JP6200884B2 - 骨髄増殖性腫瘍などの癌の治療におけるパノビノスタットおよびルキソリチニブの組合せ - Google Patents
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Description
(a)式(A):
(b)式(B):
を含む、同時の、並行した、別々の、または連続的な使用のための、特に増殖性疾患の治療に使用するための組合せに関する。本発明はまた、このような組合せを含む医薬組成物、さらにはこのような組合せを用いた、哺乳動物、特にヒトにおける増殖性疾患の治療方法にも関する。また本発明はさらに、このような組合せを含む商業的なパッケージまたは製品にも関する。
(b)式(B):
の組合せを投与することにより、対象における癌の治療に驚くべき相乗作用がもたらされることが見出された。このようなアプローチ、すなわち2つのタイプの薬剤の組合せまたは共投与は、癌に罹っており現在のところ利用可能な療法に応答しないか、あるいは耐性を有する個体を治療するのに有用な可能性がある。また本明細書で示される組合せ療法は、このような療法に応答する個体のために、現在のところ利用可能な癌の療法の有効性を改善すること、および/またはその副作用を減少させることにも有用である。
本発明は、個体に化合物Aおよび化合物Bの組合せを投与することによる、個体におけるJAK関連疾患、例えば癌、例えば骨髄増殖性腫瘍の治療方法を提供する。
疾患を治療するための薬剤の組合せの最適な用量は、公知の方法を用いてそれぞれ個々に経験的に決定することができ、これらに限定されないが、疾患の進行度;個体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食物;投与時間および経路;ならびに個体が受けているその他の薬物療法などの様々な要因によって決まると予想される。最適な投薬量は、慣例的な試験および当技術分野で公知の手法を用いて確立することが可能である。
本明細書で示される医薬組成物または組合せは、臨床研究で試験することができる。適切な臨床研究は、例えば増殖性疾患を有する患者における非盲検用量漸増試験であり得る。このような研究は、具体的には、本発明の組合せの活性成分の相乗作用を証明する。増殖性疾患への有益な作用は、これらの研究(それ自体当業者に公知である)の結果から直接的に決定することもできる。このような研究は特に、本発明の活性成分および組合せを用いた単剤療法の作用を比較するのに適している可能性がある。
本明細書で示される複合薬は、医薬製剤分野の当業者には明らかな様々な方法によって配合することができる。多種多様の方法で、上述した様々な放出特性を達成することができる。適切な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル、プレスコート製剤、およびその他の容易に投与される製剤が挙げられる。
1×106個のBa/F3 EpoR JAK2V617F−lucクローン8細胞を静脈(尾静脈)に注入したScid−ベージュマウスで化合物Aおよび化合物Bの組合せの有効性を試験するための研究が行われる。
動物:80匹のScid−ベージュ雌マウス、18〜22g(無作為化時に24匹を排除し、マウス7匹ずつで8群にした)
細胞:Ba/F3 EpoR JAK2V617F−lucクローン8細胞。
細胞株:Ba/F3EpoR JAK2V617F−lucクローン8
遺伝子:JAK2V617F
細胞数/注入部位:200μl中に1×106個の細胞/尾静脈内に注入
種:マウス
株:CB17/C.B−Igh−1b/GbmsTac−Prkdcscid−lystbgN7、タコニック飼育場(正式名称Taconic)
性別:雌
年齢:22〜24g
数:80匹のマウス。
試薬:RPMI1640(Amined)
10%FCS(Amined)
2mMのL−グルタミン(Amined)
ピューロマイシン、1μg/ml(Sigma、ロット036K4073)
ハイグロマイシン(Hygromicin)B、100μg/ml(invitrogen、ロットB13871010)
群1(7匹のマウス):ビヒクル群(経口で0.5%HPMC+腹腔内に5%D5W)
群2(7匹のマウス):5mg/kgの化合物Bを腹腔内に週3回(M/W/F)+経口で0.5%HPMC
群3(7匹のマウス):10mg/kgの化合物Bを腹腔内に週3回(M/W/F)+経口で0.5%HPMC
群4(7匹のマウス):15mg/kgの化合物Bを腹腔内に週3回(M/W/F)+経口で0.5%HPMC
群5(7匹のマウス):79.2mg/kgの化合物Aを経口で1日2回+腹腔内に5%D5W
群6(7匹のマウス):79.2mg/kgの化合物Aを経口で1日2回+5mg/kgの化合物Bを腹腔内に週3回(M/W/F)
群7(7匹のマウス):79.2mg/kgの化合物Aを経口で1日2回+10mg/kgの化合物Bを腹腔内に週3回(M/W/F)
群8(7匹のマウス):79.2mg/kgの化合物Aを経口で1日2回+15mg/kgの化合物Bを腹腔内に週3回(M/W/F)
治療は同時に施される。
化合物Aは、一リン酸塩であり、79.2mg/kg(60mg/kgの遊離塩基当量)であり、0.5%HPMCファーマコート(Pharmacoat)603中で10mL/kgである。
動物を毎日、トランスポンダーで確認してモニターする。
化合物Aの最後の投与から2時間後;
化合物Bの最後の投与から2時間後;
− 脾臓の質量は、屠殺したときに記録する。
− サンプルを収集して液体窒素中で急速冷凍し、解析まで−80℃で維持する:
− PK解析用に、脾臓、BM、血液、および肝臓
− PDマーカー解析(p−STAT5(化合物A)およびタンパク質のアセチル化(化合物B))用に脾臓、
− PDマーカー解析(p−STAT5(化合物A)用に胸骨。
用量は、遊離塩基当量として示した。
JAK1/2阻害剤である化合物Aと組み合わせた場合のデアセチラーゼ阻害剤である化合物Bの活性および忍容性を、真性多血症様疾患のJAK2V617F骨髄移植モデルで評価した。このMPN疾患モデルにおける組合せの活性を、用量8mg/kgの化合物Bと用量60mg/kgの化合物Aとで試験した。以下で詳細に示されるように、化合物BとJAK1/2阻害剤である化合物Aとの組合せは、それぞれの薬剤が単独の場合と比較して、脾腫および骨髄ならびに脾臓の組織において有意な改善を示した。
骨髄感染および移植
マウスの骨髄移植実験を、実質的に、Wernigら(Wernig, G.、Mercher, T.、OkabeR.ら (2006) Expression of JAK2V617F causes a polycythemia vera-like disease with associated myelofibrosis in a murine bone marrow transplant model. Blood 107: 4274〜4281)で説明されているようにして行った。簡単に言えば、Balb/cドナーマウス(6〜8週齢、Charles River、雄または雌)を、BM移植の5日前に5−フルオロウラシル(150mg/kg、腹腔内、Sigma−Aldrich、カタログ番号F6627)で処理した。ドナーマウスからの骨髄細胞を、大腿骨と脛骨とを洗い流すことにより回収した。赤血球を溶解させた後(StemCellTechnologies、Grenoble、France、カタログ番号07800)、有核細胞を、移植培地(RPMI+10%FCS+25ng/mlのIL3(R&D Systems、Abington、UK、カタログ番号403−ML)、25ng/mlのIL6(R&D Systems、カタログ番号406−ML)、および50ng/mlの幹細胞因子(SC F、Bioconcept、Allschwill、Switzerland、カタログ番号D−63120)中で24時間培養した。翌日、6ウェルプレート中で、10μgのp−MSCV−JAK2V617F−IRES−GFPベクター(Clontechから購入した元のベクターp−MSCVベクターの改変型)、および10μgのpCL−ECOベクター(Imgenex、カタログ番号10045P)でトランスフェクションした293T由来のビリオンを含む上清1mLの存在下で、細胞を2×106個の細胞/ml/ウェルで平板培養した。2回のスピンインフェクション(2500rpm、90分、32℃、Multifuge 1S−R、Heraeus)の後に、未選択の感染したBM細胞をハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中に再懸濁し、続いて細胞(感染率に応じて1〜3×106)を、BIOBEAM8000ガンマ照射器(BEBIG GmbH、Germany)を用いて、4時間の間隔をあけて2種の線量4.5または3.5Gyを当てることにより致死量の放射線(合計で9Gyまたは7Gy)を照射されたBalb/c雌レシピエントマウスの尾静脈に注入した。
CBCおよび臓器の収集
血液を、イソフルラン麻酔(終末法)下で、尾静脈から、あるいは屠殺したときに大静脈から20Gの針を用いて採取し、自動化コンプリートおよびディファレンシャル血液細胞計数器(シスメックス血液解析装置、XT2000iV、Sysmex Digitana AG、Norderstedt、Germanyで1:5希釈を用いたキャピラリーモード)を用いて解析した。脾臓の重さを量り、脾腫を評価した。薬物動態学的研究、薬力学的研究のために血液、脾臓、胸骨、および肝臓を収集した。
10マイクロリットルの全血を用いて、循環血中のGFP陽性細胞を検出した。簡単に言えば、血液を96ウェルの丸底プレート(Costar、カタログ番号3795)に分配し、赤血球(RBC)を200μlの赤血球溶解緩衝液(Sigma、カタログ番号R−7757)で溶解させた。暗所で、プレートアジテーターで7分インキュベートした後、細胞を遠心分離し(5分、300g)、プレートを転置することにより上清を捨てた。FACS緩衝液(リン酸緩衝生理食塩水(D−PBS)、3%FBS、および0.02%アジ化ナトリウム)での3回の洗浄工程の後、有核細胞を200μlの冷FACS緩衝液中に再懸濁し、LSRIIフローサイトメーター(BD Biosciences、Heidelberg、Germany)を用いてGFP検出用に処理した。
胸骨および脾臓を収集し、ホルマリン中で固定し、形を整え、パラフィンに埋め込み、マイクロトームを用いて(名目上)4μmに薄く切断した。
凍結させた脾臓サンプルを、0.1%SDS、2mMバナジン酸ナトリウム、10mMピロリン酸ナトリウム、および1種の抗プロテアーゼカクテルタブレット(Rocheカタログ番号11836145001)が補充された溶解緩衝液(RIPA緩衝液:pH7.2の50mMトリスHCl、120mMのNaCl、1mMのEDTA、pH8.5の6mMのEGTA、1%NP−40、20mMのNaF中で、ポリトロンホモジナイザー(IKA LaborTechnik、Ultra−Turra T25、最大速度で1分)を用いて、ホモジナイズ中に氷上でサンプルを維持しながら、ホモジナイズした。次にホモジネートを10,000rpm(15分、4℃)で遠心分離し、ガラス繊維フィルターを通過させてろ過し、−80℃で凍結させた。BCAタンパク質分析キット(Novagen、カタログ番号71285−3)を用いてホモジネートの全タンパク質含量を測定した。
全β−チューブリンレベルを検出するために、メンブレンを、0.1%トゥイーン20および2%SDSを含むPBS中で60℃で30分ストリッピングし、0.1%トゥイーン20を含むPBSで4〜5回洗浄し、0.1%トゥイーン20および3%BSAを含むPBSで1:5000に希釈した一次抗β−チューブリン抗体(マウスモノクローナル抗β−チューブリン抗体、Sigma、カタログ番号T−4026)中で4℃で一晩インキュベートした。翌日、メンブレンを、0.5%トゥイーン20を含むPBSを10分毎に交換しながら30分洗浄し、続いて0.1%トゥイーン20および1%BSAを含むPBS中で1:5000に希釈した抗マウスHRP結合二次抗体と室温で1時間インキュベートした。メンブレンを上述したように再度洗浄し、ECLで展開してβ−チューブリンタンパク質を検出した。
化合物Aおよび化合物Bの血漿中および組織中の濃度をUPLC/MS−MS分析によって同時に決定した。Fast Prep(登録商標)−24システム(M.P.Biomedicals、Irvine、CA、USA)を用いて、等しい体積のHPLC水(クロマトグラフィー用の水、Merck)中で組織をホモジナイズした。血液または組織ホモジネートの分析アリコート(25μl)に25μlの内部標準混合物(1μg/ml)を添加した後、200μlのアセトニトリルの添加によりタンパク質を沈殿させた。上清を新しいバイアルに移した。乾燥するまで蒸発させた後、サンプルを、60μlのアセトニトリル/水(1/1、v/v)中に再溶解させた。この溶液のアリコート(5μl)を、ACQUITY UPLC BEH C18カラム(Waters(商標)、粒度1.7μm、2.1×50mm)上で、水中の0.1%ギ酸(溶媒A)とアセトニトリル中の0.1%ギ酸(溶媒B)との混合物からなる移動相を用いて分離させた。勾配のプログラミングを、流速600μl/分で用いた。95%溶媒Aで平衡化した後、5μlのサンプルを注入した。0.25分の待ち時間の後、サンプルを0.65分にわたり直線的な濃度勾配の5〜100%溶媒Bで溶出させ、続いて0.35分保持した。次のサンプルのために、0.25分にわたり再度平衡化することによりカラムを開始時の状態に調製した。カラムの溶出液を、Masslynx(商標)4.1ソフトウェアで制御されたトリプル四重極型質量分析計TQD(商標)(Waters Corporation、Milford、MA、USA)のイオン源に直接導入した。分析物のMS/MS検出のために、エレクトロスプレー陽イオン化(ESI+)の多重反応モニタリングを用いた。化合物Aに関しては、生成物前駆体の307.0からm/z186.0へのイオン転位を用いた。同時に、化合物Bに関しては、生成物前駆体の350.1からm/z142.9へのイオン転位を記録した。両方の化合物の定量限界(LOQ)は、血漿および組織それぞれについて9ng/mlおよび9ng/gに設定された(CV、全体のバイアスは30%未満)。QuanLynx(商標)4.1(Micromass)およびExcel(商標)2007(Microsoft)を用いて回帰分析およびさらなる計算を行った。未知のサンプルの濃度を、ビヒクルで治療された動物から得られたブランク血液または組織に較正サンプルを入れることにより構築された検量線から、分析物/ISのピーク領域の比率に基づいて逆に計算した。
Balb/cByJIcoマウス(C.River、France)をオートクレーブしたケージ中で保持した(1ケージあたり最大で5匹の動物)。明/暗サイクルは、以下のように、すなわち12時間暗くし、12時間明るくした(午前6:30から午後6:30まで明るくした)。移植後の最初の2週間にわたり、放射線照射後の動物の回復を助け、感染を回避するために、動物に、ガンマ線照射したウェットフードと、オートクレーブした抗生物質を含む水(BACTRIM、4mgのスルファメトキサゾリン(Sulfamethoxazolime)、0.8mgのトリメトプリムの最終濃度)、Roche Pharma AG、Reinach、Switzerland)、飲用水250ml中に5ml)とを適宜与えた。
化合物Bを乳酸塩として静脈内または腹膜内注入によって投与した。化合物Bの乳酸塩を、等張のD5W(5%デキストロース;B.Braun、ロット395147)中にそれぞれ1.5mg/ml、1mg/ml、および0.5mg/mlの濃度で配合した。この溶液は室温で最長10日間安定であった。治療を10ml/kgの量で週3回施した。最終的な用量(遊離塩基当量)は、それぞれ11.90、7.94、および3.97mg/kgであった。図面では、これらの用量は全体の値として報告した。
図および表に示した結果は、平均±標準誤差で表示される。パーセンテージで示される体重の変化、および脾臓の質量に関する絶対値または変換値(log10、または指定されているその他の値)、網状赤血球、WBC数、Hct、および組織学的データを、対応のないt検定または順位和検定によって解析し、単一の治療群とビヒクル群とを比較するか、あるいは片側ANOVA、続いてダネット検定によって解析し、治療群とビヒクル群とを比較した。テューキー検定を用いて多重比較を行った。屠殺した日に全ての比較を行った。有意水準は、p<0.05に設定された。ウィンドウズ(登録商標)用のグラフパッドプリズム(GraphPad Prism)(GraphPad Software Inc.)を用いて計算を行った。
in vivoにおける化合物Aおよび化合物Bを組み合わせた場合の有効性および忍容性
化合物Bの有効性は、化合物Aと組み合わせることにより改善され得るという仮説を試験するために、JAK2V617F形質導入骨髄細胞を移植したBalb/cマウスを、JAK1/2阻害剤である化合物Aと組み合わせて化合物Aで治療した。JAK阻害剤である化合物Aと組み合わせた様々な用量の化合物Bの影響を評価するために、化合物Aについては中程度の有効性を生じる用量を選択した。
臨床試験
原発性骨髄線維症(PMF)、真性多血症後の骨髄線維症(PP−MF)または本態性血小板血症後の骨髄線維症(PET−MF)を有する患者におけるパノビノスタットおよびルキソリチニブの組合せの経口投与の安全性および薬物動態学を評価するために、第1b相の非盲検多施設単一群の用量設定試験は現在行われている。
(1)MFを有する患者において、ルキソリチニブとパノビノスタットとの組合せのMTDおよび/またはRPIIDを確立すること;
(2)MFを有する患者にルキソリチニブとパノビノスタットとを経口で共投与することの安全性を評価すること;
(3)MFを有する患者に、単一の薬剤として、およびパノビノスタットと組み合わせて与えた場合の、ルキソリチニブの様々な用量における薬物動態学を特徴付けること;および/または
(4)MFを有する患者における、ルキソリチニブと組み合わせた場合のパノビノスタットの様々な用量における薬物動態学を特徴付けること。
A.患者は、彼等のJAK2 V617F突然変異の状態に関わりなく、PMF、PPV−MF、またはPET−MFであるという診断が確定している
B.PMFに関する世界保健機関(WHO)基準のガイドに従って、この研究には、国際的予後予測スコアリングシステム(International Prognostic Scoring System)(IPSS)基準により中間−1、−2または高い危険と指定され、肋骨縁の下に5cm以上の触診可能な脾腫を有する患者が含まれる
C.患者は、以下の危険因子の少なくとも1つを有していたはずである
a.全身症状があること(サイクル1、1日目[C1D1]の前の年における基準値の10%を超える体重減少、1カ月以上続く原因不明の発熱または過剰な寝汗)
b.スクリーニングのための来院時に実証される著しい貧血(ヘモグロビン<10g/dL0
c.白血球増加(25×109/Lを超える白血球数を示す病歴)
d.1%以上の循環血中の芽細胞
D.用量漸増は、過剰な用量の対照を用いたベイズのロジスティック回帰モデルで導かれ、第一サイクルにおける用量規定毒性(DLT)、加えてその他の安全性の所見によって決まると予想される
E.各投与コホートは、3人以上の評価可能な患者からなっていた
F.RP2Dおよび/またはMTDを決定するためには、9人以上の患者のあらゆる所定用量レベルにおけるデータが必要であると予想される
G.1日目にルキソリチニブ単独を単回投与し、2および6日目にパノビノスタットと組み合わせて投与した後に連続的に収集された血液サンプルは、液体クロマトグラフィータンデムマススペクトロメトリーにより血漿濃度について評価される
H.ノンコンパートメント解析を用いて薬物動態パラメーターを得た
7つのコホートが研究に提案されている。この研究は未だ進行中であり、現状ではコホート1〜3からのデータのみが入手可能である。
Claims (9)
- 式(A):
の化合物A((R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロパンニトリル)またはその医薬的に許容される塩;および
式(B):
の化合物B(N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド)またはその医薬的に許容される塩
を含む、癌を治療するための医薬組成物であって、
前記癌が、慢性骨髄性白血病(CML)、真性多血症(PV)、本態性血小板血症(ET)、原発性または特発性骨髄線維症(PMF)、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、および異型慢性骨髄性白血病からなる群より選択される骨髄増殖性腫瘍である、医薬組成物。 - 医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 単一製剤または単一単位投薬形態の、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒトに投与されるものである、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 化合物Aと化合物Bとが共投与されるものである、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 化合物Aおよび化合物Bが、単一製剤または単一単位投薬形態である、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 化合物Aと化合物Bとが実質的に同時に投与されるものである、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 化合物Aと化合物Bとが異なる時に投与されるものである、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 化合物Aおよび化合物Bが、別々の製剤または別々の単位投薬形態である、請求項5、7及び8のいずれかに記載の医薬組成物。
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