴下添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1、V/V)により精製して、所望の生成物(24g、収率:98%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 270.3 [M+H]+.
0℃のTHF(300mL)中のエチル1-(3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(24g、89.1mmol)の懸濁液に、t-BuOK(30g、267.0mmol)を少量ずつ添加した。添加後、混合物を室温で5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を6M HCl水溶液の添加によりPH=2に調整し、次いで濃縮乾固した。残留物をDCMおよびMeOHの共溶媒(2:1、V:V、200mL)に懸濁させ、次いで室温で0.5時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをDCMおよびMeOH(2:1、V/V、100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した(16g)。LC/MS (ESI): m/z 224.2 [M+H]+.
NaOH水溶液(4M、120mL)中のエチル2-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-3-カルボキシレート(16g、71.7mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物を6M HCl水溶液の添加によりPH=2に調整し、次いで濾過した。濾過ケーキを氷水で2回洗浄し(50mL×2)、次いで真空下で濃縮して、所望の生成物(8g、収率:59%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 152 [M+H]+.
0℃のトルエン(80mL)中のイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2,4(1H,3H)-ジオン(8g、52.9mmol)およびDIPEA(13.66g、106mmol)の溶液に、POCl3(19.7mL、212mmol)を滴下添加した。添加後、混合物を120℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、次いでEA(200mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(7.2g、収率:72%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 188 /190 [M+H]+.
DME(20mL)中の2,4-ジクロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン(1g、5.32mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.44g、6.91mmol)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.83g、1.06mmol)およびNa2CO3(H2O中2M、5.32mL、10.64mmol)を添加した。反応物にN2を2回充填し、次いで60℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(500mg、収率:40%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 234 [M+H]+.
スルホラン(20mL)中の2-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン(1g、4.28mmol)の溶液に、(R)-3-メチルモルホリン(1.30g、12.839mmol)およびKF(0.75g、12.839mmol)を添加した。混合物を180℃で8時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(330mg、収率:26%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 299 [M+H]+.
MeCN(15mL)中の(3R)-3-メチル-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリ-ダジン-2-イル]モルホリン(230mg、0.77mmol)の溶液に、NIS(520.3mg、2.31mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(340mg、収率:80%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 551 [M+H]+.
ステップ9. (3R)-4-[5-ヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
DME(5mL)およびH2O(1mL)の共溶媒中の(3R)-4-[5,7-ジヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(170mg、0.31mmol)および1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(128.9mg、0.46mmol)の溶液に、K2CO3(42.7mg、0.31mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(43.4mg、0.06mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(80mg、収率:45%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 575 [M+H]+.
MeOH(4mL)中の(3R)-4-[5-ヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(80mg、0.14mmol)の溶液に、Pd/C(10%、20mg)を添加した。混合物をH2雰囲気下、室温で12時間撹拌した。1滴のEt3Nを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をH2雰囲気下、室温でさらに2時間撹拌し続けた。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(12.4mg、収率:24%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 12.1, 9.3 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例28]
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)ピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-(1H-ピラゾール-5-イル)ピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)モルホリンの合成
DMF(80mL)中のエチル2-アミノ-1H-ピロール-3-カルボキシレート(2g、13.0mmol)およびCs2CO3(12.7g、38.9mmol)の懸濁液に、1,3-ジメチルプロパンジオエート(3.7mL、32.4mmol)を添加した。混合物を120℃で6時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をDCM(160mL)およびMeOH(40mL)の共溶媒に懸濁させ、次いで室温で0.5時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物(2.8g)を得た。LC/MS (ESI): m/z 223 [M+H]+.
POCl3(40mL)中のエチル2,4-ジヒドロキシピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(2.8g、12.6mmol)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、次いでDCM(80mL)で希釈した。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(1.25g、収率:37%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 259/261 [M+H]+.
NMP(30mL)中のエチル2,4-ジクロロピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(1.25g、4.82mmol)の混合物に、NaI(3.62g、24.1mmol)を添加した。混合物を120℃で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで飽和Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(1.27g、収率:75%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 351/353 [M+H]+.
DME(15mL)中のエチル2-クロロ-4-ヨードピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(600mg、1.71mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(427mg、2.05mmol)の溶液に、Na2CO3(H2O中2M、1.7mL、3.42mmol)およびPd(PPh3)4(198mg、0.17mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下、40℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(400mg、収率:76%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 305 [M+H]+.
NMP(10mL)中のエチル2-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(400mg、1.31mmol)の溶液に、(3R)-3-メチルモルホリン(398mg、3.94mmol)を添加した。反応物をマイクロ波照射下、120℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(300mg、収率:62%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 370 [M+H]+.
MeOH(9mL)およびH2O(3mL)の共溶媒中のエチル(R)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-カルボキシレート(300mg、0.81mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(162mg、4.06mmol)を添加した。反応物を70℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物(250mg)を得た。LC/MS (ESI): m/z 342 [M+H]+.
DCM(20mL)中の(R)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-カルボン酸(150mg、0.44mmol)の溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(86mg、0.88mmol)、EDCI(126mg、0.66mmol)、HOBT(89mg、0.66mmol)およびTEA(0.31mL、2.20mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(85mg、収率:45%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 385 [M+H]+.
0℃のTHF(10mL)中の(R)-N-メトキシ-N-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-カルボキサミド(85mg、0.22mmol)の溶液に、メチルリチウム(THF中1.3M、1.7mL、2.21mmol)を滴下添加した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いでEAで2回抽出した(40mL×2)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(30mg、収率:39%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 340 [M+H]+.
(R)-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-イル)エタン-1-オン(100mg、0.30mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(175mg、1.47mmol)の混合物を、120℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をEtOH(0.25mL)およびヒドラジン水和物(0.75mL)に溶解し、次いで75℃に1時間加熱した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(11mg、収率:10%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 364 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 7.70 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.49 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.13(d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.99 (dd,J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 4.2 Hz, 3H), 3.77 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.67 (dd,J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.52 (td,J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 1.25 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例29]
(3R)-3-メチル-4-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]モルホリンの合成
(3R)-3-メチル-4-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]モルホリンの合成
MeOH(150mL)中の3-アミノ-4,6-ジクロロピリジン-2-カルボン酸(10.0g、48.30mmol)の溶液に、SOCl2(21.0mL、289.83mmol)を滴下添加した。添加後、混合物を60℃で16時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでDCM(100mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、所望の生成物(10g、94%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 222 [M+H]+.
CH3CN(130mL)中のメチル3-アミノ-4,6-ジクロロピリジン-2-カルボキシレート(3.0g、13.57mmol)およびCuI(3.1g、16.29mmol)の溶液に、CH3CN(20mL)中のt-BuONO(2.1g、20.36mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を65℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、所望の生成物(3g、収率:67%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 332 [M+H]+.
NMP(15.0mL)中のメチル4,6-ジクロロ-3-ヨードピリジン-2-カルボキシレート(1.0g、3.01mmol)の溶液に、(3R)-3-メチルモルホリン(0.9g、9.04mmol)を添加した。混合物を120℃で12時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、所望の生成物(130mg、収率:11%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 397 [M+H]+.
トルエン(15.0mL)中の4-クロロ-3-ヨード-N-メトキシ-N-メチル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(160.0mg、0.38mmol)およびチオ酢酸カリウム(128.8mg、1.13mmol)の溶液に、CuI(38.4mg、0.20mmol)およびo-フェナントロリン(72.7mg、0.40mmol)を添加した。混合物にN2を2回充填し、次いで110℃で6時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製して、所望の生成物(110mg、収率:79%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 345 [M+H]+.
EtOH(4.0mL)中のメチル3-(アセチルスルファニル)-4-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリジン-2-カルボキシレート(70.0mg、0.20mmol)の溶液に、EtONa(EtOH中20%、103.6mg、0.31mmol)を添加した。添加後、混合物を室温で10分間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製して、所望の生成物(50mg、収率:81%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 303 [M+H]+.
H2O(2mL)およびTHF(2mL)の共溶媒中のメチル4-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-スルファニルピリジン-2-カルボキシレート(50mg、0.16mmol)およびKOH(18.5mg、0.34mmol)の溶媒に、H2O(1mL)中のHOSA(64.5mg、0.25mmol)およびKOH(27.8mg、0.51mmol)の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を室温で12時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製して、所望の生成物(40mg、収率:84%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 286 [M+H]+.
7-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2H,3H-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オン(40mg、0.14mmol)およびPOBr3(1.2g、4.20mmol)の混合物を、100℃で12時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで氷水に注ぎ入れた。有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:41%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 348/350 [M+H]+.
ジオキサン(1mL)中の(3R)-4-{3-ブロモ-7-クロロ-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(10.0mg、0.03mmol)および1-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(9.0mg、0.04mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(3.3mg、0.003mmol)およびNa2CO3(H2O中2M、0.03mL、0.06mmol)を添加した。混合物にN2を2回充填し、次いで100℃で12時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、所望の生成物(3mg、収率:27%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 394/396 [M+H]+.
ステップ9. (3R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
ジオキサン(1mL)中の(3R)-4-[3-ブロモ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(3.0mg、0.01mmol)および1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(4.2mg、0.02mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(0.88mg、0.001mmol)およびK2CO3(H2O中2M、0.01mL、0.02mmol)を添加した。混合物にN2を2回充填し、次いで100℃で12時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、所望の生成物(1mg、収率:28%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 466 [M+H]+.
DCM(1mL)中の(3R)-3-メチル-4-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]モルホリン(7.0mg、0.02mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、1mL)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(3mg、収率:52%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 382 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.72 (s, 1H), 7.81 (d, J = 77.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.58 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例30]
(R)-3-メチル-4-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリンの合成
MeCN(10mL)中の2,4-ジクロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン(500mg、2.65mmol)、メチル2-メタンスルホニルアセテート(609mg、4.0mmol)およびCs2CO3(1.74g、5.34mmol)の混合物を、60℃で5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(EA)により精製して、所望の生成物(484mg、収率:60%)を得た。LC/MS(ESI): m/z 304 [M+H]+.
スルホラン(7mL)中のメチル2-{2-クロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}-2-メタンスルホニルアセテート(300mg、0.98mmol)、(3R)-3-メチルモルホリン(400mg、3.95mmol)およびKF(170mg、58.0mmol)の混合物を、180℃で7時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(150mg、収率:49%)を得た。LC/MS(ESI): m/z 311 [M+H]+.
トルエン(10mL)中の(3R)-4-[4-(メタンスルホニルメチル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(274mg、0.88mmol)、1,2-ジブロモエタン(657mg、3.49mmol)、TBAB(57mg、0.17mmol)およびNaOH(H2O中10M、1.7mL、17.0mmol)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(EA)により精製して、所望の生成物(106mg、収率:35%)を得た。LC/MS(ESI): m/z 337 [M+H]+.
MeCN(5mL)中の(3R)-4-[4-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(100mg、0.29mmol)およびNIS(267mg、1.18mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(171mg、収率:97%)を得た。LC/MS(ESI): m/z 589 [M+H]+.
ステップ5. (3R)-4-(5-ヨード-4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
DME(5mL)中の(3R)-4-[5,7-ジヨード-4-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(160mg、0.27mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(151mg、0.54mmol)、PdCl2(PPh3)2(38mg、0.05mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.4mL、0.80mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(60mg、収率:36%)を得た。LC/MS(ESI): m/z 613 [M+H]+.
MeOH(5mL)中の(3R)-4-[5-ヨード-4-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(70mg、0.11mmol)の溶液に、Pd/C(10%、10mg)を添加した。混合物をH2雰囲気下、室温で12時間撹拌した。1滴のEt3Nを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をH2雰囲気下、室温でさらに2時間撹拌し続けた。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(19mg、収率:41%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.27 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例31]
(R)-3-メチル-4-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリンの合成
-78℃のTHF(40mL)中の3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール(3g、18.1mmol)の溶液に、n-BuLi(THF中2.5M、8mL、19.9mmol)を滴下添加した。溶液を-78℃で30分間撹拌し、次いでトリス(プロパン-2-イル)ボレート(5.01mL、21.7mmol)をゆっくりと添加した。混合物を-78℃でさらに1時間撹拌し、次いでHCl溶液(2M、18mL、36.1mmol)を添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPE/EA(10:1、V/V)から再結晶して、所望の生成物(1.3g、収率:34%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 211 [M+H]+.
ステップ2. (3R)-4-(5-ヨード-7-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
DME(5mL)中の(3R)-4-[5,7-ジヨード-4-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(150mg、0.26mmol)および(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(161mg、0.77mmol)の溶液に、K2CO3(H2O中2M、0.38mL、0.765mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(18mg、0.026mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(116mg、収率:73%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 627 [M+H]+.
MeOH(6mL)中の(3R)-4-(5-ヨード-7-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモル-ホリン(116mg、0.185mmol)の溶液に、Pd/C(10%、20mg)を添加した。混合物をH2雰囲気下、室温で12時間撹拌した。1滴のEt3Nを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をH2雰囲気下、室温でさらに2時間撹拌し続けた。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(12.2mg、収率:16%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 417 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.4, 1.1 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例32]
(1R,5S)-3-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
(1R,5S)-3-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
スルホラン(10mL)中のメチル2-{2-クロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}-2-メタンスルホニルアセテート(600mg、1.98mmol)およびKF(573mg、9.88mmol)の懸濁液に、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(671mg、5.93mmol)を添加した。混合物を180℃で5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(181mg、収率:28%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 323 [M+H]+.
トルエン(8mL)中の(1R,5S)-3-(4-((メチルスルホニル)メチル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(181mg、0.561mmol)、1,2-ジブロモエタン(1.05g、5.61mmol)およびTBAB(36mg、0.112mmol)の溶液に、NaOH溶液(H2O中10M、1.1mL、11.2mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(40mL)に注ぎ入れ、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(153mg、収率:78%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 349 [M+H]+.
MeCN(8mL)中の(1R,5S)-3-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(153mg、0.44mmol)の溶液に、NIS(395mg、1.76mmol)を少量ずつ添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(260mg、収率:98%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 601 [M+H]+.
ステップ4. 3-[5-ヨード-4-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジオキサン(7mL)およびH2O(0.7mL)の共溶媒中の3-[5,7-ジヨード-4-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(145mg、0.24mmol)および1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(87.4mg、0.31mmol)の溶液に、PdCl2(PPh3)2(17.0mg、0.02mmol)およびK2CO3(100.0mg、0.73mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(30mL)に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した(30mL×2)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(60mg、収率:40%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 625 [M+H]+.
MeOH(6mL)中の(1R,5S)-3-(5-ヨード-4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(60mg、0.1mmol)の溶液に、Pd/C(10%、10mg)を添加した。混合物をH2雰囲気下、室温で12時間撹拌した。1滴のEt3Nを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をH2雰囲気下、室温でさらに2時間撹拌し続けた。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(9.1mg、収率:23%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 415 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.87 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.75 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 5.4 Hz, 2H).
[実施例33]
(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリンの合成
(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリンの合成
-78℃のTHF(300mL)中のn-BuLi(THF中2.5M、27.7mL、69.19mmol)の溶液に、THF(50mL)中の1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール(5.60g、57.66mmol)の溶液を窒素雰囲気下で滴下添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで塩化トリブチルスズ(17.2mL、63.43mmol)を滴下添加した。得られた混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで、さらに1時間徐々に室温に加温した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチし、次いでEAで2回抽出した(100mL×2)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、所望の生成物(17.0g、収率:76%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 388 [M+H]+.
DMSO(40mL)中の2,4-ジクロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン(1g、5.32mmol)および1,4-ジメチル-5-(トリブチルスタンニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(3.1g、7.98mmol)の溶液に、CuI(0.1g、0.53mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.37g、0.53mmol)およびDIPEA(2.2mL、13.30mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製して、所望の生成物(320mg、収率:24%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 249 [M+H]+.
スルホラン(3mL)中の5-{2-クロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール(320mg、1.29mmol)および(3R)-3-メチルモルホリン(520.6mg、5.15mmol)の溶液に、KF(224.2mg、3.86mmol)を添加した。混合物を密封管内にて180℃で8時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeCN)により精製して、所望の生成物(134mg、収率:33%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 314 [M+H]+.
CH3CN(10mL)中の(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(134mg、0.43mmol)の溶液に、NIS(384.8mg、1.71mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、次いでEA(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、所望の生成物(209mg、収率:86%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 566 [M+H]+.
ステップ5. (3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-ヨード-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
ジオキサン(20mL)およびH2O(2mL)の共溶媒中の(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5,7-ジヨードイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(195.0mg、0.35mmol)および1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(144.0mg、0.52mmol)の溶液に、PdCl2(PPh3)2(48.4mg、0.07mmol)およびCs2CO3(337.3mg、1.04mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1、V/V)により精製して、所望の生成物(66mg、収率:32%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 590 [M+H]+.
MeOH(8mL)中の(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-ヨード-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(66mg、0.11mmol)の溶液に、Pd/C(10%、10mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。1滴のEt3Nを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をH2雰囲気下、室温でさらに2時間撹拌し続けた。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(5.8mg、収率:13%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 380 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.41 (br, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 4H), 3.93 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例34]
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリンの合成
0℃のDMF(200mL)中のエチル1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(25g、178mmol)の溶液に、LiHMDS(THF中1M、196mL、196mmol)を滴下添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでジフェニルホスフィン酸アミノ(50g、214mmol)を少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(200mL)でクエンチし、次いで濃縮乾固した。残留物をEA(500mL)で希釈し、次いで濾過した。濾過ケーキをEA(200mL)で洗浄した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1、V/V)により精製して、所望の生成物(14g、収率:50.6%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 156.2 [M+H]+.
0℃のDCM(200mL)中のエチル1-アミノ-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(14g、90.2mmol)の溶液に、エチル3-クロロ-3-オキソプロパノエート(15.1mL、117mmol)を滴下添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、次いでDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1、V/V)により精製して、所望の生成物(24g、収率:98%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 270.3 [M+H]+.
0℃のTHF(300mL)中のエチル1-(3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(24g、89.1mmol)の懸濁液に、t-BuOK(30g、267.0mmol)を少量ずつ添加した。添加後、混合物を室温で5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を6M HCl水溶液の添加によりPH=2に調整し、次いで濃縮乾固した。残留物をDCMおよびMeOHの共溶媒(2:1、V:V、200mL)に懸濁させ、次いで室温で0.5時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをDCMおよびMeOH(2:1、V/V、100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した(16g)。LC/MS (ESI): m/z 224.2 [M+H]+.
NaOH水溶液(4M、120mL)中のエチル2-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-3-カルボキシレート(16g、71.7mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物を6M HCl水溶液の添加によりPH=2に調整し、次いで濾過した。濾過ケーキを氷水で2回洗浄し(50mL×2)、次いで真空下で濃縮して、所望の生成物(8g、収率:59%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 152 [M+H]+.
0℃のトルエン(80mL)中のイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2,4(1H,3H)-ジオン(8g、52.9mmol)およびDIPEA(13.66g、106mmol)の溶液に、POCl3(19.7mL、212mmol)を滴下添加した。添加後、混合物を120℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、次いでEA(200mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(7.2g、収率:72%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 188 /190 [M+H]+.
DME(20mL)中の2,4-ジクロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン(1g、5.32mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.44g、6.91mmol)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.83g、1.06mmol)およびNa2CO3(H2O中2M、5.32mL、10.64mmol)を添加した。反応物にN2を2回充填し、次いで60℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(500mg、収率:40%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 234 [M+H]+.
スルホラン(20mL)中の2-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン(1g、4.28mmol)の溶液に、(R)-3-メチルモルホリン(1.30g、12.839mmol)およびKF(0.75g、12.839mmol)を添加した。混合物を180℃で8時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(330mg、収率:26%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 299 [M+H]+.
MeCN(15mL)中の(3R)-3-メチル-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]モルホリン(230mg、0.77mmol)の溶液に、NIS(520.3mg、2.31mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(340mg、収率:80%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 551 [M+H]+.
ステップ10. (3R)-4-(5-ヨード-7-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
DME(6mL)中の(3R)-4-[5,7-ジヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(200mg、0.36mmol)および[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(152mg、0.72mmol)の溶液に、PdCl2(PPh3)2(51mg、0.07mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.45mL、0.90mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(134mg、収率:62%)を得た。LC/MS( ESI): m/z 589 [M+H]+.
MeOH(3mL)中の(3R)-4-{5-ヨード-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル}-3-メチルモルホリン(134mg、0.22mmol)の溶液に、Pd/C(10%、20mg)を添加した。混合物をH2雰囲気下、室温で12時間撹拌した。1滴のEt3Nを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をH2雰囲気下、室温でさらに2時間撹拌し続けた。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(10mg、収率:11%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 1H),7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 11.5, 7.0 Hz, 2H), 3.58 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例35]
(3R)-4-(4-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(3R)-4-(4-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリンの合成
ステップ1. (3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-ヨード-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
ジオキサン(20mL)およびH2O(2mL)の共溶媒中の(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5,7-ジヨードイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(276mg、0.49mmol)および[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(307.7mg、1.47mmol)の溶液に、PdCl2(PPh3)2(68.56mg、0.10mmol)およびCs2CO3(636.5mg、1.95mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(82mg、収率:28%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 604 [M+H]+.
ステップ2. (3R)-4-(4-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
MeOH(8mL)中の(3R)-4-(4-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-ヨード-7-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(60mg、0.1mmol)の溶液に、Pd/C(10%、6mg)を添加した。混合物をH2雰囲気下、室温で12時間撹拌した。1滴のEt3Nを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をH2雰囲気下、室温でさらに2時間撹拌し続けた。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(10mg、収率:25%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.29 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 4H), 3.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 11.6, 7.0 Hz, 2H), 3.57 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例36]
(R)-3-メチル-4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリンの合成
ステップ1. (3R)-4-(5-ヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
DME(8mL)中の(R)-4-(5,7-ジヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(300mg、0.55mmol)および1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(303.4mg、1.09mmol)の溶液に、K2CO3(H2O中2M、0.82mL、1.64mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(42.4mg、0.06mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(120mg、収率:38%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 575 [M+H]+.
ステップ2. (3R)-3-メチル-4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
DMF(3mL)中の(3R)-4-(5-ヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(120mg、0.21mmol)の溶液に、テトラメチルスズ(0.15mL、1.05mmol)およびPd(PPh3)4(24.1mg、0.02mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(80mg、収率:83%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 463 [M+H]+.
DCM(2mL)中の(3R)-3-メチル-4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン(80mg、0.17mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、1mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:31%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 379 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.46 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例37]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
7-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2H,3H-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オン(90mg、0.32mmol)およびPOCl3(0.88mL、9.45mmol)の混合物を、100℃で12時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで氷水に注ぎ入れた。有機層を分離し、次いで飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、所望の生成物(60mg、収率:63%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 304/306 [M+H]+.
ジオキサン(2mL)中の(3R)-4-{3,7-ジクロロ-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(50mg、0.16mmol)および1-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(68.4mg、0.33mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(38.0mg、0.03mmol)およびNa2CO3(H2O中2M、0.16mL、0.33mmol)を添加した。混合物にN2を2回充填し、次いで室温で12時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、所望の生成物(10mg、収率:17%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 350 [M+H]+.
ステップ3. (3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
ジオキサン(2mL)中の(3R)-4-[3-クロロ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(10mg、0.03mmol)および3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(16.7mg、0.06mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(3.30mg、0.003mmol)およびK2CO3(H2O中2M、0.03mL、0.06mmol)を添加した。混合物にN2を2回充填し、次いで100℃で12時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1、V/V)により精製して、所望の生成物(3mg、収率:22%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 480 [M+H]+.
DCM(1mL)中の(3R)-3-メチル-4-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}モルホリン(3mg、0.006mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、1mL)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(1mg、収率:40%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 396 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 4H).
[実施例38]
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
DMF(3mL)中の(3R)-4-{3,7-ジクロロ-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(70mg、0.23mmol)、1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール(112mg、1.15mmol)およびMe4NAc(81mg、0.69mmol)の溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(32mg、0.05mmol)を添加した。混合物を140℃で6時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(45mg、収率:54%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 365 [M+H]+.
ステップ2. (3R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
ジオキサン(3mL)中の(R)-4-(3-クロロ-7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(45mg、0.12mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(69mg、0.25mmol)およびK2CO3(H2O中2M、0.19mL、0.37mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(14mg、0.01mmol)を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(22mg、収率:37%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 481 [M+H]+.
DCM(2mL)中の(3R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(22mg、0.05mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、1mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(2.5mg、収率:14%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 397.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.53 (d, J = 176.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 88.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.6, 6.3 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 13.4, 5.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.1, 2.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例39]
(3R)-4-[4-(ジエチルホスホリル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリンの合成
(3R)-4-[4-(ジエチルホスホリル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリンの合成
ジオキサン(15mL)中の2,4-ジクロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン(500mg、2.66mmol)および(エチルホスホノイル)エタン(338.6mg、3.19mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(243.5mg、0.27mmol)、キサントホス(153.9mg、0.27mmol)およびTEA(0.74mL、5.34mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、70℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(560mg、収率:82%)を得た。LC/MS( ESI): m/z 258 [M+H]+.
NMP(15mL)中の2-クロロ-4-(ジエチルホスホリル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン(560mg、2.17mmol)の溶液に、(3R)-3-メチルモルホリン(659.5mg、6.52mmol)を添加した。混合物を120℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(150mg、収率:21%)を得た。LC/MS( ESI): m/z 323 [M+H]+.
MeCN(15mL)中の(3R)-4-[4-(ジエチルホスホリル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(150mg、0.47mmol)の溶液に、NIS(523.5mg、2.33mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(180mg、収率:67%)を得た。LC/MS(ESI): m/z 575 [M+H]+.
DME(10mL)およびH2O(2mL)の共溶媒中の(3R)-4-[4-(ジエチルホスホリル)-5,7-ジヨードイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(180mg、0.31mmol)および1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(130.8mg、0.47mmol)の溶液に、K2CO3(130.0mg、0.94mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(22.0mg、0.03mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応混合物をEA(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(120mg、収率:64%)を得た。LC/MS(ESI): m/z 599 [M+H]+.
MeOH(6mL)中の(3R)-4-[4-(ジエチルホスホリル)-5-ヨード-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(120mg、0.20mmol)の溶液に、Pd/C(10%、20mg)を添加した。混合物をH2雰囲気下、室温で終夜撹拌した。1滴のEt3Nを上記溶液に添加し、次いで、得られた混合物をH2雰囲気下、室温でさらに2時間撹拌し続けた。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:25%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 389 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 11.6, 6.9 Hz, 2H), 3.56 (dt, J = 13.2, 9.9 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 12.8 Hz,1H), 2.34 - 1.95 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 (dt, J = 17.3, 7.6 Hz, 6H).
[実施例40]
(R)-2-メチル-2-(2-(3-メチルモルホリノ)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)プロパンニトリルの合成
(R)-2-メチル-2-(2-(3-メチルモルホリノ)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)プロパンニトリルの合成
0℃の無水THF(5mL)中の2-{2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}アセトニトリル(100mg、0.39mmol)およびt-BuONa(96mg、0.77mmol)の溶液に、無水THF(1mL)中のCH3I(110mg、0.77mmol)の溶液を滴下添加した。添加後、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(110mg、収率:76%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 286 [M+H]+.
MeCN(4mL)中の2-メチル-2-{2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}プロパンニトリル(85mg、0.29mmol)およびNIS(268mg、1.19mmol)の混合物を、80℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで飽和Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(91mg、収率:56%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 538 [M+H]+.
ステップ3. 2-(5-ヨード-2-((R)-3-メチルモルホリノ)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)-2-メチルプロパンニトリル
DME(3mL)中の2-{5,7-ジヨード-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}-2-メチルプロパンニトリル(45mg、0.08mmol)および1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(35mg、0.12mmol)の溶液に、PdCl2(PPh3)2(11mg、0.02mmo)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.12mL、0.24mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(15mg、収率:31%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 562 [M+H]+.
ステップ4. 2-メチル-2-(2-((R)-3-メチルモルホリノ)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)プロパンニトリル
MeOH(3mL)中の2-{5-ヨード-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}-2-メチルプロパンニトリル(85mg、0.15mmol)およびPd/C(10%、40mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(40mg、収率:60%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 436 [M+H]+.
HCl溶液(ジオキサン中4.0M、3.0mL)中の2-メチル-2-{2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}プロパンニトリル(40mg、0.09mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:61%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 352 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例41]
(3R)-4-[4-(2-メタンスルホニルプロパン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリンの合成
(3R)-4-[4-(2-メタンスルホニルプロパン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリンの合成
CH3CN(20mL)中の2,4-ジクロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン(1g、5.32mmol)の溶液に、メチル2-メタンスルホニルアセテート(1.21g、7.98mmol)およびCs2CO3(3.47g、10.64mmol)を添加した。反応物を60℃で6時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(755mg、収率:47%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 304 [M+H]+.
スルホラン(10mL)中のメチル2-{2-クロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}-2-メタンスルホニルアセテート(755mg、2.49mmol)の溶液に、(3R)-3-メチルモルホリン(754mg、7.46mmol)およびKF(432mg、7.46mmol)を添加した。混合物を180℃で5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(490mg、収率:64%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 311 [M+H]+.
THF(9mL)中の(3R)-4-[4-(メタンスルホニルメチル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(300mg、0.97mmol)の溶液に、ヨードメタン(0.24mL、3.87mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(371.5mg、3.87mmol)を添加した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(210mg、収率:64%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 339 [M+H]+.
CH3CN(20mL)中の(3R)-4-[4-(2-メタンスルホニルプロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(210mg、0.62mmol)の溶液に、NIS(107mg、0.62mmol)を少量ずつ添加した。反応物を80℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで飽和Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(50mg、収率:14%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 591 [M+H]+.
ステップ5. (3R)-4-[5-ヨード-4-(2-メタンスルホニルプロパン-2-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
DME(5mL)中の(3R)-4-[5,7-ジヨード-4-(2-メタンスルホニルプロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(80mg、0.14mmol)の溶液に、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(76mg、0.27mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(19mg、0.03mmol)およびK2CO3(56mg、0.41mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(42mg、収率:51%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 615 [M+H]+.
MeOH(4mL)中の(3R)-4-[5-ヨード-4-(2-メタンスルホニルプロパン-2-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(42mg、0.07mmol)の溶液に、Pd/C(10%、40mg)を添加した。混合物をH2雰囲気下、室温で12時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(2.5mg、収率:9%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.29 (d, J = 159.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 29.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.59 (m, 3H), 3.57 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.92 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例42]
(R)-3-メチル-4-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリンの合成
ステップ1. (3R)-3-メチル-4-(7-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
DME(20mL)中の(R)-4-(5,7-ジヨード-4-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(100mg、0.17mmol)の溶液に、(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(71mg、0.34mmol)、K2CO3(H2O中2M、0.25mL、0.51mmol)およびビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)クロリド(13mg、0.02mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(30mg、収率:35%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 503 [M+H]+.
HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)中の(3R)-3-メチル-4-(7-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン(30mg、0.06mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(7mg、収率:28%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 419 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.34 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (dd,J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.58 (dd,J = 11.8, 8.9 Hz, 1H), 3.24 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (d,J = 1.1 Hz, 6H), 1.23 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例44]
(R)-1-(2-(3-メチルモルホリノ)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリルの合成
(R)-1-(2-(3-メチルモルホリノ)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリルの合成
MeCN(10mL)中の2,4-ジクロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン(500mg、2.65mmol)、2-シアノ酢酸エチル(453mg、40mmol)およびCs2CO3(1.74g、5.34mmol)の混合物を、60℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(600mg、収率:85%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 265 [M+H]+.
NMP(5mL)中のエチル2-{2-クロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}-2-シアノアセテート(200mg、0.75mmol)、(3R)-3-メチルモルホリン(306mg、3.02mmol)およびDIPEA(390mg、3.02mmol)の混合物を、200℃で5時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=15:1、V/V)により精製して、所望の生成物(50mg、収率:25%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 258 [M+H]+.
2-メチルテトラヒドロフラン(20mL)中の2-{2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}アセトニトリル(200mg、0.77mmol)、1,2-ジブロモエタン(580mg、3.08mmol)、TBAB(50mg、0.15mmol)およびKOH(H2O中10.0M、1.5mL、15mmol)の混合物を、80℃で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(180mg、収率:81%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 284 [M+H]+.
MeCN(8mL)中の1-{2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(200mg、0.70mmol)およびNIS(640mg、2.84mmo)の混合物を、室温で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(200mg、収率:52%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 536 [M+H]+.
ステップ5. 1-(5-ヨード-2-((R)-3-メチルモルホリノ)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
DME(3mL)中の1-{5,7-ジヨード-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(100mg、0.18mmol)および1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(104mg、0.37mmol)の溶液に、PdCl2(PPh3)2(26mg、0.18mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.28mL、0.56mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(50mg、収率:47%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 560 [M+H]+.
MeOH(3mL)中の1-{5-ヨード-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(24mg、0.04mmol)およびPd/C(10%、10mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(8mg、収率:53%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 350 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.74 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例45]
(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-メチル-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリンの合成
(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-メチル-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリンの合成
ステップ1. (3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-ヨード-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
ジオキサン(10mL)およびH2O(1mL)の共溶媒中の(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5,7-ジヨードイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(330mg、0.58mmol)および1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(487mg、1.75mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(43mg、0.06mmol)およびCs2CO3(571mg、1.75mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(255mg、収率:74%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 590 [M+H]+.
ステップ2. (3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-メチル-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
DMF(6mL)中の(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-ヨード-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(120mg、0.20mmol)およびテトラメチルスズ(0.14mL、1.02mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(46mg、0.04mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(84mg、収率:87%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 478 [M+H]+.
ステップ3. (3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-メチル-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
DCM(2mL)中の(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-メチル-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(84mg、0.18mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(16.5mg、収率:24%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.44 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.9, 3.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[実施例46]
(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-メチル-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリンの合成
(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-メチル-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリンの合成
ステップ1. (3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-ヨード-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
ジオキサン(20mL)およびH2O(2mL)の共溶媒中の(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5,7-ジヨードイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(276mg、0.49mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(308mg、1.47mmol)、PdCl2(PPh3)2(69mg、0.10mmol)およびCs2CO3(637mg、1.95mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(82mg、収率:28%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 604 [M+H]+.
ステップ2. (3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-メチル-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
DMF(2mL)中の(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-ヨード-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(25mg、0.04mmol)、テトラメチルスズ(0.03mL、0.21mmol)およびPd(PPh3)4(9.6mg、0.01mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(18mg、収率:88%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 492 [M+H]+.
ステップ3. (3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-メチル-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
DCM(2mL)中の(3R)-4-[4-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-メチル-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(18mg、0.04mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(6.7mg、収率:45%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 408 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86 (br, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.30 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 4H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 11.9, 9.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[実施例47]
(R)-3-メチル-4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリンの合成
ステップ1. (3R)-3-メチル-4-(5-メチル-7-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
DMF(2mL)中の(3R)-4-(5-ヨード-7-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(100mg、0.17mmol)の溶液に、テトラメチルスタンナン(0.12mL、0.85mmol)およびPd(PPh3)4(39mg、0.04mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(50mg、収率:61%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 477 [M+H]+.
ステップ2. (R)-3-メチル-4-(5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン
HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)中の(3R)-3-メチル-4-(5-メチル-7-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)モルホリン(50mg、0.11mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%TFA含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(12mg、収率:29%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H),3.56 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例48]
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
ステップ1. (3R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
ジオキサン(3mL)中の(3R)-4-[3-クロロ-7-(ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(15mg、0.04mmol)および[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(18mg、0.08mmol)の混合物に、K2CO3(H2O中2M、0.06mL、0.12mmol)およびPd(PPh3)4(10mg、0.01mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(10mg、収率:49%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 495 [M+H]+.
ステップ2. (R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
DCM(2mL)中の(3R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(10mg、0.02mmol)の混合物に、HCl溶液(ジオキサン中4M、1mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(3.5mg、収率:42%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.27 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.7, 9.1 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例49]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
0℃のDMF(10mL)中の4-メトキシベンジルアルコール(250mg、1.81mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、99mg、2.47mmol)を少量ずつ添加した。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで(3R)-4-{3,7-ジクロロ-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(500mg、1.64mmol)を少量ずつ添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いでEA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(385mg、収率:58%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 406 [M+H]+.
ステップ2. (3R)-4-(7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
ジオキサン(12mL)中の(R)-4-(3-クロロ-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(385mg、0.95mmol)および1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(791mg、2.84mmol)の溶液に、K2CO3(H2O中2M、2.4mL、4.74mmol)およびPd(PPh3)4(219mg、0.19mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(356mg、収率:72%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 522 [M+H]+.
POCl3(6mL)中の(3R)-4-(7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(356mg、0.68mmol)の混合物を、100℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、次いでDCM(40mL)で希釈した。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(150mg、収率:65%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 336 [M+H]+.
THF(6mL)中の(R)-4-(7-クロロ-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(150mg、0.45mmol)およびTsOH(15.4mg、0.09mmol)の溶液に、DHP(225mg、2.68mmol)を添加した。混合物を60℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(90mg、収率:48%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 420 [M+H]+.
MeOH(10mL)中の(3R)-4-(7-クロロ-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(90mg、0.22mmol)およびTEA(0.15mL、1.07mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(31mg、0.04mmol)を添加した。混合物をCO雰囲気下、60℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(45mg、収率:47%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 444 [M+H]+.
0℃のTHF(2mL)中のメチルメチル5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-カルボキシレート(45mg、0.10mmol)の混合物に、LiBH4(THF中2M、0.25mL、0.50mmol)を滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いでEA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(32mg、収率:76%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 416 [M+H]+.
ステップ7. (5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチルメタンスルホネート
0℃のDCM(2mL)中の(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メタノール(32mg、0.08mmol)およびTEA(0.03mL、0.23mmol)の溶液に、MsCl(0.012mL、0.154mmol)を滴下添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(25mg、収率:66%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 494 [M+H]+.
ステップ8. (3R)-3-メチル-4-(7-((メチルスルホニル)メチル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
DMF(3mL)中の(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチルメタンスルホネート(25mg、0.05mmol)の溶液に、CH3SO2Na(15.5mg、0.15mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(22mg、収率:91%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 478 [M+H]+.
ステップ9. (3R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
トルエン(5mL)中の(3R)-3-メチル-4-(7-((メチルスルホニル)メチル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(22mg、0.05mmol)、1,2-ジブロモエタン(0.02mL、0.23mmol)およびTBAB(3mg、0.01mmol)の溶液に、NaOH(H2O中10M、0.05mL、0.46mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:86%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 504 [M+H]+.
DCM(1mL)中の(3R)-3-メチル-4-(7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(20mg、0.04mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、1mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%TFA含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(3.4mg、収率:20%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 420 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (d, J = 169.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 83.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例50]
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
ステップ1. (3R)-4-(7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
ジオキサン(15mL)中の(R)-4-(3-クロロ-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(500mg、1.23mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(776mg、3.70mmol)およびK2CO3(H2O中2M、3.1mL、6.16mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(285mg、0.25mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(484mg、収率:73%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 536 [M+H]+.
POCl3(10mL)中の(3R)-4-(7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(484mg、0.90mmol)の混合物を、100℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をDCM(40mL)で希釈し、次いで飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(282mg、収率:89%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 350 [M+H]+.
ステップ3. (3R)-4-(7-クロロ-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
THF(10mL)中の(R)-4-(7-クロロ-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(282mg、0.81mmol)およびTsOH(28mg、0.16mmol)の溶液に、DHP(406mg、4.84mmol)を添加した。混合物を60℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(200mg、収率:57%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 434 [M+H]+.
ステップ4. メチル3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-カルボキシレート
MeOH(10mL)中の(3R)-4-(7-クロロ-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(200mg、0.46mmol)およびTEA(0.64mL、4.61mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(67mg、0.09mmol)を添加した。混合物をCO雰囲気下、60℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(110mg、収率:52%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 458 [M+H]+.
ステップ5. (3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メタノール
0℃のTHF(5mL)中のメチル3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-カルボキシレート(110mg、0.24mmol)の溶液に、LiBH4(THF中2M、0.6mL、1.20mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(82mg、収率:79%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 430 [M+H]+.
ステップ6. (3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチルメタンスルホネート
0℃のDCM(5mL)中の(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メタノール(82mg、0.19mmol)およびTEA(0.08mL、0.57mmol)の混合物に、MsCl(0.03mL、0.38mmol)を添加した。混合物を室温で6時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(70mg、収率:72%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 508 [M+H]+.
ステップ7. (3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-((メチルスルホニル)メチル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
DMF(3mL)中の(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチルメタンスルホネート(70mg、0.14mmol)の混合物に、CH3SO2Na(42mg、0.41mmol)を添加した。混合物を40℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(54mg、収率:80%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 492 [M+H]+.
ステップ8. (3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
トルエン(3mL)中の(3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-((メチルスルホニル)メチル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(24mg、0.05mmol)、1,2-ジブロモエタン(0.02mL、0.25mmol)およびTBAB(3.15mg、0.01mmol)の溶液に、NaOH(H2O中10M、0.05mL、0.5mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(21mg、収率:83%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 518 [M+H]+.
DCM(1.0mL)中の(3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(21mg、0.04mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、1.0mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮乾固した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeCN)により精製して、所望の生成物(6mg、収率:34%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 434 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.07 (d, J = 118.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.77 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例51]
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリルの合成
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリルの合成
2-メチルテトラヒドロフラン(3mL)中の2-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}アセトニトリル(30mg、0.09mmol)、1,2-ジブロモエタン(73mg、0.38mmol)、TBAB(6mg、0.02mmol)およびKOH(H2O中10.0M、0.2mL、1.9mmol)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(26mg、収率:81%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 335 [M+H]+.
ステップ2. 1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
ジオキサン(1mL)中の1-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(30mg、0.09mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(50mg、0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(13mg、0.02mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.13mL、0.26mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(10mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(15mg、収率:37%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 451 [M+H]+.
TFA(2.0mL)中の1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(15mg、0.03mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(5mg、収率:40%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 367 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 175.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 88.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 42.5, 10.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例52]
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリルの合成
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリルの合成
ステップ1. 1-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
ジオキサン(3mL)中の1-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(55mg、0.16mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(103mg、0.49mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg、0.03mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.25mL、0.50mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(30mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(40mg、収率:52%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 465 [M+H]+.
TFA(4.0mL)中の1-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(40mg、0.08mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(10mg、収率:30%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (d, J = 125.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 19.7 Hz, 3H), 1.83 (dd, J = 29.1, 8.6 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例53]
(R)-2-メチル-2-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパンニトリルの合成
(R)-2-メチル-2-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパンニトリルの合成
無水DMF(2mL)中の(3R)-4-{3,7-ジクロロ-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(100mg、0.33mmol)、2-シアノ酢酸エチル(74mg、0.65mmol)、K2CO3(136mg、0.98mmol)およびCuI(12mg、0.06mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1、V/V)により精製して、所望の生成物(100mg、収率:79%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H]+.
AcOH(2mL)およびH2O(2mL)の共溶媒中のエチル2-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-2-シアノアセテート(100mg、0.26mmol)の溶液に、H2SO4(0.2mL)を添加した。得られた混合物を120℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(67mg、収率:82%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 309 [M+H]+.
0℃の無水DMF(1mL)中の2-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}アセトニトリル(18mg、0.05mmol)およびt-BuONa(11mg、0.11mmol)の溶液に、無水DMF(0.5mL)中のCH3I(16mg、0.11mmol)の溶液を滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(10mg、収率:50%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 337 [M+H]+.
ステップ4. 2-メチル-2-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパンニトリル
ジオキサン(1.5mL)中の2-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-2-メチルプロパンニトリル(38mg、0.11mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(63mg、0.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(16mg、0.02mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.17mL、0.34mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、次いでEA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(30mg、収率:58%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 453 [M+H]+.
HCl溶液(ジオキサン中4.0M、2.0mL)中の2-メチル-2-{5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}プロパンニトリル(80mg、0.17mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(10mg、収率:15%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 369 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 174.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 1.89 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例54]
(R)-2-メチル-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパンニトリルの合成
(R)-2-メチル-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパンニトリルの合成
ステップ1. 2-メチル-2-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパンニトリル
ジオキサン(6mL)中の2-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-2-メチルプロパンニトリル(100mg、0.29mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(187mg、0.89mmol)、Pd(dppf)Cl2(45mg、0.06mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.45mL、0.90mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(30mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(80mg、収率:57%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 467 [M+H]+.
TFA(4.0mL)中の2-メチル-2-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}プロパンニトリル(100mg、0.21mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:16%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 383 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.26-12.95 (m, 1H), 7.13 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 31.5, 11.5 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.32 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例55]
(R)-3-メチル-4-(7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
ステップ1. (3R)-3-メチル-4-(7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
THF(6mL)中の(3R)-3-メチル-4-(7-((メチルスルホニル)メチル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(30mg、0.06mmol)およびt-BuONa(18mg、0.19mmol)の溶液に、MeI(27mg、0.19mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(27mg、収率:85%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 506 [M+H]+.
DCM(0.5mL)中の(3R)-3-メチル-4-(7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(27mg、0.05mmol)の混合物に、HCl溶液(ジオキサン中4M、1.5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(5.8mg、収率:25.8%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 422 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.98 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例56]
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
ステップ1. (3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
THF(3mL)中の(3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-((メチルスルホニル)メチル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(30mg、0.06mmol)およびt-BuONa(18mg、0.18mmol)の溶液に、MeI(26mg、0.18mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(24mg、収率:76%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 520 [M+H]+.
DCM(1.0mL)中の(3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(24mg、0.05mmol)の混合物に、HCl溶液(ジオキサン中4M、1.0mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮乾固した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeCN)により精製して、所望の生成物(6.4mg、収率:32%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 436 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例57]
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリルの合成
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリルの合成
2-メチルテトラヒドロフラン(10mL)中の2-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}アセトニトリル(158mg、0.51mmol)、1,4-ジブロモブタン(443mg、2.05mmol)、TBAB(33mg、0.10mmol)およびKOH(H2O中10.0M、1.0mL、10.0mmol)の混合物を、80℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MOH=40:1、V/V)により精製して、所望の生成物(125mg、収率:67%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 363 [M+H]+.
ステップ2. 1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリル
DME(5mL)中の1-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル(113mg、0.31mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(217mg、0.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(45mg、0.06mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.46mL、0.92mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、次いでEA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1、V/V)により精製して、所望の生成物(80mg、収率:53%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 479 [M+H]+.
TFA(6.0mL)中の1-{5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル(130mg、0.27mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:18%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 175.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 90.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 1.97 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[実施例58]
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリルの合成
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリルの合成
2-メチルテトラヒドロフラン(10mL)中の2-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}アセトニトリル(158mg、0.51mmol)、1,5-ジブロモペンタン(470mg、2.05mmol)、TBAB(33mg、0.10mmol)およびKOH(H2O中10.0M、1.0mL、10.0mmol)の混合物を、80℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(200mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1、V/V)により精製して、所望の生成物(161mg、収率:83%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 377 [M+H]+.
ステップ2. 1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリル
DME(5mL)中の1-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル(145mg、0.38mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(168mg、0.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(56mg、0.07mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.58mL、1.16mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、次いでEA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1、V/V)により精製して、所望の生成物(100mg、収率:52%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 493 [M+H]+.
TFA(6.0mL)中の1-{5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル(100mg、0.20mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:24%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 409 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 173.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 87.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.7, 9.1 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 17.1, 8.9 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.75 (dt, J = 39.1, 13.2 Hz, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例59]
1-{2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリルの合成
1-{2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリルの合成
2-メチルテトラヒドロフラン(15mL)中の2-{2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}アセトニトリル(250mg、0.97mmol)の溶液に、1,4-ジブロモブタン(1.16mL、9.72mmol)、TBAB(42mg、0.19mmol)およびKOH(H2O中10M、6.8mL、68.01mmol)を添加した。反応物を70℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(250mg、収率:82.63%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 312 [M+H]+.
CH3CN(15mL)中の1-{2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル(250mg、0.80mmol)の溶液に、NIS(180.6mg、0.80mmol)を添加した。混合物を80℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで飽和Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(150mg、収率:33.17%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 564 [M+H]+.
ステップ3. 1-{5-ヨード-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル
ジオキサン(8mL)中の1-{5,7-ジヨード-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル(130mg、0.23mmol)の溶液に、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(128mg、0.46mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(33mg、0.05mmol)およびK2CO3(95.71mg、0.69mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(66mg、収率:48.67%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 588 [M+H]+.
MeOH(3ml)中の1-{5-ヨード-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル(66mg、0.11mmol)の溶液に、Pd/C(10%、35.87mg)を添加した。混合物をH2雰囲気下、室温で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(1mg、収率:2.36%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 378 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.48 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.19 - 3.91 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz,1H), 3.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.8, 9.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 17.5, 8.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例60]
(R)-1-(2-(3-メチルモルホリノ)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリルの合成
(R)-1-(2-(3-メチルモルホリノ)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリルの合成
2-メチルテトラヒドロフラン(40mL)中の2-{2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}アセトニトリル(500mg、1.94mmol)、1,2-ジブロモエタン(1.78g、7.77mmol)、TBAB(125mg、0.38mmol)およびKOH(H2O中10.0M、3.8mL、38.8mmol)の混合物を、80℃で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(200mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=15:1、V/V)により精製して、所望の生成物(430mg、収率:68%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 326 [M+H]+.
MeCN(10mL)中の1-{2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル(430mg、1.32mmol)およびNIS(1.19g、5.28mmol)の混合物を、80℃で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(356mg、収率:46%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 578 [M+H] +.
ステップ3. 1-(5-ヨード-2-((R)-3-メチルモルホリノ)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリル
DME(20mL)中の1-{5,7-ジヨード-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル(195mg、0.34mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(122mg、0.44mmol)、PdCl2(PPh3)2(25mg、0.03mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.34mL、0.68mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(40mL)で希釈し、次いでEA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(50mg、収率:24%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 602 [M+H]+.
MeOH(3mL)中の1-{5-ヨード-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル(50mg、0.08mmol)およびPd/C(10%、20mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(10mg、収率:30%)を得た。LC/MS(ESI): m/z 392 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.34 (d, J = 164.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 34.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.76 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.67 (m, 3H), 3.56 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 20.3, 14.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 3H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[実施例61]
(3R)-4-[5-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリンの合成
(3R)-4-[5-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリンの合成
DME(90mL)中の2,4-ジクロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン(3g、15.96mmol)および1-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(4.32g、20.74mmol)の溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(1.12g、1.60mmol)およびNa2CO3(H2O中2M、16.0mL、31.91mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下、60℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(60mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(2.25g、収率:60%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 234 [M+H]+.
スルホラン(50mL)中の5-{2-クロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール(2.25g、9.63mmol)の溶液に、(3R)-3-メチルモルホリン(2.92g、28.89mmol)およびKF(1.68g、28.89mmol)を添加した。反応物を180℃で8時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(60mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(710mg、収率:25%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 299 [M+H]+.
CH3CN(20mL)中の(3R)-3-メチル-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]モルホリン(400mg、1.34mmol)の溶液に、NCS(179mg、1.34mmol)を添加した。反応物を80℃で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(60mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(190mg、収率:42%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 333 [M+H]+.
CH3CN(5mL)中の(3R)-4-[5-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリ-ダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(100mg、0.30mmol)の溶液に、NIS(68mg、0.30mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(60mL)で希釈し、次いで飽和Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(130mg、収率:94%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 459 [M+H]+.
ステップ5. (3R)-4-[5-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
ジオキサン(5mL)中の(3R)-4-[5-クロロ-7-ヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(80mg、0.17mmol)の溶液に、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(121mg、0.44mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(25mg、0.04mmol)およびK2CO3(H2O中2M、0.25mL、0.52mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(60mL)で希釈し、次いで飽和Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(60mg、収率:71%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 483 [M+H]+.
DCM(2mL)中の(3R)-4-[5-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(80mg、0.17mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%TFA含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(12mg、収率:18%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.44 (d, J = 118.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.70 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例62]
(3R)-4-[5-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリンの合成
(3R)-4-[5-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリンの合成
ステップ1. (3R)-4-{5-クロロ-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル}-3-メチルモルホリン
ジオキサン(3mL)中の(3R)-4-[5-クロロ-7-ヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(60mg、0.13mmol)の溶液に、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(55mg、0.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18.4mg、0.03mmol)およびK2CO3(54.24mg、0.392mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(40mg、収率:61.53%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 497 [M+H]+.
ステップ2. (3R)-4-[5-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン
DCM(5mL)中の(3R)-4-{5-クロロ-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル}-3-メチルモルホリン(140mg、0.28mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(33mg、収率:28.37%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 413 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.03 (d, J = 106.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 4H), 3.70 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.45 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.32 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 6.3 Hz, 3H).
[実施例63]
(R)-1-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリルの合成
(R)-1-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリルの合成
ステップ1. 1-(5-ヨード-7-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((R)-3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
DME(5mL)中の1-{5,7-ジヨード-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(200mg、0.37mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(157mg、0.74mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg、0.07mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.5mL、1.0mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、次いでEA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(60mg、収率:28%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 574 [M+H]+.
MeOH(5mL)中の1-{5-ヨード-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(92mg、0.16mmol)およびPd/C(10%、40mg)の混合物を、H2雰囲気下、30℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(9mg、収率:15%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 448 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例64]
(R)-2-メチル-2-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)プロパンニトリルの合成
(R)-2-メチル-2-(7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)プロパンニトリルの合成
ステップ1. 2-(5-ヨード-7-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((R)-3-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル)-2-メチルプロパンニトリル
DME(5mL)中の2-{5,7-ジヨード-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}-2-メチルプロパンニトリル(200mg、0.37mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(156mg、0.74mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg、0.07mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.5mL、1.0mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、次いでEA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(60mg、収率:28%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 576 [M+H]+.
MeOH(6mL)中の2-{5-ヨード-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}-2-メチルプロパンニトリル(120mg、0.21mmol)およびPd/C(10%、60mg)の混合物を、H2雰囲気下、30℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(10mg、収率:13%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 366 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (d, J = 104.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.67 (m, 3H), 3.56 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[実施例65]
3-[5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
3-[5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
ステップ1. 3-[5-ヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジオキサン(10mL)中の3-[5,7-ジヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(400mg、0.71mmol)の溶液に、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(594mg、2.14mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg、0.14mmol)およびK2CO3(295mg、2.14mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MOH=40:1、V/V)により精製して、所望の生成物(340mg、収率:81.48%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 587 [M+H]+.
ステップ2. 3-[5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
DMF(10ml)中の3-[5-ヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(200mg、0.34mmol)の溶液に、Sn(CH3)4(0.31mL、1.71mmol)およびPd(PPh3)4(78.8mg、0.07mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MOH=40:1、V/V)により精製して、所望の生成物(105mg、収率:64.88%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 475 [M+H]+.
ステップ3. 3-[5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
DCM(5mL)中の3-[5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(100mg、0.21mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(14mg、収率:17.02%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 391 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 (t, J = 46.0 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.15 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 8.1 Hz, 4H).
[実施例66]
3-[5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
3-[5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
NMP(10mL)中の5-{2-クロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール(1g、4.28mmol)の溶液に、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.45g、12.84mmol)およびDIPEA(1.66g、12.84mmol)を添加した。混合物を180℃で8時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(60mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MOH=40:1、V/V)により精製して、所望の生成物(1.14g、収率:85.83%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 311 [M+H]+.
CH3CN(30ml)中の3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.13g、3.64mmol)の溶液に、NIS(1.89g、10.923mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(60mL)で希釈し、次いで飽和Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MOH=40:1、V/V)により精製して、所望の生成物(1.7g、収率:83.06%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 563 [M+H]+.
ステップ3. 3-{5-ヨード-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル}-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ジオキサン(10mL)中の3-[5,7-ジヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(40mg、0.71mmol)の溶液に、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(449mg、2.14mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg、0.14mmol)およびK2CO3(295mg、2.14mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(60mL)で希釈し、次いで飽和Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(315mg、収率:73.72%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 601 [M+H]+.
ステップ4. 3-{5-メチル-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル}-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
DMF(10mL)中の3-{5-ヨード-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル}-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(200mg、0.33mmol)の溶液に、Sn(CH3)4(0.31mL、1.67mmol)およびPd(PPh3)4(77mg、0.07mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(60mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MOH=20:1、V/V)により精製して、所望の生成物(140mg、収率:86.03%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 489 [M+H]+.
ステップ5. 3-[5-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
DCM(7mL)中の3-{5-メチル-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル}-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(140mg、0.29mmol)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M、7mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(15mg、収率:12.94%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.87 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.14 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.86 (s,4H).
[実施例67]
(R)-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-オールの合成
(R)-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-オールの合成
ステップ1. 2-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-オール
0℃のTHF(5mL)中のメチル3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-カルボキシレート(70mg、0.15mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(エチルエーテル中3M、0.15mL、0.46mmol)を滴下添加した。0℃で30分間撹拌した後、混合物を室温に加温し、さらに1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EA(30mL)で希釈した。有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(35mg、収率:50%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 458 [M+H]+.
HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)中の2-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-オール(30mg、0.07mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(17mg、収率:69.42%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (d, J = 103.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.1 Hz,1H), 3.57 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例68]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
DMA(10mL)中の(3R)-4-{3,7-ジクロロ-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(250mg、0.82mmol)、1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール(410mg、4.93mmol)およびMe4NAc(289mg、2.46mmol)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(115mg、0.164mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、140℃で12時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をH2Oに注ぎ入れ、EA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(200mg、収率:69%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 351 [M+H]+.
ステップ2. (3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
ジオキサン(8mL)中の(R)-4-(3-クロロ-7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(100mg、0.29mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(180mg、0.86mmol)およびK2CO3(H2O中2M、0.7mL、1.42mmol)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(66mg、0.06mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(60mg、収率:44%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 481 [M+H]+.
ステップ3. (R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
DCM(0.5mL)中の(3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラ-ゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(60mg、0.13mmol)の混合物に、HCl溶液(ジオキサン中4M、1.5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeCN)により精製して、所望の生成物(18mg、収率:36%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.12 (d, J = 127.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例69]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
ステップ1. (3R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
ジオキサン(8mL)中の(R)-4-(3-クロロ-7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(95mg、0.27mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(226mg、0.81mmol)およびK2CO3(H2O中2M、0.68mL、1.36mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(63mg、0.05mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(50mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(52mg、収率:41%)を得た。LC/MS ESI (m/z): 467 [M+H]+.
DCM(0.5mL)中の(3R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1-(テトラヒ-ドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(52mg、0.11mmol)の混合物に、HCl溶液(ジオキサン中4M、1.5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeCN)により精製して、所望の生成物(8mg、収率:19%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 383 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.53 (d, J = 193.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 12.4, 10.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例70]
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
ジオキサン(20mL)中の(R)-4-(7-クロロ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(500mg、1.232mmol)の溶液に、1,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(547.17mg、2.464mmol)、K2CO3(1.848mL、3.695mmol)およびPd(dppf)Cl2(90.13mg、0.123mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(20mL)および水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1、V/V)により精製して、所望の生成物(520mg、1.117mmol、90.67%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+.
TFA(10mL)中の(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(520mg、1.117mmol)の溶液に。混合物を70℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をトルエン(30mL)に溶解し、DIEAエチルジイソプロピルアミン(0.738mL、4.468mmol)およびPOCl3(0.416mL、4.468mmol)を混合物に添加した。次いで、反応物を120℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(130mg、0.357mmol、31.99%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+.
ステップ3. (3R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
ジオキサン(2mL)中の(R)-4-(3-クロロ-7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(60mg、0.165mmol)の溶液に、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(91.73mg、0.330mmol)、K2CO3(0.247mL、0.495mmol)およびPd(PPh3)4(19.05mg、0.016mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(10mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(35mg、0.073mmol、44.26%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+ 496 (M+H)+.
HCl/ジオキサン(4M)(2mL)中の(3R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(35mg、0.073mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(10mg、0.025mmol、34.65%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.57 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.21 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.27 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.26 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例71]
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
ステップ1. (3R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
ジオキサン(2mL)中の(R)-4-(3-クロロ-7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(60mg、0.165mmol)の溶液に、3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(144.54mg、0.495mmol)、K2CO3(68.37mg、0.495mmol)およびPd(PPh3)4(19.05mg、0.016mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(10mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(35mg、0.071mmol、43.00%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+ 410 (M+H)+.
HCl/ジオキサン(4M)(2mL)中の(3R)-4-(7-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(35mg、0.071mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(15mg、0.037mmol、51.66%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.55 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.21 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.29 - 3.23(m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.26 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例72]
(R)-4-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(R)-4-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
ジオキサン(13mL)中の(R)-4-(7-クロロ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(350mg、0.862mmol)の溶液に、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール(121.53mg、0.862mmol)、K2CO3(1.293mL、2.587mmol)およびPd(dppf)Cl2(63.09mg、0.086mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(20mL)および水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1、V/V)により精製して、所望の生成物(220mg、0.472mmol、54.69%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+.
TFA(5mL)中の(R)-4-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(220mg、0.472mmol)の溶液に。混合物を70℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をTHF(10mL)に溶解し、DIEA(0.390mL、2.358mmol)およびN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(505.37mg、1.415mmol)を混合物に添加した。次いで、反応物を70℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1、V/V)により精製して、所望の生成物(170mg、0.355mmol、75.35%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
DME(3mL)中の(R)-7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(85mg、0.178mmol)の溶液に、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(98.83mg、0.355mmol)、K2CO(0.266mL、0.533mmol)およびPd(dppf)Cl2(13.00mg、0.018mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(10mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(30mg、0.062mmol、35.14%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+ 396 (M+H)+.
HCl/ジオキサン(4M)(2mL)中の(3R)-4-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(30mg、0.062mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(6mg、0.015mmol、24.24%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 7.43 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.55 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 11.3 Hz, 1H),3.57m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.25 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例73]
(R)-4-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(R)-4-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
ステップ1. (3R)-4-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
DME(3mL)中の(R)-7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(85mg、0.178mmol)の溶液に、3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(74.77mg、0.356mmol)、K2CO3(0.266mL、0.533mmol)およびPd(dppf)Cl2(13.00mg、0.018mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(10mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(20mg、0.040mmol、22.72%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+ 410 (M+H)+.
HCl/ジオキサン(4M)(2mL)中の(3R)-4-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(20mg、0.040mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(6mg、0.015mmol、36.14%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.53 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (t,J = 10.3 Hz, 1H),3.23 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.25 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例74]
(R)-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-オールの合成
(R)-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-オールの合成
ステップ1. 2-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-オール
THF(5mL)中のメチル3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-カルボキシレート(70mg、0.153mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(エチルエーテル中)(0.153mL、0.459mmol)を0℃で滴下添加した。0℃で30分間撹拌した後、混合物を室温に加温し、さらに1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EAで希釈した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(35mg、0.076mmol、49.99%)を得た。LC/MS (ESI) (m/z): 458 (M+H)+.
HCl/ジオキサン(4M)(2mL)中の2-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-2-オール(30mg、0.066mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(17mg、0.046mmol、69.42%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+.1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 12.95 (d,J = 103.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.09 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 11.1 Hz,1H), 3.57 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 3.22 (t,J = 11.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.21 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例75]
(R)-4-(7-(シクロプロピルスルホニル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(R)-4-(7-(シクロプロピルスルホニル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
DMF(5mL)中の(R)-4-(3,7-ジクロロイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(150mg、0.493mmol)の溶液に、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム(94.77mg、0.740mmol)およびCs2CO3(321.32mg、0.986mmol)を添加し、反応物を70℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(10mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(70mg、0.187mmol、37.97%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+.1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 4.46 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.17 (dd,J = 13.4, 2.5 Hz, 1H), 4.10 (dd,J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.81 (dd,J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.66 (td,J = 11.9, 3.0Hz, 1H), 3.41 (td,J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 1.47 (dd,J = 4.6, 2.2 Hz, 2H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (dd,J = 7.9, 2.0 Hz, 2H).
ステップ2. (3R)-4-(7-(シクロプロピルスルホニル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
ジオキサン(2.5mL)中の(R)-4-(3-クロロ-7-(シクロプロピルスルホニル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(60mg、0.160mmol)の溶液に、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(94.36mg、0.481mmol)、K2CO3(0.241mL、0.481mmol)およびPd(dppf)Cl2(11.74mg、0.016mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(10mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(50mg、0.102mmol、63.64%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 489 (M+H)+.
HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)中の(R)-4-(7-(シクロプロピルスルホニル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(50mg、0.102mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%TFA含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(10mg、0.025mmol、24.15%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 13.55 (d,J = 174.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.19 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.83 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (dd,J = 11.6, 9.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 1H), 1.29 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.16 (dd,J = 7.8, 2.3 Hz, 2H).
[実施例76]
(R)-2-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-1,2-チアジナン1,1-ジオキシドの合成
(R)-2-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-1,2-チアジナン1,1-ジオキシドの合成
トルエン(5mL)中の(R)-4-(3,7-ジクロロイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(150mg、0.493mmol)の溶液に、1,2-チアジナン1,1-ジオキシド(99.99mg、0.740mmol)、Cs2CO3(321.32mg、0.986mmol)およびPd(OAc)2(11.07mg、0.049mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(20mL)および水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(50mg、0.124mmol、25.17%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
ステップ2. 2-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-1,2-チアジナン1,1-ジオキシド
ジオキサン(1.5mL)中の(R)-2-(3-クロロ-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-1,2-チアジナン1,1-ジオキシド(50mg、0.124mmol)の溶液に、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(69.03mg、0.248mmol)、K2CO3(0.186mL、0.372mmol)およびPd(PPh3)4(143.39mg、0.124mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(10mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(30mg、0.058mmol、46.61%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 519 (M+H)+.
HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)中の2-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-1,2-チアジナン1,1-ジオキシド(30mg、0.058mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%TFA含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(10mg、0.023mmol、39.79%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 13.46 (d,J = 166.0 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 88.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.82 (dd,J = 13.8, 8.4 Hz, 3H), 3.69 (dd,J = 11.4, 2.8Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.22 (d,J = 6.6 Hz, 3H)
[実施例77]
(R)-N-(3-クロロ-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(3-メチルモルホリノ)-6-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピリミジン-2-アミンの合成
(R)-N-(3-クロロ-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(3-メチルモルホリノ)-6-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピリミジン-2-アミンの合成
ジオキサン(4mL)中の(3R)-4-[2-クロロ-6-(1-メタンスルホニルシクロプロピル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(87mg、0.26mmol)およびtert-ブチル5-アミノ-3-クロロ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(86mg、0.39mmol)の溶液に、BrettPhos Pd G3(24mg、0.02mmol)およびCs2CO3(172mg、0.52mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(43mg、収率:39%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.02 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 1.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例78]
3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
ステップ1. 3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
MeOH(15mL)中の3-[5-ヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(250mg、0.426mmol)の溶液に、Pd/C(0.044mL、0.426mmol)をH2雰囲気下で添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮して、3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(100mg、0.217mmol、50.93%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 461(M+H)+
DCM(10mL)中の3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(100mg、0.217mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(10mL)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題生成物である3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(7mg、0.019mmol、8.56%)を得た。LC/MS (ESI) m/z:377(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.96 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 3.93 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 1.87 (s, 4H).
[実施例79]
3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
ステップ1. 3-{7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル}-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
MeOH(10mL)中の3-{5-ヨード-7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル}-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(150mg、0.250mmol)の溶液に、Pd/C(0.026mL、0.250mmol)をH2保護で添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮して、3-{7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル}-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(96mg、0.202mmol、80.98%)を得た。LC/MS (ESI) m/z:475(M+H)+
ステップ2. 3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
DCM(6mL)中の3-{7-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル}-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(96mg、0.202mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(6mL)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題生成物である3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(10mg、0.026mmol、12.66%)を得た。LC/MS (ESI) m/z:391(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (s, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (s, 4H).
[実施例80]
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリルの合成
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリルの合成
2-メチルテトラヒドロフラン(10mL)および水(1mL)中の2-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}アセトニトリル(152mg、0.492mmol)、1,4-ジブロモブタン(0.235mL、1.969mmol)、KOH(552.40mg、9.845mmol)およびTBAB(0.031mL、0.098mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~30%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である1-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル(140mg、0.386mmol、78.37%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 362.9, 364.8
ステップ2. 1-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリル
ジオキサン(10mL)および水(1mL)中の1-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル(140mg、0.386mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(324.13mg、1.543mmol)、Pd(dppf)Cl2(56.46mg、0.077mmol)およびK2CO3(266.60mg、1.929mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~80%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である1-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル(91mg、0.185mmol、47.88%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H-THP) = 408.9
DCM(5mL)中の1-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル(91mg、0.185mmol)の溶液に、TFA(5mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%MeOH)および分取HPLC(C18、10~95%、0.1%ギ酸含有水中アセトニトリル)上で精製して、表題生成物である1-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(44.2mg、0.108mmol、58.57%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 408.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (d, J = 123.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.13 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 5H), 2.01 - 1.91 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例81]
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリルの合成
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリルの合成
ステップ1. 1-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボニトリル
ジオキサン(5mL)中の1-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル(130mg、0.34mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(290mg、1.38mmol)、PdCl2(dppf)(50mg、0.06mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.70mL、1.40mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、次いでEA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1、V/V)により精製して、所望の生成物(139mg、収率:79%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 507 [M+H]+.
TFA(5.0mL)中の1-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル(139mg、0.27mmol)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:17%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 423 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (d, J = 123.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 26.7, 15.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 35.7, 11.7 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 5H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.93 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.74 (dt, J = 39.1, 13.3 Hz, 3H), 1.37 (dd, J = 17.4, 8.4 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[実施例82]
2-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1λ^6,2-チアジナン-1,1-ジオンの合成
2-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1λ^6,2-チアジナン-1,1-ジオンの合成
トルエン(8mL)中の(3R)-4-{3,7-ジクロロ-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(200mg、0.657mmol)および1λ^6,2-チアジナン-1,1-ジオン(177.76mg、1.315mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(14.76mg、0.066mmol)、キサントホス(76.08mg、0.131mmol)およびCS2CO3(428.43mg、1.315mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応物をDCMおよび水で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をBiotage(PE:EA=2:1)により精製して、2-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1λ^6,2-チアジナン-1,1-ジオン(110mg、0.273mmol、41.52%)を得た。LC/MS (ESI) m/z:403(M+H)+.
ステップ2. 2-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1λ^6,2-チアジナン-1,1-ジオン
ジオキサン(10mL)中の2-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1λ^6,2-チアジナン-1,1-ジオン(100mg、0.248mmol)の溶液に、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(156.38mg、0.745mmol)、Pd(PPh3)4(28.68mg、0.025mmol)、K2CO3(68.60mg、0.496mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応物をEAおよび水で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、真空中で濃縮して、表題生成物である2-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1λ^6,2-チアジナン-1,1-ジオン(50mg、0.094mmol、37.82%)を得た。LC/MS (ESI) m/z:533(M+H)+.
ステップ3. 2-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1λ^6,2-チアジナン-1,1-ジオン
DCM(5mL)中の2-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1λ^6,2-チアジナン-1,1-ジオン(50mg、0.094mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(5mL)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題生成物である2-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1λ^6,2-チアジナン-1,1-ジオン(11mg、0.025mmol、26.13%)を得た。LC/MS (ESI) m/z:449(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (d, J = 112.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.19 - 3.96 (m, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 3H), 3.72 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例83]
(R)-4-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリルの合成
(R)-4-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリルの合成
2-MTHF(16mL)中の2-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}アセトニトリル(260mg、0.84mmol)、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(783mg、3.37mmol)、KOH(H2O中10.0M、1.6mL、16.0mmol)およびTBAB(54mg、0.16mmol)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(60mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(134mg、収率:42%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H]+.
ステップ2. 4-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
ジオキサン(2mL)中の4-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}オキサン-4-カルボニトリル(60mg、0.15mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(110mg、0.39mmol)、PdCl2(dppf)(23mg、0.03mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.23mL、0.47mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、次いでEA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1、V/V)により精製して、所望の生成物(40mg、収率:51%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 495 [M+H]+.
TFA(3.0mL)中の4-{5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}オキサン-4-カルボニトリル(47mg、0.09mmol)の混合物を、30℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(10mg、収率:25%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 174.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 87.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 4H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.56 (dd, J = 11.6, 9.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例84]
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリルの合成
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリルの合成
ステップ1. 4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の4-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}オキサン-4-カルボニトリル(60mg、0.158mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(133.05mg、0.633mmol)、Pd(dppf)Cl2(23.17mg、0.032mmol)およびK2CO3(552.84mg、4mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~100%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である4-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}オキサン-4-カルボニトリル(47mg、0.092mmol、58.35%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 508.9
DCM(3mL)中の4-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}オキサン-4-カルボニトリル(47mg、0.092mmol)の溶液に、TFA(3mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%MeOH)および分取HPLC(C18、10~95%、0.1%ギ酸含有水中アセトニトリル)上で精製して、表題生成物である4-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル]オキサン-4-カルボニトリル(16.2mg、0.038mmol、41.29%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 424.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.11 (d, J = 123.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.04 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 4H), 3.86 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 7H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例85]
(R)-4-(7-(シクロプロピルスルホニル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(R)-4-(7-(シクロプロピルスルホニル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
ジオキサン(3.0mL)中の(R)-4-(3-クロロ-7-(シクロプロピルスルホニル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(70mg、0.187mmol)の溶液に、3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(117.97mg、0.562mmol)、K2CO3(0.468mL、0.936mmol)およびPd(PPh3)4(21.63mg、0.019mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEA(10mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、所望の生成物(80mg、0.159mmol、84.84%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+.
HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)中の(3R)-4-(7-(シクロプロピルスルホニル)-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(80mg、0.159mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%TFA含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(35mg、0.083mmol、52.52%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.60 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.84 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (d,J = 2.8 Hz, 1H),3.32 (dd,J = 12.6, 9.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (m, 5H), 1.16 (dd,J = 7.8, 2.4 Hz, 2H).
[実施例86]
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-オールの合成
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-オールの合成
(3R)-4-{7-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(200mg、0.37mmol)およびPOBr3(200mg、0.37mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、DCM:MeOH=20:1で溶出するフラッシュカラム上で精製して、所望の生成物(50mg、収率:33%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 394 [M+H]+.
ステップ2. (3R)-4-(7-ブロモ-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
THF(5mL)中の(3R)-4-[7-ブロモ-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(100mg、0.25mmol)、DHP(95mg、1.14mmol)およびTsOH(8mg、0.05mmol)の混合物を、65℃で16時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEAで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(38mg、収率:31%)を得た。LC/MS( ESI): m/z 478 [M+H]+.
ステップ3. 1-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-オール
無水THF(3mL)中の(3R)-4-{7-ブロモ-3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(38mg、0.08mmol)およびシクロヘキサノン(39mg、0.39mmol)の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、0.12mL、0.32mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物をN2雰囲気下、-78℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をNaHCO3水溶液でクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空〔vacum〕中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、V/V)により精製して、所望の生成物(17mg、収率:43%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 498 [M+H]+.
DCM/TFA(V/V、2mL/1mL)中の1-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-オール(22mg、0.04mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。濃縮後、残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(3mg、収率:16%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 414 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 6H), 1.58 (s, 2H), 1.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 4H).
[実施例87]
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリルの合成
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリルの合成
TFA(3.5mL)中の(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボニトリル(13mg、0.0318mmol)の溶液に、濃H2SO4(0.5mL)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%MeOH)および分取HPLC(C18、10~95%、0.1%ギ酸含有水中アセトニトリル)上で精製して、表題生成物である(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(8.8mg、0.0206mmol、64.83%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 426.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.24 - 6.97 (m, 4H), 4.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例88]
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミドの合成
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミドの合成
2-メチルテトラヒドロフラン(10mL)および水(1mL)中の2-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}アセトニトリル(174mg、0.563mmol)、1,5-ジブロモペンタン(0.308mL、2.254mmol)、KOH(632.35mg、11.270mmol)およびTBAB(0.035mL、0.113mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~30%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である1-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル(169mg、0.448mmol、79.57%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 376.9, 378.8
ステップ2. 1-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル
ジオキサン(2mL)および水(0.4mL)中の1-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル(84mg、0.223mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(187.24mg、0.891mmol)、Pd(dppf)Cl2(32.61mg、0.045mmol)およびK2CO3(110.57mg、0.8mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~60%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である1-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル(79mg、0.156mmol、69.96%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 506.9
ステップ3. 1-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル]シクロヘキサン-1-カルボキサミド
TFA(3.5mL)中の1-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル(79mg、0.156mmol)の溶液に、H2SO4(0.5mL)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%ギ酸含有水中アセトニトリル)上で精製して、表題生成物である1-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル]シクロヘキサン-1-カルボキサミド(16.4mg、0.037mmol、23.87%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 440.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.80 (br, 1H), 7.17 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 19.6, 8.3 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 5H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例89]
1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボキサミドの合成
1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボキサミドの合成
ステップ1. 1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル
ジオキサン(2mL)および水(0.4mL)中の1-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル(84mg、0.223mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(123.98mg、0.446mmol)、Pd(dppf)Cl2(32.61mg、0.045mmol)およびK2CO3(110.57mg、0.8mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~60%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル(70mg、0.142mmol、63.76%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 492.8
TFA(3.5mL)中の1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボニトリル(70mg、0.142mmol)の溶液に、H2SO4(0.5mL)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%ギ酸含有水中アセトニトリル)上で精製して、表題生成物である1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-カルボキサミド(22.4mg、0.053mmol、36.96%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 426.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.60 (br, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 5H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例90]
1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボキサミドの合成
1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボキサミドの合成
2-メチルテトラヒドロフラン(10mL)および水(1mL)中の2-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}アセトニトリル(100mg、0.324mmol)、1,4-ジブロモブタン(0.155mL、1.295mmol)、KOH(363.42mg、6.477mmol)およびTBAB(0.020mL、0.065mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~30%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である1-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル(92mg、0.254mmol、78.28%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 362.8, 364.9
ステップ2. 1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル
ジオキサン(2mL)および水(0.4mL)中の1-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル(92mg、0.254mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(141.04mg、0.507mmol)、Pd(dppf)Cl2(37.10mg、0.051mmol)およびK2CO3(110.57mg、0.8mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~60%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル(85mg、0.178mmol、70.05%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 478.8
TFA(3.5mL)中の1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル(40mg、0.084mmol)の溶液に、H2SO4(0.5mL)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、20~95%、0.1%ギ酸含有水中MeOH)上で精製して、表題生成物である1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボキサミド(15.6mg、0.038mmol、45.24%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 412.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (br, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例91]
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-オールの合成
(R)-1-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-オールの合成
無水DMF(15mL)中のNaH(流動パラフィン中分散液、60%w、0.4g、9.90mmol)の溶液に、無水DMF(5mL)中の(4-メトキシフェニル)メタノール(1.0g、7.23mmol)の溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、(3R)-4-{3,7-ジクロロ-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(2.0g、6.57mmol)を混合物に一度に添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液でクエンチした。混合物をEAで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、PE:EA=2:1で溶出するフラッシュカラム上で精製して、所望の生成物(1.18g、収率:44%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 406 [M+H]+.
ステップ2. (3R)-4-(7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
ジオキサン(15mL)中の(3R)-4-{3-クロロ-7-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(500mg、1.23mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.02g、3.69mmol)、Pd(PPh3)4(284mg、0.24mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、3.0mL、6.16mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、次いでEA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(200mg、収率:31%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 522 [M+H]+.
(3R)-4-{7-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(200mg、0.38mmol)およびPOBr3(500mg、1.74mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、DCM:MeOH=20:1で溶出するフラッシュカラム上で精製して、所望の生成物(64mg、収率:43%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 380 [M+H]+.
THF(3mL)中の(3R)-4-[7-ブロモ-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(64mg、0.16mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(63mg、0.75mmol)およびTsOH(5mg、0.03mmol)の混合物を、65℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(64mg、収率:81%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 464 [M+H]+.
ステップ5. 1-(5-((R)-3-メチルモルホリノ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキサン-1-オール
無水THF(2mL)中の(3R)-4-{7-ブロモ-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(64mg、0.13mmol)およびシクロヘキサノン(40mg、0.41mmol)の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、0.16mL、0.41mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物をN2雰囲気下、-78℃で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をNaHCO3水溶液でクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空〔vacum〕中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、V/V)により精製して、所望の生成物(32mg、収率:48%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 484 [M+H]+.
DCM/TFA(V/V、1mL/1mL)中の1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロヘキサン-1-オール(30mg、0.06mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。濃縮後、残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(5mg、収率:20%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 400 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 33.0, 11.4 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 36.6, 10.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 36.6, 11.9 Hz, 6H), 1.58 (s, 2H), 1.36 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 4H).
[実施例92]
1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボキシレートの合成
1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボキシレートの合成
HCl(12mL、144.000mmol、水中37%)中の1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル(67mg、0.140mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。真空中で濃縮した後、残留物をトルエンと2回共沸させて、表題生成物である1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボン酸(57mg、0.138mmol、98.48%)を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 413.9.
LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 413.9.
MeOH(10mL)中の1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボン酸(57mg、0.138mmol)およびDMF(0.05mL、0.646mmol)の氷冷溶液に、SOCl2(1mL、13.785mmol)を滴下添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、60℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、20~95%、0.1%ギ酸含有水中アセトニトリル)上で精製して、表題生成物であるメチル1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボキシレート(18.4mg、0.043mmol、31.22%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 427.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例93]
(3R)-3-メチル-4-[3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]モルホリンの合成
(3R)-3-メチル-4-[3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]モルホリンの合成
MeOH(25mL)中の(3R)-4-{3,7-ジクロロ-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(500mg、1.644mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(360.80mg、0.493mmol)およびTEA(2.285mL、16.437mmol)を添加し、反応物をCO雰囲気下、60℃で終夜撹拌した。反応物をEAおよび水で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をBiotage(PE:EA=5:1)により精製して、メチル7-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキシレート(175mg、0.534mmol、32.48%)を得た。LC/MS (ESI) m/z:328(M+H)+.
ジオキサン(10mL)中のメチル7-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキシレート(175mg、0.534mmol)の溶液に、1-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(333.25mg、1.602mmol)、Pd(dppf)Cl2(39.06mg、0.053mmol)およびK2CO3(147.57mg、1.068mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応物をEAおよび水で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaClで洗浄し、真空中で濃縮して、表題生成物であるメチル7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキシレート(130mg、0.348mmol、65.20%)を得た。LC/MS (ESI) m/z:374(M+H)+.
MeOH(10mL)中のメチル7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキシレート(100mg、0.268mmol)の溶液に、NH2NH2・H2O(1mL)を添加し、反応物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題生成物である7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボヒドラジド(100mg、0.268mmol、100.00%)を得た。LC/MS (ESI) m/z:374(M+H)+.
ステップ4. (3R)-3-メチル-4-[3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]モルホリン
MeOH(10mL)中の7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボヒドラジド(100mg、0.268mmol)の溶液に、エタンイミドアミド(31.11mg、0.536mmol)およびKOH(30.05mg、0.536mmol)を添加し、反応物を80℃で4時間撹拌した。反応物をEAおよび水で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をBiotage(20:1;10gカートリッジカラム)により精製して、(3R)-3-メチル-4-[3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]モルホリン(22mg、0.055mmol、20.72%)を得た。LC/MS (ESI) m/z:397(M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.30 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例94]
イミノ(メチル)(1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノンの合成
イミノ(メチル)(1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノンの合成
ステップ1. (3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-((メチルチオ)メチル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
DMF(10mL)中の(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチルメタンスルホネート(388mg、0.764mmol)の混合物に、MeSNa(107mg、1.53mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2Oに注ぎ入れ、EA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(10g)、0~100%、PE中EA)により精製して、(3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-((メチルチオ)メチル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(231mg、0.503mmol、66%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 460.7 [M+1]+.
ステップ2. (3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-((メチルスルフィニル)メチル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
MeOH(10mL)およびH2O(2mL)中の(3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-((メチルチオ)メチル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(231mg、0.503mmol)の混合物に、NaIO4(215mg、1.01mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2Oに注ぎ入れ、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(10g)、0~100%、DCM中MeOH)により精製して、(3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-((メチルスルフィニル)メチル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(221mg、0.465mmol、92%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 476.7 [M+H]+.
ステップ3. 2,2,2-トリフルオロ-N-(メチル((3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル)(オキソ)-l6-スルファニリデン)アセトアミド
アニソール(8mL)中の(3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-((メチルスルフィニル)メチル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(220mg、0.463mmol)、PhI(OAc)2(542mg、1.16mmol)およびトリフルオロアセトアミド(78mg、0.694mmol)の混合物に、Rh(OAc)2(21mg、0.093mmol)を添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した後、LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(4g)、0~100%、PE中EA)により精製して、2,2,2-トリフルオロ-N-(メチル((3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル)(オキソ)-l6-スルファニリデン)アセトアミド(30mg、0.051mmol、11%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 587.2 [M+H]+.
ステップ4. イミノ(メチル)(1-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン
トルエン(3mL)中の2,2,2-トリフルオロ-N-(メチル((3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル)(オキソ)-l6-スルファニリデン)アセトアミド(30mg、0.051mmol)、1,2-ジブロモエタン(20mg、0.102mmol)およびTBAB(4mg、0.013mmol)の溶液に、NaOH(0.051mL、0.511mmol、H2O中10M)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した後、LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2Oに注ぎ入れ、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(4g)、0~100%、PE中EA)により精製して、イミノ(メチル)(1-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン(6mg、0.012mmol、23%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 517.2 [M+H]+.
ステップ5. イミノ(メチル)(1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン
DCM(0.5mL)中のイミノ(メチル)(1-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン(6mg、0.012mmol)の混合物に、HCl/ジオキサン(1.5mL、4M)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。次いで、粗生成物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeCN)により精製して、イミノ(メチル)(1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン(3mg、0.007mmol、60%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 433.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (dt, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 17.8, 11.5 Hz, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.25 - 1.21 (m, 3H).
[実施例95]
(3R)-4-[7-(2-メタンスルホニルフェニル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリンの合成
(3R)-4-[7-(2-メタンスルホニルフェニル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリンの合成
ステップ1. 1-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}シクロペンタン-1-カルボニトリル
ジオキサン(2mL)および水(0.4mL)中の(3R)-4-{7-クロロ-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(210mg、0.517mmol)、(2-メタンスルホニルフェニル)ボロン酸(206.96mg、1.035mmol)、Pd(dppf)Cl2(75.71mg、0.103mmol)およびK2CO3(110.57mg、0.8mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~60%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である(3R)-4-[7-(2-メタンスルホニルフェニル)-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(214mg、0.407mmol、78.69%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =525.7
TFA(5mL)中の(3R)-4-[7-(2-メタンスルホニルフェニル)-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(214mg、0.407mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗表題生成物である7-(2-メタンスルホニルフェニル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール(160mg、0.395mmol、96.92%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =405.8
THF(10mL)中の7-(2-メタンスルホニルフェニル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール(165mg、0.407mmol)、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド(581.47mg、1.628mmol)およびDIEA(0.672mL、4.069mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、70℃で2時間撹拌した。水で希釈した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~60%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である7-(2-メタンスルホニルフェニル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(48mg、0.089mmol、21.94%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 537.8.
ステップ4. (3R)-4-[7-(2-メタンスルホニルフェニル)-3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン
ジオキサン(2mL)および水(0.4mL)中の7-(2-メタンスルホニルフェニル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(42mg、0.078mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(49.23mg、0.234mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.43mg、0.016mmol)およびK2CO3(110.57mg、0.8mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~60%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である(3R)-4-[7-(2-メタンスルホニルフェニル)-3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(37mg、0.067mmol、85.53%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =553.8
DCM(2mL)中の(3R)-4-[7-(2-メタンスルホニルフェニル)-3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(37mg、0.067mmol)の溶液に、TFA(2mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%MeOH)および分取HPLC(C18、10~95%、0.1%ギ酸含有水中アセトニトリル)上で精製して、表題生成物である(3R)-4-[7-(2-メタンスルホニルフェニル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(16.6mg、0.035mmol、52.90%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 469.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.09 (br, 1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 15.3, 7.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[実施例96]
(3R)-3-メチル-4-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]モルホリンの合成
(3R)-3-メチル-4-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]モルホリンの合成
ジオキサン(2mL)および水(0.4mL)中の(3R)-4-{7-クロロ-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(207mg、0.510mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(277.49mg、1.020mmol)、Pd(dppf)Cl2(74.63mg、0.102mmol)およびK2CO3(110.57mg、0.8mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~50%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である(3R)-4-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-7-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(202mg、0.392mmol、76.83%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =516.8
TFA(5mL)中の(3R)-4-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(202mg、0.391mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗表題生成物である5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール(144mg、0.363mmol、92.90%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =396.8
THF(10mL)中の5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール(144mg、0.363mmol)、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド(389.34mg、1.090mmol)およびDIEA(0.600mL、3.mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、70℃で2時間撹拌した。水で希釈した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~60%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(108mg、0.204mmol、56.26%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 528.7.
ステップ4. (3R)-3-メチル-4-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}モルホリン
ジオキサン(2mL)および水(0.3mL)中の5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(54mg、0.102mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(85.85mg、0.409mmol)、Pd(dppf)Cl2(14.95mg、0.020mmol)およびK2CO3(82.93mg、0.6mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~60%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である(3R)-3-メチル-4-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}モルホリン(37mg、0.068mmol、66.49%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =544.9
ステップ5. (3R)-3-メチル-4-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]モルホリン
DCM(2mL)中の(3R)-3-メチル-4-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}モルホリン(37mg、0.068mmol)の溶液に、TFA(2mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%MeOH)および分取HPLC(C18、10~95%、0.1%ギ酸含有水中アセトニトリル)上で精製して、表題生成物である(3R)-3-メチル-4-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]モルホリン(10.2mg、0.022mmol、32.60%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 460.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.53 - 12.65 (m, 1H), 8.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[実施例97]
(R)-2-メチル-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-1-オールの合成
(R)-2-メチル-2-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-1-オールの合成
HCl/H2O(10mL)中の2-メチル-2-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}プロパンニトリル(130mg、0.27mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC/MS (ESI): m/z 402 [M+H]+.
LC/MS (ESI): m/z 402 [M+H]+.
無水THF(5mL)中の2-メチル-2-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル]プロパン酸(100mg、0.24mmol)の溶液に、THF中BH3(2.0M、0.6mL、1.24mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をHCl/H2O(1.0M)でクエンチし、EAで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:20%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 388 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.11 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 3H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例98]
(R)-(1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)メタノールの合成
(R)-(1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロピル)メタノールの合成
HCl/H2O(10mL)中の1-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(70mg、0.15mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。LC/MS (ESI): m/z 400 [M+H]+.
無水THF(3mL)中の1-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル]シクロプロパン-1-カルボン酸(50mg、0.12mmol)の溶液に、THF中BH3(2.0M、0.3mL、0.62mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をHCl/H2O(1.0M)でクエンチし、EAで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(5mg、収率:10%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 386 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (d, J = 115.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 24.6, 11.1 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 3H), 3.22 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (s, 4H).
[実施例99]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
DMA(10mL)中の(3R)-4-{3,7-ジクロロ-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(250mg、0.822mmol)、1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール(410mg、4.93mmol)およびMe4NAc(289mg、2.46mmol)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(115mg、0.164mmol)を添加した。混合物をN2下、140℃で12時間撹拌した後、LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物をH2Oに注ぎ入れ、EA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(12g)、0~100%、PE中EA)により精製して、(R)-4-(3-クロロ-7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(200mg、0.570mmol、69%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 351.8/352.5 [M+1]+.
ステップ2. (3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
ジオキサン(8mL)中の(R)-4-(3-クロロ-7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(100mg、0.285mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(180mg、0.855mmol)およびK2CO3(0.713mL、1.42mmol、H2O中2M)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(66mg、0.057mmol)を添加した。混合物をN2下、100℃で16時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(12g)、0~100%、PE中EA)により精製して、(3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(60mg、0.125mmol、44%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 481.7 [M+1]+.
ステップ3. (R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
DCM(0.5mL)中の(3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(60mg、0.125mmol)の混合物に、HCl/ジオキサン(1.5mL、4M)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。次いで、粗生成物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeCN)により精製して、(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(18mg、0.045mmol、36%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 397.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (d, J = 127.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例100]
(R)-2-メチル-2-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-1-オールの合成
(R)-2-メチル-2-(5-(3-メチルモルホリノ)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)プロパン-1-オールの合成
HCl/H2O(20mL)中の2-メチル-2-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}プロパンニトリル(150mg、0.33mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。LC/MS (ESI): m/z 388 [M+H]+.
THF(3mL)中の2-メチル-2-{5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}プロパン酸(100mg、0.25mmol)の溶液に、BH3(THF中2.0M、0.6mL、1.29mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をHCl/H2O(1.0M)でクエンチし、EAで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:20%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 374 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.92 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 14.6, 8.5 Hz, 3H), 3.57 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.4, 9.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例101]
(3R)-3-メチル-4-[3-(1H-ピラゾール-5-イル)-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]モルホリンの合成
(3R)-3-メチル-4-[3-(1H-ピラゾール-5-イル)-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]モルホリンの合成
ステップ1. (3R)-3-メチル-4-{3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}モルホリン
ジオキサン(2mL)および水(0.3mL)中の5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(54mg、0.102mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(56.74mg、0.204mmol)、Pd(dppf)Cl2(14.95mg、0.020mmol)およびK2CO3(82.93mg、0.6mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~60%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である(3R)-3-メチル-4-{3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}モルホリン(27mg、0.051mmol、49.89%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =530.8
DCM(2mL)中の(3R)-3-メチル-4-{3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}モルホリン(27mg、0.051mmol)の溶液に、TFA(2mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%MeOH)および分取HPLC(C18、10~95%、0.1%ギ酸含有水中アセトニトリル)上で精製して、表題生成物である(3R)-3-メチル-4-[3-(1H-ピラゾール-5-イル)-7-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]モルホリン(8.2mg、0.018mmol、36.09%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 446.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.09 - 12.88 (m, 1H), 8.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[実施例102]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
ステップ1. (3R)-3-メチル-4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
NMP(2mL)中の(3R)-4-{7-クロロ-3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(50mg、0.11mmol)、1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(19mg、0.23mmol)、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(4mg、0.01mmol)、K3PO4(48mg、0.23mmol)、およびPd(OAc)2(2mg、0.01mmol)の混合物を、N2雰囲気下、120℃で16時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をH2Oで希釈し、EAで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空〔vacum〕中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1、V/V)により精製して、所望の生成物(20mg、収率:36%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 481 [M+H]+.
ステップ2. (R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
TFA(2mL)中の(3R)-3-メチル-4-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-7-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}モルホリン(26mg、0.05mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。濃縮後、残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(1.1mg、収率:5%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.07 (d, J = 117.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例103]
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリンの合成
ステップ1. (3R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン
ジオキサン(8mL)中の(R)-4-(3-クロロ-7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(95mg、0.271mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(226mg、0.812mmol)およびK2CO3(0.677mL、1.35mmol、H2O中2M)の混合物に、Pd(PPh3)4(63mg、0.054mmol)を添加した。混合物をN2下、100℃で16時間撹拌した後、LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(12g)、0~100%、PE中EA)により精製して、(3R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(52mg、0.111mmol、41%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 467.6 [M+1]+.
DCM(0.5mL)中の(3R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(52mg、0.111mmol)の混合物に、HCl/ジオキサン(1.5mL、4M)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。次いで、粗生成物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeCN)により精製して、(R)-3-メチル-4-(7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)モルホリン(8mg、0.021mmol、19%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 383.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 (d, J = 193.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 12.4, 10.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例104]
(R)-4-(7-クロロ-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(R)-4-(7-クロロ-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリンの合成
TFA(2mL)中の(3R)-4-{7-クロロ-3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(10mg、0.02mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(2mg、収率:24%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 350 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.13 (d, J = 120.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[実施例105]
(R)-(4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノールの合成
(R)-(4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノールの合成
ステップ1. 4-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
ジオキサン(5mL)中の4-{3-クロロ-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}オキサン-4-カルボニトリル(190mg、0.50mmol)、PdCl2(dppf)(73mg、0.10mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M、0.7mL)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(40mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:2、V/V)により精製して、所望の生成物(81mg、収率:31%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 509 [M+H]+.
HCl/H2O(10mL)中の4-{3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル}オキサン-4-カルボニトリル(81mg、0.15mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。LC/MS (ESI): m/z 444 [M+H]+.
ステップ3. (R)-(4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール
無水THF(3mL)中の4-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル]オキサン-4-カルボン酸(50mg、0.11mmol)の溶液に、BH3-THF(2.0M、0.16mL)を室温で添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をMeOHでクエンチし、濃縮した。残留物をEAで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(10mg、収率:20%)を得た。LC/MS (ESI): m/z 430 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 25.1, 10.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 6H), 3.61 - 3.47 (m, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例106]
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-オールの合成
(R)-1-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-オールの合成
POBr3(0.759mL、7.467mmol)中の(3R)-4-(7-((4-メトキシベンジル)オキシ)-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(500mg、0.933mmol)の溶液に。混合物を65℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEA(20mL)および飽和Na2CO3溶液(20mL)で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1、V/V)により精製して、粗製の所望の生成物(300mg、0.761mmol、81.51%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
ステップ2. (3R)-4-(7-ブロモ-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン
THF(5mL)中の(R)-4-(7-ブロモ-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(300mg、0.789mmol)の溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.278mL、3.043mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.024mL、0.152mmol)を添加し、反応物を65℃で3時間撹拌した。反応物をDCMおよび水で希釈した。有機層を分離し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1、V/V)により精製して、所望の生成物(70mg、0.146mmol、19.23%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
ステップ3. 1-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-オール
-70℃のTHF(5mL)中の(3R)-4-(7-ブロモ-3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-メチルモルホリン(70mg、0.146mmol)およびシクロペンタノン(0.052mL、0.585mmol)の溶液に、n-BuLi(0.234mL、0.585mmol)を滴下添加した。混合物を-70℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いでEA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1、V/V)により精製して、所望の生成物(20mg、0.041mmol、28.26%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 484 [M+H]+.
DCM(1mL)およびTFA(1mL)中の1-(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロペンタン-1-オール(20mg、0.041mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(3mg、0.008mmol、18.32%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d,J = 106.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.54 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.80 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.56 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.21 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.04 - 1.83 (m, 8H), 1.20 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例107]
(3R)-4-[7-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリンの合成
(3R)-4-[7-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリンの合成
DMA(3mL)中の(3R)-4-{3,7-ジクロロ-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-3-メチルモルホリン(200mg、0.657mmol)、1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール(383.12mg、3.945mmol)、酢酸テトラメチルアンモニウム(262.70mg、1.972mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(92.29mg、0.131mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、140℃で8時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~100%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である(3R)-4-[3-クロロ-7-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(130mg、0.356mmol、54.19%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 364.8, 366.8
ステップ2. (3R)-4-[7-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン
ジオキサン(15mL)および水(3mL)中の(3R)-4-[3-クロロ-7-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(130mg、0.356mmol)、[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(224.51mg、1.069mmol)、Pd(PPh3)4(82.28mg、0.071mmol)およびK2CO3(3mL、6.000mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~100%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である(3R)-4-[7-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(74mg、0.150mmol、41.99%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) =494.8
ステップ3. (3R)-4-[7-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン
DCM(2mL)中の(3R)-4-[7-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-[3-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(74mg、0.150mmol)の溶液に、TFA(2mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%MeOH)および分取HPLC(C18、10~95%、0.1%ギ酸含有水中アセトニトリル)上で精製して、表題生成物である(3R)-4-[7-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-[1,2]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-3-メチルモルホリン(16.7mg、0.041mmol、27.19%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 410.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.13 (d, J = 125.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 3H), 4.18 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[実施例108]
ジメチル(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ホスフィンオキシドの合成
ジメチル(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ホスフィンオキシドの合成
ステップ1. ジメチル(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ホスフィンオキシド
HCl/ジオキサン(4M)(1mL)中のジメチル(3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-((R)-3-メチルモルホリノ)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ホスフィンオキシド(15mg、0.032mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10~95%、0.1%HCOOH含有H2O中MeOH)により精製して、所望の生成物(4mg、0.010mmol、32.39%)を得た。LC/MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+. 1HNMR(400MHz, DMSO) δ 13.03 (d,J = 124.9Hz, 1H), 7.49 (d,J = 13.6Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.15 (d,J = 12.8Hz, 1H), 4.05 (d,J = 11.3Hz, 1H), 3.83 (d,J = 11.4Hz, 1H), 3.73 (d,J = 12.2Hz,1H), 3.58 (t,J = 11.3Hz, 1H), 3.25 (d,J = 10.4Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (d,J = 13.8Hz, 6H), 1.24 (d,J = 6.2Hz, 3H).
[実施例109]
(R)-4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリンの合成
(R)-4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリンの合成
DMF(40mL)中の2,4-ジクロロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン(607mg、3.228mmol)の溶液に、selectfluoro(2287.37mg、6.457mmol)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、65℃で終夜撹拌した。飽和NaHCO3でクエンチした後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~10%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である2,4-ジクロロ-5-フルオロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン(124mg、0.602mmol、18.64%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 205.8, 207.8
DME(10mL)およびH2O(1mL)中の2,4-ジクロロ-5-フルオロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン(124mg、0.602mmol)、1-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(131.50mg、0.632mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(42.25mg、0.060mmol)およびNa2CO3(191.39mg、1.806mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~40%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である5-{2-クロロ-5-フルオロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール(110mg、0.437mmol、72.62%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 251.9, 253.9.
スルホラン(2mL)中の5-{2-クロロ-5-フルオロイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-4-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール(110mg、0.437mmol)、(3R)-3-メチルモルホリン(132.61mg、1.311mmol)およびフッ化カリウム(0.031mL、1.311mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、密封管内にて200℃で8時間撹拌した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%MeOH)および分取HPLC(C18、0.1%ギ酸含有水中10~95%アセトニトリル)上で精製して、表題生成物である(3R)-4-[5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(56mg、0.177mmol、40.50%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 316.9
アセトニトリル(10mL)中の(3R)-4-[5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(56mg、0.177mmol)の溶液に、NIS(47.79mg、0.212mmol)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3および飽和Na2S2O3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~100%酢酸エチル)上で精製して、表題生成物である(3R)-4-[5-フルオロ-7-ヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(35mg、0.079mmol、44.71%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 442.7
ステップ5. (3R)-4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
ジオキサン(10mL)および水(1mL)中の(3R)-4-[5-フルオロ-7-ヨード-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(35mg、0.079mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(55.04mg、0.198mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(5.56mg、0.008mmol)およびK2CO3(32.81mg、0.237mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%MeOH)上で精製して、表題生成物である(3R)-4-[5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(18mg、0.039mmol、48.75%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 466.9.
DCM(2mL)中の(3R)-4-[5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(18mg、0.039mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、2mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和アンモニウムで塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%MeOH)および分取HPLC(C18、10~95%、0.1%ギ酸含有水中アセトニトリル)上で精製して、表題生成物である(3R)-4-[5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]-3-メチルモルホリン(4.9mg、0.013mmol、33.21%)を得た。LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 407.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.37 (d, J = 122.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 85.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 15.1 Hz, 4H), 3.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例110]
生化学アッセイ
アッセイ1:ATR阻害アッセイ
ATRキナーゼ活性の検出は、基質タンパク質FAM-RAD17(GL、カタログ番号514318、ロット番号P19042-MJ524315)のリン酸化を測定するための移動度シフトアッセイを利用した。アッセイはChempartnerで開発し、行った。全ての試験化合物を100%DMSOに20mMの濃度で溶解し、次いで、以下の通りに化合物を調製し、アッセイを行った。
1)80μlの20mM化合物を96ウェルプレート中の40μlの100%DMSOに移す。
2)20μl~60μlの100%DMSOを次のウェルなどに移すことによって化合物を連続希釈し、合計10種の濃度にする。
3)同じ96ウェルプレートにおいて、化合物なしの対照および酵素なしの対照のために、100μlの100%DMSOを2つの空のウェルに添加する。プレートに供給源プレートと印をつける。
4)供給源プレートからの40μlの化合物を、中間プレートとしての新しい384ウェルプレートに移す。
5)Echoにより60nlの化合物をアッセイプレートに移す。
6)ATRキナーゼ(Eurofins、カタログ番号14-953、ロット番号D14JP007N)をキナーゼベース緩衝液(50mM HEPES、pH7.5;0.0015%Brij-35;0.01%Triton)に添加して、2×酵素溶液を調製し、次いで、10μlの2×酵素溶液を384ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加し、室温で10分間インキュベートする。
7)FAM-RAD17およびATP(Sigma、カタログ番号A7699-1G、CAS番号987-65-5)をキナーゼベース緩衝液に添加して、2×ペプチド溶液を調製し、次いで10μlをアッセイプレートに添加する。
8)28℃で規定の時間インキュベートする。40μlの停止緩衝液(100mM HEPES、pH7.5;0.015%Brij-35;0.2%コーティング試薬#3;50mM EDTA)を添加して反応を停止させる。
9)Caliperでデータを収集する。変換値を阻害値に変換する。
パーセント阻害=(最大-変換)/(最大-最小)*100
式中、「最大」はDMSO対照を表し、「最小」は低対照を表す。
データをXLFit excelアドインバージョン5.4.0.8に当てはめて、IC50値を得る。使用した式は、
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)であり、
式中、Xは対数に変換されていない形式の濃度を意味する。
生化学アッセイ
アッセイ1:ATR阻害アッセイ
ATRキナーゼ活性の検出は、基質タンパク質FAM-RAD17(GL、カタログ番号514318、ロット番号P19042-MJ524315)のリン酸化を測定するための移動度シフトアッセイを利用した。アッセイはChempartnerで開発し、行った。全ての試験化合物を100%DMSOに20mMの濃度で溶解し、次いで、以下の通りに化合物を調製し、アッセイを行った。
1)80μlの20mM化合物を96ウェルプレート中の40μlの100%DMSOに移す。
2)20μl~60μlの100%DMSOを次のウェルなどに移すことによって化合物を連続希釈し、合計10種の濃度にする。
3)同じ96ウェルプレートにおいて、化合物なしの対照および酵素なしの対照のために、100μlの100%DMSOを2つの空のウェルに添加する。プレートに供給源プレートと印をつける。
4)供給源プレートからの40μlの化合物を、中間プレートとしての新しい384ウェルプレートに移す。
5)Echoにより60nlの化合物をアッセイプレートに移す。
6)ATRキナーゼ(Eurofins、カタログ番号14-953、ロット番号D14JP007N)をキナーゼベース緩衝液(50mM HEPES、pH7.5;0.0015%Brij-35;0.01%Triton)に添加して、2×酵素溶液を調製し、次いで、10μlの2×酵素溶液を384ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加し、室温で10分間インキュベートする。
7)FAM-RAD17およびATP(Sigma、カタログ番号A7699-1G、CAS番号987-65-5)をキナーゼベース緩衝液に添加して、2×ペプチド溶液を調製し、次いで10μlをアッセイプレートに添加する。
8)28℃で規定の時間インキュベートする。40μlの停止緩衝液(100mM HEPES、pH7.5;0.015%Brij-35;0.2%コーティング試薬#3;50mM EDTA)を添加して反応を停止させる。
9)Caliperでデータを収集する。変換値を阻害値に変換する。
パーセント阻害=(最大-変換)/(最大-最小)*100
式中、「最大」はDMSO対照を表し、「最小」は低対照を表す。
データをXLFit excelアドインバージョン5.4.0.8に当てはめて、IC50値を得る。使用した式は、
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)であり、
式中、Xは対数に変換されていない形式の濃度を意味する。
以下の表2は、式(I)の例示的な化合物のIC50値を記載する。
結果が示されていない、本明細書で提供される他の化合物について、全てが1000nM以下のATRキナーゼに対するIC50を有する。これらの化合物の一部は、500nM以下、一部は400nM以下、一部は300nM以下、一部は200nM以下、または100nM以下、またはさらに50nM以下のATRキナーゼに対するIC50を有する。
したがって、ATR阻害アッセイにより決定された通り、本開示の化合物はATRキナーゼ活性に対して良好な阻害効果を有する。
アッセイ2:腫瘍細胞抗増殖アッセイ(CTGアッセイ)
ヒト結腸直腸がん細胞HT-29(HTB-38)およびLoVo(CCL-229)をCTGアッセイに選択し、2つの細胞系は元はAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得た。FBSおよび適当な添加剤を基本培地に添加して完全培地を調製し、次いで細胞層を0.25%(w/v)トリプシン-0.038%(w/v)EDTA溶液で簡単にすすいで、トリプシン阻害剤を含有する全ての微量の血清を除去した。その後、適当な体積のトリプシン-EDTA溶液をフラスコに添加し、倒立顕微鏡下の細胞を、細胞層が分散するまで観察した。最後に、適当な体積の完全増殖培地を添加し、穏やかにピペッティングすることにより細胞を吸引した。細胞数を取得し、Vi-cell XRでカウントし、細胞密度を調整し、CO2インキュベーター内で20~24時間、96ウェルの不透明な壁で透明な底の組織培養処理プレートに細胞を播種した。全ての試験化合物はDMSO中10mMであった。次いで、化合物を細胞培地に3倍連続希釈で添加し、最終DMSO濃度は0.5%であった。プレートを5%CO2、37℃で96時間インキュベートした。測定前に、CellTiter-Glo基質を含有する琥珀色の瓶に適当な体積のCellTiter-Glo緩衝液を移し、凍結乾燥した酵素/基質混合物を復元し、穏やかに混合し、これによりCellTiter-Glo試薬(Promegaカタログ番号G7573)を形成した。プレートおよびその内容物をおよそ30分間室温に平衡化し、次いで100μLのCellTiter-Glo試薬をアッセイプレートに添加し、内容物をオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を誘導し、室温で10分間インキュベートして発光シグナルを安定させた。最後に、透明な底に白色のバックシールを貼り、発光をEnspireで記録した。IC50およびGI50値を、4パラメーターロジスティックモデルを使用するXLFit曲線フィッティングソフトウェアで計算した。Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
ヒト結腸直腸がん細胞HT-29(HTB-38)およびLoVo(CCL-229)をCTGアッセイに選択し、2つの細胞系は元はAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得た。FBSおよび適当な添加剤を基本培地に添加して完全培地を調製し、次いで細胞層を0.25%(w/v)トリプシン-0.038%(w/v)EDTA溶液で簡単にすすいで、トリプシン阻害剤を含有する全ての微量の血清を除去した。その後、適当な体積のトリプシン-EDTA溶液をフラスコに添加し、倒立顕微鏡下の細胞を、細胞層が分散するまで観察した。最後に、適当な体積の完全増殖培地を添加し、穏やかにピペッティングすることにより細胞を吸引した。細胞数を取得し、Vi-cell XRでカウントし、細胞密度を調整し、CO2インキュベーター内で20~24時間、96ウェルの不透明な壁で透明な底の組織培養処理プレートに細胞を播種した。全ての試験化合物はDMSO中10mMであった。次いで、化合物を細胞培地に3倍連続希釈で添加し、最終DMSO濃度は0.5%であった。プレートを5%CO2、37℃で96時間インキュベートした。測定前に、CellTiter-Glo基質を含有する琥珀色の瓶に適当な体積のCellTiter-Glo緩衝液を移し、凍結乾燥した酵素/基質混合物を復元し、穏やかに混合し、これによりCellTiter-Glo試薬(Promegaカタログ番号G7573)を形成した。プレートおよびその内容物をおよそ30分間室温に平衡化し、次いで100μLのCellTiter-Glo試薬をアッセイプレートに添加し、内容物をオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を誘導し、室温で10分間インキュベートして発光シグナルを安定させた。最後に、透明な底に白色のバックシールを貼り、発光をEnspireで記録した。IC50およびGI50値を、4パラメーターロジスティックモデルを使用するXLFit曲線フィッティングソフトウェアで計算した。Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
以下の表3は、式(I)の例示的な化合物のIC50値を提供する。
前述の記載は、本開示の原理の単なる例示とみなされる。さらに、多数の改変および変更が当業者に容易に明らかであるので、上記の通り示される厳密な構成およびプロセスに本発明を限定することは望まれない。したがって、全ての適切な改変および均等物が、以下の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に入るとみなされ得る。
Claims (74)
- 式(I’):
Z1はCまたはNであり、
Z2はCまたはNであり、
Z3はCRd、N、O、S、S(O)またはS(O)2であり、
Z4はCHまたはNであり、
Vは、直接結合、または1つもしくは複数のReにより任意選択で置換されているアルキル、または-N(Ra)-であり、
環Aは、存在しないか、3~6員のシクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、5~6員のアリール、または5~6員のヘテロアリールであり、
R1は、各出現において、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、-C(O)N(Ra)2、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)、-S(O)(NH)(Rb)および-P(O)(Rb)2からなる群から選択され、
環Bは5~6員のヘテロシクリルまたは5~6員のヘテロアリールであり、
R2は、各出現において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、
R3は、
RaおよびRdは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり、
Rbはアルキル、3~6員のシクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、5~6員のアリール、または5~6員のヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、1つまたは複数のRcにより任意選択で置換されており、
Rcはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Reはヒドロキシル、ハロゲンまたはアルキルであり、
nは0、1、2、または3であり、
mは0、1、2または3である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(I):
Z1はCまたはNであり、
Z2はCまたはNであり、
Z3はCH、N、またはSであり、
Z4はCHまたはNであり、
Vは直接結合または-N(Ra)-であり、
環Aは、存在しないか、3~6員のシクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、5~6員のアリール、または5~6員のヘテロアリールであり、
R1は水素、ハロゲン、アルキル、-S(O)2(Rb)、または-S(O)(NH)(Rb)であり、
環Bは5~6員のヘテロシクリルまたは5~6員のヘテロアリールであり、
R2はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、
R3は、
Raは水素またはアルキルであり、
Rbはアルキル、3~6員のシクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、5~6員のアリール、または5~6員のヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは1つまたは複数のRcにより任意選択で置換されており、
Rcはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、または3であり、
mは0、1、2または3である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Z1がCである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z1がNである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z2がCである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z2がNである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z1がCであり、Z2がNである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z1がNであり、Z2がCである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z1がCであり、Z2がCである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z3がCRdである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Rdが水素、ハロゲンまたはメチルである、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z3がCHである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z3がNである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z3がSである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z3がOである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z3がS(O)である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z3がS(O)2である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z1がCであり、Z2がNであり、Z3がCHまたはNである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z1がNであり、Z2がCであり、Z3がCH、C(CH3)またはNである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z1がCであり、Z2がCであり、Z3がO、S、S(O)またはS(O)2である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z4がCである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z4がNである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Vが直接結合である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Vが、1つまたは複数のReにより任意選択で置換されているアルキルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Vが-N(Ra)-である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Raがアルキルである、請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aが存在しない、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aが3~6員のシクロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aがシクロプロピルである、請求項28に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aが5~6員のヘテロシクリルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aがピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたは1,2-チアジナン1,1-ジオキシドである、請求項30に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aが5~6員のアリールである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aがフェニルである、請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aが5~6員のヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aがピラゾリル、ピリジルまたはトリアゾリルである、請求項34に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が水素、シアノまたはハロゲンである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が水素、シアノまたはフルオロである、請求項37に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシルアルキルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がC1~3アルキル、C1~3ハロアルキルまたはC1~3ヒドロキシルアルキルである、請求項39に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が-C(O)N(Ra)2、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)、-S(O)(NH)(Rb)または-P(O)(Rb)2である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Rbがアルキルである、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- RbがC1~3アルキルである、請求項42に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが0、1または2である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aが5~6員のヘテロアリールであり、R1がハロゲンまたはアルキルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aがピラゾリル、ピリジルまたはトリアゾリルである、請求項45に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aが3~6員のシクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、または5~6員のアリールであり、R1がシアノ、-S(O)2(Rb)、または-S(O)(NH)(Rb)である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aがシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニルまたはフェニルである、請求項47に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Rbがアルキルである、請求項47に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- RbがC1~3アルキルである、請求項49に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Bが5~6員のヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Bがピラゾリル、ピロリル、またはピリジルである、請求項51に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2がハロゲンである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2がクロロである、請求項53に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2がアルキルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2がC1~3アルキルである、請求項55に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2がハロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2がC1~3ハロアルキルである、請求項57に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2がシクロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が3~6員のシクロアルキルである、請求項59に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- mが0、1または2である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Vが直接結合またはC1~3アルキルであり、
環Aがシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはトリアゾリルから選択され、
R1が水素、ヒドロキシル、フルオロ、シアノ、メチル、-S(O)2(Rb)、-S(O)(NH)(Rb)または-P(O)(Rb)2から選択され、
環Bがピラゾリル、ピロリル、またはピリジルであり、
R2がクロロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、または3~6員のシクロアルキルであり、
R3が、
RbがC1~3アルキルであり、
Rdが水素、クロロまたはC1~3アルキルであり、
nが0、1または2であり、
mが0、1または2である、請求項65に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~69のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- がんを処置するための方法であって、有効量の請求項1~69のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項70に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- がんを処置するための医薬の製造における、請求項1~69のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項70に記載の医薬組成物の使用。
- がんの処置に使用するための、請求項1~69のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項70に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象においてATRキナーゼを阻害するための方法であって、有効量の請求項1~69のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項70に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2020107884 | 2020-08-07 | ||
CNPCT/CN2020/107884 | 2020-08-07 | ||
CNPCT/CN2020/110005 | 2020-08-19 | ||
CN2020110005 | 2020-08-19 | ||
CN2021085190 | 2021-04-02 | ||
CNPCT/CN2021/085190 | 2021-04-02 | ||
CNPCT/CN2021/105708 | 2021-07-12 | ||
CN2021105708 | 2021-07-12 | ||
PCT/CN2021/111278 WO2022028598A1 (en) | 2020-08-07 | 2021-08-06 | Atr inhibitors and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023537055A true JP2023537055A (ja) | 2023-08-30 |
Family
ID=80117078
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023508482A Pending JP2023537055A (ja) | 2020-08-07 | 2021-08-06 | Atr阻害剤およびその使用 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230295166A1 (ja) |
EP (1) | EP4192836A1 (ja) |
JP (1) | JP2023537055A (ja) |
KR (1) | KR20230049668A (ja) |
CN (1) | CN116507337A (ja) |
AU (1) | AU2021321905A1 (ja) |
CA (1) | CA3187915A1 (ja) |
IL (1) | IL300261A (ja) |
TW (1) | TW202220993A (ja) |
WO (1) | WO2022028598A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20240041354A (ko) * | 2021-07-27 | 2024-03-29 | 릿츠뜨 메디시네스 엘티디 | 8-옥소-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄계 화합물 또는 이의 염 및 이의 제조 방법과 용도 |
WO2023138343A1 (zh) * | 2022-01-18 | 2023-07-27 | 江苏亚尧生物科技有限公司 | 新型吡唑并嘧啶化合物及其组合物、制备方法和用途 |
WO2023138621A1 (en) * | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Shanghai Antengene Corporation Limited | Atr inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2730271A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Xcovery Holding Company Llc | Pi3k isoform selective inhibitors |
WO2020049017A1 (en) * | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Merck Patent Gmbh | 5-morpholin-4-yl-pyrazolo[4,3-b]pyridine derivatives |
WO2020087170A1 (en) * | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Repare Therapeutics Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of preparing compounds and of their use as atr kinase inhibitors |
CN112142744A (zh) * | 2019-06-28 | 2020-12-29 | 上海瑛派药业有限公司 | 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用 |
KR20220103987A (ko) * | 2019-11-21 | 2022-07-25 | 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 | 피라졸로-헤테로아릴 유도체, 그것의 제조 방법, 및 그것의 의학적 용도 |
CN112851668A (zh) * | 2019-11-27 | 2021-05-28 | 贝达药业股份有限公司 | Atr抑制剂及其在医药上的应用 |
-
2021
- 2021-08-06 CA CA3187915A patent/CA3187915A1/en active Pending
- 2021-08-06 IL IL300261A patent/IL300261A/en unknown
- 2021-08-06 KR KR1020237007728A patent/KR20230049668A/ko unknown
- 2021-08-06 AU AU2021321905A patent/AU2021321905A1/en active Pending
- 2021-08-06 WO PCT/CN2021/111278 patent/WO2022028598A1/en active Application Filing
- 2021-08-06 EP EP21853216.6A patent/EP4192836A1/en active Pending
- 2021-08-06 CN CN202180056647.4A patent/CN116507337A/zh active Pending
- 2021-08-06 JP JP2023508482A patent/JP2023537055A/ja active Pending
- 2021-08-06 TW TW110129019A patent/TW202220993A/zh unknown
- 2021-08-06 US US18/040,824 patent/US20230295166A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230295166A1 (en) | 2023-09-21 |
CN116507337A (zh) | 2023-07-28 |
KR20230049668A (ko) | 2023-04-13 |
EP4192836A1 (en) | 2023-06-14 |
IL300261A (en) | 2023-03-01 |
TW202220993A (zh) | 2022-06-01 |
AU2021321905A1 (en) | 2023-04-13 |
WO2022028598A1 (en) | 2022-02-10 |
CA3187915A1 (en) | 2022-02-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10000507B2 (en) | Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors | |
JP2019123740A (ja) | Btk阻害薬としての一級カルボキサミド類 | |
CN105732637B (zh) | 杂芳化合物及其在药物中的应用 | |
JP2022552324A (ja) | Fgfr阻害剤としての二環式複素環 | |
JP2023537055A (ja) | Atr阻害剤およびその使用 | |
JP2015205905A (ja) | JAKキナーゼの阻害剤としての5,7置換イミダゾ[1,2−c]ピリミジン | |
JP2014521711A (ja) | ピラゾロ[3,4−c]ピリジン化合物と使用方法 | |
JP7384535B2 (ja) | キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物 | |
JP2020527174A (ja) | Atrキナーゼの複素環式阻害剤 | |
JP2023518609A (ja) | 新規アミノピリミジン系egfr阻害剤 | |
WO2021043209A1 (zh) | 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途 | |
CN110088100A (zh) | 作为cdc7抑制剂的嘧啶酮衍生物 | |
JP2023021277A (ja) | アザインドリルピリドンおよびジアザインドリルピリドン化合物 | |
JP2023532303A (ja) | Atr阻害剤およびその使用 | |
TW202344251A (zh) | Atr抑制劑和其用途 | |
JP2023512208A (ja) | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 | |
CA3213823A1 (en) | Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof |