WO2023011415A1 - Egfr抑制剂的药物组合及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其药学上可接受的盐，以及其在治疗EGFR介导的疾病中的应用。
Description
本发明涉及口服药物组合物，具体涉及一种包含贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其药学上可接受的盐的药物组合及其应用。
表皮生长因子受体(EGFR)属于参与细胞增殖的蛋白质家族。EGFR过度表达存在于至少70％的人类癌症中，例如非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、神经胶质瘤和前列腺癌。因此，EGFR-TK被广泛认为是可特异性结合和抑制酪氨酸激酶活性及其在癌细胞中的信号转导途径的疗法的设计和开发的靶标，因此可作为诊断或治疗剂。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是针对EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效临床疗法。在EGFR基因突变的患者中，多项研究均显示EGFR-TKI的疗效优于传统的化疗药物，而且可以提高患者的生活质量。基于EGFR-TKI药物的疗效，美国国立综合癌症网(NCCN)指南推荐EGFR-TKI可用于EGFR基因突变的NSCLC患者的一线治疗。
第一代EGFR-TKI的代表药物主要包括吉非替尼、厄洛替尼和国产药埃克替尼，但患者在通过1～2年的治疗后会出现不同程度的获得性耐药。阿法替尼和达克替尼为第二代EGFR-TKI，属于一种与EGFR的人类表皮生长因子受体2(HER2)不可逆结合以抑制EGFR-TK激活的药物。然而，几乎所有受益于第一代或第二代EGFR-TKI的患者最终发展成临床耐药，约50％是由于获得性EGFR T790M突变。因此，针对T790M突变阳性设计了第三代EGFR-TKI，主要包括奥希替尼、阿美替尼和贝福替尼等。与使用第一代或第二代EGFR-TKI治疗的患者相似，使用第三代EGFR-TKI治疗的患者也最终会形成耐药。
在埃克替尼的一项随机对照III期Convince研究中，以培美曲塞/顺铂一线化疗后培美曲塞维持治疗为阳性对照，比较两种治疗在EGFR突变晚期非小细胞肺腺癌患者中的疗效。296例患者接受随机，埃克替尼组和化疗组分为148例和137例。疗效方面，独立疗效评估委员会(IRC)评估的埃克替尼组中位PFS为11.2月，显著优于化疗组的7.9月。
然而，针对埃克替尼和贝福替尼的联合在既往未经治疗的EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者尚未有研究。并且，目前尚未有不同代系的EGFR-TKI联合治疗的产品上市， 仍有迫切需求。
发明内容
本发明提供一种包含贝福替尼或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、前体药物和埃克替尼或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、前体药物的药物组合物。
其中贝福替尼的结构如下：
在一些实施方式中，所述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的辅料。
在一些实施方式中，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐与埃克替尼或其药学上可接受的盐的重量比例选自20:1～1:20、1:3～1:20、1:5～1:20、1:3～1:10、1:3～1:6或1:5；该重量比例优选为平均日剂量之比。
在一些实施方式中，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐每一天施用三次、每一天施用两次、每一天施用一次、每两天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每一周施用一次、每两周施用一次或每三周施用一次。
在一些实施方式中，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐每一次施用10～35mg的剂量；优选地，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐每一次施用25mg的剂量，以贝福替尼计。
在一些实施方式中，所述埃克替尼或其药学上可接受的盐每一天施用三次、每一天施用两次、每一天施用一次、每两天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每一周施用一次、每两周施用一次或每三周施用一次。
在一些实施方式中，所述埃克替尼或其药学上可接受的盐每一次施用100～150mg的剂量；优选地，所述埃克替尼或其药学上可接受的盐每一次施用125mg的剂量。
在一些实施方式中，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐的用量为50-100mg/天，其用量以贝福替尼计。
在一些实施方式中，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐的用量为75mg/天，其用量以贝福替尼计。
在一些实施方式中，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐的用量为25mg/次，每天3 次，其用量以贝福替尼计。
在一些实施方式中，所述埃克替尼或其药学上可接受的盐的用量为375mg/天。
在一些实施方式中，所述埃克替尼或其药学上可接受的盐的用量为125mg/次，每天3次。
在一些实施方式中，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其药学上可接受的盐同时使用。
在一些实施方式中，所述贝福替尼药学上可接受的盐以甲磺酸盐的形式存在。
在一些实施方式中，所述埃克替尼药学上可接受的盐以盐酸盐的形式存在。
在一些实施方式中，其特征在于，所述药物组合物是固定组合；任选地所述固定组合呈固体药物组合物形式；任选地，所述固定组合中的贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其可药用盐存在于同一固体药物组合物。
在一些实施方式中，所述药物组合物是非固定组合；任选地，所述非固定组合中的贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其可药用盐各自呈固体药物组合物形式；任选地，所述非固定组合中的贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其可药用盐各自呈固体药物组合物形式，且贝福替尼或其药学上可接受的盐的固体药物组合物和埃克替尼或其可药用盐的固体药物组合物存在于同一个药袋；任选地，所述非固定组合中的贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其可药用盐各自呈固体药物组合物形式，且贝福替尼或其药学上可接受的盐的固体药物组合物和埃克替尼或其可药用盐的固体药物组合物不存在于同一个药袋。
在一些实施方式中，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其可药用盐可被同时地、分别地和/或依次地给患者施用。
在一些实施方式中，所述药物组合物为口服制剂。
在一些实施方式中，所述药物组合物为片剂或胶囊剂。
一方面，本发明涉及一种药盒，其包含所述的药物组合物。
一方面，本发明涉及一种包含贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用。
一方面，本发明涉及一种包含贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其药学上可接受的盐的组合物在制备药物中的应用。
在一些实施方式中，所述药物组合物用于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌。
在一些实施方式中，所述药物组合物用于EGFR敏感突变为19外显子缺失或21外显子L858R突变。
在一些实施方式中，所述药物组合物用于EGFR敏感突变为不含19外显子缺失与21外显子L858R共突变。
在一些实施方式中，所述药物组合物用于EGFR T790M和EGFR C797S突变的非小细胞肺癌。
在一些实施方式中，所述EGFR C797S突变为反式。
一方面，本发明涉及治疗患者非小细胞肺癌的方法，包含施用贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其药学上可接受的盐的组合。
在一些实施方式中，所述患者未接受过使用EGFR抑制剂的在先治疗。
在一些实施方式中，将贝福替尼或其药学上可接受的盐以患者最大耐受剂量的剂量给药于所述患者。
在一些实施方式中，将埃克替尼或其药学上可接受的盐以患者最大耐受剂量的剂量给药于所述患者。
在一些实施方式中，用贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其药学上可接受的盐联合给药于所述患者。
在一些实施方式中，用贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其药学上可接受的盐给药于所述患者与用埃克替尼或其药学上可接受的盐患者相比，经历更长的无进展生存期。
在一些实施方式中，用贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其药学上可接受的盐给药于所述患者与用埃克替尼或其药学上可接受的盐患者相比，经历的无进展生存期至少大于4个月。
在一些实施方式中，所述无进展生存期有显著性差异。
本发明中，埃克替尼和贝福替尼的联合具有协同增效作用，可以产生比埃克替尼单药、贝福替尼单药更优的疗效(例如，在延长PFS方面)和/或更少的副作用。
本发明所用的“肿瘤消退”或“消退”可指减小肿瘤的最大尺寸。在某些实施方式中，施用如本发明所述的联合药物或其溶剂化物(例如水合物)或盐可导致肿瘤尺寸相对于基线(即，在治疗开始之前的尺寸)减小，甚至根除或部分根除肿瘤。因此，在某些实施方式中，本发明提供的肿瘤消退方法可以以此特征被视为相对于基线减小肿瘤大小的方法。
如本发明所用，“肿瘤”是恶性肿瘤，并且与“癌症”互换使用。
术语“联合用药”意指贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐可以在埃克替尼或其药学上可接受的给药之前、期间或之后给药。例如，贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或其盐和埃克替尼可以在约一周间隔、约6天间隔、约5天间隔、约4天间隔、约3天间隔、约2天间隔、约24小时间隔、约23小时间隔、约22小时间隔、约21小时间隔、约20小时间隔、约19小时间隔、约18小时间隔、约17小时间隔、约16小时间隔、约15小时间隔、约14小时间隔、约13小时间隔、约12小时间隔、约11小时间隔、约10小时间隔、约9小时间隔、约8小时间隔、约7小时间隔、约6小时间隔、约5小时间隔、约4小时间隔、约3小时间隔、约2小时间隔、约1小时间隔、约55分钟间隔、约50分钟间隔、约45分钟间隔、约40分钟间隔、约35分钟间隔、约30分钟间隔、约25分钟间隔、约20分钟间隔、约15分钟间隔、约10分钟间隔、约5分钟间隔或约5分钟间隔内给药。在其它实施方式中，贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其药学上可接受的被同时或基本上同时给药予受试者。在这些实施方式中，贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼可以作为一个制剂的一部分被施用。
用于本发明公开的方法的治疗有效量的贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其药学上可接受的的联合用药是当在特定的时间间隔被施用时能够导致实现一个或多个治疗基准(例如，减缓或停止肿瘤生长，导致肿瘤消退、症状停止等)的量。用于本发明公开的方法中的联合用药可以一次或多次施用于受试者。在其中化合物被多次施用的那些实施方式中，它们可以以设定的间隔施用，例如每天、每隔一天、每周或每月。或者，它们可以以不规则的间隔施用，例如基于症状、患者健康情况等根据需要施用。治疗有效量的联合用药可以一次给药，连续给药1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少10天或至少15天。任选地，在治疗期间或之后检测癌症的状态或肿瘤的消退，例如通过受试者的FES-PET扫描进行监测。根据癌症的状态或检测到的肿瘤的消退，可以增加或减少向受试者施用的联合用药的剂量。
理想的情况下，治疗有效量不超过使50％或更多的治疗对象经历恶心或其它阻止进一步给药的毒副反应的最大耐受剂量。对受试者的治疗有效量可根据各种因素而变化，包括症状的种类和程度、性别、年龄、体重或受试者的一般健康状况、给药方式和盐或溶剂化物类型、对药物的敏感性的变化、疾病的具体类型等。
在一些实施方式中，当作为联合用药的一部分给药时，治疗有效量的贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐是单独给药时治疗有效量的约30％至约 200％、约40％至约200％、约50％至约200％、约60％至约200％、约70％至约200％、约80％至约200％、约90％至约200％、约100％至约200％、30％至约150％、约40％至约150％、约50％至约150％、约60％至约150％、约70％至约150％、约80％至约150％、约90％至约150％、约100％至约150％、约30％至约120％、约40％至约120％、约50％至约120％、约60％至约120％、约70％至约120％、约80％至约120％、约90％至约120％、约100％至约120％、30％至约110％、约40％至约110％、约50％至约110％、约60％至约110％、约70％至约110％、约80％至约110％、约90％至约110％，或约100％至约110％。在一些实施方式中，当作为联合用药的一部分给药时，埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐为单独给药时治疗有效量的约30％至约200％、约40％至约200％、约50％至约200％、约60％至约200％、约70％至约200％、约80％至约200％、约90％至约200％、约100％至约200％、30％至约150％、约40％至约150％、约50％至约150％、约60％至约150％、约70％至约150％、约80％至约150％、约90％至约150％、约100％至约150％、约30％至约120％、约40％至约120％、约50％至约120％、约60％至约120％、约70％至约120％、约80％至约120％、约90％至约120％、约100％至约120％、30％至约110％、约40％至约110％、约50％至约110％、约60％至约110％、约70％至约110％、约80％至约110％、约90％至约110％，或约100％至110％。
贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐的联合用药可一次或分多次给予受试者。在那些化合物被多次给药的实施方式中，药物可以以设定的间隔给药，例如每天、每隔一天、每周或每月。或者，药物可以以不规则的间隔给药，例如基于症状、患者健康等根据需要给药。
术语“药盒”包括有效量的一种或多种单位剂型的本发明的药物制剂或联合用药物。在一些实施方案中,药盒可含有治疗或预防性组合物的无菌容器；这样的容器可以是盒、安瓿、瓶、小瓶、管、袋、泡罩包装或本领域已知的其它合适的容器形式。这种容器可以由塑料、玻璃、层压纸、金属箔或其他适合于保持药物的材料制成。此外，药盒还包括将本发明的药物制剂或联合用药物给予个体的说明书。说明书中通常包含使用本发明的药物制剂或联合用药物来治疗或预防疾病的方法。
在一些实施方式中，贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐以分开的制剂给药。在这些实施方式中的某些中，制剂可以是相同类型的。例如，两种制剂都可以设计为用于口服给药(例如，片剂或胶囊剂)。在其它实施方式中，贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上 可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐可以被制成不同类型的制剂。例如，一种化合物可以是设计用于口服给药的制剂，而另一种化合物是设计用于注射的制剂。
在其它实施方式中，贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐作为单一制剂的一部分给药。例如，贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐被配制在用于口服给药的单个片剂中或用于胶囊的单次量中。在某些实施方式中，本发明提供了包含贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐的组合制剂。在某些实施方式中，以单一制剂给予化合物改善了患者的依从性。
每种化合物的治疗有效量在联合使用时可以低于单独给药时的每种化合物的治疗有效量。
在一些实施方式中，包含贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐两者的制剂可进一步包含一种或多种药物赋形剂、载体、佐剂和/或防腐剂。
用于本发明的方法中的贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐可被配制成单位剂型，其指适于作为用于接受治疗的受试者的单位剂量的物理上离散的单位，其中每个单位含有经计算可产生预期的治疗效果的预定量的活性物质，任选地与合适的药物载体组合。单位剂型可以是单次日剂量或多次日剂量中的一种(例如，每日约1至4次或更多次)。当使用多次日剂量时，单位剂型对于每个剂量可以是相同的或不同的。
用于本发明公开的方法中的贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐可以根据任何可用的常规方法配制。优选的剂型实例包括片剂、粉末、精细颗粒、颗粒、包衣片剂、胶囊、糖浆、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏、眼用软膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等。在制剂中，可以使用通常使用的添加剂，例如稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂，以及如果需要，可以使用稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。另外，也可以按照常规方法将通常用作药物制剂原料的组合物混合进行配制。这些组合物的实例包括，例如，(1)油如大豆油、牛油和合成甘油酯；(2)烃，例如液体石蜡、角鲨烷和固体石蜡；(3)酯油，如辛基十二烷基肉豆蔻酸(octyldodecyl myristic acid)和异丙基肉豆蔻酸(isopropyl myristic acid)；(4)高级醇，例如十六醇十八醇混合物(cetostearyl alcohol)和二十二醇(behenyl alcohol)；(5)硅树脂；(6)硅油；(7)表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(sorbitan fatty acid ester)、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)、固体聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(solid polyoxyethylene castor oil and polyoxyethylenepolyoxypropylene block co-polymer)；(8)水溶性高分子，例如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；(9)低级醇，例如乙醇和异丙醇；(10)多价醇，例如甘油、丙二醇、二丙二醇和山梨醇；(11)糖，例如葡萄糖和蔗糖；(12)无机粉末如无水硅酸、硅酸铝镁和硅酸铝；(13)纯净水等。用于上述制剂的添加剂可包括，例如，1)乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅作为稀释剂；2)聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物(polypropylene glycol-poly oxyethylene-block co-polymer)、葡甲胺、柠檬酸钙、糊精、果胶等作为粘合剂；3)淀粉、琼脂、胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素/钙等作为崩解剂；4)硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、浓缩植物油等作为润滑剂；5)其加入是药学上可接受的任何着色剂都适合作为着色剂添加；6)可可粉、薄荷脑、芳香剂、薄荷油、肉桂粉作为调味剂；7)其加入是药学上可接受的抗氧化剂，如抗坏血酸或生育酚(α-tophenol)。
用于本发明公开的方法中的贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐可以作为本发明所述的活性化合物中的任何一种或多种和生理学可接受的载体(也称为药学可接受的载体或溶液或稀释剂)配制成药物组合物。这些载体和溶液包括本发明方法中所用化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物，以及包含两种或多种这些化合物、这些化合物的药学上可接受的盐和这些化合物的药学上可接受的溶剂化物的混合物。这些组合物是按照可接受的制药方法制备的，例如按照雷明顿的《药学科学》，第17版，阿方索·R·加图索编辑，马克出版公司(1985)(Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th edition,ed.Alfonso R.Gennaro,Mack Publishing Company,Eaton,Pa.(1985))中所述的方法制备，其在此通过引用并入。
术语“药学上可接受的载体”是指在不引起被给药的患者过敏反应或其它不良反应并且与制剂中的其它成分相容的载体。药学上可接受的载体包括，例如，根据预期的给药形式适当选择的并且与常规的药学实践一致的药物稀释剂、赋形剂或载体。例如，固体载 体/稀释剂包括但不限于树胶、淀粉(例如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露醇、蔗糖、右旋糖)、纤维素材料(例如结晶纤维素)、丙烯酸酯(例如聚丙烯酸甲酯(polymethylacrylate))、碳酸钙、氧化镁、滑石粉或其混合物。药学上可接受的载体可以进一步包含少量增加治疗剂的保存期限或有效性的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂。
贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐为可以通过常规方法转化成盐的游离形式。本发明所用的术语“盐”不受限制，只要所述盐与贝福替尼和/或埃克替尼形成并且是药理学可接受的；盐的优选实例包括氢卤酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等)、无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等)、有机羧酸盐(例如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等)、有机磺酸盐(例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等)、氨基酸盐(例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)、季铵盐、碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(镁盐、钙盐等)等。此外，优选盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐等作为本发明化合物的“药理学上可接受的盐”。
贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐的异构体(例如，几何异构体、光学异构体、旋转异构体、互变异构体等)可以使用一般的分离方法纯化化为单一异构体，包括例如重结晶、光学拆分如非对映体盐法、酶分级分离法、各种色谱法(例如，薄层色谱法、柱色谱法、玻璃色谱法等)。术语“单一异构体”在此不仅包括纯度为100％的异构体，而且包括含有目标异构体以外的通过常规纯化操作也存在的异构体。贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐有时存在结晶多晶型物，并且其所有结晶多晶型物都包括在本发明中。结体多晶型物有时是单一的，有时是混合的，并且两者都包括在本发明中。
在某些实施方式中，贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐可以为前体药物形式，意味着其必须经历一些改变(例如，氧化或水解)以获得其活性形式。或者，贝福替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐和埃克替尼或其溶剂化物(例如，水合物)或药学上可接受的盐可以是通过将母体前药改变为其活性形式而产生的化合物。
图1为不同给药量随着时间延长的肿瘤体积变化。
图2为不同给药量随着时间延长的动物体重变化。
下面通过给出的各实施例和实验例对本发明作出进一步说明，但所述实施例和实验例并不能对本发明要求保护的范围构成任何限制。在本发明的具体实施例中，除非特别说明，所述技术或方法为本领域的常规技术或方法。
除非特别说明，本发明所述“贝福替尼或其药学上可接受的盐的用量”均以“贝福替尼计”，例如，“贝福替尼或其药学上可接受的盐的用量为25mg/次/天”是指以贝福替尼计的用量为25mg/次/天，若折算为贝福替尼药学上可接受的盐，则为25mg/M
贝福替尼*M
贝福替尼
药学上可接受的盐，其中，M
贝福替尼表示贝福替尼的分子量567.26，M
贝福替尼药学上可接受的盐表示贝福替尼药学上可接受的盐的分子量，以贝福替尼甲磺酸盐为例，则为29.233mg/次/天。
除非特别说明，本发明所述“埃克替尼或其药学上可接受的盐的用量”均以“盐酸埃克替尼计”，例如，“埃克替尼或其药学上可接受的盐的用量为125mg/次/天”是指以盐酸埃克替尼计的用量为125mg/次/天，若折算为埃克替尼，则为125mg/M
盐酸埃克替尼*M
埃克替尼，其中，M
盐酸埃克替尼表示盐酸埃克替尼的分子量427.88，M
埃克替尼表示埃克替尼的分子量391.42，经换算为114.35mg/次/天。
实施例1甲磺酸贝福替尼胶囊的处方
包含贝福替尼甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含29.233mg的贝福替尼甲磺酸盐(以贝福替尼25mg计)、60.000mg的甘露醇(200SD)、62.767mg的微晶纤维素(PH112)、4.800mg的羧甲淀粉钠(DST)、1.600mg的胶态二氧化硅以及1.600mg的硬脂富马酸钠，并选用2号羟丙甲纤维素空心胶囊壳进行灌装。处方如表1所示：
表1
包含上述组分的胶囊剂，利用下述制备方法制备：
(1)配料：分别称取原辅料。
(2)预混：将约一半量的甘露醇先加入混合机料斗内，然后依次加入贝福替尼甲磺酸盐和剩下的甘露醇进行预混，混合时间为10min，转速设置为10rpm。
(3)过筛：将预混后物料将上述预混物料过筛一遍。
(4)混合：将过筛后物料用混合机进行混合，转速设置为10rpm，混合时间为20min。
(5)胶囊填充：根据产品理论装量，使用2号羟丙甲纤维素空心胶囊(I)进行胶囊装填。
实施例2甲磺酸贝福替尼胶囊的稳定性
以实施例1制备的胶囊为例研究了该处方工艺所得制剂样品在高温、高湿以及光照下的稳定性，本品在高湿75％条件下放置30天，样品有明显吸湿现象，其他各项检测指标均无明显变化；本品在高温40℃、高温60℃和光照4500Lx条件下放置30天，除水分有增长趋势，其他各项检测指标均无明显变化。详细结果如表2所示：
表2
实施例3甲磺酸贝福替尼胶囊的溶出曲线
以实施例1制备的胶囊为例制备了多批次样品进行溶出对比研究，选用的溶出介质为0.1N盐酸，方法为桨法加沉降篮50rpm，溶出介质体积为900ml。结果显示多批次样品溶出行为均较为一致。
实施例A体内药效学研究
人非小细胞肺癌HCC827细胞皮下异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠模型的体内药效学研究
1.细胞培养和肿瘤组织准备
人非小细胞肺癌HCC827细胞系(ATCC，CRL-2868)体外单层培养，培养条件为RPMI-1640培养基，培养基中加10％胎牛血清、1％双抗(青霉素，链霉素)，37℃，5％CO
2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。将0.2mL(1×10
7个+Matrigel，体积比为1：1)HCC827细胞皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约172mm
3时，根据肿瘤体积进行随机分组，并给药：
表3实验动物分组及给药方案
注:PO代表口服；QD代表每日1次；TID代表每日3次。
2.肿瘤测量和实验指标
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为:V＝0.5a×b
2,a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率△T/△C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
相对肿瘤增殖率△T/△C(％)：计算公式如下：△T/△C(％)＝(T
i-T
0)/(V
i-V
0)x 100。其中V
0是分组给药时溶剂对照组测量所得平均肿瘤体积，V
i为某一次测量时的溶剂对照组平均肿瘤体积；T
0是分组给药时给药组测量所得平均肿瘤体积，T
i为某一次测量时给药组的平均肿瘤体积。
3.实验结果
实验结果如图1和图2所示；给药35天时结果如表4所示。
表4给药第35天的药效数据
注：
a.肿瘤体积为平均值±SEM，n＝9。
b.肿瘤生长抑制由△T/△C(△T/△C TGI(％)＝(T
35-T
0)/(V
35-V
0)×100)和TGI(TGI(％)＝[1-(T
35-T
0)/(V
35-V
0)]×100)计算。
c.p值为治疗组与溶剂对照组肿瘤体积的比较分析。
实验结论：本发明甲磺酸贝福替尼联合盐酸埃克替尼相比单药具有显著的抑瘤作用，且小鼠各个剂量组的体重平稳，无明显不耐受现象。
实施例B贝福替尼联合埃克替尼在既往未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中临床研究
本研究是一项临床研究，在既往未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，评估甲磺酸贝福替尼胶囊联合盐酸埃克替尼片作为一线治疗的安全性、疗效和PK特征。
研究药物：
甲磺酸贝福替尼胶囊，规格：25mg(以贝福替尼计)/粒。用法用量：口服，空腹或与食物同服。25mg/次，TID，每次1粒，28天/周期。
盐酸埃克替尼片，规格：125mg(以盐酸埃克替尼计)/片。用法用量：口服，空腹或与食物同服。125mg/次，TID，每次1片，28天/周期，与甲磺酸贝福替尼胶囊同时服用。
PK采血点：按入组先后顺序并经患者同意的前10例受试者在Day1及C1D15首次给药前30min内、给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h密集采集PK血样，其余受试者在C1D15首次给药前30min内、给药后1-4h稀疏采集PK血样。所有受试者均在C2D1(Day29)及C3D1(Day57)首次给药前30min内采集谷浓度(C
min)点。
每8周一次按照实体瘤疗效评价标准第1.1版(RECIST v1.1)进行评估，用药直至疾病进展(PD)、满足退出标准或研究终止标准。
本项目的研究终点包括安全性终点、疗效终点和PK终点。其中，安全性终点：ECOG体能评分、实验室检查、心电图、生命体征、体格检查和AE等。疗效终点：客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、颅内客观缓解率(iORR)、颅内疾病控制率(iDCR)、颅内无进展生存期(iPFS)、总生存期(OS)。 PK终点：贝福替尼及其主要代谢物和埃克替尼的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、达峰时间(T
max)、达峰浓度(C
max)等。
病例1
基线情况
病例1患者，女，64周岁，身高166cm，体重55.4kg，ECOG评分0分。于第0天进入此研究，经检测确认为EGFR阳性(19外显子del)的肺腺癌、IVA期(T4N2M1a)初治患者。无既往病史和现病史、吸烟史、家族史。第1天经影像学检查，研究者将左上肺、右上肺病灶作为靶病灶，双肺多发转移瘤、纵膈淋巴结及左肺门淋巴结转移、左侧胸腔积液作为非靶病灶，无脑转移病灶。基线靶病灶直径总和为105.0mm。该患者经筛选符合入排标准，于第4天入组，开始服用研究药物贝福替尼25mg TID、埃克替尼125mg TID。
疗效情况
经研究者评估，C3D1访视期，该患者靶病灶直径总和为61.8mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为-41.1％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为PR。C5D1访视期，该患者靶病灶直径总和为61.5mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为-41.4％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为PR。C7D1访视期，该患者靶病灶直径总和为61.5mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为-41.4％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为PR。C9D1访视期，该患者靶病灶直径总和为61.6mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为-41.3％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为PR。C11D1访视期，该患者靶病灶直径总和为61.7mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为-41.2％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为PR。
该患者首次整体疗效评估结果为PR，整体最佳疗效为PR，靶病灶直径总和相对基线最佳变化为-41.4％。
安全性情况
第18天，该患者发生低白蛋白血症AE1级，研究者判为与贝福替尼有关、与埃克替尼无关，于第60天恢复。第18天，发生蛋白尿AE1级，研究者判为与研究药物有关，于第60天恢复。第18天，发生窦性心动过速AE1级，研究者判为与研究药物无关，于第31天恢复。第21天，发生房颤AE1级，研究者判为与研究药物无关，于第31天恢复。
以上AE均未经合并用药治疗/研究药物剂量调整，自行恢复。
病例2
基线情况
病例2患者，男，64周岁，身高157cm，体重55.4kg，ECOG评分0分。于第0天进入此研究，经检测确认为EGFR阳性(21外显子L858R突变)的肺腺癌(骨穿刺活检)、IVB期(TxNxM1c)初治患者。存在肺大泡现病史、吸烟史，无家族史。于第2天影像学检查，肺部未见原发病灶以及淋巴结转移，研究者则将T3椎体旁软组织肿块转移病灶作为靶病灶，全身多发骨转移作为非靶病灶，无脑转移病灶。基线靶病灶直径总和为44mm。该患者经筛选符合入排标准，于第12天入组，开始服用研究药物贝福替尼25mg TID、埃克替尼125mg TID。
疗效情况
经研究者评估，C3D1访视期，该患者靶病灶直径总和为44mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为0.0％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为SD。C5D1访视期，该患者靶病灶直径总和为30.0mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为-31.8％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为PR。C7D1访视期，该患者靶病灶直径总和为24.0mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为-45.5％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为PR。C9D1访视期，该患者靶病灶直径总和为19.0mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为-56.8％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为PR。C11D1访视期，该患者靶病灶直径总和为19.0mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为-56.8％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为PR。
该患者首次整体疗效评估结果为PR，整体最佳疗效为PR，靶病灶直径总和相对基线最佳变化为-56.8％。
安全性情况
第1天，该患者发生高胆固醇血症AE1级，研究者判为与研究药物无关，于第23天恢复。第12天，发生皮疹AE1级，研究者判为与研究药物有关，予以开瑞坦(10mg QD)合并药物治疗后于第37天恢复；第43天再次发生皮疹1级，第52天皮疹AE加重至2级，予以开瑞坦(10mg QD)合并药物治疗后于第76天恢复。第37天，发生贫血AE1级，研究者判为与贝福替尼有关、与埃克替尼无关，于第63天自行恢复。
以上AE均未经研究药物剂量调整。
病例3
基线情况
病例3患者，女，58周岁，身高155cm，体重53.7kg，ECOG评分0分。于第0天进入此研究，经检测确认为EGFR阳性(19外显子del)的肺腺癌、IVB期(T4N3M1c)初治患者。存在脑膜瘤、肝囊肿、胸痛、下肢静脉血栓现病史，无吸烟史、家族史。第2天经影像学检查，研究者将右肺门旁、右肺上叶作为靶病灶，双侧锁骨上窝、右肺门及纵膈、腹膜后及肠系膜血管旁淋巴结转移、双肺多发转移、右侧胸腔积液、全身广发骨转移、右额叶转移作为非靶病灶。基线靶病灶直径总和为70.6mm。该患者经筛选符合入排标准，于第8天入组，开始服用研究药物贝福替尼25mg TID、埃克替尼125mg TID。
疗效情况
经研究者评估，C3D1访视期，该患者靶病灶直径总和为39.0mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为-44.8％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为PR；颅内非靶病灶情况为存在，无新病灶，颅内疗效评估为非CR/非PD。C5D1访视期，该患者靶病灶直径总和为36.7mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为-48.0％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为PR；颅内非靶病灶情况为存在，无新病灶，颅内疗效评估为非CR/非PD。C7D1访视期，该患者靶病灶直径总和为36.5mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为-48.3％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为PR；颅内非靶病灶情况为存在，无新病灶，颅内疗效评估为非CR/非PD。C9D1访视期，该患者靶病灶直径总和为36.3mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为-48.6％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为PR；颅内非靶病灶情况为存在，无新病灶，颅内疗效评估为非CR/非PD。C11D1访视期，该患者靶病灶直径总和为36.3mm，靶病灶直径总和相对基线变化百分比为-48.6％，非靶病灶情况均为存在，无新病灶，整体疗效评估为PR；颅内非靶病灶情况为存在，无新病灶，颅内疗效评估为非CR/非PD。
该患者首次整体疗效评估结果为PR，整体最佳疗效为PR，整体靶病灶直径总和相对基线最佳变化为-48.6％；首次颅内疗效评估结果为非CR/非PD，颅内最佳疗效为非CR/非PD。
安全性情况
第2天，该患者发生低白蛋白血症1级，研究者判为与研究药物无关，于第22天恢 复；第38天，再次发生低白蛋白血症1级，研究者判为与贝福替尼有关、与埃克替尼无关，于第177天自行恢复。第79天，发生牙痛AE2级，研究者判为与贝福替尼有关、与埃克替尼无关，予以甲硝唑片(0.4g TID)合并药物治疗于第82天恢复；第132天，再次发生牙痛AE2级，研究者判为与贝福替尼有关、与埃克替尼无关，予以甲硝唑片(0.4g TID)合并药物治疗于第135天恢复。第132天，发生口腔溃疡AE2级，研究者判为与研究药物无关，予以口炎清颗粒(10g TID)合并药物治疗于第135天恢复。第177天，发生体重AE2级，研究者判为与研究药物无关，至专利申请时未恢复。
以上AE均未经研究药物剂量调整。
综上3例患者的疗效和安全性分析可得，在EGFR敏感突变阳性的晚期NSCLC初治患者中，经贝福替尼联合埃克替尼治疗后，肿瘤病灶得到明显、稳定地缩小，最佳缓解深度均在-40％以上。AE大多为1-2级可自行恢复，或合并药物治疗转归良好，且无须调整研究药物剂量，安全性可控。
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。
Claims (34)
- 一种药物组合物，其特征在于，包含贝福替尼或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、前体药物和埃克替尼或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、前体药物，所述贝福替尼的结构为
- 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包括至少一种药学上可接受的辅料。
- 根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其特征在于，贝福替尼或其药学上可接受的盐与埃克替尼或其药学上可接受的盐的重量比例选自20:1～1:20、1:3～1:20、1:5～1:20、1:3～1:10、1:3～1:6或1:5；该重量比例优选为平均日剂量之比。
- 根据权利要求1-3任一项所述药的物组合物，其特征在于，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐每一天施用三次、每一天施用两次、每一天施用一次、每两天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每一周施用一次、每两周施用一次或每三周施用一次。
- 根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐每一次施用10～35mg的剂量；优选地，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐每一次施用25mg的剂量，以贝福替尼计。
- 根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述埃克替尼或其药学上可接受的盐每一天施用三次、每一天施用两次、每一天施用一次、每两天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每一周施用一次、每两周施用一次或每三周施用一次。
- 根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述埃克替尼或其药学上可接受的盐每一次施用100～150mg的剂量；优选地，所述埃克替尼或其药学上可接受的盐每一次施用125mg的剂量。
- 根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐的用量为50-100mg/天，其用量以贝福替尼计。
- 根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述贝福替尼或其药 学上可接受的盐的用量为75mg/天，其用量以贝福替尼计。
- 根据权利要求1-9任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐的用量为25mg/次，每天3次，其用量以贝福替尼计。
- 根据权利要求1-10任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述埃克替尼或其药学上可接受的盐的用量为375mg/天。
- 根据权利要求1-11任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述埃克替尼或其药学上可接受的盐的用量为125mg/次，每天3次。
- 根据权利要求1-12任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其药学上可接受的盐同时使用。
- 根据权利要求1-13任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述贝福替尼药学上可接受的盐以甲磺酸盐的形式存在。
- 根据权利要求1-14任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述埃克替尼药学上可接受的盐以盐酸盐的形式存在。
- 根据权利要求1-15任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是固定组合；任选地所述固定组合呈固体药物组合物形式；任选地，所述固定组合中的贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其可药用盐存在于同一固体药物组合物。
- 根据权利要求1-16任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是非固定组合；任选地，所述非固定组合中的贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其可药用盐各自呈固体药物组合物形式；任选地，所述非固定组合中的贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其可药用盐各自呈固体药物组合物形式，且贝福替尼或其药学上可接受的盐的固体药物组合物和埃克替尼或其可药用盐的固体药物组合物存在于同一个药袋；任选地，所述非固定组合中的贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其可药用盐各自呈固体药物组合物形式，且贝福替尼或其药学上可接受的盐的固体药物组合物和埃克替尼或其可药用盐的固体药物组合物不存在于同一个药袋。
- 根据权利要求1-17任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其可药用盐可被同时地、分别地和/或依次地给患者施用。
- 根据权利要求1-18任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂。
- 根据权利要求1-19任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂或胶囊剂。
- 一种药盒，其包含权利要求1-19任一项所述的药物组合物。
- 权利要求1-20中任一项所述的药物组合物在制备药物中的应用。
- 根据权利要求22所述的应用，其特征在于，所述药物组合物用于治疗EGFR敏感突变的非小细胞肺癌。
- 根据权利要求22或23所述的应用，其特征在于，所述药物组合物用于EGFR敏感突变为19外显子缺失或21外显子L858R突变。
- 根据权利要求22或23所述的应用，其特征在于，所述药物组合物用于EGFR敏感突变为不含19外显子缺失与21外显子L858R共突变。
- 一种治疗非小细胞肺癌的方法，包含向患者施用权利要求1-20中任一项所述的药物组合物。
- 根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述患者未接受过化疗或未使用EGFR抑制剂的在先治疗。
- 根据权利要求26或27所述的方法，其特征在于，所述非小细胞肺癌为EGFR敏感突变的非小细胞肺癌。
- 根据权利要求26-28任一项所述的方法，其特征在于，所述非小细胞肺癌是晚期的、转移的、不可切除的、难治的或复发的化疗耐药性癌症。
- 根据权利要求26-28任一项所述的方法，其特征在于，所述患者是先前化疗后失败的非小细胞患者。
- 根据权利要求26-28任一项所述的方法，其特征在于，所述患者是先前治疗后进展的转移性非小细胞患者。
- 根据权利要求26-31任一项所述的方法，其特征在于，所述贝福替尼或其药学上可接受的盐和埃克替尼或其可药用盐可被同时地、分别地和/或依次地给患者施用。
- 根据权利要求26-31任一项所述的方法，其特征在于，所述EGFR敏感突变的非小细胞肺癌为19外显子缺失或21外显子L858R突变。
- 根据权利要求26-31任一项所述的方法，其特征在于，所述EGFR敏感突变的非小细胞肺癌为不含19外显子缺失与21外显子L858R共突变。
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