JP2017522281A - キノリン誘導体による軟部組織肉腫の治療方法と用途、及び軟部組織肉腫治療するための薬用組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、キノリン誘導体による腫瘍の治療方法と用途、及び腫瘍を治療するための薬用組成物に関する。具体的には、本発明はキノリン誘導体１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミンによる軟部組織肉腫の治療方法と用途、及び軟部組織肉腫を治療するための薬用組成物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は医薬分野に属する。本発明は、キノリン誘導体による腫瘍の治療方法と用途、及び腫瘍を治療するための薬用組成物に関する。具体的に、本発明は、キノリン誘導体による軟部組織肉腫の治療方法と用途、及び軟部組織肉腫を治療するための薬用組成物に関する。

軟部組織肉腫（ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ ｓａｒｃｏｍａｓ，ＳＴＳ）とは、間質細胞に由来する稀少な悪性腫瘍であり、あらゆる年齢層で発生し得る。また、性別による差異も明らかではなく、広範囲に分布し、組織学的に様々な表出をする。ＳＴＳが成人悪性腫瘍に占める割合は１％未満、小児悪性腫瘍に占める割合は１５％であるが、約５０％のＳＴＳ患者が遠隔転移の発生により死亡している。

軟部組織肉腫の病因は未だ明らかとなっておらず、複数要因によるものとの見方が一般的である。現時点では、わずかな遺伝的要素が一部の軟部組織肉腫の発病にある程度関連することがわかっている。ＳＴＳは、局所から次第に全身へと進行してゆき、主な症状として腫れ及び（又は）深部のしこりがみられる。成人や一部小児患者では、軟部組織肉腫の局所期が比較的長い期間継続する。最も多い転移部位は肺であり、骨や肝臓等の器官がこれに続くが、所属リンパ節への影響は小さい。

よくみられる軟部組織肉腫としては、悪性線維性組織球腫、繊維肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫がある。また、その他の軟部組織肉腫として、更に、隆起性皮膚線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、胞巣状軟部肉腫、明細胞肉腫、血管肉腫、悪性間葉腫、類上皮肉腫、未分化肉腫等がある。

悪性線維性組織球腫（悪性繊維組織と略称。ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｆｉｂｒｏｕｓ ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ，ＭＦＨ）は組織細胞由来の肉腫であり、一般的に組織細胞と線維芽細胞の２つからなる。

線維肉腫（ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）は、繊維細胞及び繊維細胞から発生した繊維から構成される悪性腫瘍であり、形態は比較的単一的で、人の字形（ｈｅｒｒｉｎｇｂｏｎｅ）の構造を備える。

脂肪肉瘤（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｒｎａ）は軟部組織肉腫の一種である。腫瘍細胞が脂肪芽細胞に分化することが特徴であり、分化段階の異なる非定型脂肪芽細胞の存在が認められる。

平滑筋肉腫（ｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｏｍａ ｏｆ ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ）とは、平滑筋細胞、或いは平滑筋への分化能力を有する間葉系細胞から発生する悪性腫瘍である。

横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ，ＲＭＳ）は、横紋筋へ分化する原始間葉系細胞に由来し、分化段階の異なる横紋筋芽細胞からなる軟部組織肉腫である。横紋筋肉腫の発病は女性に比べて男性のほうが多い。発病年齢の幅が大きく、新生児から高齢者まで発病し得るが、児童の発病が最多である。横紋筋肉腫は、軟部組織肉腫の中でも悪性レベルが高く、予後が不良である。

滑膜肉腫（ｓｙｎｏｖｉａｌ ｓａｒｃｏｍａ，ＳＳ）とは、腫瘍細胞が二相性分化し、上皮様細胞に裂隙と偽腺腔が形成され、紡錘細胞に細網線維とコラーゲン繊維が生じる悪性腫瘍の一種である。滑膜肉腫の罹患率は、軟部組織肉腫の中では中程度である。

胞巣状軟部肉腫（ａｌｖｅｏｌａｒ ｓｏｆｔ−ｐａｒｔ ｓａｒｃｏｍａ，ＡＳＰＳ）とは、組織由来が不明な軟部組織肉腫である。組織学的に独特の表出をし、胞巣状を呈するとともに、擬似分泌様構造を有する稀少な腫瘍である。

現在、軟部組織肉腫に関しては、手術を主体とした学際的・総合的な治療が強調されている。低度悪性の軟部組織肉腫の場合、手術又は放射線治療を組み合わせた治療を主な手段とするのが一般的である。また、遠隔転移した末期軟部組織肉腫の患者については、化学療法が主な治療方法となる。ＳＴＳは往々にして全身への広がりをみせ、初期の段階で肺へ転移する恐れがある。よって、肺の孤立性転移病巣の場合には手術による切除が主張されるが、それ以外の場合には薬物治療が必要となる。治療が難しく、且つ手術に適さない、或いは常用している化学療法薬に対し耐性ができてしまった末期のＳＴＳ患者については、適切な薬物を選択して治療することが特に重要となる。

現在のところ、ＳＴＳに対して有効な化学療法薬は数種類のみであり、アドリアマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ピラルビシン等のアントラサイクリンや、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン等のアルキル化剤があり、単独奏効率は１４〜３０％となっている。ファーストライン化学療法では、アドリアマイシンとイホスファミドの治療効果が最良とされる。上記の薬物はＳＴＳの治療に有効ではあるものの、安全性や薬剤耐性等の面から、末期の再発難治性ＳＴＳの治療への使用は制限されている。よって、ＳＴＳのセカンドライン治療のための薬物を研究開発することが臨床上の急務となっている。

２０１２年４月、米国ＦＤＡは、化学療法歴のある末期の軟部組織肉腫患者に対し、グラクソ・スミスクライン社のパゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ，Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）使用を許可した。

軟部組織肉腫は希少な不均一性腫瘍のため、一般的に治療は複雑なものとなる。現在提供可能な治療薬物や療法には限界があることから、所望の治療効果を達成すべく、より特異性が強く、標的が特定され、副作用が少なく、治療効果の目覚ましい新型治療薬物を開発することがいっそう求められている。

第一の局面において、本発明は、治療を必要とする患者に対して、治療上有効な量の化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与する軟部組織肉腫を治療するための方法を提供する。

一方、本発明は、軟部組織肉腫を治療するための薬物の調製における化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の用途を提供する。

他の局面において、本発明は、軟部組織肉腫を治療するための薬用組成物を提供する。当該薬用組成物は、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩と、少なくとも一種の薬学上受け入れ可能な担体を含む。

前記軟部組織肉腫には、悪性線維性組織球腫、線維肉腫、脂肪肉瘤、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、胞巣状軟部肉腫、明細胞肉腫、血管肉腫、悪性間葉腫、類上皮肉腫及び未分化肉腫が含まれるが、これらに限らない。

第一の局面において、本発明は、治療を必要とする患者に対して、治療上有効な量の化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与する軟部組織肉腫を治療するための方法を提供する。前記軟部組織肉腫には、悪性線維性組織球腫、線維肉腫、脂肪肉瘤、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、胞巣状軟部肉腫、明細胞肉腫、血管肉腫、悪性間葉腫、類上皮肉腫及び未分化肉腫が含まれるが、これらに限らない。

本発明における一の実施形態では、末期軟部組織肉腫を治療するための方法を提供する。本発明における一の実施形態では、化学療法歴のある末期軟部組織肉腫を治療するための方法を提供する。

化合物Ｉの化学名は、１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミンであり、以下の構造式で表される。

化合物Ｉは、遊離塩基形態で投薬してもよいし、その塩、水和物及びプロドラッグ形態で投薬してもよい。当該プロドラッグは、体内で化合物Ｉの遊離塩基形態に変換される。例えば、本発明の範囲内において、化合物Ｉの薬学上受け入れ可能な塩は、当該分野における公知の方法に基づいて、異なる有機酸及び無機酸から生成可能である。

一部実施形態では、化合物Ｉの塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Ｉの一塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Ｉの二塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Ｉの塩酸塩結晶形態で投薬がなされる。特定の実施形態においては、化合物Ｉの二塩酸塩結晶形態で投薬がなされる。

化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩は複数の経路で投薬可能であり、当該経路としては、経口、非消化管、腹膜内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、バッカル、経鼻、吸入、腟内、眼内、局所投与、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び髄腔内から選択される経路を含むが、これらに限らない。特定の一の実施形態においては、経口投与が実施される。

化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の投与量は、疾病の重篤度、疾病の反応、治療に関するあらゆる毒性、患者の年齢及び健康状態に応じて決定される。一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の１日あたりの投与量は、２〜２０ｍｇである。一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の１日あたりの投与量は、５〜２０ｍｇである。一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の１日あたりの投与量は、８〜２０ｍｇである。一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の１日あたりの投与量は、１０〜１６ｍｇである。一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の１日あたりの投与量は、１０〜１４ｍｇである。一の特定の実施形態において、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の１日あたりの投与量は１０ｍｇである。一の特定の実施形態において、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の１日あたりの投与量は１２ｍｇである。一の特定の実施形態において、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の１日あたりの投与量は１４ｍｇである。一の特定の実施形態において、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の１日あたりの投与量は１６ｍｇである。

化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩は、１日あたり１回又は複数回使用可能である。一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を１日１回投与する。また、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩は、１回投与量で投薬してもよい。一の実施形態では、１日１回投薬する。一の実施形態では、１回投与量で１日１回投薬する。一の実施形態では、１回投与量の経口投与固形製剤を１日１回投与する。

投薬の方法は、薬物の活性、毒性及び患者の耐性等に応じて総合的に決定される。好ましくは、間隔を空けた投薬方式で、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与する。

前記間隔を空けた投薬には投薬期と投薬停止期が含まれ、投薬期においては、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を１日１回又は複数回投与可能である。例えば、投薬期において、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を毎日投与した後、投薬停止期において投薬を一定期間停止し、続いて、投薬期、投薬停止期、というように複数回反復可能である。このうち、投薬期及び投薬停止期を日数計算した場合の割合は、２：０．５〜５、好ましくは２：０．５〜３、比較的好ましくは２：０．５〜２、より好ましくは２：０．５〜１である。

一部実施形態では、２週間連続投薬後に２週間投薬を停止する。一部実施形態では、１日１回の投薬を１４日間継続後に１４日間停止し、続いて１日１回の投薬を１４日間継続後に１４日間停止する、というように、２週間連続投薬後に２週間投薬を停止するという間隔を空けた投薬方式を複数回反復可能である。

一部実施形態では、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止する。一部実施形態では、１日１回の投薬を１４日間継続後に７日間投薬を停止し、続いて１日１回の投薬を１４日間継続後に７日間停止する、というように、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止するという間隔を空けた投薬方式を複数回反復可能である。

一部実施形態では、５日間連続投薬後に２日間投薬を停止する。一部実施形態では、１日１回の投薬を５日間継続後に２日間停止し、続いて１日１回の投薬を５日間継続後に２日間停止する、というように、５日間連続投薬後に２日間投薬を停止するという間隔を空けた投薬方式を複数回反復可能である。

一の実施形態において、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩は、唯一の活性成分として単独で患者に投与される。

一方、本発明は、軟部組織肉腫を治療するための薬物の調製における化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の用途を提供する。前記軟部組織肉腫には、悪性線維性組織球腫、線維肉腫、脂肪肉瘤、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、胞巣状軟部肉腫、明細胞肉腫、血管肉腫、悪性間葉腫、類上皮肉腫及び未分化肉腫が含まれるが、これらに限らない。

一の実施形態では、末期軟部組織肉腫を治療するための薬物の調製における化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の用途を提供する。

一の実施形態では、化学療法歴のある末期軟部組織肉腫を治療するための薬物の調製における化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の用途を提供する。

化合物Ｉは、遊離塩基形態で投薬してもよいし、その塩、水和物及びプロドラッグ形態で投薬してもよい。当該プロドラッグは、体内で化合物Ｉの遊離塩基形態に変換される。例えば、本発明の範囲内において、化合物Ｉの薬学上受け入れ可能な塩は、当該分野における公知の方法に基づいて、異なる有機酸及び無機酸から生成可能である。

一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩は、化合物Ｉの塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Ｉの一塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Ｉの二塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Ｉの塩酸塩結晶形態である。特定の実施形態では、化合物Ｉの二塩酸塩結晶形態である。

化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は、疾病の重篤度、疾病の反応、治療に関するあらゆる毒性、患者の年齢及び健康状態に応じて決定される。一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は、２〜２０ｍｇである。一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は、５〜２０ｍｇである。一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は、８〜２０ｍｇである。一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は、１０〜１６ｍｇである。一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は、１０〜１４ｍｇである。一の特定の実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は１０ｍｇである。一の特定の実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は１２ｍｇである。一の特定の実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は１４ｍｇである。一の特定の実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は１６ｍｇである。

他の局面において、本発明は、軟部組織肉腫を治療するための薬用組成物を提供する。当該薬用組成物は、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩と、少なくとも一種の薬学上受け入れ可能な担体を含む。

前記軟部組織肉腫には、悪性線維性組織球腫、線維肉腫、脂肪肉瘤、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、胞巣状軟部肉腫、明細胞肉腫、血管肉腫、悪性間葉腫、類上皮肉腫及び未分化肉腫が含まれるが、これらに限らない。

本発明の一部実施形態では、末期軟部組織肉腫を治療するための薬用組成物を提供する。

本発明の一部実施形態では、化学療法歴のある末期軟部組織肉腫を治療するための薬用組成物を提供する。

化合物Ｉは、遊離塩基形態で投薬してもよいし、その塩、水和物及びプロドラッグ形態で投薬してもよい。当該プロドラッグは、体内で化合物Ｉの遊離塩基形態に変換される。例えば、本発明の範囲内において、化合物Ｉの薬学上受け入れ可能な塩は、当該分野における公知の方法に基づいて、異なる有機酸及び無機酸から生成可能である。

一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩は、化合物Ｉの塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Ｉの一塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Ｉの二塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Ｉの塩酸塩結晶形態である。特定の実施形態では、化合物Ｉの二塩酸塩結晶形態である。

化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は、疾病の重篤度、疾病の反応、治療に関するあらゆる毒性、患者の年齢及び健康状態に応じて決定される。一部実施形態において、当該薬用組成物における化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は、２〜２０ｍｇである。一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は、５〜２０ｍｇである。一部実施形態では、当該薬用組成物における化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は、８〜２０ｍｇである。一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は、１０〜１６ｍｇである。一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は、１０〜１４ｍｇである。一の特定の実施形態において、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は１０ｍｇである。一の特定の実施形態において、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は１２ｍｇである。一の特定の実施形態において、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は１４ｍｇである。一の特定の実施形態において、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の量は１６ｍｇである。

本発明の一部実施形態において、前記薬用組成物は経口投与に適した製剤であり、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、丸剤、ペースト、散薬等を含むが、錠剤及びカプセル剤が好ましい。このうち、錠剤としては、普通錠、分散錠、発泡錠、徐放錠、放出制御錠又は腸溶錠が可能であり、カプセル剤としては、普通カプセル、徐放カプセル、放出制御カプセル又は腸溶カプセルが可能である。前記の経口投与用製剤は、当分野において公知の薬学上受け入れ可能な担体を用いて、通常の製法により調製可能である。薬学上受け入れ可能な担体には、充填剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が含まれる。充填剤は、デンプン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース等を含有する。吸収剤は、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等を含有する。湿潤剤は、水、エタノール等を含有する。結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース等を含有する。崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、界面活性剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を含有する。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルカムパウダー、ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、シリカ粉末、タルカムパウダー等を含有する。医薬品添加剤としては、更に、着色剤、甘味料等が含まれる。

一の実施形態において、当該薬用組成物は経口投与に適した固形製剤である。当該組成物としては、例えば、錠剤又はカプセル形態が可能である。一の特定の実施形態において、当該薬用組成物はカプセルである。本発明における一の特定の実施形態では、経口投与用固形製剤における薬学上受け入れ可能な担体が、マンニトール、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを含有する。

一の実施形態では、軟部組織肉腫を治療するための１回投与量で調製される薬用組成物を提供する。一の実施形態において、当該１回投与量には２〜２０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩が含有される。一部実施形態では、当該１回投与量に５〜２０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩が含有される。一の実施形態において、当該１回投与量には８〜２０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩が含有され、好ましくは、１０〜１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩が含有され、比較的好ましくは、１０〜１４ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩が含有される。一の特定の実施形態において、当該薬用組成物は、１０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する。一の特定の実施形態において、当該薬用組成物は、１２ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する。一の特定の実施形態において、当該薬用組成物は、１４ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する。一の特定の実施形態において、当該薬用組成物は、１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する。

好ましくは、間隔を空けた投薬方式で上記の薬用組成物を投与する。前記の間隔を空けた投薬には投薬期と投薬停止期が含まれ、投薬期においては、上記の薬用組成物を１日１回又は複数回投与可能である。例えば、投薬期において薬用組成物を毎日投与した後、投薬停止期において投薬を一定期間停止し、続いて、投薬期、投薬停止期、というように複数回反復可能である。このうち、投薬期及び投薬停止期を日数計算した場合の割合は、２：０．５〜５、好ましくは２：０．５〜３、比較的好ましくは２：０．５〜２、より好ましくは２：０．５〜１である。

一部実施形態では、２週間連続投薬後に２週間投薬を停止する。一部実施形態では、１日１回の投薬を１４日間継続後に１４日間停止し、続いて１日１回の投薬を１４日間継続後に１４日間停止する、というように、２週間連続投薬後に２週間投薬を停止するという間隔を空けた投薬方式を複数回反復可能である。

一部実施形態では、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止する。一部実施形態では、１日１回の投薬を１４日間継続後に７日間投薬を停止し、続いて１日１回の投薬を１４日間継続後に７日間停止する、というように、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止するという間隔を空けた投薬方式を複数回反復可能である。

一部実施形態では、５日間連続投薬後に２日間投薬を停止する。一部実施形態では、１日１回の投薬を５日間継続後に２日間停止し、続いて１日１回の投薬を５日間継続後に２日間停止する、というように、５日間連続投薬後に２日間投薬を停止するという間隔を空けた投薬方式を複数回反復可能である。

本願においては、別途説明がない限り、ここで提示した投与量及び範囲は、いずれも化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づくものである。

本願において、前記化合物Ｉの塩酸塩結晶形態としては、中国特許出願ＣＮ１０２３４４４３８Ａに開示されるＡ、Ｂ、Ｃ型結晶が含まれるが、これらに限らない。このうち、Ａ型及びＢ型結晶は、基本的には結晶水及びその他溶剤の結晶を含有しない。また、Ｃ型結晶は、２つの結晶水を含む結晶である。一部実施形態において、前記化合物Ｉの二塩酸塩の結晶形態はＡ型結晶である。

なお、別途説明がない限り、本願の目的のために本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、次のような意味となる。

「患者」とは哺乳動物であり、好ましくはヒトである。一部実施形態では、前記患者とは、標準治療に失敗したか、或いは標準治療歴のない患者のことをいう。

「薬学上受け入れ可能な」とは、薬用組成物の調製に用いられることをいい、当該薬用組成物が、通常は安全、無毒であり、且つ生物学上又はその他局面の要求を満たすとともに、人類よる薬物使用を受け入れ可能であることを含む。

「薬学上受け入れ可能な塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸といった無機酸とともに形成される酸付加塩、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、エナント酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸二水和物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ドテシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸といった有機酸とともに形成される酸付加塩を含むが、これらに限らない。

「治療上有効な量」とは、疾病治療のために化合物をヒトに投与する場合に、当該疾病の治療を実現するために十分な量をいう。

「治療」とは、治療上有効な量の化合物のあらゆる使用をいい、（１）前記疾病を罹患中或いは表出している病理学的或いは症候学的人体における当該疾病の抑制（即ち、前記病理学的及び／又は症候学的進行の阻止）、又は、（２）前記疾病を罹患中或いは表出している病理学的或いは症候学的人体における当該疾病の改善（即ち、前記病理学的及び／又は症候学的反転）、を含む。

「ＤＣＲ」とは、疾病に進行がないことをいう。

「ＰＲ」とは部分奏功のことであり、具体的には、腫瘍のターゲット病巣の直径の和がベースラインレベルに対して３０％以上減少したことをいう。

「ＰＤ」とは疾病の進行のことであり、具体的には、腫瘍のターゲット病巣の直径の和がベースラインレベルに対して２０％以上増加したことをいう。

「ＳＤ」とは疾病の安定のことであり、具体的には、腫瘍のターゲット病巣の減少レベルがＰＲ水準には達していないが、増加レベルもＰＤ水準には達しておらず、両者の間であることをいう。

「ＯＲＲ」とは奏効率のことであり、具体的には、腫瘍評価がＰＲに達した症例の全適合症例に対する割合をいう。

「ＰＦＳ」とは、無増悪生存期間のことである。

実施例
実施例１：１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミンの二塩酸塩

ＷＯ２００８１１２４０７における実施例２４の方法を参照して、１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミンを調整した後、ＷＯ２００８１１２４０７の明細書「塩形態の実施例」の調製方法を参照して、標題の化合物を調製した。

或いは、中国特許出願ＣＮ１０２３４４４３８Ａに開示される方法を参照して調製した。

実施例２：１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミンの二塩酸塩（化合物Ｉの二塩酸塩）を含有したカプセル

原料名 容量（１０００粒）
化合物Ｉの二塩酸塩 １４．１６ｇ（化合物Ｉ１２ｇに相当）
マンニトール ８９ｇ
微結晶セルロース １３８．４ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５．９ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．９９ｇ

化合物Ｉの二塩酸塩を粉砕し、８０メッシュの篩にかけた後、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロースと均一に混合した。続いて、処方量の微結晶セルロースを加え、均一に混合してから０．８ｍｍの篩にかけた。最後に、処方量のステアリン酸マグネシウムを均一に混合し、カプセルに充填した。

化合物Ｉの二塩酸塩がその他含有量であるカプセルについては、上記を参照に、同様の比率及び処方で作製可能である。

実施例３：化合物Ｉの二塩酸塩カプセルにおける治療耐性及び投薬の初歩的治療効果についての研究
（１）耐性研究の結果
明確に診断済みであり、且つ標準治療に失敗したか、或いは標準治療歴のない悪性腫瘍患者に対し、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止するという３週間（２１日間）を１治療サイクルとして、少なくとも２サイクル（４２日間）継続しながら、耐性の観察ならびに治療効果の観察を実施した。

１日１回１０ｍｇを投与したところ、３例の患者にグレード３以上の脂肪・アミラーゼ上昇１例、グレードIIの脱力１例を含む副作用がみられた。また、グレードＩのその他副作用として、声枯れ２例、下痢・腹痛１例、高血圧１例等がみられた。

１日１回１６ｍｇを投与したところ、３例の患者について、第２サイクルの２週目投薬時に、グレードIIIの血圧上昇と脱力が１例ずつみられた。

また、当群の研究プロセスにおいてみられたその他の副作用としては、グレードIIの高血圧１例、甲状腺機能低下２例、ＡＬＴ上昇１例、グレードＩのトリアシルグリセリド上昇２例、下痢・腹痛２例、手足症候群１例、声枯れ１例等があった。

１日１回１２ｍｇを投与し、当群において計１８例（うち５例は排除）の患者について観察したところ、投薬過程においていずれにも異なるレベルの副作用がみられた。重篤度はグレード１〜２であり、グレード３以上の副作用の発生はみられなかった。なお、具体的には以下がみられた。
血液脂質：トリアシルグリセリドの上昇８例、総コレステロールの上昇７例
肝機能：総ビリルビンの上昇４例、ＡＬＴの上昇４例、ＡＳＴの上昇５例、クレアチニンの上昇１例
皮膚毒性：手足の皮膚反応６例、皮疹４例
内分泌系：甲状腺機能の低下７例、甲状腺機能の亢進２例、アミラーゼの上昇３例、ＣＫ−ＭＢの上昇２例
症状：脱力６例、声枯れ４例、下痢６例、眩暈・頭痛２例、歯痛３例、筋肉痛３例、吐き気・食欲不振３例、耳鳴り・発熱・不眠各１例
その他：高血圧５例、血尿５例、蛋白尿５例、ＷＢＣの低下３例

（２）軟部組織肉腫における初歩的治療効果
軟部組織肉腫（１日１回１２ｍｇを投与。２週間連続投薬後１週間投薬停止）：被験者計８例のうち、４サイクル終了後に腫瘍評価がＰＲ（部分奏功）となったものが１例、ＳＤ（安定）となったものが４例、ＰＤ（疾病の進行）となったものが３例であった。また、軟部組織肉腫の臨床的有用率は６２％に達した。

本実施例における投与量は、いずれも化合物Ｉの遊離塩基で算出した。

化合物Ｉの塩酸塩カプセル１２ｍｇ／日を２週間連続投与し、１週間停止するとの投薬計画を用いたところ、全体として耐性が非常に良好であり、副作用はグレード１又は２であった。また、その他予想外の副作用は観察されなかった。治療効果面では、軟部組織肉腫の治療において有用であった。

実施例４：化合物Ｉの二塩酸塩カプセルによる軟部組織肉腫の治療効果についての研究
２０１３年５月より、全国１５箇所のセンターで、一般治療が無効であった末期軟部組織肉腫に対して化合物Ｉの二塩酸塩カプセルによる治療を実施する臨床研究のフェーズ２を展開した。本研究ではＳｉｍｏｎの２段階デザインを用い、疾病の１２週間非進行率を治療効果の主な指標とした。当群の被験者としては、１）年齢が１８〜７０歳であること、２）化学療法（アントラサイクリンを含む）による治療を少なくとも１度実施したことがあり、６ヶ月以内に固形腫瘍の治療効果評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）で疾病進行と評価されていること、適合条件とした。

上記条件を満たす被験者に、化合物Ｉの二塩酸塩カプセルを１日１回１粒（１２ｍｇ）服用させて治療を行った。２週間連続で経口投与した後に１週間投薬を停止するという３週間（２１日間）を１治療サイクルとした。患者が投薬の継続に適していない、或いはＲＥＣＩＳＴ１．１基準に基づきＰＤ（疾病の進行）と評価された場合、もしくは有害事象によって投薬に耐えられないと研究者が判断した場合には、投薬を中止して群から排除した。２０１５年２月までの各種腫瘍の治療効果の状況を表１に示す。

各種腫瘍の治療効果の状況

表中の「−」は、当該データが未統計であることを示す。

本実施例における投与量は、いずれも化合物Ｉの遊離塩基で算出した。

実施例５：化合物Ｉの二塩酸塩カプセルによる滑膜肉腫の治療効果
（１）患者の病歴
１９８６年生まれの女性。左臀部の滑膜肉腫手術後に局所再発、両肺へ転移。病理病期はｐＧ２Ｔ２ｂＮ０Ｍ１、臨床病期はステージ４。

２０１３年４月に左側臀部に誘因不明の疼痛発生。発熱はなし。ＣＴ検査の結果、左側股関節後方に占拠性病変が認められるが、性質は特定されず。２０１３年４月に左側臀部の腫瘍切除手術を実施する中で、腫瘍と大腿骨大転子部分の骨膜に癒着を発見。術後、左股関節後方紡錘細胞の滑膜肉腫であるとの病理的見解が示された。２０１３年５月にＡＤＭ（アドリアマイシン）＋ＩＦＯ（イホスファミド）による化学療法を実施。化学療法の過程で患者に重度の消化器症状とグレード４の骨髄抑制が発生。２０１３年６月に化学療法計画をＧＥＭ（ゲムシタビン）による単剤療法に変更。最後の化学療法は２０１３年９月３０日であり、化学療法による副作用にも耐え得た。化学療法中の胸部ＣＴ再検査より、両肺転移の安定を確認。その後、ＭＲＩによる再検査の結果、しこり再発の恐れが示された。２０１４年１月、胸部ＣＴの結果、肺内病巣の進行が確認された。

２０１４年１月２２日より、化合物Ｉの二塩酸塩カプセルを１日１回１２ｍｇ服用させた。また、２週間連続投薬後に１週間治療を停止するという３週間（２１日間）を１治療サイクルとした。

（２）腫瘍のベースライン評価結果

患者に対し２サイクルの投薬後、ターゲット病巣の長径の和は２０％減少した。また、６サイクル投薬後、ターゲット病巣の長径の和は３０％減少し、ＰＲ（部分奏功）に達したことから、治療効果は明らかであった。治療期間において、非ターゲット病巣に進行はみられなかった。投薬期間中は概ね副作用に耐え得たが、主な有害事象として消化器症状がみられた。ただし、薬物に関する心臓毒性はみられなかった。

本実施例における投与量は、いずれも化合物Ｉの遊離塩基で算出した。

実施例６：化合物Ｉの二塩酸塩カプセルによる平滑筋肉腫の治療効果
（１）患者の病歴
１９６３年生まれの男性。平滑筋肉腫。病理病期はＴ２ｂＮ０Ｍ１、臨床病期はステージ４。

２００８年１１月に手術による治療。２００８年１１月〜２００９年５月、ＡＤＭ（アドリアマイシン）＋ＩＦＯ（イホスファミド）による治療。２００９年５月、化学療法に失敗。２０１２年１月〜２０１３年３月１日、化学療法を継続するもＣＴより腫瘍の進行が認められる。２０１３年１１月〜２０１３年１月、腹部放射線治療を実施するも治療効果については未評価。

２０１３年５月２１日より、化合物Ｉの二塩酸塩カプセルを１日１回１２ｍｇ服用させた。また、２週間連続投薬後に１週間治療を停止するという３週間（２１日間）を１治療サイクルとした。

（２）腫瘍のベースライン評価結果

患者に対し８サイクルの投薬後、ターゲット病巣の長径は２６．４７％減少し、評価結果はＳＤ（安定）となった。また、治療２０サイクル後にターゲット病巣の長径は４１．１８％減少し、評価結果はＰＲ（部分奏功）となった。なお、非ターゲット病巣に進行はみられなかった。この期間、試験による副作用には概ね耐え得たが、主な有害事象として、血圧上昇、トリグリセリド異常、蛋白尿、手足の皮膚反応等がみられた。ただし、薬物に関する心臓毒性はみられなかった。

本実施例における投与量は、いずれも化合物Ｉの遊離塩基で算出した。

実施例７：化合物Ｉの二塩酸塩カプセルによる胞巣状軟部肉腫の治療効果
（１）患者の病歴
１９９３年生まれの男性。病理診断の結果、胞巣状軟部肉腫は壊死を伴っており、腫瘍により横紋筋組織が侵されていた。診断結果はｐＧ２Ｔ２ｂＭ１。また、臨床診断の結果、左大臀筋の胞巣状軟部肉腫は術後に肝臓、肺、骨へと転移しており、ステージ４であった。

２０１２年８月、左側臀部の腫瘍を手術により切除。２０１２年８月２２日〜２０１２年９月２０日、ＩＦＯ（イホスファミド）＋ＡＤＭ（アドリアマイシン）による化学療法を実施。消化器症状はなし。２０１２年１０月２６日、ＩＦＯ（イホスファミド）＋ＥＰＩ（エピルビシン）による化学療法を実施。消化器症状、骨髄抑制はみられず。２０１２年１１日２６日、症状評価は安定（ＳＤ）。１１月２９日、ＩＦＯ（イホスファミド）＋ＥＰＩ（エピルビシン）による化学療法を実施。

２０１３年１月４日〜２０１３年３月２０日、ＰＴＸ（パクリタキセル）＋ＤＤＰ（シスプラチン）による化学療法を実施。２０１３年７月２９日、肝臓内の転移病巣は安定、両肺の転移病巣の病状は進行（ＰＤ）と評価。ＰＴＸ（パクリタキセル）＋ＤＤＰ（シスプラチン）による化学療法を継続。２０１３年９月１３日、病状は安定と評価。ＰＴＸ（パクリタキセル）＋ＤＤＰ（シスプラチン）による化学療法を実施。骨髄抑制及び肝腎機能の障害はみられず。

２０１４年１月１日より、化合物Ｉの二塩酸塩カプセルを１日１回１２ｍｇ服用させた。また、２週間連続投薬後に１週間治療を停止するという３週間（２１日間）を１治療サイクルとした。

（２）腫瘍のベースライン評価結果

患者に対し２治療サイクル終了後、ターゲット病巣の長径の和は２２．４１％減少した。また、４治療サイクル終了後、ターゲット病巣の長径の和は３６．２１％減少し、ＰＲ（部分奏功）に達したことから、治療効果は明らかであった。また、８治療サイクル終了後、ターゲット病巣の長径の和は５０％減少し、ＰＲ（部分奏功）に達したことから、治療効果は明らかであった。患者に対し累計５１３日間治療を実施したところ、非ターゲット病巣に進行はみられず、群から排除された患者もいなかった。また、腫瘍反応が顕著であり、臨床症状にも耐え得た。この期間、試験による副作用には概ね耐え得たが、主な有害事象として、ＴＳＨ（甲状腺刺激ホルモン）の上昇、手足の皮膚反応、トリグリセリド異常等がみられた。ただし、薬物に関する心臓毒性はみられなかった。

本実施例における投与量は、いずれも化合物Ｉの遊離塩基で算出した。

実施例８：化合物Ｉの二塩酸塩カプセルによる類上皮肉腫の治療効果
（１）患者の病歴
１９６０年生まれの男性。病理診断：類上皮肉腫、ＴＮＭ分類：Ｇ２ＴｘＭ１、臨床診断：会陰近位型類上皮肉腫、臨床病期：ステージIII

手術：
２００３年６月、会陰部のしこりを手術により切除。２０１１年１２月、傍脊椎のしこりに対し穿刺術を実施。２０１３年６月、会陰部のしこりに対し拡大手術を実施。

化学療法歴：
２００５年１０月、ＶＡＤ療法（ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン）、ＭＶＡＤ療法（メルファラン＋ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン）による化学療法を６回実施のうえで、放射線治療を補助的に実施。その後、３〜６か月ごとに入院し、ＶＡＤ療法（ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン）を主とする化学療法を実施。最終実施日は２０１１年１１月。２０１１年１１月１６日、ＤＣＥＰ療法（シクロホスファミド＋デキサメタゾン＋エトポシド＋シスプラチン）による化学療法を実施。２０１２年２月〜２０１２年３月、ＡＤＭ（アドリアマイシン）＋ＩＦＯ（イホスファミド）による化学療法を３回実施。２０１２年４月、ＡＤＭ（アドリアマイシン）＋ＩＦＯ（イホスファミド）による化学療法を実施したところ、グレード１の骨髄抑制が発生したが、明らかな肝腎機能の障害はみられなかった。２０１３年８月９日、ＰＴＸ（パクリタキセル）＋ジェムザール（塩酸ゲムシタビン）による化学療法を実施。２０１３年８月１７日、ジェムザール（塩酸ゲムシタビン）による化学療法を実施。２０１３年８月３１日、ＰＴＸ（パクリタキセル）＋ジェムザール（塩酸ゲムシタビン）による化学療法を実施。２０１３年９月１０日、ジェムザール（塩酸ゲムシタビン）による化学療法を実施。２０１３年９月２５日、ＰＴＸ（パクリタキセル）＋ジェムザール（塩酸ゲムシタビン）による化学療法を実施。２０１３年１０月５日、ジェムザール（塩酸ゲムシタビン）による化学療法を実施。２０１３年１０月１８日、ＰＴＸ（パクリタキセル）＋ジェムザール（塩酸ゲムシタビン）による化学療法を実施。治療効果としては、疾病の進行（ＰＤ）が最高であった。

放射線治療歴：
２０１１年１２月２０日〜２０１２年１月１８日、胸椎転移病巣（Ｔ６−１２）に対し姑息的放射線療法を実施。合計で投与されたＤＴは３９．６Ｇｙ／２２回／４．５ｗであった。

その他の抗腫瘍治療：
２０１３年３月１２日、３月３０日に、会陰部における低エコーのしこりに対しＨＩＦＵ（高密度焦点式超音波）による治療を２回実施した。

２０１４年３月１２日より、化合物Ｉの二塩酸塩カプセルを１日１回１２ｍｇ投薬した。また、２週間連続投薬後に１週間治療を停止するという３週間（２１日間）を１治療サイクルとした。

（２）腫瘍のベースライン評価結果

患者に対し６治療サイクル終了後、ターゲット病巣の長径の和は１５．０７％増加した。また、治療効果はＳＤ（疾病の安定）となり、腫瘍が持続的に抑制された。患者に対して累計４２０日間治療を実施したところ、非ターゲット病巣に進行はみられず、新たな病巣は発生しなかった。また、群から排除された患者もいなかった。腫瘍は持続的に制御されており、臨床症状にも耐え得た。この期間、試験による副作用には概ね耐え得たが、主な有害事象として、ＴＳＨ（甲状腺刺激ホルモン）の上昇、血圧上昇、トリグリセリド異常等がみられた。ただし、薬物に関する心臓毒性はみられなかった。

本実施例における投与量は、いずれも化合物Ｉの遊離塩基で算出した。

Claims (17)

1. 軟部組織肉腫を治療するための方法であって、治療を必要とする患者に対し、治療上有効な量の化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与する方法。
   
2. 前記軟部組織肉腫は末期の軟部組織肉腫であり、好ましくは、化学療法歴のある末期の軟部組織肉腫である請求項１記載の方法。
3. 前記軟部組織肉腫は、悪性線維性組織球腫、線維肉腫、脂肪肉瘤、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、胞巣状軟部肉腫、明細胞肉腫、血管肉腫、悪性間葉腫、類上皮肉腫及び未分化肉腫から選択される請求項１又は２記載の方法。
4. 前記化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩は化合物Ｉの塩酸塩であり、好ましくは二塩酸塩である請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. 前記化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の１日あたりの投与量は、２〜２０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、８〜２０ｍｇ、１０〜１６ｍｇ、１０〜１４ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ及び１６ｍｇのいずれかである請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
6. 化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を間隔を空けた投薬方式で投与し、上記の間隔を空けた投薬には投薬期と投薬停止期が含まれ、投薬期及び投薬停止期を日数計算した場合の割合は、２：０．５〜５、好ましくは２：０．５〜３、比較的好ましくは２：０．５〜２、より好ましくは２：０．５〜１であり、間隔を空けた投薬方式として好ましくは、２週間連続投薬後に２週間投薬を停止する方式、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止する方式、及び、５日間連続投薬後に２日間投薬を停止する方式、のいずれかであり、上記の間隔を空けた投薬方式は複数回反復可能であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
7. 軟部組織肉腫を治療するための薬物の調製における化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の用途。
   
8. 前記軟部組織肉腫は末期の軟部組織肉腫であり、好ましくは、化学療法歴のある末期の軟部組織肉腫である請求項７記載の用途。
9. 前記軟部組織肉腫は、悪性線維性組織球腫、線維肉腫、脂肪肉瘤、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、胞巣状軟部肉腫、明細胞肉腫、血管肉腫、悪性間葉腫、類上皮肉腫及び未分化肉腫から選択される請求項７又は８記載の用途。
10. 前記化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩は化合物Ｉの塩酸塩であり、好ましくは二塩酸塩である請求項７〜９のいずれか１項記載の用途。
11. 軟部組織肉腫を治療するための薬用組成物であって、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩と、少なくとも一種の薬学上受け入れ可能な担体を含む薬用組成物。
    
12. 前記軟部組織肉腫は末期の軟部組織肉腫であり、好ましくは、化学療法歴のある末期の軟部組織肉腫である請求項１１記載の薬用組成物。
13. 前記軟部組織肉腫は、悪性線維性組織球腫、線維肉腫、脂肪肉瘤、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、胞巣状軟部肉腫、明細胞肉腫、血管肉腫、悪性間葉腫、類上皮肉腫及び未分化肉腫から選択される請求項１１又は１２記載の薬用組成物。
14. 前記化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩は化合物Ｉの塩酸塩であり、好ましくは二塩酸塩である請求項１１〜１３のいずれか１項記載の薬用組成物。
15. 前記化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の１日あたりの投与量は、２〜２０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、８〜２０ｍｇ、１０〜１６ｍｇ、１０〜１４ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ及び１６ｍｇのいずれかである請求項１１〜１３のいずれか１項記載の薬用組成物。
16. １回投与量で調製される薬用組成物であって、好ましくは、前記１回投与量が、２〜２０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、８〜２０ｍｇ、１０〜１６ｍｇ、１０〜１４ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ及び１６ｍｇのいずれかの量で化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する請求項１１〜１５のいずれか１項記載の薬用組成物。
17. 間隔を空けた投薬方式で投与され、前記間隔を空けた投薬には投薬期と投薬停止期が含まれ、投薬期及び投薬停止期を日数計算した場合の割合は、２：０．５〜５、好ましくは２：０．５〜３、比較的好ましくは２：０．５〜２、より好ましくは２：０．５〜１であり、間隔を空けた投薬方式として好ましくは、２週間連続投薬後に２週間投薬を停止する方式、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止する方式、及び、５日間連続投薬後に２日間投薬を停止する方式、のいずれかであり、上記の間隔を空けた投薬方式は複数回反復可能であることを特徴とする請求項１１〜１６のいずれか１項記載の薬用組成物。