JP7324759B2 - 新規チロシンキナーゼ阻害剤であるアンロチニブの骨肉腫及び軟骨肉腫への使用 - Google Patents

Description

本発明は医薬技術分野に関し、具体的には、骨肉腫及び軟骨肉腫へのアンロチニブの使用に関する。

アンロチニブ（Ａｎｌｏｔｉｎｉｂ）は中国で開発された、独立して知的財産権を有する小分子多標的チロシンキナーゼ阻害剤であり、化合物特許の公開番号がＷＯ２００８／１１２４０７である。２０１１年に臨床承認を取得し、２０１３年に第Ｉ相臨床試験が完了した。非小細胞肺癌、軟部肉腫、胃癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、食道扁平上皮癌などの多くの癌に対するアンロチニブの臨床試験は進行中である。

国際公開番号ＷＯ２００８／１１２４０７、中国特許申請番号ＺＬ２００８８０００７３５８．Ｘの特許文献には、結腸癌、非小細胞肺癌、肝臓癌、乳癌に対するアンロチニブの抑制活性が開示されている。しかし、骨肉腫へのアンロチニブの使用に関する報告はなかった。

本発明は、従来の技術における欠点について、アンロチニブの新規な用途を提供することを目的とする。

上述した目的を達成すべく、本発明において以下の構成を採用する。
骨肉腫及び／又は軟骨肉腫を抑制するための医薬品の製造における、アンロチニブ及びその薬学的に許容される塩の使用。
骨肉腫及び／又は軟骨肉腫を抑制するためのシスプラチンの相乗剤としてのアンロチニブ及びその薬学的に許容される塩の使用。

さらに、アンロチニブの薬学的に許容される塩は塩酸アンロチニブである。

さらに、前記医薬品は骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の成長及び／又は転移を抑制する。

さらに、前記医薬品は骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の肺転移を抑制する。

さらに、前記医薬品は骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の再発を抑制する。

さらに、前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の転移は遊走及び／又は浸潤である。

さらに、前記骨肉腫は原発性骨肉腫及び／又は続発性骨肉腫である。

さらに、前記骨肉腫は骨形成型骨肉腫及び／又は骨溶解型骨肉腫である。

さらに、前記骨肉腫は骨芽細胞型骨肉腫、軟骨芽細胞型骨肉腫及び／又は線維芽細胞型骨肉腫である。さらに、前記骨肉腫は軟骨芽細胞型骨肉腫である。

さらに、前記軟骨肉腫は脱分化型軟骨肉腫及び／又は高分化型軟骨肉腫である。

さらに、前記骨肉腫は進行期及び／又は転移性骨肉腫であり、前記軟骨肉腫は進行期及び／又は転移性軟骨肉腫である。

さらに、前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の本体は化学療法及び／又は放射線療法を受けたものである。さらに、前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の本体が受けた化学療法の化学療法剤は、メトトレキサート、イホスファミド、シスプラチン及びアドリアマイシンを含む。さらに、前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の本体は、化学療法及び／又は放射線療法を受けた後、疾患が進行している。

さらに、前記医薬品は治療上有効な量のアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む。

別の側面では、本発明は、治療を必要とする患者に治療上有効な量のアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の治療方法を提供する。

さらに、本発明は、治療を必要とする患者に治療上有効な量のアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の成長及び／又は転移を抑制する方法を提供する。さらに、本発明は骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の肺転移を抑制する方法を提供する。

さらに、本発明は、治療を必要とする患者に治療上有効な量のアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の遊走及び／又は浸潤を抑制する方法を提供する。

さらに、本発明は、治療を必要とする患者に治療上有効な量のアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、原発性骨肉腫及び／又は続発性骨肉腫の治療方法を提供する。

さらに、本発明は、治療を必要とする患者に治療上有効な量のアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、骨形成型骨肉腫及び／又は骨溶解型骨肉腫の治療方法を提供する。

さらに、本発明は、治療を必要とする患者に治療上有効な量のアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、骨細胞型骨肉腫、軟骨芽細胞型骨肉腫及び／又は線維芽細胞型骨肉腫の治療方法を提供する。

さらに、本発明は、治療を必要とする患者に治療上有効な量のアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、脱分化型軟骨肉腫及び／又は高分化型軟骨肉腫の治療方法を提供する。

さらに、本発明は、治療を必要とする患者に治療上有効な量のアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、進行期及び／又は転移性骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の治療方法を提供する。

さらに、本発明は、治療を必要とする患者に治療上有効な量のアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の再発の予防及び／又は治療方法を提供する。

さらに、本発明は、本体が化学療法及び／又は放射線療法を受けた骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の治療方法を提供する。さらに、前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の本体が受けた化学療法の化学療法剤は、メトトレキサート、イホスファミド、シスプラチン及びアドリアマイシンを含む。さらに、前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の本体は化学療法及び／又は放射線療法を受けた後、疾患が進行している。

アンロチニブは、遊離塩基として投与してもよく、塩、水和物、体内でアンロチニブの遊離塩基になるプロドラッグとして投与してもよい。例えば、アンロチニブの薬学的に許容される塩について、本発明の範囲内で、当業界で知られている方法により、様々な有機酸や無機酸で前記塩を形成することができる。

本発明のいくつかの実施形態において、アンロチニブの塩酸塩として投与する。いくつかの実施形態において、アンロチニブの一塩酸塩又は二塩酸塩として投与する。いくつかの実施形態において、アンロチニブの塩酸塩の結晶として投与する。いくつかの実施形態において、アンロチニブの二塩酸塩の結晶として投与する。

アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩は様々な経路により投与でき、投与経路としては、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、口腔、鼻腔内、吸入、膣、眼内、局所、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内が挙げられ、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、経口投与するが、具体的な剤形としては、錠剤、カプセル、粉末、顆粒剤、滴丸剤、ペースト、散剤等が挙げられ、これらに限定されない。好ましくは錠剤とカプセルである。錠剤は、通常の錠剤、分散性錠剤、発泡性錠剤、徐放性錠剤、放出制御錠剤または腸溶性錠剤であり得る。カプセルは、通常のカプセル、徐放性カプセル、放出制御カプセル、腸溶性カプセルであり得る。前記経口製剤は、当業界で周知の薬学的に許容される担体を用いて通常の方法により製造できる。薬学的に許容される担体としては、充填剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等が挙げられ、これらに限定されない。充填剤としては、デンプン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース等が挙げられる。吸収剤としては、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等が挙げられ、これらに限定されない。湿潤剤としては、水、エタノール等が挙げられる。結合剤としては、ヒプロメロース、ポビドン、微結晶セルロース等が挙げられ、これらに限定されない。崩解剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、界面活性剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、これらに限定されない。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、微粉化シリカゲル、タルク等が挙げられ、これらに限定されない。医薬用添加剤としては、さらに着色剤、甘味料等が挙げられる。

本発明のいくつかの実施形態において、患者の１日投与量は２ｍｇ～２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者の１日投与量は５ｍｇ～２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者の１日投与量は１０ｍｇ～１６ｍｇである。本発明のいくつかの実施形態において、患者の１日投与量は１０ｍｇ～１４ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者の１日投与量は８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ又は１６ｍｇである。

上記治療方法において、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩は、単回投与または複数回投与で、１日１回以上投与することができる。本発明のいくつかの実施形態において、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日１回投与する。

アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与量は、疾患の重症度、疾患の応答、すべての治療に関連する毒性、患者の年齢と健康状態に基づいて決定できる。好ましくは、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を間欠的投与により投与し、前記間欠的投与は投与期間と休薬期間を含み、投与期間においてアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日１回以上投与することができる。例えば、投与期間においてアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を毎日投与し、そして、休薬期間において投与を停止する。次に投与期間、そして休薬期間というように、複数回繰り返すことができる。投与期間と休薬期間の比は、日数基準で、２：０．５～５であり、好ましくは２：０．５～３であり、より好ましくは２：０．５～２であり、さらに好ましくは２：０．５～１である。

いくつかの実施形態において、２週間連続投与して２週間休薬する。いくつかの実施形態において、１日１回で１４日間連続投与した後、１４日間休薬し、次に１日１回で１４日間連続投与した後、１４日間休薬するという、１４日間連続投与して１４日間休薬する間欠的投与を複数回繰り返すことができる。

いくつかの実施形態において、２週間連続投与して１週間休薬する。いくつかの実施形態において、１日１回で１４日間連続投与した後、７日間休薬し、次に１日１回で１４日間連続投与した後、７日間休薬するという、１４日間連続投与して７日間休薬する間欠的投与を複数回繰り返すことができる。

いくつかの実施形態において、５日間連続投与して２日間休薬する。いくつかの実施形態において、１日１回で５日間連続投与した後、２日間休薬し、次に１日１回で５日間連続投与した後、２日間休薬するという、５日間連続投与して２日間休薬する間欠的投与を複数回繰り返すことができる。

いくつかの実施形態において、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩は、唯一の活性成分として骨肉腫又は軟骨肉腫患者に単独で投与する。いくつかの実施形態において、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩は、その他の抗腫瘍薬と同時に、又は順番に骨肉腫又は軟骨肉腫患者に投与する。いくつかの実施形態において、その他の抗腫瘍薬としては、アルキル化剤、白金錯体、フルオロピリミジン誘導体、カンプトテシン及びその誘導体、アントラキノン系抗腫瘍抗生物質、タキサン系化合物が挙げられ、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、その他の抗腫瘍薬はシスプラチンである。

他の側面では、本発明は、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも一種の薬学的に許容される担体とを含む骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の治療用医薬組成物を提供する。

他の側面では、本発明は、（ａ）少なくとも１単位用量のアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物と、（ｂ）骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の治療のための取扱説明書とを含むキットを提供する。

本発明の利点は以下のとおりである。
（１）本発明は、アンロチニブが骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の成長及び転移を抑制できることを初めて見出した。アンロチニブは、骨肉腫細胞系１４３Ｂ、Ｕ２ＯＳ、ＭＧ６３及びＳＪＳＡの成長を有意に抑制し、それらの周期停止を誘導することができるとともに、骨肉腫細胞系の遊走および浸潤を抑制することができる。
（２）本発明は、アンロチニブが骨肉腫細胞に対する化学療法薬シスプラチンの殺傷効果を高めることができることを初めて見出した。
（３）本発明は、アンロチニブが骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の治療に使用可能であることを初めて見出した。

特に断りがない限り、本願の目的に基づき、本明細書及び特許請求の範囲における以下の用語は下記の意味を有する。
「患者」とは、哺乳類を指し、好ましくはヒトである。

「薬学的に許容される」とは、通常に安全で毒性がなく、生物学上又はその他の点での問題がなく、ヒトに投与することが許容される医薬組成物の製造に使用可能であることを意味する。

「薬学的に許容される塩」としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とで形成された酸付加塩、または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ドデシルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸などの有機酸とで形成された酸付加塩が挙げられる。

「治療上有効な量」とは、疾患の治療のために化合物をヒトに投与する場合の、当該疾患を制御するには十分な用量を意味する。

「治療」とは、下記のことを含む、治療上有効な量の化合物の如何なる使用を意味する。
（１）疾患の病状又は症状を経験したり、示したりしているヒトの疾患を抑制する（すなわち、その病状及び／又は症状のさらなる進行を止める）こと、又は
（２）疾患の病状又は症状を経験したり、示したりしているヒトの疾患を改善する（すなわち、その病状及び／又は症状を逆転させる）こと。

「ＣＲ」とは、完全奏効、具体的には腫瘍の標的病変が消失し、新しい病変が現れず、腫瘍マーカーが正常である状態が４週間以上維持されたことを意味する。
「ＰＲ」とは、部分奏効、具体的には腫瘍の標的病変直径の合計がベースラインレベルより３０％以上減少した状態が４週間以上維持されたことを意味する。
「ＰＤ」とは、疾患の進行、具体的には腫瘍の標的病変直径の合計がベースラインレベルより２０％以上増加したことを意味する。
「ＳＤ」とは、疾患の安定、具体的には腫瘍の標的病変の減少量がＰＲにまでならず、増加量がＰＤにまでならない状態で両方の間にあることを意味する。
「ｑｄ」とは、薬を１日１回服用することを意味する。
「進行期」は、「局所進行期」を含む。

図１は骨肉腫に対するアンロチニブによる細胞増殖抑制を示すものである。 図２は骨肉腫に対するアンロチニブによる細胞周期停止の誘導を示すものである。 図３は骨肉腫に対するアンロチニブによる細胞周期停止の誘導を示すものである。 図４はシスプラチン（ＤＤＰ）により誘導された骨肉腫細胞アポトーシスに対するアンロチニブの補強作用を示すものである。 図５はシスプラチン（ＤＤＰ）により誘導された骨肉腫細胞アポトーシスに対するアンロチニブの補強作用を示すものである。 図６は骨肉腫細胞の遊走及び浸潤に対するアンロチニブの抑制作用を示すものである。 図７は骨肉腫細胞の遊走及び浸潤に対するアンロチニブの抑制作用を示すものである。

以下、実施例により、本発明で提供する実施の形態について詳しく説明する。

１．試料及び方法
１．１ 試料：アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入したヒト骨肉腫細胞株１４３Ｂ、Ｕ２ＯＳ、ＭＧ６３及びＳＪＳＡ。正大天晴薬業集団股ふん有限公司に由来するＡｎｌｏｔｉｎｉｂ（新規なチロシンキナーゼ阻害剤）をジメチルスルホキシドに溶解して、１６ｍＭｏｌ／Ｌの母液を調製し、－２０℃の冷蔵庫に入れて保存し、使用前にＤＭＥＭ血清培養液で必要濃度に調整する。

実験の試薬及び機器：ＤＭＥＭ高グルコース培地、ウシ胎児血清（米国Ｔｈｅｒｍｏ社）；ｃｌｅａｖｅｄ－Ｃａｓｐａｓｅ３、ｐ－ＰＡＲＰ抗体、ＧＡＰＤＨ抗体、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識二次抗体（斯信生物科技有限公司）；ジメチルスルホキシド（米国Ｓｉｇｍａ社）；０．０２％ＥＤＴＡ＋０．２５％トリプシン（ドイツＭｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社）；恒温インキュベーター（上海茸研儀器公司）；フローサイトメーター（米国Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社）；多機能マイクロプレートリーダー（米国Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）。

１．２ 実験方法
１．２．１ 細胞培養：骨肉腫細胞株１４３Ｂ、Ｕ２ＯＳ、ＭＧ６３及びＳＪＳＡをＤＭＥＭ完全培養液（体積分率１０％のウシ胎児血清、ストレプトマイシン０．１ｇ／Ｌ、ペニシリン１００Ｕ／ｍＬを含むもの）中で、３７℃で、体積分率５％のＣＯ_２恒温インキュベーター内で培養した。約８５％の細胞融合に達すると、０．０２％ＥＤＴＡ＋０．２５％トリプシン混合消化液で消化し、その後、細胞を収集して１０００ｒ／ｍｉｎで３ｍｉｎ遠心し、継代培養した。

１．２．２ 細胞増殖のｃｃｋ－８検出：対数増殖期の１４３Ｂ、Ｕ２ＯＳ、ＭＧ６３及びＳＪＳＡ細胞を収集し、ＰＢＳで洗浄してカウントし、チューブに分注して、３０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに加え、２４ｈ培養して細胞接着させた後、モル濃度別々のＡｎｌｏｔｉｎｉｂ（０、１、２、４、８、１６、３２、６４μＭ）を加え、２４ｈ培養した後、検出を行った。ＤＭＥＭ培地で１０倍に希釈したｃｃｋ－８試薬１００μＬを各ウェルに加え、３７℃で４５分間インキュベートした。マイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの４５０ｎｍでの吸光度を検出した。

１．２．３ プレートクローニング実験：１μＭのＡｎｌｏｔｉｎｉｂで１４３Ｂ、Ｕ２ＯＳ、ＭＧ６３及びＳＪＳＡ細胞を処理し、上層の液体を吸引して、４％パラホルムアルデヒドで１５ｍｉｎ固定し、ＰＢＳで３回すすぎ、０．１％クリスタルバイオレットで１０ｍｉｎ染色して、ＰＢＳで２回すすぎ、風乾した後、写真を撮った。

１．２．４ フローサイトメーターによる細胞周期の検出：１４３Ｂ、Ｕ２ＯＳ、ＭＧ６３及びＳＪＳＡ細胞を、モル濃度別々のＡｎｌｏｔｉｎｉｂ（０、１、２、４μＭ）を含む培養液中で培養し、２４ｈ後に細胞を収集し、１０００ｒ／ｍｉｎで１ｍｉｎ遠心して、ＰＢＳで洗浄した。７０％エタノールで固定し、サイクルキットのＰＩ染色試薬を加え、室温で暗所で１５ｍｉｎインキュベートし、フローサイトメーターで検出を行った。画像はソフトウェアＭｏｄＦｉｔで分析した。実験を３回繰り返した。

１．３．５ フローサイトメーターによるアポトーシスの検出：１４３Ｂ、Ｕ２ＯＳ、ＭＧ６３及びＳＪＳＡ細胞を、２μＭのＡｎｌｏｔｉｎｉｂ（１０μＭのシスプラチンＤＤＰの含有・非含有）培養液中で培養し、２４ｈ後に細胞を収集し、１０００ｒ／ｍｉｎで１ｍｉｎ遠心して、ＰＢＳで洗浄した。その後、Ａｎｎｅｘｉｎ－Ｖ－ＦＩＴＣ／ＰＩアポトーシス検出キットを用いてそのアポトーシスを検出し、細胞を１００μＬの１×Ｂｉｎｄｉｎｇバッファーに加えて再懸濁し、５μＬのＡｎｎｅｘｉｎＶ－ＦＩＴＣ及び２．５μＬのＰＩ染色試薬を加え、暗所で振とう混合を行い、室温で１５ｍｉｎ反応させた後、３００μＬの１×Ｂｉｎｄｉｎｇバッファーをさらに加え、均一に混合し、フローサイトメーターで検出を行った。試験を３回繰り返した。

１．３．６ 細胞の遊走及び浸潤に関するＴｒａｎｓｗｅｌｌアッセイ：５ｘ１０４細胞／ウェルでＴｒａｎｓｗｅｌｌチャンバーの上部に播種し、１μＭのＡｎｌｏｔｉｎｉｂで１４３Ｂ、Ｕ２ＯＳ、ＭＧ６３及びＳＪＳＡ細胞を処理し、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌチャンバーの上部（浸潤実験では、１０％ｍａｔｒｉｇｅｌによる４時間の予備処理が必要）に２％血清の培地を加え、下部に１０％血清を含む培地を加えた。２４時間後、４％パラホルムアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレットで染色して、顕微鏡下で写真を撮った。

１．４ 主な観察事項：Ａｎｌｏｔｉｎｉｂは、骨肉腫細胞の成長及び転移に対する有意な抑制作用を有するとともに、骨肉腫に対する化学療法薬の殺傷作用を高めることができる。

２．結果
２．１ Ａｎｌｏｔｉｎｉｂによる骨肉腫の細胞増殖抑制
Ａｎｌｏｔｉｎｉｂによる骨肉腫細胞系１４３Ｂ、Ｕ２ＯＳ、ＭＧ６３及びＳＪＳＡの成長への抑制作用を評価するために、０、１、２、４μＭ濃度のＡｎｌｏｔｉｎｉｂで骨肉腫細胞系を２４時間又は４８時間処理した。その結果、Ａｎｌｏｔｉｎｉｂ濃度の増加に伴い、細胞の増殖率は減少した。また、同じ作用濃度で、異なる作用時間の条件下においても、Ａｎｌｏｔｉｎｉｂは骨肉腫細胞系の増殖に対する有意な抑制効果を示した。以上の結果から、Ａｎｌｏｔｉｎｉｂは骨肉腫細胞系の増殖に対する有意な抑制作用を有し、時間依存性及び濃度依存性を示すことが分かった。

２．２ Ａｎｌｏｔｉｎｉｂによる骨肉腫細胞周期停止の誘導
Ａｎｌｏｔｉｎｉｂによる骨肉腫の増殖抑制のメカニズムを研究するために、骨肉腫細胞系１４３Ｂ、Ｕ２ＯＳ、ＭＧ６３及びＳＪＳＡを標的細胞として、細胞周期の検出を行った。その結果、Ａｎｌｏｔｉｎｉｂで処理された細胞においてＧ２／Ｍ周期停止が発生した。同時に、Ｇ１期の減少が伴った。

２．３シスプラチン（ＤＤＰ）により誘導された骨肉腫細胞アポトーシスに対するＡｎｌｏｔｉｎｉｂの補強作用
次に、骨肉腫細胞系の化学療法に対するＡｎｌｏｔｉｎｉｂの増感作用を研究するために、２μＭのＡｎｌｏｔｉｎｉｂを用いて、典型的なＡｎｎｅｘｉｎ－Ｖ－ＦＩＴＣ／ＰＩアポトーシス検出を実施した。その結果、Ａｎｌｏｔｉｎｉｂは、シスプラチンにより誘導される骨肉腫細胞系のアポトーシスを有意に高めることができると分かった。

２．４ Ａｎｌｏｔｉｎｉｂによる骨肉腫細胞の遊走及び浸潤への抑制
Ａｎｌｏｔｉｎｉｂによる骨肉腫細胞系の遊走及び浸潤への影響を研究するために、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌアッセイを実施した。その結果、Ａｎｌｏｔｉｎｉｂで２４時間処理された骨肉腫細胞系では、遊走及び浸潤が大幅に抑制された。

３ 結論
Ａｎｌｏｔｉｎｉｂは、骨肉腫細胞系１４３Ｂ、Ｕ２ＯＳ、ＭＧ６３及びＳＪＳＡの成長を有意に抑制し、その周期停止を誘導するとともに、骨肉腫細胞系の遊走及び浸潤を抑制することができる。さらに、Ａｎｌｏｔｉｎｉｂは、化学療法薬シスプラチンによる骨肉腫細胞への殺傷作用を高めることができると分かった。

１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミン二塩酸塩（アンロチニブの二塩酸塩）を含むカプセル

アンロチニブの二塩酸塩を粉砕し、８０メッシュの篩にかけた後、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロースと均一に混合した。次に、所定量の微結晶性セルロースを加え、均一に混合して、０．８ｍｍの篩にかけた。最後に、所定量のステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合した後、カプセルに充填した。
アンロチニブの二塩酸塩を他の配合量で含有するカプセルは、上記と同様の比率及びレシピで製造できる。

患者は２２歳の男性であり、受診後、術後病理検査で近位左上腕骨肉腫を示し、胸部ＣＴで肺転移を示した。

患者は明確な誘因なく左肩に痛み、腫れが現れ、夜間に悪化し、受診後、左上腕骨ＭＲは、左上腕骨の中上部悪性骨腫瘍を示した。肩甲帯離断術を実施し、術後病理検査で、（左）上腕骨近位骨肉腫を示し、上腕骨体及び周囲の横紋筋組織には浸潤あり、外科的断端筋及び皮膚組織には病変無し、リンパ節内転移無しと判明した。胸部ＣＴで両肺に結節影を認め、再検を勧めた。患者は受診後、最初の１ヶ月はメトトレキサート＋エピルビシンを１サイクル実施したが、肝機能の異常により、１ヶ月後にエピルビシン＋シスプラチン化学療法に変更して１サイクル実施した。その後、胸部ＣＴで肺に結節の多発を示し、転移と考え、エピルビシン＋シスプラチン＋イホスファミドの化学療法に変更して４サイクル実施した。最高の治療効果はＳＤであった。

患者は受診の９ヶ月後、アンロチニブ二塩酸塩１２ｍｇのカプセルを１日１回経口投与する治療を開始した（２週間の連続投与及び１週間の停止を１治療サイクルとした）。

患者は２サイクル投与後、胸部・腹部・骨盤ＣＴでは、ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいてＳＤ（小）と評価され、標的病変の合計は４０ｍｍとなり、ベースライン（４１ｍｍ）から特に変化はなかった。３サイクル投与後、胸部・腹部・骨盤ＣＴでは、標的病変の合計は３７ｍｍとなり、少し縮小した。５サイクル投与後、胸部・腹部・骨盤ＣＴでは、病変は前より縮小し、標的病変の合計は３４ｍｍとなった。８サイクル投与後、胸部・腹部・骨盤ＣＴでは、標的病変の合計は３０ｍｍとなった。１２サイクル投与後、胸部・腹部ＣＴでは、標的病変はさらに縮小し、ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいてＰＲと評価され、標的病変の合計は２７ｍｍとなった。１５サイクル投与後、胸部・腹部ＣＴでは、標的病変の合計は２７ｍｍ、治療効果はＰＲと評価された。１８サイクル投与後、胸部・腹部ＣＴでは、標的病変はさらに縮小し、標的病変の合計は２０ｍｍとなった。２１サイクル投与後、胸部・腹部ＣＴでは、標的病変の合計は２４ｍｍとなって少し増加し、治療効果はＰＲと評価された。

患者は３８歳の女性であり、ＣＴ誘導穿刺を実施して頸部胸椎軟骨肉腫を認め、ＰＥＴ－ＣＴで両肺、右副腎、膵尾に転移の多発を示した。

患者は明確な誘因なく右背中、肩及び右上肢に痛みが現れ、右上肢に痺れ及び腫れがあり、受診後、頸部ＭＲＩで右上縦隔、傍脊柱部の陰影が見られ、ＣＴ誘導穿刺を実施し、病理検査で脱分化型軟骨肉腫を認めた。その後、後方Ｔ１－Ｔ２周辺及び椎間孔腫瘍摘出術、Ｃ６、７－Ｔ２固定術、ＶＡＴＳによる右胸及び腋窩切開、後方縦隔腫瘍摘出術を実施し、術後病理検査でいずれも軟骨肉腫を認めた。その後、頚椎、胸椎の局所放射線療法を５０Ｇｙ／２５ｆで実施した。１６ヶ月後に局所的な痛みや不快感が現れ、その後、化学療法としてゲムシタビン＋アンドウを３サイクル実施し、生物学的療法を２サイクル実施した。２ヶ月後、頸部ＭＲＩの再検査で病変の再発を示し、再発病変に対する定位放射線治療を実施した。６ヶ月後、ＰＥＴ－ＣＴ再検査で一部の脊柱管・椎間孔内腫瘍が再発・転移し、一部の隣接骨に浸潤し、両肺、右胸膜、左肺門、右副腎及び膵尾に転移が多発したと認め、左大腰筋に浸潤の有無は不明であった。その後、椎体病変に対する定位放射線治療をさらに実施した。治療後、患者の首や肩の痛みは緩和されず、ＭＳコンチン３０ｍｇを１日２回経口投与した。

１ヶ月後、アンロチニブ二塩酸塩１２ｍｇのカプセルを１日１回経口投与する治療を開始した（２週間の連続投与及び１週間の停止を１治療サイクルとした）。

患者は２サイクル投与後、ＣＴでは、両肺及び胸膜に散在した多発性結節及び腫瘍は、一部にはあまり変化がなく、一部には若干縮小が見られ、右下胸膜腫瘍が右横隔膜及び胸壁に浸潤し、右副腎との境界が不明瞭で、若干縮小があり、スキャン視界の下部にある左腰筋に低密度腫瘍が見られ、前より縮小し、標的病変の合計は１４８ｍｍとなり、ベースライン（１７３ｍｍ）より２５ｍｍ縮小し、治療効果はＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいてＳＤ（小）と評価された。患者は４サイクル投与後、ＣＴでは、標的病変の合計が１３９ｍｍとなり、少し縮小した。患者は６サイクル投与後、ＣＴでは、標的病変の合計が１２６ｍｍとなり、１３ｍｍ縮小した。患者は７サイクル投与後、ＣＴでは、標的病変の合計が１３１ｍｍとなり、少し増加した。患者は１１サイクル投与後、ＣＴでは、標的病変の合計が１２７ｍｍとなり、少し縮小した。患者は１４サイクル投与後、ＣＴでは、標的病変の合計が１２９ｍｍとなり、特に変化はなかった。患者は１７サイクル投与後、ＣＴでは、標的病変の合計が１３１ｍｍとなり、特に変化はなかった。患者は２１サイクル投与後、ＣＴでは、標的病変の合計が１３８ｍｍとなり、少し増加した。患者は２５サイクル投与後、ＣＴでは、標的病変の合計が１２９ｍｍとなり、少し縮小した。

患者は２７歳の女性であり、ＣＴ及び術後病理検査で骨盤腔軟骨肉腫を認め、数回治療後、病変が進行した。

患者は下腹部腫瘤を発見した。受診後、ＣＴで骨盤腔内の子宮及び膀胱の下部前面に最大断面１６＊１１＊１３ｃｍの不規則で巨大な混合密度の塊状影を示した。その後、摘出手術を実施した。術後病理検査で高分化型軟骨肉腫を認めた。術後は放射線・化学療法を実施しなかった。受診から１５ヶ月後、再検査で骨盤腫瘍の再発を認めた。６ヶ月後、手術による治療を行ったが、術中に腫瘍が広範囲に癒着していることを発見したため、摘出できなかった。術後病理検査で高分化型軟骨肉腫を認めた。その後、ピラルビシン６０ｍｇ、シスプラチン６０ｍｇ、インターロイキン－２ ２００万Ｕで、骨盤腫瘍に対する動脈注入化学療法を実施した。１ヶ月後、ピラルビシン６０ｍｇ、シスプラチン６０ｍｇ、インターロイキン－２ ２００万Ｕで、骨盤腫瘍に対する動脈注入化学療法を続けた。患者は腰仙部の痛みが悪化し、左大腿部に広がり、痛みで座ったり歩いたりすることができず、ＣＴで骨盤腫瘍が進行したと認めた。

２ヶ月後、アンロチニブ二塩酸塩１２ｍｇのカプセルを１日１回経口投与する治療を開始した（２週間の連続投与及び１週間の停止を１治療サイクルとした）。

２サイクル投与後、ＣＴ検査では、標的病変の合計は２１０ｍｍとなり、ベースライン（２１０ｍｍ）より変化はなく、治療効果はＳＤと評価された。４サイクル投与後、ＣＴ再検査では、標的病変の合計は２１０ｍｍとなり、変化はなかった。６サイクル投与後、標的病変の合計は２２０ｍｍとなり、１０ｍｍ増加した。８サイクル投与後、ＣＴ再検査では、標的病変の合計は２４０ｍｍとなり、２０ｍｍ増加した。１１サイクル投与後、ＣＴ再検査では、標的病変の合計は２４０ｍｍとなり、変化はなかった。１４サイクル投与後、ＣＴ再検査では、標的病変の合計は２４０ｍｍとなり、変化はなかった。

患者は２５歳の男性であり、２０１３年４月２７日に右上腕骨近位骨肉腫の病変切除術＋上腕骨の人工骨頭置換術を実施し、術後病理検査で右上腕骨近位骨肉腫（軟骨芽細胞型）を認め、骨髄腔に侵入し、骨皮質及び軟組織に浸潤し、腫瘍内に限局性壊死及び脂肪壊死があり、骨端及び切断下縁には腫瘍組織浸潤なしと判明した。手術後、アドリアマイシン及びイホスファミドを投与する化学療法を４サイクル実施したが、治療中に重度の骨髄抑制が起こったので、２０１３年８月の化学療法終了まで、化学療法の休薬期間において骨髄サポート治療を実施していた。化学療法中の２０１３年６月に、ＰＥＴ／ＣＴによる全身再検査では、（１）右上腕骨骨肉腫の手術後、化学療法後、右上腕の人工骨周辺にわずかな代謝増加の線状影を認め、（２）右脇の下のリンパ節が拡大し、代謝がわずかに増加したと認めた。化学療法終了後、ＣＩＫ細胞の液体注射治療を実施した。２０１５年末に、左上腕骨の上部に痛みがあり、明らかな腫瘤は見られず、痛みが繰り返された。２０１６年５月のＭＲＩ検査では、左骨の上部中央部分に、感染性病変、または腫れと痛みを伴う病変を疑う異常な変化を認めた。２０１６年５月１２日のＰＥＴ／ＣＴ検査では、（１）右上腕骨の骨肉腫手術後及び包括的な治療後の右上腕骨の腫瘍再発の兆候なし、左上腕骨の上部に索状の高代謝病変あり、（２）両側脇の下のリンパ節転移の徴候なし、（３）両側脇の下に代謝がわずかに増加したリンパ節ありと判明した。その後、左上腕骨腫瘍の生検を実施し、病理検査で軟骨芽細胞型骨肉腫の可能性が高い円形細胞腫瘍の所見であった。２０１６年６月７日、７月１日にドキソルビシン及びイホスファミドを投与する化学療法を２サイクル順調に実施した。化学療法終了後、ＭＲＩの再検査では、腫瘍が少し増加したと判明し、２０１６年７月２２日に左上腕骨近位腫瘍のマイクロ波殺菌処理骨移植の内固定を実施した。術後病理検査で骨肉腫の再発、腫瘍に隣接する筋肉組織の病変を認めた。２０１６年８月１７日、９月８日、１０月８日、１０月３１日、１１月２８日、１２月２１日に、高用量のメトトレキサートを投与する化学療法を６サイクル順調に実施した。化学療法終了後の骨髄抑制はＩ－ＩＩ度となった。２０１７年１１月に両肺に転移があり、疾患が進行したと判明し、化学療法は継続しなかった。２０１８年１０月２０日のＣＴ再検査では、両肺に様々なサイズの結節影の多発を認め、前回検査時より多くて大きくなり、疾患が進行したと判明した。

２０１８年１１月１０日から、アンロチニブ二塩酸塩１２ｍｇのカプセルを１日１回経口投与する治療を開始した（２週間の連続投与及び１週間の停止を１治療サイクルとした）。２０１８年１２月２１日、患者は２サイクルの治療を受けた後、通常ＣＴで両肺の多発性結節や塊、右中葉の最大病変３．２ｃｍを認め、ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいてＳＤ（小）と評価され、標的病変の合計は５３．５ｍｍとなり、ベースラインより５．５ｍｍ縮小した。患者は現在、治療継続中である。

患者は１８歳の女性であり、２０１６年１１月７日に病変切除術を実施し、２０１６年１１月１５日の病理検査で右脛骨骨肉腫を認めた。于２０１６年１１月２９日全身麻酔下でポート埋め込み術を実施し、術後補助全身静脈内化学療法を実施した。２０１６年１２月１日にアドリアマイシン及びシスプラチンを投与する化学療法を１サイクル実施した。２０１６年１２月１６日から２０１７年１月５日までメトトレキサートを投与する化学療法を２サイクル実施した。２０１７年１月１９日のＣＴ再検査では、右脛骨の病変が少し増加した。２０１７年１月１９日にイホスファミドを投与する化学療法を１サイクル実施した。化学療法は、明らかな胃腸反応や骨髄抑制なしで順調に行った。２０１７年２月７日に全身麻酔下で右脛骨近位腫瘍部分切除、関節置換、腓腹筋皮弁転移を実施した。術中に右脛骨近位悪性骨肉腫と診断した。術後病理検査で（右脛骨髄腔切断縁部）少量の骨片及び髄腔脂肪組織、腫瘍の病理学報告は（右脛骨近位）骨肉腫を認め、腫瘍が関節軟骨に侵入して浸透し、皮質骨に広範囲に浸透し、周囲の軟組織に浸潤し、血管内に腫瘍血栓があると報告した。２０１７年２月２４日にアドリアマイシン及びシスプラチンを投与する化学療法を１サイクル実施した。化学療法後にＩＩＩ度の白血球減少が出現し、２０１７年３月１０日にイホスファミドを投与する化学療法を１サイクル実施した。化学療法後にＩＩ度の白血球減少は出現したが、化学療法の副反応は特になかった。２０１７年３月３１日にメトトレキサートを投与し、患者にＩＶ度の肝障害が出現し、対症療法後に改善した。２０１７年４月１５日にアドリアマイシン及びシスプラチンを投与し、化学療法を１サイクル実施した。嘔吐予防後、患者はＩＩ度の嘔吐反応が出現し、対症療法後に改善した。２０１７年５月３日にイホスファミドを投与する化学療法を実施し、化学療法後にＩＶ度の白血球減少が出現した。２０１７年５月２０日にメトトレキサートよる化学療法を実施し、化学療法後にＩＩ度の肝障害が出現した。２０１７年６月４日にアドリアマイシン及びシスプラチンを投与する化学療法を実施し、２０１７年６月１９日にイホスファミドを投与する化学療法を実施し、ＩＶ度の白血球減少が出現した。２０１７年７月１１日にメトトレキサートを投与する化学療法を実施し、Ｉ度の肝障害が出現した。２０１７年７月２９日にアドリアマイシン及びシスプラチンを投与する化学療法を実施し、ＩＩ度の白血球減少が出現した。２０１７年８月１６日にイホスファミドを投与する化学療法を実施した後、ＩＶ度の白血球減少が出現した。２０１７年９月６日にメトトレキサートを投与する化学療法を実施し、ＩＩ度の骨髄抑制が出現した。２０１８年１月３日にＣＴ再検査では、左下葉の基底部に前回検査時とほぼ同じ小結節があり、左下葉の背側に薄い陰影の新しい小結節があった。２０１８年１０月のＣＴ再検査では、肺転移、骨盤転移、右大腿骨後方の腫瘤を認め、再発した可能性があると診断した。２０１８年１０月３０日に右大腿骨腫瘤の穿刺生検を実施し、病理検査で（右大腿骨下部の軟部組織）大量の凝固壊死を伴う高悪性度紡錘細胞肉腫を認めた。

２０１８年１１月１６日から、アンロチニブ二塩酸塩１２ｍｇのカプセルを１日１回経口投与する治療を開始した（２週間の連続投与及び１週間の停止を１治療サイクルとした）。２０１８年１２月２６日、患者は２サイクルの治療を受けた後、ＣＴで右下葉に混合密度の結節があり、左下葉の基底部に前回検査時とほぼ同じ小結節があり、右側の骨盤壁に骨化と壊死を伴う腫瘤陰影が前より縮小があり、右脛骨に特に変化がないと判明した。ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいてＳＤ（小）と評価され、標的病変の合計は２１８ｍｍとなり、ベースラインより１３ｍｍ縮小した。患者は現在、治療継続中である。

患者は３２歳の女性であり、明確な誘因なく右ふくらはぎの外側に痛みを６ヶ月持続的に感じ、歩行などの動きに関係なく、休息後の緩和もなく、診断も治療も行われず、痛みは徐々に悪化し、夜間の痛みがあり、Ｘ線検査で右腓骨の近位端に溶骨性変化を認めた。２０１７年１２月１日に受診し、１２月５日に腫瘍切開生検術を実施した。１２月７日に病理検査で右腓骨近位の間葉系非小細胞悪性腫瘍と診断し、臨床画像を参照して、骨肉腫の可能性有りと判断した。２０１８年４月１９日の術後病理検査で、化学療法後の変化を伴う右腓骨近位骨肉腫を認め、腫瘍壊死率は９０％未満であった。

２０１７年１２月１２日、２０１８年２月７日、２０１８年５月４日、２０１８年７月６日にそれぞれメトトレキサートを投与する化学療法を１日実施し、２０１７年１２月１６日－２０１８年１２月３０日、２０１８年３月２日－２０１８年３月７日（効果評価はＳＤ）、２０１８年４月１８日－２０１８年４月２２日（ＩＶ度の血小板減少）、２０１８年６月１４日－２０１８年６月１８日（効果評価はＳＤ）、２０１８年８月３０日－２０１８年９月３日（効果評価はＰＤ）にＩＦＯを投与する化学療法を１サイクル実施し、２０１８年１月１７日－２０１８年１月２０日、２０１８年５月２４日－２０１８年５月２７日、２０１８年７月２０日－２０１８年７月２３日（効果評価はＳＤ）にシスプラチン＋アンルビシンを投与する化学療法をそれぞれ１サイクル実施した。総合評価：患者は一次化学療法後の初期（２０１７年１２月－２０１８年３月）は忍容性があったが、二次化学療法の後半（２０１８年４月以降）は化学療法の忍容性が悪く、骨髄抑制が明らかになり、患者の疾患が進行した。

患者の病歴は、塩酸アンロチニブによる骨肉腫治療の適応症臨床試験に適合し、２０１８年１０月１２日からアンロチニブ二塩酸塩１２ｍｇのカプセルを１日１回経口投与する治療を開始した（２週間の連続投与及び１週間の停止を１治療サイクルとした）。２０１８年１１月２３日、患者は２サイクルの投与後、初めの腫瘍評価で、ベースライン３７ｍｍ（右中葉２４ｍｍ、右下葉１３ｍｍ）より、合計２０ｍｍ（右中葉１０ｍｍ、右下葉１０ｍｍ）まで減少したとの結果であった。２０１９年１月３日、４サイクルの投与後、腫瘍評価で標的病変の直径合計が１６ｍｍ（右中葉１０ｍｍ、右下葉６ｍｍ）となった。患者は現在、治療継続中である。

以上は本発明の好ましい実施形態にすぎず、当業者は本発明の趣旨を逸脱しない限り、若干の改善や追加を行ってもよく、これらの改善や追加も本発明の範囲内である。

Claims (15)

1. 骨肉腫及び／又は軟骨肉腫を抑制するための医薬品の製造における、アンロチニブ及びその薬学的に許容される塩の使用であって、
   前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫は、進行期及び／又は転移性骨肉腫及び／又は軟骨肉腫であり、
   前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の病変は、化学療法及び／又は放射線療法を受けたものであり、
   前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の病変は、化学療法及び／又は放射線療法を受けた後、疾患が進行していることを特徴とする、使用。
2. 前記アンロチニブの薬学的に許容される塩は二塩酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
3. 前記医薬品は前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の成長及び／又は転移及び／又は再発を抑制することを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
4. 前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の転移は遊走及び／又は浸潤であることを特徴とする請求項３に記載の使用。
5. 前記骨肉腫は原発性骨肉腫及び／又は続発性骨肉腫であることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
6. 前記骨肉腫は骨形成型骨肉腫及び／又は骨溶解性骨肉腫であることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
7. 前記骨肉腫は骨芽細胞型骨肉腫、軟骨芽細胞型骨肉腫及び／又は線維芽細胞型骨肉腫であることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
8. 前記軟骨肉腫は脱分化型軟骨肉腫及び／又は高分化型軟骨肉腫であることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
9. 前記転移性骨肉腫及び／又は軟骨肉腫は、前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の肺転移であることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
10. 前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の病変が受けた化学療法の化学療法剤は、メトトレキサート、イホスファミド、シスプラチン及びアドリアマイシンを含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
11. 前記アンロチニブ及びその薬学的に許容される塩は、患者の１日投与量が８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ又は１６ｍｇから選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
12. 前記アンロチニブ及びその薬学的に許容される塩は、投与期間と休薬期間を含む間欠的投与により患者に投与し、前記間欠的投与において、２週間連続投与して１週間休薬することを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
13. 前記アンロチニブ及びその薬学的に許容される塩は、その他の抗腫瘍薬と同時に、又は順番に骨肉腫又は軟骨肉腫患者に投与することを特徴とする請求項１に記載の使用。
14. 前記その他の抗腫瘍薬は、アルキル化剤、白金錯体、フルオロピリミジン誘導体、カンプトテシン及びその誘導体、アントラキノン系抗腫瘍抗生物質、タキサン系化合物を含むことを特徴とする請求項１３に記載の使用。
15. アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体の少なくとも１種とを含むことを特徴とする骨肉腫及び／又は軟骨肉腫を治療するための医薬組成物であって、
    前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫は、進行期及び／又は転移性骨肉腫及び／又は軟骨肉腫であり、
    前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の病変は、化学療法及び／又は放射線療法を受けたものであり、
    前記骨肉腫及び／又は軟骨肉腫の病変は、化学療法及び／又は放射線療法を受けた後、疾患が進行していることを特徴とする、医薬組成物。