CN107970241B - 一种新型酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在制备抑制骨肉瘤的药物中的应用 - Google Patents

一种新型酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在制备抑制骨肉瘤的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及安罗替尼的新用途，属于药物技术领域，即安罗替尼抑制骨肉瘤生长和转移。其优点表现在：本发明首次发现安罗替尼可抑制骨肉瘤生长和转移。安罗替尼能够明显抑制骨肉瘤细胞系143B、U2OS、MG63和SJSA生长，诱导其周期阻滞，同时也能够抑制骨肉瘤细胞系迁移和侵袭。本发明首次发现安罗替尼能够增强化疗药物顺铂对骨肉瘤细胞的杀伤作用。

Description

一种新型酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在制备抑制骨肉瘤的药 物中的应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体地说，是安罗替尼在骨肉瘤的应用。
背景技术
安罗替尼(Anlotinib)是由我国研发的、具有自主知识产权的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其化合物专利公开号为WO2008/112407。2011年获得临床审批，I期临床试验于2013年完成，安罗替尼多种癌症临床试验正在开展当中，包括非小细胞肺癌、软组织肉瘤、胃癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、食管鳞癌等。
国际公布号：WO2008/112407、中国专利号：ZL200880007358.X的专利文献公开了安罗替尼对结肠癌、非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌的抑制活性。但是关于安罗替尼在骨肉瘤中的应用目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是，针对现有技术中的不足，提供安罗替尼的新用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：安罗替尼及其药学上可接受的盐在制备抑制骨肉瘤的药物的中的应用。
安罗替尼及其药学上可接受的盐作为顺铂抑制骨肉瘤的增效剂的应用。
进一步地，安罗替尼药学上可接受的盐为盐酸安罗替尼。
进一步地，所述的药物抑制骨肉瘤生长或转移。
进一步地，所述的转移为迁移或侵袭。
进一步地，所述的骨肉瘤为原发性骨肉瘤或继发性骨肉瘤。
进一步地，所述的骨肉瘤为成骨型骨肉瘤或溶骨型骨肉瘤。
进一步地，所述的骨肉瘤为成骨细胞型骨肉瘤、成软骨细胞型骨肉瘤或成纤维细胞型骨肉瘤。
进一步地，所述的药物中含有有效治疗量的安罗替尼和药学上可接受的载体。
本发明优点在于：
1、本发明首次发现安罗替尼可抑制骨肉瘤生长和转移。安罗替尼能够明显抑制骨肉瘤细胞系143B、U2OS、MG63和SJSA生长，诱导其周期阻滞，同时也能够抑制骨肉瘤细胞系迁移和侵袭。
2、本发明首次发现安罗替尼能够增强化疗药物顺铂对骨肉瘤细胞的杀伤作用。
附图说明
附图1：安罗替尼抑制骨肉瘤细胞增殖。
附图2：安罗替尼引起骨肉瘤细胞周期阻滞。
附图3：安罗替尼引起骨肉瘤细胞周期阻滞。
附图4：安罗替尼增强顺铂(DDP)引起的骨肉瘤细胞凋亡。
附图5：安罗替尼增强顺铂(DDP)引起的骨肉瘤细胞凋亡。
附图6：安罗替尼抑制骨肉瘤细胞的迁移和侵袭。
附图7：安罗替尼抑制骨肉瘤细胞的迁移和侵袭。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
1.材料和方法
1.1材料人骨肉瘤细胞株143B,U2OS,MG63和SJSA购自美国菌种保藏中心(ATCC)。Anlotinib(一种新型酪氨酸激酶抑制剂)来源于正大天晴药业集团股份有限公司，将其溶于二甲基亚砜中，配置成16mMol/L的工作母液，置于-20℃的冰箱中备用，使用前用DMEM血清培养液调至所需浓度。
实验试剂及仪器：DMEM高糖培养基，胎牛血清(美国Thermo公司)； cleaved-Caspase3，p-PARP抗体，GAPDH抗体，辣根过氧化物酶标记二抗(斯信生物科技有限公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)；0.02％EDTA+0.25％胰蛋白酶(德国MiltenyiBiotec公司)；恒温培养箱(上海茸研仪器公司)；流式细胞仪(美国BectonDickinson公司)；多功能酶标仪(美国MolecularDevices公司)。
1.2实验方法
1.2.1细胞培养将骨肉瘤细胞株143B,U2OS,MG63和SJSA培养在DMEM 完全培养液中(含有体积分数为10％胎牛血清、0.1g/L链霉素、100U/mL青霉素)，于37℃、体积分数为5％CO2恒温培养箱中培养。待细胞融合度达到85％左右时，用0.02％EDTA+0.25％胰蛋白酶混合消化液进行消化，然后收集细胞 1000r/min离心3min，传代培养。
1.2.2cck-8检测细胞增殖情况收集对数生长期的143B,U2OS,MG63和 SJSA细胞，PBS清洗，计数，分管，按3000个/孔细胞数加入96孔板中，培养24h使细胞贴壁，之后加入不同物质的量浓度Anlotinib(0,1,2,4,8,16，32， 64μM)进行培养24h，然后进行检测。每孔加入用DMEM培养基稀释10倍的cck-8试剂100μL于37℃孵育45分钟。使用酶标仪检测各孔在450nm处的吸光度值。
1.2.3平板克隆实验用1μM的Anlotinib对143B,U2OS,MG63和SJSA细胞进行处理，吸去上层液体，用4％多聚甲醛固定15min，PBS漂洗3次，用 0.1％结晶紫染色10min，PBS漂洗2次，风干后拍照。
1.2.4流式细胞仪检测细胞周期将143B,U2OS,MG63和SJSA细胞加入到含有不同物质的量浓度Anlotinib(0,1,2,4μM)的培养液中进行培养，24h后收集细胞，1000r/min离心1min，PBS清洗。用70％乙醇固定，加入周期试剂盒PI染液，室温避光孵育15min，用流式细胞仪进行检测。图像使用ModFit软件进行分析。重复实验3次。
1.3.5流式细胞仪检测细胞凋亡将143B,U2OS,MG63和SJSA细胞加入到 2μM的Anlotinib(含有或者不含有10μM顺铂,DDP)的培养液中进行培养， 24h后收集细胞，1000r/min离心1min，PBS清洗。然后使用Annexin-V-FITC/PI 细胞凋亡检测试剂盒检测其凋亡情况，将细胞加入到100μL1×Binding缓冲液中重悬，添加5μLAnnexinV-FITC和2.5μLPI染料，进行避光振荡混匀，室温反应15min，然后再加入300μL1×Binding缓冲液，混匀，上流式细胞仪进行检测。重复试验3次。
1.3.6Transwell细胞迁移及侵袭实验分析5x104细胞/孔种在Transwell小室的上端，采用1μMAnlotinib处理143B,U2OS,MG63和SJSA细胞，Transwell小室的上端(侵袭实验需要用10％matrigel预处理4小时)加入2％血清的培养基，下端加入含10％血清的培养基。24小时后，4％多聚甲醛固定，结晶紫染色，显微镜下拍照。
1.4主要观察指标Anlotinib能够对骨肉瘤细胞生长及转移具有明显的抑制作用，同时能够增强化疗药物对骨肉瘤的杀伤作用。
2.结果
2.1Anlotinib抑制骨肉瘤细胞增殖
为了评估Anlotinib抗骨肉瘤细胞系143B,U2OS,MG63和SJSA生长的作用，0,1,2,4μM浓度的Anlotinib处理骨肉瘤细胞系24或48小时，结果显示，随着Anlotinib浓度的升高，细胞的增殖率下降，相同作用浓度下不同作用时间下Anlotinib对骨肉瘤细胞系的增长也有明显的抑制作用。以上结果表明，Anlotinib对骨肉瘤细胞系的抑制具有明显地抑制作用，并且呈现时间和浓度依赖性。
表1
细胞系 143B U2OS MG63 SJSA
IC<sub>50</sub>(24h) 20.81 41.28 30.11 25.66
IC<sub>50</sub>(48h) 7.95 25.92 14.84 10.22
2.2Anlotinib引起骨肉瘤细胞周期阻滞
为了研究Anlotinib抑制骨肉瘤增殖的机制，我们以骨肉瘤细胞系143B, U2OS,MG63和SJSA为靶细胞进行细胞周期的检测，结果表明，经过Anlotinib的处理，细胞发生了G2/M周期阻滞。同时伴随着G1期的减少。
2.3Anlotinib增强顺铂(DDP)引起的骨肉瘤细胞凋亡
接下来，我们探究了Anlotinib对骨肉瘤细胞系化疗增敏的作用，将2μM 的Anlotinib，采用经典的Annexin-V-FITC/PI细胞凋亡检测方法，结果表明，经过Anlotinib能够显著的增强顺铂引起的骨肉瘤细胞系的凋亡。
2.4Anlotinib抑制骨肉瘤细胞的迁移和侵袭
为了研究Anlotinib对骨肉瘤细胞系迁移和侵袭的影响，我们采用Transwell分析，结果表明，经过Anlotinib的处理24小时，Anlotinib大大抑制了骨肉瘤细胞系的迁移和侵袭。
3结论
Anlotinib能够明显抑制骨肉瘤细胞系143B,U2OS,MG63和SJSA生长，诱导其周期阻滞，同时也能够抑制骨肉瘤细胞系迁移和侵袭。进一步研究表明，Anlotinib也能够增强化疗药物顺铂对骨肉瘤细胞的杀伤作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.安罗替尼及其药学上可接受的盐在制备抑制骨肉瘤的药物中的应用。
2.安罗替尼及其药学上可接受的盐在制备顺铂抑制骨肉瘤的增效剂的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，安罗替尼药学上可接受的盐为盐酸安罗替尼。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的抑制作用为抑制骨肉瘤生长或转移。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的转移为迁移或侵袭。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的骨肉瘤为原发性骨肉瘤或继发性骨肉瘤。
7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的骨肉瘤为成骨型骨肉瘤或溶骨型骨肉瘤。
8.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的骨肉瘤为成骨细胞型骨肉瘤、成软骨细胞型骨肉瘤或成纤维细胞型骨肉瘤。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物中含有有效治疗量的安罗替尼和药学上可接受的载体。
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骨肉瘤中C-kit受体和血小板衍生生长因子受体-α的表达及意义;李晓琴等;《临床与实验病理学杂志》;20130828;第29卷(第08期);第870页右栏第2段 *

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