ES2547916T3 - Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK - Google Patents

Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK Download PDF

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Abstract

Un inhibidor de mTOR y un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o estereoisómeros, tautómeros, racematos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, h alógeno y alquilo C1-4; y Z es cicloalquilo C3-6; y en la que el inhibidor de mTOR es everolimus (RAD001) o 2-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- il)-1H-indol-5-ol (PP242); para uso combinado en el tratamiento de cáncer.

Description

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carbono. Grupos de hidrocarburo monocíclico a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a grupos cloro, bromo, flúor y yodo.
Los agentes pueden contener uno o más elementos asimétricos tales como centros estereogénicos o ejes estereogénicos, por ejemplo, átomos de carbono asimétricos, de manera que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Para compuestos con dos o más elementos asimétricos, estos compuestos pueden ser adicionalmente mezclas de diaestereómeros. Para los compuestos que tienen centros asimétricos, debe entenderse que están englobados todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos. Además, pueden producirse compuestos con dobles enlaces carbono-carbono en formas Z y E; todas las formas isoméricas de los compuestos están incluidas en la presente invención. En estas situaciones, los enantiómeros individuales (formas ópticamente activas) pueden obtenerse por síntesis asimétrica, síntesis a partir de precursores ópticamente puros, o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos también puede llevarse a cabo, por ejemplo, por métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de HPLC quiral.
A menos que se especifique de otro modo, o se indique claramente por el texto, referencia a compuestos útiles en la terapia de combinación de la invención incluyen tanto la base libre de los compuestos como todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos.
Como se usa en el presente documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de ácidos o de metales alcalinotérreos no tóxicas de los compuestos de pirimidina de la invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de pirimidina, o haciendo reaccionar por separado las funciones de base o de ácido con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado, respectivamente. Sales representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Por tanto, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Así se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido hidrobórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, y aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico y ácido glutámico.
En el presente documento se proporciona una terapia de combinación que comprende un inhibidor de mTOR y un inhibidor de JAK (por ejemplo, el inhibidor de JAK de fórmula I (por ejemplo, el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). La administración de la combinación (es decir, una combinación de un inhibidor de mTOR y un inhibidor de JAK (por ejemplo, el inhibidor de JAK de fórmula I (por ejemplo, el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) incluye la administración de la combinación en una única formulación o forma de dosificación unitaria, administración de los agentes individuales de la combinación simultáneamente pero por separado, o administración de los agentes individuales de la combinación secuencialmente por cualquier vía adecuada. La dosificación de los agentes individuales de la combinación puede requerir administración más frecuente de uno del (de los) agente(s) en comparación con el (los) otro(s) agente(s) en la combinación. Por tanto, para permitir la dosificación apropiada, los productos farmacéuticos envasados pueden contener una o más formas de dosificación que contienen la combinación de agentes, y una o más formas de dosificación que contienen una de la combinación de agentes, pero no el (los) otro(s) agente(s) de la combinación.
El término "formulación individual", como se usa en el presente documento, se refiere a un excipiente o vehículo individual formulado para administrar cantidades eficaces de ambos agentes terapéuticos a un paciente. El vehículo individual se diseña para administrar una cantidad eficaz de cada uno de los agentes, junto con cualquier vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo es un comprimido, cápsula, píldora, o un parche. En otras realizaciones, el vehículo es una disolución o una suspensión.
El término "dosis unitaria" se usa en el presente documento para indicar la administración simultánea de ambos agentes juntos, en una forma de dosificación, al paciente que está tratándose. En algunas realizaciones, la dosis
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En el presente documento se proporcionan métodos para tratar enfermedad, por ejemplo, un trastorno mieloproliferativo, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de un inhibidor de mTOR y un inhibidor de JAK a un individuo que padece una enfermedad. La cantidad de la combinación de agentes es eficaz para tratar la enfermedad. Es importante observar los efectos sinérgicos de la combinación de agentes: aún cuando uno o más de los agentes administrados solos a una dosificación particular pueden no ser eficaces, cuando se administran en combinación, a la misma dosificación de cada agente, el tratamiento es eficaz. Por tanto, las dosis del uno o más de los agentes en la combinación pueden ser inferiores a las dosis autorizadas por la FDA de cada agente.
Dosificaciones
La dosis óptima de la combinación de agentes para el tratamiento de enfermedad puede determinarse empíricamente para cada individuo usando métodos conocidos y dependerá de una variedad de factores, que incluyen, aunque no se limitan a, el grado de avance de la enfermedad; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del individuo; el momento y vía de administración; y otras medicaciones que está tomando el individuo. Pueden establecerse dosificaciones óptimas usando pruebas y procedimientos rutinarios que son muy conocidos en la técnica.
La cantidad de combinación de agentes que pueden combinarse con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del individuo tratado y el modo particular de administración. En algunas realizaciones, las formas de dosificación unitaria que contienen la combinación de agentes como se describen en el presente documento contendrán las cantidades de cada agente de la combinación que normalmente se administran cuando los agentes se administran solos.
La frecuencia de dosificación puede variar dependiendo del compuesto usado y la afección particular que va a tratarse o prevenirse. En general, se prefiere el uso de la dosificación mínima que es suficiente para proporcionar terapia eficaz. Los pacientes pueden monitorizarse generalmente para eficacia terapéutica usando ensayos adecuados para la afección que se trata o previene, que será familiar para aquellos expertos habituales en la materia.
La forma de dosificación puede prepararse por diversas técnicas de mezcla, trituración y fabricación convencionales fácilmente evidentes para aquellos expertos en la química de formulaciones de fármacos.
La forma de dosificación oral que contiene la combinación de agentes o agentes individuales de la combinación de agentes puede estar en forma de micro-comprimidos encerrados dentro de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina. Para esto puede usarse una cápsula gelatina como se emplea en formulaciones farmacéuticas, tal como la cápsula de gelatina dura conocida como CAPSUGEL, disponible de Pfizer.
Muchas de las formas de dosificación orales útiles en el presente documento contienen la combinación de agentes o agentes individuales de la combinación de agentes en forma de partículas. Tales partículas pueden comprimirse en un comprimido, presente en un elemento de núcleo de una forma de dosificación recubierta, tal como una forma de dosificación de sabor enmascarado, una forma de dosificación recubierta comprimida, o una forma de dosificación recubierta entérica, o pueden estar contenidas en una cápsula, forma de dosificación de bomba osmótica, u otra forma de dosificación.
Los compuestos de fármaco de la presente invención (por ejemplo, un inhibidor de mTOR y un inhibidor de JAK) están presentes en las combinaciones, formas de dosificación, composiciones farmacéuticas y formulaciones farmacéuticas desveladas en el presente documento en una relación en el intervalo de 100:1 a 1:100. Por ejemplo, la relación de un compuesto de fórmula I : un inhibidor de mTOR puede estar en el intervalo de 1:100 a 1:1, por ejemplo, 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:5, 1:2 o 1:1 de fórmula I: un inhibidor de mTOR. En otro ejemplo, la relación de un inhibidor de mTOR: un compuesto de fórmula I puede estar en el intervalo de
1:100 a 1:1, por ejemplo, 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:5, 1:2 o 1:1 de un inhibidor de mTOR: un compuesto de fórmula I.
Las relaciones óptimas, dosificaciones individuales y combinadas y concentraciones de los compuestos de fármaco que dan eficacia sin toxicidad se basan en la cinética de la disponibilidad de los principios activos para sitios diana, y se determinan usando métodos conocidos para aquellos expertos en la materia.
Las composiciones farmacéuticas o combinaciones proporcionadas en el presente documento (es decir, un inhibidor de mTOR y un inhibidor de JAK (por ejemplo, un inhibidor de JAK de fórmula I)) pueden probarse en estudios clínicos. Estudios clínicos adecuados pueden ser, por ejemplo, estudios de aumento de dosis de etiqueta abierta en pacientes con enfermedades proliferativas. Tales estudios demuestran en particular la sinergia de los principios activos de la combinación de la invención. Los efectos beneficiosos sobre las enfermedades proliferativas pueden determinarse directamente mediante los resultados de estos estudios que son conocidos como tales para un experto en la materia. Tales estudios pueden ser, en particular, adecuados para comparar los efectos de una monoterapia usando los principios activos y una combinación de la invención. En una realización, la dosis de un compuesto de un inhibidor de mTOR, por ejemplo, everolimus (RAD001) o PP242, se aumenta hasta que se alcance la máxima
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colonias hematopoyéticas por células progenitoras de pacientes con NMP se inhibió sinérgicamente combinando RAD001 o PP242 con el inhibidor de JAK1/JAK2 el compuesto A (Tabla 6). El análisis de moléculas de señalización clave mostró que RAD001 y PP242 inhibieron la fosforilación de la diana aguas abajo 4EBP1, mientras que los inhibidores de JAK1/JAK2 e inhibidores de HDAC redujeron la fosforilación de
5 tanto JAK2 como STAT; notablemente, los inhibidores de HDAC también redujeron la expresión de JAK2 total (Figura 2). Una observación interesante fue que la inhibición de mTOR debida a RAD001 y PP242 se asoció a una disminución apreciable de la fosforilación de STAT5, que no se justificó por el contenido de proteína STAT5 total reducido. Esta retroalimentación positiva entre mTOR y STAT5 se confirmó demostrando una atenuación simultánea de la fosforilación de 4B-BP1 y STAT5 con el uso de ARN inhibidor específico (ARNip) contra mTOR (datos no
10 mostrados). El grado de inhibición de la fosforilación de STAT5 mediada por RAD001 fue mucho menos que con inhibidores de JAK1/JAK2 que no afectó la fosforilación de 4E-BP1, sugiriendo que la activación de mTOR en células NMP puede ser ampliamente independiente JAK2. Por otra parte, un inhibidor de HDAC demostró una modesta inhibición de la fosforilación de 4EBP1, aunque datos actuales no permiten a los presentes inventores llegar a la conclusión de si este efecto fue directo o no. En conjunto, estas observaciones indican que la fosforilación
15 de STAT5 puede afectarse eligiendo como diana la señalización iniciada por JAK2 y mTOR. A este respecto, se ha demostrado la activación sensible a rapamicina de STAT3 mediante la señalización de tirosina cinasa de receptor/PI3K/Akt en varias células cancerosas y tumores de ratón o humanos.
Tabla 1. Determinación de CI50 de inhibidores de mTOR, un inhibidor de JAK1/JAK2, inhibidores de HDAC e 20 hidroxiurea usando ensayo de inhibición de la proliferación en líneas celulares mutadas JAK2V617F y de control no mutantes JAK2 humanas y murinas. *, P<0,05; ** P<0,00. N.D., no hecho
BaF/3 -IL3 FÁRMACO
K562 HEL
SET2
WT V61TF
V617F +IL3 RAD001
16.000 ± 2.500
14.000 ± 2.800
17.000 3.000**
± 2.600 ± 1.200
10 ± 4**
10 ± 5** (nM) PP242 (nM)
8.300 ± 1000 1.500 ± 113**
285 ± 11**
3.400 ± 300 800 ± 200**
1,600 ± 200** Compuesto
>20.000
790 ± 150**
160 ± 24**
1.600 ± 500 34 ± 2** 1,700 ± 300
A (nM) Panobinostat 31 ± 8 8 ± 3*
7 ± 2*
N.D.
N.D.
N.D. (nM) NuOH (µM)
4.910 ± 15 410 ± 20*
330 ± 11*
N.D.
N.D.
N.D.
BaF/3 -EPOR
FÁRMACO
WT V61TF V617F+EPO
RAD001 (nM)
>10.000 651 ± 50** 1,231 ± 100**
PP242 (nM)
5.931 ± 1.000 500 ± 100** 750 ± 100**
Compuesto A (nM)
457 ± 15 220 ± 20** 521 ± 45
Panobinostat (nM)
N.D. N.D. N.D.
HuOH (µM)
N.D. N.D. N.D.
Tabla 2. Efectos de RAD001 sobre la proporción de colonias no mutantes JAK2 y V617F en ensayos clonogénicos de células CD34+ de pacientes con NMP.
Genotipo de JAK2
Pac. Nº
RAD001 (50 nM) No mutante (%) V617F (%) % de disminución de V617F
1
- 80 20 70
+
94 6
2
- 53 47 15
+
60 40
3
- 28 72 21
+
43 57
4
- 52 48 17
+
58 40
5
- 68 32 72
+
91 9
Media ± DE
39 ± 29
Tabla 3. La combinación del inhibidor de mTOR e inhibidor de JAK1/JAK2 produce actividad sinérgica en la inhibición de la proliferación de la línea celular SET2 y células Ba/F3-EPOR JAK2V617F
Línea celular
CI50 (nM) Combinación de fármacosCI50 (nM) Índice CI
SET2
RAD001 Compuesto A RAD001 Comp A
17.000 ±
160 ± 24 3.0983 29 0,20
PP242
Comp A
PP242
160 ± 24 66 47 0,43
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Línea celular Combinación de fármacos
imagen16 CI50 (nM) CI50 (nM) Índice CI 285 ± 11 Ba/F3-EPOR RAD001 Compuesto A RAD001 Comp A Índice CI
JAK2V617F 651 ± 50 220 ± 20 363 125 0,44
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PP242 Compuesto A PP242 Comp A 500 ± 100 220 ± 20 400 121 0,98
El valor de CI50 se calculó en el ensayo de inhibición de la proliferación en presencia de diferentes combinaciones de fármaco. Se informa la mediana del valor de CI50 de al menos 3 experimentos de los fármacos usados en combinación. El índice de combinación (IC) se calculó según Chou y Talaly como se describe en Materiales y métodos. Un IC<1 indica que la interacción de los dos fármacos es sinérgica. Las dos primeras columnas (en gris) informan, por comodidad, el valor de CI50 de los fármacos individuales como se calculan a partir de los datos en la Tabla 1.
Tabla 4. Determinación de CI50 de RAD001, PP242 e INC242 usando el ensayo clonogénico para líneas celulares mutadas JAK2V617F murinas y controles.
CI50 (nM)
Línea celular
RAD001 PP242 Comp A
K562
10.000 ± 3.500 3.800 ± 200 > 15.000
HEL
85 ± 30 ** 172 ± 59** 374 ± 177 **
SET2
130 ± 30 ** 62 ± 19** 27 ± 9 **
Ba/F3 JAK2 no
120 ± 13 100 ± 10 380 ± 120
mutante
Ba/F3 JAK2 V167F Ba/F3 epoR JAK2 no
6 ± 2 ** 22 ± 10 18 ± 7** 308 ± 100 15 ± 10 ** 740 ± 100
mutante
Ba/F3 epoR
4 ± 2 ** 47 ± 12** 25 ± 15 **
JAK2 V167F
El valor de CI50 (es decir, la concentración de fármaco que redujo el número de colonias al 50 % que se midió en placas de control con vehículo solo) se calculó en el ensayo clonogénico de agar enumerando las colonias en el día 7 en presencia de diferentes concentraciones de fármaco. En caso de líneas celulares humanas, la línea celular de control era K562, mientras que en el caso de células murinas la referencia fue células no mutantes Ba/F3 mantenidas en presencia de IIr3. **, P< 0,01.
Tabla 5. La combinación de RAD001 o PP242 e INC242 produce actividad sinérgica en la inhibición del potencial clonogénico de líneas celulares mutadas JAK2V617F humanas y murinas. CI50 (nM) Combinación de fármacos Línea celular RAD001 Comp A RAD001 Comp A Índice IC SET 2 44 ± 15 27 ± 9 7 4 0,22
PP242
imagen18PP242 Comp A 62 ± 19 27 ± 9 17 7,6 0,81 Ba/F3 eporR imagen19RAD001
RAD001 Comp A Índice IC
JAK2 V617F imagen204 ± 2 20 ± 15 1,1 (1,3 – 1) 5,9 (6,8 – 5,1) 0,59 (0,85 – 0,34) PP242
PP242 Comp A
47 ± 12 20 ± 15 6,3 (10 – 2,5) 0,24 (0,38 – 0,1)
El valor de CI50 se calculó en ensayo clonogénico en agar enumerando las colonias cultivadas en el día 7 de cultivo establecido en presencia de diferentes combinaciones de fármaco. Se informa la mediana del valor de al menos 3 experimentos de CI50 de los dos fármacos usados en combinación. El índice de combinación (IC) se calculó como se describe en Materiales y métodos. Un IC <1 indica que la interacción de los dos fármacos es sinérgica. Las dos primeras columnas (en gris) indican el valor de CI50 calculado para los fármacos individuales y se informan aquí a partir de la Tabla 4 por comodidad.
Tabla 6. . La combinación de RAD001 o PP242 e INC242 produce actividad sinérgica en la inhibición del potencial clonogénico de células mononucleares de sangre periférica humana de pacientes con PV. CI50 (nM) Combinación de fármacos
Línea celular
RAD001 Comp A RAD001 Comp A Índice IC
PBMC de
15 ± 10 1,8 ± 1 1,9 0,2 0,26
pacientes con PV
19
E12705608
21-09-2015
PP242
imagen21PP242 Comp A 1 ± 0,7 1,8 ± 1 0,05 0,1 0,2
El valor de CI50 se calculó en ensayo clonogénico en agar enumerando las colonias cultivadas en el día 7 de cultivo establecido en presencia de diferentes combinaciones de fármaco. El índice de combinación (IC) se calculó como se describe en Materiales y métodos. Un IC <1 indica que la interacción de los dos fármacos es sinérgica.
20

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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2611588T3 (es) 2005-12-13 2017-05-09 Incyte Holdings Corporation Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
LT3070090T (lt) 2007-06-13 2019-06-25 Incyte Holdings Corporation Janus kinazės inhibitoriaus (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilo druskų panaudojimas
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EA020494B1 (ru) 2009-05-22 2014-11-28 Инсайт Корпорейшн 3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]ОКТАН- ИЛИ ГЕПТАННИТРИЛ КАК JAK-ИНГИБИТОРЫ
EA025520B1 (ru) * 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
NZ602313A (en) 2010-03-10 2014-08-29 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
ME02445B (me) 2010-05-21 2016-09-20 Incyte Holdings Corp Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
JP6200884B2 (ja) * 2011-06-14 2017-09-20 ノバルティス アーゲー 骨髄増殖性腫瘍などの癌の治療におけるパノビノスタットおよびルキソリチニブの組合せ
WO2012177606A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
JP2014521725A (ja) 2011-08-10 2014-08-28 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ＪＡＫＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ併用療法
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
MX2014005927A (es) * 2011-11-15 2014-06-05 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de la fosfoinositida-3-cinasa y un modulador de la senda del transductor y activador de la señal de transcripcion 5 de la cinasa janus 2.
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
CN104918945B (zh) 2012-11-01 2018-01-05 因赛特公司 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物
LT2919766T (lt) 2012-11-15 2021-09-27 Incyte Holdings Corporation Ruksolitinibo pailginto atpalaidavimo vaisto formos
SG10201707259PA (en) 2013-03-06 2017-10-30 Incyte Corp Processes and intermediates for making a jak inhibitor
US10335380B2 (en) * 2013-05-10 2019-07-02 CNIC Fundacion Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III Compounds suitable for the treatment of myeloproliferative neoplasms as well as methods for the diagnosis/prognosis of myeloproliferative neoplasms
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
TW201545749A (zh) * 2014-04-25 2015-12-16 Univ Nat Cheng Kung 樟芝酸ａ、一種ｊａｋ２／３酪胺酸激酶抑制劑及有潛力的肝炎治療劑
PE20170300A1 (es) 2014-04-30 2017-04-19 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak 1 y nuevas formas de este
KR20160145833A (ko) * 2014-05-02 2016-12-20 온코에틱스 게엠베하 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용한 급성 골수성 백혈병 및/또는 급성 림프아구성 백혈병의 치료 방법
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2016035014A1 (en) * 2014-09-01 2016-03-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of ruxolitinib phosphate
WO2016097773A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Children's Cancer Institute Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders
WO2016201605A1 (zh) * 2015-06-15 2016-12-22 廖勇 一种治疗乙型肝炎病毒的靶点
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
AR114810A1 (es) 2018-01-30 2020-10-21 Incyte Corp Procesos e intermedios para elaborar un inhibidor de jak
CN111936135A (zh) 2018-02-16 2020-11-13 因赛特公司 用于治疗细胞因子相关的病症的jak1通路抑制剂
JP2021519772A (ja) 2018-03-30 2021-08-12 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 炎症性皮膚疾患のバイオマーカー
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
EP3775923A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
MX2021004946A (es) 2018-10-31 2021-07-15 Incyte Corp Terapia combinada para tratamiento de enfermedades hematológicas.
WO2021013942A1 (en) * 2019-07-24 2021-01-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of myeloperoxidase inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases in patients suffering from myeloproliferative neoplasms
KR20220107213A (ko) 2019-11-22 2022-08-02 인사이트 코포레이션 Alk2 억제제 및 jak2 억제제를 포함하는 병용 요법
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4259131A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
US20220305000A1 (en) * 2021-03-23 2022-09-29 Cellworks Group Inc. Combination Comprising Chloroquine, Metformin and Statin for Management of Cancer, Composition and Methods Thereof

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
SG64372A1 (en) 1993-12-17 1999-04-27 Novartis Ag Rapamycin derivatives
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
WO1996041807A1 (en) 1995-06-09 1996-12-27 Novartis Ag Rapamycin derivatives
DE69618959T2 (de) 1995-07-05 2002-08-29 Du Pont Pyrimidone und ihre verwendug als fungizide
AU735648B2 (en) 1996-07-12 2001-07-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
TW557297B (en) 1997-09-26 2003-10-11 Abbott Lab Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
WO1999062908A2 (en) 1998-06-04 1999-12-09 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
CN1128800C (zh) 1998-06-19 2003-11-26 辉瑞产品公司 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物及其组合物和用途
AU5620299A (en) 1998-08-11 2000-03-06 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU783158B2 (en) 1999-08-24 2005-09-29 Ariad Pharmaceuticals, Inc. 28-epirapalogs
TR200400105T4 (tr) 1999-12-10 2004-02-23 Prizer Products Inc. Pirrolo [2,3-d] pirimidin bileşikleri
DZ3377A1 (fr) 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU4878601A (en) 2000-04-20 2001-11-07 Mitsubishi Corporation Aromatic amide compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1295607B9 (en) 2000-06-23 2011-10-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
DZ3359A1 (fr) 2000-06-26 2002-01-03 Pfizer Prod Inc DÉRIVÉS DE PYRROLO [2,3-d] PYRIMIDINE UTILES COMME AGENTS IMMUNOSUPPRESSEURS
CA2413330A1 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Smithkline Beecham P.L.C. Wet milling process
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
EP1363702A4 (en) 2001-01-30 2007-08-22 Cytopia Pty Ltd PROCESS FOR INHIBITING KINASES
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
AU2002355732B2 (en) 2001-08-01 2006-11-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
IL160915A0 (en) 2001-09-19 2004-08-31 Aventis Pharma Sa Indolizines inhibiting kinase proteins
TWI302836B (en) 2001-10-30 2008-11-11 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
AU2003295396B2 (en) 2002-11-04 2009-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as JAK inhibitors
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
PL378246A1 (pl) 2002-11-26 2006-03-20 Pfizer Products Inc. Sposób leczenia odrzucania przeszczepu
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1611125A1 (en) 2003-02-07 2006-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
MXPA06005882A (es) 2003-11-25 2006-06-27 Pfizer Prod Inc Metodo de tratamiento de la aterosclerosis.
KR20060096153A (ko) 2003-12-17 2006-09-07 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 이식 거부 치료용 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
US20050187389A1 (en) 2004-01-13 2005-08-25 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
CN101676285A (zh) 2004-03-30 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 用作jak和其它蛋白激酶抑制剂的氮杂吲哚
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
EP1755680A1 (en) 2004-05-03 2007-02-28 Novartis AG Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
US20060074102A1 (en) 2004-05-14 2006-04-06 Kevin Cusack Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
CN101106983A (zh) 2004-11-24 2008-01-16 诺瓦提斯公司 JAK抑制剂与至少一种Bcr-Abl、Flt-3、FAK或RAF激酶抑制剂的组合
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
RU2434871C2 (ru) 2005-02-03 2011-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
US7863288B2 (en) 2005-06-22 2011-01-04 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
WO2007038215A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
ES2401192T3 (es) 2005-09-30 2013-04-17 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deazapurinas útiles como inhibidores de janus cinasas
EP1946120A2 (en) * 2005-10-18 2008-07-23 George Mason Intellectual Properties, Inc. Mtor pathway theranostic
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
ES2611588T3 (es) 2005-12-13 2017-05-09 Incyte Holdings Corporation Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
NZ592968A (en) 2006-01-17 2012-08-31 Vertex Pharma Azaindoles substituted with either triazine or pyrimidine useful as inhibitors of janus kinases consisting of JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2
TW200738709A (en) 2006-01-19 2007-10-16 Osi Pharm Inc Fused heterobicyclic kinase inhibitors
EP1981887A2 (en) 2006-02-01 2008-10-22 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolo[2,3,b]pyridine derivatives useful as raf kinase inhibitors
MX2008012860A (es) 2006-04-05 2009-01-07 Vertex Pharma Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas.
EP1898396A1 (en) 2006-09-07 2008-03-12 Deutsche Thomson-Brandt Gmbh Method and apparatus for encoding/decoding symbols carrying payload data for watermarking of an audio or video signal
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
LT3070090T (lt) 2007-06-13 2019-06-25 Incyte Holdings Corporation Janus kinazės inhibitoriaus (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilo druskų panaudojimas
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
AU2008321046B2 (en) 2007-11-16 2013-10-24 Incyte Holdings Corporation 4-pyrazolyl-N-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-N-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
NZ587034A (en) * 2008-01-30 2011-12-22 Cephalon Inc Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (H3) receptor ligands
SG191660A1 (en) 2008-03-11 2013-07-31 Incyte Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
KR101084528B1 (ko) 2008-04-15 2011-11-18 인비트로겐 싱가포르 피티이. 엘티디. 전기천공 장치용 파이펫 팁
EP2282739A2 (en) * 2008-05-05 2011-02-16 Schering Corporation Sequential administration of chemotherapeutic agents for treatment of cancer
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
US20100209929A1 (en) * 2009-01-14 2010-08-19 Nodality, Inc., A Delaware Corporation Multiple mechanisms for modulation of jak/stat activity
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
WO2010108328A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Rht Limited Rejuvenated foam support filter
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
EA020494B1 (ru) 2009-05-22 2014-11-28 Инсайт Корпорейшн 3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]ОКТАН- ИЛИ ГЕПТАННИТРИЛ КАК JAK-ИНГИБИТОРЫ
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US8486902B2 (en) 2009-10-09 2013-07-16 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
NZ602313A (en) 2010-03-10 2014-08-29 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
ME02445B (me) 2010-05-21 2016-09-20 Incyte Holdings Corp Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a
GB2498283A (en) * 2010-09-08 2013-07-10 Nodality Inc Benchmarks for normal cell identification
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
WO2012177606A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
JP2014521725A (ja) 2011-08-10 2014-08-28 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ＪＡＫＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ併用療法
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak

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