CN111683661B - 一种新型酪氨酸激酶抑制剂-安罗替尼在骨肉瘤和软骨肉瘤的应用 - Google Patents

一种新型酪氨酸激酶抑制剂-安罗替尼在骨肉瘤和软骨肉瘤的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及安罗替尼的新用途，属于药物技术领域，即安罗替尼抑制骨肉瘤和软骨肉瘤生长和转移。其优点表现在：本发明首次发现安罗替尼可抑制骨肉瘤和软骨肉瘤生长和转移。安罗替尼能够明显抑制骨肉瘤细胞系143B、U2OS、MG63和SJSA生长，诱导其周期阻滞，同时也能够抑制骨肉瘤细胞系迁移和侵袭。本发明首次发现安罗替尼能够增强化疗药物顺铂对骨肉瘤细胞的杀伤作用。

Description

一种新型酪氨酸激酶抑制剂-安罗替尼在骨肉瘤和软骨肉瘤 的应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体地说，是安罗替尼在骨肉瘤和软骨肉瘤的应用。
背景技术
安罗替尼(Anlotinib)是由我国研发的、具有自主知识产权的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其化合物专利公开号为WO2008/112407。2011年获得临床审批，I期临床试验于2013年完成，安罗替尼多种癌症临床试验正在开展当中，包括非小细胞肺癌、软组织肉瘤、胃癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、食管鳞癌等。
国际公布号：WO2008/112407、中国专利号：ZL200880007358.X的专利文献公开了安罗替尼对结肠癌、非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌的抑制活性。但是关于安罗替尼在骨肉瘤中的应用目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是，针对现有技术中的不足，提供安罗替尼的新用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：安罗替尼及其药学上可接受的盐在制备抑制骨肉瘤和/或软骨肉瘤的药物的中的应用。
安罗替尼及其药学上可接受的盐作为顺铂抑制骨肉瘤和/或软骨肉瘤的增效剂的应用。
进一步地，安罗替尼药学上可接受的盐为盐酸安罗替尼。
进一步地，所述的药物抑制骨肉瘤和/或软骨肉瘤生长和/或转移。更进一步的，所述的药物抑制骨肉瘤和/或软骨肉瘤的肺转移。
进一步的，所述的药物抑制骨肉瘤和/或软骨肉瘤的复发。
进一步地，所述的骨肉瘤和/或软骨肉瘤转移为迁移和/或侵袭。
进一步地，所述的骨肉瘤为原发性骨肉瘤和/或继发性骨肉瘤。
进一步地，所述的骨肉瘤为成骨型骨肉瘤和/或溶骨型骨肉瘤。
进一步地，所述的骨肉瘤为成骨细胞型骨肉瘤、成软骨细胞型骨肉瘤和/或成纤维细胞型骨肉瘤。更进一步的，所述的骨肉瘤为成软骨母细胞型骨肉瘤。
进一步地，所述的软骨肉瘤为去分化型软骨肉瘤和/或高分化型软骨肉瘤。
进一步的，所述的骨肉瘤为晚期和/或转移性骨肉瘤，所述软骨肉瘤为晚期和/或转移性软骨肉瘤。
进一步的，所述的骨肉瘤和/或软骨肉瘤的主体已接受过化疗和/或放射治疗。更进一步的，所述骨肉瘤和/或软骨肉瘤的主体已接受过的化疗的化疗剂包括甲氨蝶呤、异环磷酰胺、顺铂和阿霉素。更进一步的，所述骨肉瘤和/或软骨肉瘤的主体接受过化疗和/或放射治疗后疾病发生进展。
进一步地，所述的药物中含有有效治疗量的安罗替尼或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供了一种治疗骨肉瘤和/或软骨肉瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
进一步的，本发明提供了一种抑制骨肉瘤和/或软骨肉瘤生长和/或转移的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的安罗替尼或其药学上可接受的盐。更进一步的，本发明提供了一种抑制骨肉瘤和/或软骨肉瘤肺转移的方法
进一步的，本发明提供了一种抑制骨肉瘤和/或软骨肉瘤迁移和/或侵袭的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
进一步的，本发明提供了一种治疗原发性骨肉瘤和/或继发性骨肉瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
进一步的，本发明提供了一种治疗成骨型骨肉瘤和/或溶骨型骨肉瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
进一步的，本发明提供了一种治疗骨细胞型骨肉瘤、成软骨细胞型骨肉瘤和/或成纤维细胞型骨肉瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
进一步的，本发明提供了一种治疗去分化型软骨肉瘤和/或高分化型软骨肉瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
进一步的，本发明提供了一种治疗晚期和/或转移性骨肉瘤和/或软骨肉瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
进一步的，本发明提供了一种预防和/或治疗骨肉瘤和/或软骨肉瘤复发的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
进一步的，本发明提供了一种治疗主体已接受过化疗和/或放射治疗的骨肉瘤和/或软骨肉瘤的方法。更进一步的，所述骨肉瘤和/或软骨肉瘤的主体已接受过的化疗的化疗剂包括甲氨蝶呤、异环磷酰胺、顺铂和阿霉素。更进一步的，所述骨肉瘤和/或软骨肉瘤的主体在接受过化疗和/或放射治疗后疾病发生进展。
安罗替尼可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成安罗替尼的游离碱形式。例如，安罗替尼的药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在本发明的一些具体实施方案中，以安罗替尼的盐酸盐的形式给药。在一些具体的实施方案中，以安罗替尼的一盐酸盐或二盐酸盐的形式给药。在一些具体的实施方案中，以安罗替尼的盐酸盐的晶体形式给药。在一些具体的实施方案中，以安罗替尼的二盐酸盐的晶体形式给药。
安罗替尼或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部、皮下、脂肪内、关节内和鞘内。在一些具体的实施方案中，通过口服给药，具体剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括但不限于填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括但不限于硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括但不限于羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
在本发明的一些具体实施方案中，给予患者的日剂量可为2毫克至20毫克；在一些具体的实施方案中，给予患者的日剂量为5毫克至20毫克；在一些具体的实施方案中，给予患者的日剂量为10毫克至16毫克；在本发明的一些具体实施方案中，给予患者的日剂量为10毫克至14毫克；在一些具体的实施方案中，给予患者的日剂量为8毫克、10毫克、12毫克、14毫克或16毫克。
在上述治疗方法中，可以单剂量或多剂量每日一次或多次给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。在本发明的一些具体实施方案中，每天一次给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。
给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。优选的，以间隔给药的方式给予安罗替尼或其药学上可接受的盐，所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。例如，在给药期内每天给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中给药期和停药期的以天数计的比值为2∶0.5-5，优选2∶0.5-3，进一步优选2∶0.5-2，更优选2∶0.5-1。
在一些具体的实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些具体的实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此以连续给药14天停药14天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些具体的实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些具体的实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此以连续给药14天停药7天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些具体的实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些具体的实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此以连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予骨肉瘤或软骨肉瘤患者的。在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐与其他抗肿瘤药物同时或依照次序给予骨肉瘤或软骨肉瘤患者。在一些实施方案中，其他抗肿瘤药物包括但不限于烷化剂、铂配合物、氟嘧啶衍生物、喜树碱及其衍生物、蒽醌类抗肿瘤抗生素、紫杉烷类化合物。在一些实施方案中，其他抗肿瘤药物为顺铂。
再一方面，本发明提供了一种治疗骨肉瘤和/或软骨肉瘤的药物组合物，其包含安罗替尼或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗骨肉瘤和/或软骨肉瘤的说明书。
本发明优点在于：
1、本发明首次发现安罗替尼可抑制骨肉瘤和/或软骨肉瘤生长和转移。安罗替尼能够明显抑制骨肉瘤细胞系143B、U2OS、MG63和SJSA生长，诱导其周期阻滞，同时也能够抑制骨肉瘤细胞系迁移和侵袭。
2、本发明首次发现安罗替尼能够增强化疗药物顺铂对骨肉瘤细胞的杀伤作用。
3、本发明首次发现安罗替尼可用于骨肉瘤和/或软骨肉瘤的治疗。
除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
“患者”是指哺乳动物，优选人。
“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。
“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病控制的使用量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻止所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
“CR”是指完全缓解，具体指肿瘤的靶病灶小时，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。
“PR”是指部分缓解，具体指肿瘤的靶病灶直径之和比基线水平减少30％以上，至少维持4周。
“PD”是指疾病进展，具体指肿瘤的靶病灶直径之和比基线水平增加20％以上。
“SD”是指疾病稳定，具体指肿瘤的靶病灶减少程度没达到PR水平，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间。
“qd”是指每天服药一次。
“晚期”包括“局部晚期”。
附图说明
附图1：安罗替尼抑制骨肉瘤细胞增殖。
附图2：安罗替尼引起骨肉瘤细胞周期阻滞。
附图3：安罗替尼引起骨肉瘤细胞周期阻滞。
附图4：安罗替尼增强顺铂(DDP)引起的骨肉瘤细胞凋亡。
附图5：安罗替尼增强顺铂(DDP)引起的骨肉瘤细胞凋亡。
附图6：安罗替尼抑制骨肉瘤细胞的迁移和侵袭。
附图7：安罗替尼抑制骨肉瘤细胞的迁移和侵袭。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
1.材料和方法
1.1材料：人骨肉瘤细胞株143B，U2OS，MG63和SJSA购自美国菌种保藏中心(ATCC)。Anlotinib(一种新型酪氨酸激酶抑制剂)来源于正大天晴药业集团股份有限公司，将其溶于二甲基亚砜中，配置成16mMol/L的工作母液，置于-20℃的冰箱中备用，使用前用DMEM血清培养液调至所需浓度。
实验试剂及仪器：DMEM高糖培养基，胎牛血清(美国Thermo公司)；cleaved-Caspase3，p-PARP抗体，GAPDH抗体，辣根过氧化物酶标记二抗(斯信生物科技有限公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)；0.02％EDTA+0.25％胰蛋白酶(德国Miltenyi Biotec公司)；恒温培养箱(上海茸研仪器公司)；流式细胞仪(美国Becton Dickinson公司)；多功能酶标仪(美国Molecular Devices公司)。
1.2实验方法
1.2.1细胞培养：将骨肉瘤细胞株143B，U2OS，MG63和SJSA培养在DMEM完全培养液中(含有体积分数为10％胎牛血清、0.1g/L链霉素、100U/mL青霉素)，于37℃、体积分数为5％CO2恒温培养箱中培养。待细胞融合度达到85％左右时，用0.02％EDTA+0.25％胰蛋白酶混合消化液进行消化，然后收集细胞1000r/min离心3min，传代培养。
1.2.2 cck-8检测细胞增殖情况：收集对数生长期的143B，U2OS，MG63和SJSA细胞，PBS清洗，计数，分管，按3000个/孔细胞数加入96孔板中，培养24h使细胞贴壁，之后加入不同物质的量浓度Anlotinib(0，1，2，4，8，16，32，64μM)进行培养24h，然后进行检测。每孔加入用DMEM培养基稀释10倍的cck-8试剂100μL于37℃孵育45分钟。使用酶标仪检测各孔在450nm处的吸光度值。
1.2.3平板克隆实验：用1μM的Anlotinib对143B，U2OS，MG63和SJSA细胞进行处理，吸去上层液体，用4％多聚甲醛固定15min，PBS漂洗3次，用0.1％结晶紫染色10min，PBS漂洗2次，风干后拍照。
1.2.4流式细胞仪检测细胞周期：将143B，U2OS，MG63和SJSA细胞加入到含有不同物质的量浓度Anlotinib(0，1，2，4μM)的培养液中进行培养，24h后收集细胞，1000r/min离心1min，PBS清洗。用70％乙醇固定，加入周期试剂盒PI染液，室温避光孵育15min，用流式细胞仪进行检测。图像使用ModFit软件进行分析。重复实验3次。
1.3.5流式细胞仪检测细胞凋亡：将143B，U2OS，MG63和SJSA细胞加入到2μM的Anlotinib(含有或者不含有10μM顺铂，DDP)的培养液中进行培养，24h后收集细胞，1000r/min离心1min，PBS清洗。然后使用Annexin-V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒检测其凋亡情况，将细胞加入到100μL 1×Binding缓冲液中重悬，添加5μL AnnexinV-FITC和2.5μLPI染料，进行避光振荡混匀，室温反应15min，然后再加入300μL1×Binding缓冲液，混匀，上流式细胞仪进行检测。重复试验3次。
1.3.6 Transwell细胞迁移及侵袭实验分析：5x104细胞/孔种在Transwell小室的上端，采用1μM Anlotinib处理143B，U2OS，MG63和SJSA细胞，Transwell小室的上端(侵袭实验需要用10％matrigel预处理4小时)加入2％血清的培养基，下端加入含10％血清的培养基。24小时后，4％多聚甲醛固定，结晶紫染色，显微镜下拍照。
1.4主要观察指标：Anlotinib能够对骨肉瘤细胞生长及转移具有明显的抑制作用，同时能够增强化疗药物对骨肉瘤的杀伤作用。
2.结果
2.1 Anlotinib抑制骨肉瘤细胞增殖
为了评估Anlotinib抗骨肉瘤细胞系143B，U2OS，MG63和SJSA生长的作用，0，1，2，4μM浓度的Anlotinib处理骨肉瘤细胞系24或48小时，结果显示，随着Anlotinib浓度的升高，细胞的增殖率下降，相同作用浓度下不同作用时间下Anlotinib对骨肉瘤细胞系的增长也有明显的抑制作用。以上结果表明，Anlotinib对骨肉瘤细胞系的抑制具有明显地抑制作用，并且呈现时间和浓度依赖性。
表1
细胞系 143B U2OS MG63 SJSA
IC50(24h) 20.81 41.28 30.11 25.66
IC50(48h) 7.95 25.92 14.84 10.22
2.2 Anlotinib引起骨肉瘤细胞周期阻滞
为了研究Anlotinib抑制骨肉瘤增殖的机制，我们以骨肉瘤细胞系143B，U2OS，MG63和SJSA为靶细胞进行细胞周期的检测，结果表明，经过Anlotinib的处理，细胞发生了G2/M周期阻滞。同时伴随着G1期的减少。
2.3 Anlotinib增强顺铂(DDP)引起的骨肉瘤细胞凋亡
接下来，我们探究了Anlotinib对骨肉瘤细胞系化疗增敏的作用，将2μM的Anlotinib，采用经典的Annexin-V-FITC/PI细胞凋亡检测方法，结果表明，经过Anlotinib能够显著的增强顺铂引起的骨肉瘤细胞系的凋亡。
2.4 Anlotinib抑制骨肉瘤细胞的迁移和侵袭
为了研究Anlotinib对骨肉瘤细胞系迁移和侵袭的影响，我们采用Transwell分析，结果表明，经过Anlotinib的处理24小时，Anlotinib大大抑制了骨肉瘤细胞系的迁移和侵袭。
3结论
Anlotinib能够明显抑制骨肉瘤细胞系143B，U2OS，MG63和SJSA生长，诱导其周期阻滞，同时也能够抑制骨肉瘤细胞系迁移和侵袭。进一步研究表明，Anlotinib也能够增强化疗药物顺铂对骨肉瘤细胞的杀伤作用。
实施例2
含有1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(安罗替尼的二盐酸盐)的胶囊
原辅料名称 用量(1000粒)
安罗替尼的二盐酸盐 14.16g(相当于12g安罗替尼)
甘露醇 89g
微晶纤维素 138.4g
羟丙纤维素 5.9g
硬脂酸镁 0.99g
将安罗替尼的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，并填充胶囊。
对于安罗替尼的二盐酸盐为其它含量的胶囊，可参照上述相同的比例和处方制备得到。
实施例3
患者，22岁男性，就诊术后病理示：左侧肱骨近端骨肉瘤，胸部CT提示肺转移。
患者无明显诱因出现左肩部疼痛肿胀，夜间加重，就诊后左肱骨MR示：左侧肱骨中上段恶性骨肿瘤。行肩胛带离断术，术后病理示：(左侧)肱骨近端骨肉瘤、侵犯肱骨骨干及周围横纹肌组织，手术断端肌肉及皮肤组织未见受累，淋巴结内未查见转移瘤。胸部CT提示双肺结节影，建议复查。患者自就诊后1个月行甲氨蝶呤+表阿霉素1周期，因肝功异常，1个月后改行表阿霉素+顺铂化疗1周期。随后胸部CT提示肺内多发结节，考虑转移，改表阿霉素+顺铂+异环磷酰胺方案化疗4周期。最佳疗效为SD。
患者自就诊9个月后开始每日一次口服12mg的安罗替尼二盐酸盐的胶囊(连续用药2周停1周为一个治疗周期)进行治疗。
患者服药2个周期后，胸腹盆CT提示，按RECIST1.1评价为SD(小)，靶病灶总和为40mm，较基线(41mm)变化不大。服药3个周期后，胸腹盆CT提示，靶病灶总和为37mm，较前略缩小。服药5个周期后，胸腹盆CT提示病灶较前缩小，靶病灶总和为34mm。服药8个周期后，胸腹盆CT提示，靶病灶总和为30mm。服药12个周期后，胸腹CT提示靶病灶进一步缩小，按RECIST1.1评价为PR，靶病灶总和为27mm。服药15个周期后，胸腹CT提示，靶病灶总和为27mm，疗效评价为PR。服药18个周期后，胸腹CT提示，靶病灶进一步缩小，靶病灶总和为20mm。服药21个周期后，胸腹CT提示，靶病灶总和为24mm，较前略微增加，疗效评价为PR。
实施例4
患者，38岁女性，经CT引导下穿刺确诊为颈胸椎软骨肉瘤，PET-CT提示双肺、右肾上腺、胰尾部多发转移。
患者无明显诱因出现右背部、肩部及右上肢疼痛，伴有右上肢麻木肿胀，就诊行颈椎MRI示：右上纵隔、脊柱旁占位，CT引导下穿刺，病理提示符合去分化软骨肉瘤。随后行后路T1-2附件及椎间孔肿瘤切除，C6，7-T2固定术及VATS辅助右胸腋下切口，后纵隔肿瘤切除术，术后病理均提示软骨肉瘤。随后行颈椎、胸椎局部放疗，50Gy/25f。16个月后出现局部疼痛不适，随后行化疗，吉西他滨+恩度3周期，生物治疗2周期。2个月后复查颈部MRI提示病灶复发，行复发病灶的立体定位加速器治疗。6个月后复查PET-CT提示部分椎管、椎间孔内肿瘤复发转移，部分相邻骨质受侵，双肺、右侧胸膜及左肺门、右肾上腺区及胰尾部多发转移瘤，左侧腰大肌受侵不除外。随后再次行椎体病灶的立体定位加速器治疗。治疗结束后患者颈肩部疼痛未减轻，口服美施康定30mg每日两次。
1个月后开始每日一次口服12mg的安罗替尼二盐酸盐的胶囊(连续用药2周停1周为一个治疗周期)进行治疗。
患者服药2周期后，CT提示：双肺及胸膜散在多发结节及肿物，部分同前相仿，部分较前略有缩小，右下胸膜肿物侵犯右侧膈肌及胸壁，与右侧肾上腺分界欠清，较前略有缩小，扫描野下界左侧腰大肌低密度肿物，较前缩小，靶病灶总和为148mm，较基线(173mm)缩小25mm，按RECIST1.1疗效评价为SD(小)。患者服药4周期后，CT提示：靶病灶总和为139mm，较前略微缩小。患者服药6周期后，CT提示：靶病灶总和为126mm，较前缩小13mm。患者服药7周期后，CT提示：靶病灶总和131mm，较前略有增加。患者服药11周期后，CT提示：靶病灶总和127mm，较前略微缩小。患者服药14周期后，CT提示：靶病灶总和129mm，较前变化不大。患者服药17周期后，CT提示：靶病灶总和131mm，较前变化不大。患者服药21周期后，CT提示：靶病灶总和138mm，较前略微增大。患者服药25周期后，CT提示：靶病灶总和129mm，较前略微缩小。
实施例5
患者，27岁女性，经CT及术后病理确诊为盆腔软骨肉瘤，多次治疗后病变进展。
患者发现下腹部包块。就诊CT提示：盆腔内子宫及膀胱前下方可见不规则巨大混状密度团块影，最大截面16*11*13cm。随后行手术切除。术后病理：高分化软骨肉瘤。术后未行放化疗。就诊后15个月后复查发现盆腔肿物复发。6个月后行手术治疗，因术中发现肿瘤粘连广泛，无法切除。术后病理：高分化软骨肉瘤。随后行盆腔肿瘤动脉灌注化疗，用药：吡柔比星60mg、顺铂60mg，白介素-2 200万U。1个月后继续行腹盆肿瘤动脉灌注化疗，用药；吡柔比星60mg、顺铂60mg，白介素-2 200万U。患者腰骶部疼痛加重，向左大腿放射，疼痛至不能坐起及站立行走，CT提示腹盆肿物进展。
2个月后开始每日一次口服12mg的安罗替尼二盐酸盐的胶囊(连续用药2周停1周为一个治疗周期)进行治疗。
服药2周期后，查CT，靶病灶总和210mm，较基线(210mm)无变化，疗效评价为SD。服药4周期后，复查CT，靶病灶总和210mm，较前无变化。服药6周期后，靶病灶总和220mm，较前增加10mm。服药8周期后，复查CT，靶病灶总和240mm，较前增加20mm。服药11周期后，复查CT，靶病灶总和240mm，较前无变化。服药14周期后，复查CT，靶病灶总和240mm，较前无变化。
实施例6
患者，25岁男性，于2013年4月27日行右肱骨近端骨肉瘤病灶清除术+肱骨头假头假体置换术，术后病理示：右肱骨近端骨肉瘤(软骨母细胞型)，累及骨髓腔，侵犯骨皮质及软组织，肿瘤内可见点灶性坏死及脂肪坏死，骺端及下侧切缘未见瘤组织浸润。术后给阿霉素和异环磷酰胺，化疗4个疗程，期间出现重度骨髓抑制.化疗间歇期给予骨髓支持治疗，至2013年8月化疗结束。化疗期间2013年6月复查全身PET/CT示：1、右肱骨骨肉瘤术后、化疗后，右上臂人工植入骨周围条片状代谢轻度增高影；2.右侧腋下增大淋巴结，代谢轻度增高。化疗结束后予CIK细胞流注治疗。2015年底出现左侧肱骨上段疼痛，未见明最包块，疼痛反复，2016年5月查MRI示：左侧骨中上段异常改变，感染性病变或肿痛性病变。2016年5月12日PET/CT示：1.右侧肱骨骨肉瘤术后及综合治疗后右肱骨未见肿瘤复发征象；左侧肱骨上段条块状高代谢病灶；2.双侧腋窝未见淋巴结转移征象：3.双侧腋窝稍高代谢增大淋巴结，后行左肱骨肿物活检，病理提示：圆形细胞肿瘤，倾向于软骨母细胞型骨肉瘤。2016年6月7日，7月1日多阿霉素和异环磷酰胺，化疗2个疗程，过程顺利，化疗结束后复查MRI提示肿瘤较前稍增大，2016年7月22日行左肱骨近端肿瘤微波灭活植骨内固定：术后病理：符合骨肉瘤复发改变，肿瘤旁肌肉组织见累及。2016年08月17、09月08日、10月08日、10月31日、11月28日、12月21日给大剂量甲氨蝶呤，化疗6个疗程，过程顺利，化疗结束后骨髓抑制I-II度。2017年11月发现双肺转移，病情进展，未继续化疗。2018年10月20日复查CT提示双肺内见散在多发大小不等结节影，较前增多，增大，疾病进展。
2018年11月10日开始每日一次口服12mg的安罗替尼二盐酸盐胶囊(连续用药2周停1周为一个治疗周期)进行治疗。2018年12月21日患者接受治疗2周期，平扫CT提示双肺多发结节、团块，最大病灶3.2em位于右肺中叶；按RECIST1.1评价为SD(小)，靶病灶总和为53.5mm，较基线缩小5.5mm，现患者持续治疗中。
实施例7
患者，18岁女性，2016年11月07日行病灶切除术，2016年11月15日病理提示：右胫骨骨肉瘤。于2016年11月29日全麻下行PORT植入术，并进行术后全身静脉辅助化疗。2016年12月01日予阿霉素和顺铂，化疗1周期，2016年12月16日至2017年1月5日给予甲氨蝶呤，化疗2周期，2017年1月19日复查CT提示右胫骨病灶较前稍增大。2017年1月19日给予异环磷酰胺，化疗1周期，化疗顺利，无明显胃肠道反应及骨髓抑制。2017年02月07日在全麻下行右胫骨近端瘤段切除、关节置换、腓肠肌瓣转移。术中诊断：右胫骨近端胫骨恶性肿瘤骨肉瘤。术后病理：(右胫骨髓腔切缘)少量碎骨及髓腔脂肪组织，瘤段病理报告：(右胫骨近端)骨肉瘤，肿瘤侵及并穿破关节面软骨；广泛穿破骨皮质，侵及周围软组织；脉管内见瘤栓。2017年2月24日给予阿霉素和顺铂，化疗1个疗程，化疗后出现III度白细胞减少，2017年3月10日给予异环磷酰胺，化疗1个疗程，化疗后出现II度白细胞减少，无明显化疗副反应。2017年3月31日给予甲氨蝶呤，患者出现IV度肝损，予对症处理后好转。2017年4月15日给予阿霉素和顺铂，化疗1个疗程，预防呕吐后患者出现II度呕吐反应，予以对症治疗后好转。2017年5月3日给予以异环磷酰胺化疗，化疗后出现IV度白细胞减少。2017年5月20日给予甲氨蝶呤化疗，化疗后出现II度肝损。2017年6月4日给予阿霉素和顺铂化疗，2017年6月19日给予异环磷酰胺化疗，出现IV度白细胞减少。2017年7月11日给予甲氨蝶呤化疗，出现I度肝损，2017年7月29日给予阿霉素和顺铂化疗，出现II度白细胞减少。2017年8月16给予异环磷酰胺化疗，后出现IV度白细胞减少。20年9月6日给予甲氨蝶呤化疗，出现II度骨髓抑制。2017年1月3日复查CT提示：1.左肺下叶基底部小结节，较前大致相仿，左肺下叶背段淡薄徵小结节为新发。2018年10月复查CT提示：肺转移，盆腔转移，右股骨后方肿块，复发可能。2018年10月30日行右股骨肿块穿刺活检，病理提示：(右股骨下段软组织)高级别梭形细胞肉瘤伴大片凝固性坏死。
2018年11月16日开始每日一次口服12mg的安罗替尼二盐酸盐胶囊(连续用药2周停1周为一个治疗周期)进行治疗。2018年12月26日患者接受治疗2周期，CT提示右肺下叶混杂密度结节，左肺下叶基底部小结节较前大致相仿；右侧盆壁肿块影，伴骨化及坏死，较前缩小；右胫骨较前大致相仿；按RECIST1.1评价为SD(小)，靶病灶总和为218mm，较基线缩小13mm，现患者持续治疗中。
实施例8
患者，32岁女性，因无明显诱因感右小腿外侧疼痛6月，为持续性，与行走等运动无关，休息后无缓解，未诊治且疼痛逐渐加重，有夜间痛，拍X线片示右腓骨近端溶骨性存坏，于2017年12月1日就诊，12月5日行肢体肿瘤切开活检术，12月7日病理诊断为右腓骨近端间叶性非小细胞恶性肿瘤，结合临床影像学不除外骨肉瘤。2018年4月19日术后病理提示：右腓骨近端骨肉瘤伴化疗后改变，肿瘤坏死率小于90％。
于2017年12月12日、2018年2月7日、2018年5月4日、2018年7月6日分别予甲氨蝶呤化疗1天，2017年12月16日-2018年12月30日、2018年3月2日-2018年3月7日(评效SD)、2018年4月18日-2018年4月22日(IV度血小板降低)、2018年6月14日-2018年6月18日(评效SD)、2018年8月30日-2018年9月3日(评效PD)予IFO化疗1周期，2018年1月17日-2018年1月20日、2018年5月24日-2018年5月27日、2018年7月20日-2018年7月23日(评效SD)予顺铂+安柔比星各化疗1周期，综合评估患者一线化疗后初始(2017年12月-2018年3月)可耐受，二线化疗后期(2018年4月之后)化疗耐受性差，骨髓抑制明显，患者病情进展。
患者病史符合盐酸安罗替尼治疗骨肉瘤适应症临床试验，于2018年10月12日开始每日一次口服12mg的安罗替尼二盐酸盐的胶囊(连续用药2周停1周为一个治疗周期)进行治疗，2018年11月23日患者用药2周期后首次肿评：较基线37mm(右肺中叶24mm，右肺下叶13mm)减小至20mm(右肺中叶10mm，右肺下叶10mm)，2019年1月3用药后4周期肿评：靶病灶长径和16mm(右肺中叶10mm，右肺下叶6mm)，现患者持续治疗中。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.盐酸安罗替尼在制备抑制骨肉瘤的药物中的应用，所述药物包括有效治疗量的盐酸安罗替尼和药学上可接受的载体。
2.盐酸安罗替尼在制备顺铂抑制骨肉瘤的增效剂的应用，所述抑制作用为抑制骨肉瘤生长和/或转移。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物抑制骨肉瘤生长和/或转移。
4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述的骨肉瘤转移为迁移和/或侵袭。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的骨肉瘤为原发性骨肉瘤和/或继发性骨肉瘤。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的骨肉瘤为成骨型骨肉瘤和/或溶骨型骨肉瘤。
7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的骨肉瘤为成骨细胞型骨肉瘤、成软骨细胞型骨肉瘤和/或成纤维细胞型骨肉瘤。
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