PL231418B1 - 40-O-( 2-hydroksyetylo)- rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej - Google Patents

40-O-( 2-hydroksyetylo)- rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej

Info

Publication number
PL231418B1
PL231418B1 PL414996A PL41499602A PL231418B1 PL 231418 B1 PL231418 B1 PL 231418B1 PL 414996 A PL414996 A PL 414996A PL 41499602 A PL41499602 A PL 41499602A PL 231418 B1 PL231418 B1 PL 231418B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
rapamycin
hydroxyethyl
tumor
treatment
tumors
Prior art date
Application number
PL414996A
Other languages
English (en)
Other versions
PL414996A1 (pl
Inventor
Heidi Lane
Terence O'reilly
Terence O’Reilly
Jeanette Marjorie Wood
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26245731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL231418(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0104072A external-priority patent/GB0104072D0/en
Priority claimed from GB0124957A external-priority patent/GB0124957D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL414996A1 publication Critical patent/PL414996A1/pl
Publication of PL231418B1 publication Critical patent/PL231418B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego zastosowania 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny.
Rapamycyna jest znanym antybiotykiem makrolidowym wytwarzanym przez Streptomyces hygroscopicus. Do odpowiednich pochodnych rapamycyny należą np. związki opisane ogólnym wzorem I
Ri oznacza grupę CH3 lub alkinyl C3-6
R2 oznacza H lub -CH2-CH2-OH, oraz
X oznacza =O, (H,H) lub (H,OH) pod warunkiem, że wówczas gdy X oznacza =O a R1 oznacza grupę CH3, R2 nie oznacza atomu wodoru.
Związki o ogólnym wzorze I zostały ujawnione np. w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 94/09010, WO 95/16691 lub WO 96/41807. Można je otrzymać sposobami ujawnionymi lub analogicznymi do procedur opisanych w tych odnośnikach.
40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna, została ujawniona w postaci Przykładu 8 w zgłoszeniu WO 94/09010.
Na podstawie zaobserwowanej aktywności związków o ogólnym wzorze I, np. wiązania się z makrofiliną-12 (znaną również pod nazwą białko wiążące FK-506 lub FKBP-12), np. co opisane zostało w zgłoszeniach WO 94/09010, WO 95/16691 lub WO 96/41807, stwierdzono, że mogą być one stosowane np. jako środki immunosupresyjne, np. w leczeniu ostrej reakcji odrzucenia przeszczepu allogenicznego. Obecnie nieoczekiwanie odkryto, że związki o ogólnym wzorze I wykazują silne właściwości przeciwproliferacyjne, dzięki którym mogą być one stosowane w chemioterapii raka, w szczególności guzów litych, zwłaszcza zaawansowanych guzów litych.
Cały czas zachodzi potrzeba rozszerzania armamentarium lekarza w terapii nowotworowej guzów litych, zwłaszcza w przypadkach, w których leczenie związkami przeciwnowotworowymi nie przynosi skutku w postaci regresji lub stabilizacji choroby.
Zgodnie z poszczególnymi wynikami badań uzyskanymi w niniejszym wynalazku, dostarcza się 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej, jako jedyny składnik czynny.
Ujawniona jest 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej, jako jedyny składnik czynny, przy czym guzem litym korzystnie jest guz oskrzeli.
Ujawniona jest 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej, jako jedyny składnik czynny, przy czym 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna korzystnie jest podawana doustnie w postaci dawki jednostkowej zawierającej 0,25 mg do 10 mg 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników lub nośników.
PL 231 418 B1
Ujawniona jest 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej, jako jedyny składnik czynny, przy czym postać dawki jednostkowej korzystnie zawiera 10 mg 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny.
Ujawniony jest także:
1.1 Sposób leczenia guzów litych u pacjentów, u których zachodzi taka potrzeba, obejmujący podanie pacjentowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o ogólnym wzorze I.
1.2 Sposób hamowania wzrostu guzów litych u pacjentów u których zachodzi taka potrzeba, obejmujący podanie pacjentowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o ogólnym wzorze I.
1.3 Sposób wywoływania regresji nowotworu, np. zmniejszenia masy nowotworu u pacjentów, u których zachodzi taka potrzeba, obejmujący podanie pacjentowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o ogólnym wzorze I.
1.4 Sposób leczenia inwazyjności guzów litych lub objawów związanych ze wzrostem takich guzów u pacjentów, u których zachodzi taka potrzeba, obejmujący podanie pacjentowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o ogólnym wzorze I.
1.5 Sposób zapobiegania rozprzestrzenianiu się guzów poprzez przerzuty lub zapobiegania czy hamowania wzrostu mikroprzerzutów u pacjentów, u których zachodzi taka potrzeba, obejmujący podanie pacjentowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o ogólnym wzorze I.
Określenie „guzy lite” oznacza guzy i/lub przerzuty (w dowolnym miejscu) inne niż nowotwór tkanki limfatycznej: np. nowotwory mózgu i inne nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (np. nowotwory opon mózgowych, mózgu, rdzenia kręgowego, nerwów czaszkowych i innych elementów ośrodkowego układu nerwowego, np. glejaki lub rdzeniaki; rak głowy i/lub szyi; nowotwory sutka; nowotwory układu krążenia (np. serca, śródpiersia i opłucnej, i innych narządów klatki piersiowej, nowotwory naczyń i nowotworzone naczynia, których powstawanie związane jest ze wzrostem guzów nowotworowych); nowotwory układu wydalniczego (np. nerki, miedniczek nerkowych, moczowodu, pęcherza, innych i nieokreślonych narządów moczowych); nowotwory przewodu pokarmowego (np. przełyku, żołądka, jelita cienkiego, okrężnicy, okrężnicy z odbytnicą, zgięcia esiczo-odbytniczego, odbytnicy, odbytu i kanału odbytu), nowotwory zlokalizowane w wątrobie i wewnątrzwątrobowych drogach żółciowych, pęcherzyka żółciowego, innych i nieokreślonych części dróg żółciowych, trzustki oraz innych i niedokładnie określonych narządów trawiennych; głowy i szyi; jamy ustnej (wargi, języka, dziąsła, dna jamy ustnej, podniebienia i innych części jamy ustnej, ślinianki przyusznej oraz innych części gruczołów ślinowych, migdałka, części ustnej gardła, części nosowej gardła, zachyłka gruszkowatego, części krtaniowej gardła oraz o innym i bliżej nieokreślonym umiejscowieniu w obrębie wargi, jamy ustnej i gardła); nowotwory układu rozrodczego (np. sromu, pochwy, szyjki macicy, trzonu macicy, macicy, jajnika i innych lokalizacji związanych z żeńskimi narządami płciowymi, łożyska, prącia, prostaty, jądra i innych lokalizacji związanych z męskimi narządami płciowymi); nowotwory dróg oddechowych (np. jamy nosowej i ucha środkowego, zatok przynosowych, krtani, tchawicy, oskrzeli i płuca, np. drobnokomórkowy lub niedrobnokomórkowy rak płuca); nowotwory układu kostnego (np. kości i chrząstek stawowych kończyn, chrząstek stawowych kości i o innych lokalizacjach); nowotwory skóry (np. czerniak złośliwy skóry, nieczerniakowy rak skóry, rak podstawnokomórkowy, rak płaskokomórkowy, międzybłoniak, mięsak Kaposi'ego); oraz nowotwory zlokalizowane w innych tkankach, w tym nerwach obwodowych i autonomicznym układzie nerwowym, nowotwory tkanki łącznej i miękkiej, przestrzeni zaotrzewnowej i otrzewnej, oka i przydatków, tarczycy, nadnerczy i innych gruczołów wydzielania wewnętrznego i struktur pokrewnych, wtórny i nieokreślony nowotwór złośliwy węzłów chłonnych, wtórny nowotwór złośliwy układów oddechowego i trawiennego i wtórny nowotwór złośliwy o innym umiejscowieniu.
Gdziekolwiek wcześniej lub później w tym dokumencie wymieniono guz, nowotwór, chorobę nowotworową lub raka dotyczy to alternatywnie lub dodatkowo przerzutów w obrębie pierwotnego narządu lub tkanki i/lub w dowolnym innym miejscu, bez względu na umiejscowienie nowotworu i/lub przerzutu.
Do chorób związanych z zaburzoną angiogenezą zaliczają się bez żadnych ograniczeń, np. choroby nowotworowe, np. guzy lite. Angiogeneza jest uważana za wstępny warunek rozwoju tych guzów, które rosną powyżej pewnej średnicy, np. około 1-2 mm.
Niniejszy wynalazek ujawnia szereg kolejnych szczegółowych lub alternatywnych zastosowań w postaci:
Związku o ogólnym wzorze I do zastosowania w którymkolwiek ze sposobów określonych w powyższych punktach od 1.1 do 1.5.
Związku o ogólnym wzorze I, użytego do przygotowania kompozycji farmaceutycznej do zastosowania w którymkolwiek ze sposobów określonych w powyższych punktach od 1.1 do 1.5.
PL231 418 Β1
Kompozycji farmaceutycznej do zastosowania w którymkolwiek ze sposobów określonych w powyższych punktach od 1.1 do 1.5, zawierającej związek o ogólnym wzorze I łącznie z jednym lub większą liczbą dopuszczalnych farmaceutycznie jego rozcieńczalników lub nośników.
Pojęcie „nowotwór tkanki limfatycznej” oznacza np. nowotwory krwi i układu limfatycznego (np. choroba Hodgkina, chłoniak nieziarniczy, chłoniak Burkitta, chłoniaki związane z AIDS, złośliwe choroby immunoproliferacyjne, szpiczak mnogi i złośliwe nowotwory komórek osocza, białaczka limfatyczna, białaczka szpikowa, ostra lub przewlekła białaczka limfocytowa, białaczka monocytowa, inne białaczki określonego rodzaju, białaczka z komórek nieokreślonego rodzaju, inne i nieokreślone nowotwory złośliwe tkanki limfatycznej, krwiotwórczej i tkanek pokrewnych, np. rozlany chłoniak z dużych komórek, chłoniak z komórek T lub skórny chłoniak z komórek T).
Pojęcie „substancja chemioterapeutyczna” oznacza w szczególności jakąkolwiek substancję chemioterapeutyczną inną niż rapamycyna lub jej pochodna.
W każdym przypadku, gdy zamieszczone są cytowania zgłoszeń patentowych lub publikacji naukowych, do niniejszej aplikacji zostaje włączona materia przedmiotowa dotycząca odnośnych związków. Podobnie włączone są ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, odpowiednie racematy, diastereoizomery, enancjomery, tautomery jak również odpowiednie modyfikacje struktury krystalograficznej powyżej ujawnionych związków tam gdzie są one obecne, np. solwaty, hydraty i odmiany polimorficzne ujawnione tamże.
Użyteczność 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny w terapii guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej, można wykazać za pomocą testów na zwierzętach, jak również w badaniach klinicznych, np. sposobami opisanymi w dalszej części.
A. In vitro
A.1. Aktywność przeciwproliferacyjna w połączeniu z innymi substancjami czynnymi.
Unię komórkową, np. oporną na 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę linię A549 (IC50 w dolnym zakresie nM) względem porównawczych linii KB-31 i HCT116 opornych na 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę (IC50 w zakresie nM) wprowadza się na płytki 96-studzienkowe (1500 komórek/studzienkę w środowisku o objętości 100 pl) i inkubuje w czasie 24 h. Następnie w oddzielnych probówkach przygotowuje się (zaczynając od 8 x IC50 dla każdego związku) serię dwukrotnych rozcieńczeń każdego związku (związku o ogólnym wzorze I lub znanej substancji chemioterapeutycznej) albo samego, albo kombinacji par, po czym rozcieńczenia dodaje się do studzienek. Następnie ponownie inkubuje się komórki przez 3 dni. W 4 dniu wykonuje się barwienie błękitem metylenowym i określa ilość związanego barwnika (proporcjonalną do liczby wiążących barwnik żywych komórek). Następnie oblicza się wartości IC50, wykorzystując program Calcusyn, który pozwala uzyskać miarę interakcji, mianowicie tzw. niewykluczający indeks kombinacji (Cl), przy czym dla Cl ~ 1 = interakcja niemal addytywna; 0,85-0,9 = słaby efekt synergiczny; < 0,85 = efekt synergiczny. W tym oznaczeniu związki o ogólnym wzorze I, w połączeniu z inną substancją chemioterapeutyczną, wykazują interesującą aktywność przeciwproliferacyjną. Przykładowo, w wyniku kombinacji 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny z cisplatyną, paklitakselem, gemcytabiną i doksorubicyną otrzymuje się następujące wartości Cl, ukazujące efekty synergiczne.
CI
Linia komórkowa Csplatyna Paklitaksel Gemcytabiną Doksorubicyną
KB-31 0,74 0,9 0,79 0,7
A549 0,47 0,74 0,76 0,64
HCT116 0,47 0,3 0,9 0,52
Dodatkowo, 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna zastosowana w tym oznaczeniu w kombinacji z gemcytabiną, potęguje utratę zdolności do przeżycia i śmierć komórek A549.
PL 231 418 B1
A. 2. Aktywność w hamowaniu angiogenezy.
Wykonane in vitro oznaczenie aktywności antyproliferacyjnej rapamycyny lub jej pochodnej np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny względem komórek śródbłonka z żyły pępowinowej (HUVEC) wykazuje wartości IC50 120 ± 22 pM, 841 ± 396 i > 10000 10 pM odpowiednio dla proliferacji stymulowanej VEGF, bFGF i FBS. Co więcej, w tym samym zakresie stężeń nie zaobserwowano żadnego istotnego wpływu 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny na proliferację normalnych ludzkich fibroplastów skórnych (NHDF) stymulowaną bFGF. Wyniki te wskazują na to, że 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna hamuje proliferację komórek HUVEC, szczególnie silnie przeciwdziałając proliferacji indukowanej przez VEGF, który jest kluczowym czynnikiem stymulującym angiogenezę.
B. In vivo
W przedstawionych poniżej oznaczeniach aktywność przeciwnowotworową wyrażono w T/C% (średni wzrost objętości guza u zwierząt leczonych podzielony przez średni wzrost objętości u zwierząt kontrolnych przemnożony przez 100) i w % regresji (objętość guza minus początkowa objętość guza podzielone przez początkową objętość guza i przemnożone przez 100).
B.1. Aktywność względem przeszczepów heterogenicznych ludzkiego guza płuc A549.
Fragmenty guzów A549 (ok. 25 mg; uzyskane z linii komórkowej CCL 185, ATCC, Rockville MD, USA) zostały wszczepione podskórnie do lewego boku nagiej myszy BALB/c. Leczenie rozpoczęto w 7 lub 12 dniu po wszczepieniu guza. Testowaną 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę podawano per os raz dziennie począwszy od dnia 7/12 odpowiednio do dnia 38/55. W oznaczeniu tym związki o ogólnym wzorze I, podawane w dawkach dziennych w zakresie od 0,1 mg/kg do 2,5 mg/kg, wykazują zależny od dawki efekt hamowania wzrostu guza; np. w jednym, reprezentatywnym eksperymencie podawanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny w dawce 2,5 mg/kg skutkuje trwałą regresją (41 %); w dawce 0,5 mg/kg skutkuje przejściową regresją (38% w 17 dniu) i końcową wartością T/C równą 16%, a w dawce 0,1 mg/kg opóźnia rozwój guza, w wyniku czego uzyskuje się końcową wartość T/C równą 43% (T/C dla zwierząt kontrolnych wynosi 100%).
B.2. Przykład porównawczy: Aktywność względem przeszczepów heterogenicznych ludzkiego guza naskórka KB-31.
Fragmenty guzów KB-31 (ok. 25 mg; uzyskane z linii komórkowych otrzymanych z Roswell Park Memorial Institute Bufallo, NY, USA) zostały wszczepione podskórnie do lewego boku nagiej myszy BALB/c. Leczenie rozpoczęto w 7 lub 10 dniu po wszczepieniu guza. Testowany związek podawano per os raz dziennie począwszy od dnia 7/10 odpowiednio do dnia 25/35. Aktywność przeciwnowotworowa została wyrażona w postaci T/C%, jak wskazano powyżej. W oznaczeniu tym 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna, podawana w dawkach dziennych w zakresie od 0,5 mg/kg do 2,5 mg/kg, hamuje wzrost guza; np. w jednym, reprezentatywnym eksperymencie podawanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny w dawce 2,5 mg/kg/dzień pozwala uzyskać końcową wartość T/C równą 25% (T/C dla zwierząt kontrolnych wynosi 100%).
B.3. Przykład porównawczy: Aktywność względem przeszczepów guza trzustki CA20948 u szczurów.
Nowotwory u samców szczurów Lewis zostały zapoczątkowane poprzez podskórne wstrzyknięcie do lewego boku zawiesiny komórek nowotworowych CA20948 pochodzącej od szczurów dawców. Leczenie zostało zapoczątkowane 4 dnia po wszczepieniu. Testowany związek podawano per os raz dziennie (6 dni w tygodniu) od dnia 4 do dnia 9-15 po wszczepieniu. Aktywność przeciwnowotworowa została wyrażona w postaci T/C%, jak wskazano powyżej. W oznaczeniu tym 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyna, podawana w dawkach dziennych w zakresie od 0,5 mg/kg do 2,5 mg/kg, hamuje wzrost guza; np. w reprezentatywnym eksperymencie.
Podawanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny per os w dziennej dawce 2,5 mg/kg pozwala uzyskać końcową wartość T/C równą 23%. W tym samym eksperymencie, podawanie 40-O-(2-hydroksyety!o)-rapamycyny z przerwami w ilości 5 mg/kg dwa razy w tygodniu pozwala uzyskać końcową wartość T/C równą 32%. W tych oznaczeniach 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna istotnie i konsekwentnie zmniejsza szybkość wzrostu przeszczepu guza trzustki CA20948, w porównaniu z kontrolną grupą otrzymującą nośnik leku (T/C dla zwierząt kontrolnych wynosi 100%).
Związki o ogólnym wzorze I, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna, zostały zgodnie z opisaną powyżej procedurą przetestowane na innych modelach nowotworów. Na przykład, dzienna dawka
2,5 mg/kg lub 5 mg/kg 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny daje końcowe wartości T/C odpowiednio 18% i 9% przy podawaniu w przypadku modelu ludzkiego guza płuc NCI H-596 i modelu ludzkiego czerniaka MEXF 989; 5 mg/kg pozwala uzyskać końcową wartość T/C wynoszącą 20% (pierwszy z guzów)
PL 231 418 B1 i 36% (przerzuty do szyjnych węzłów chłonnych) przy podawaniu w przypadku modelu czerniaka ortotopowego u myszy B16/BL6.
Myszom z wszczepionymi ludzkimi guzami płuc NCI H-596 podawano przez 21 dni 40-O-(2-hydroksyetyto)-rapamycynę, w dawce 2,5 mg/kg per os raz dziennie. Aktywność przeciwnowotworowa została wyrażona poprzez T/C% lub % regresji jak wskazano powyżej. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna wywołuje efekt przeciwnowotworowy, T/C 26%.
B.6. Aktywność w hamowaniu angiogenezy.
Komórki B16/BL6 (5x104) wstrzyknięto do skóry ucha myszy C57BL/6. Siedem dni później rozpoczęto leczenie rapamycyną lub jej pochodną, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyną lub nośnikiem leku. Po dwóch tygodniach codziennej terapii pobrano pierwotny nowotwór i szyjne węzły chłonne w celu pomiaru gęstości sieci naczyń. Śródbłonek drożnych naczyń przebiegających w obrębie guzów nowotworowych został uwidoczniony za pomocą barwnika do wybarwiania jąder komórkowych (Hoechst 33342, 20 mg/kg), wstrzykniętego dożylnie krótko przed zabiciem myszy. Guzy i przerzuty zostały nagle zmrożone a przekroje zbadane pod mikroskopem świetlnym wyposażonym w źródło epifluorescencji. Do określenia liczby i rozmiaru naczyń na całym przekroju guza użyto komórek śródbłonka znakowanych fluorescencyjnie H33342. Naczynia zostały przyporządkowane do grup obejmujących zakresy o szerokości 10 pm. Rozkład rozmiarów naczyń oszacowano za pomocą analizy histogramu częstości. Rapamycyna lub jej pochodna w dawce 5 mg/kg per os zmniejsza gęstość sieci naczyń zarówno w pierwotnym guzie (np. dla 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny T/C wynosi 50%) jak i w przerzutach (np. dla 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny T/C wynosi 40%) w porównaniu z grupą kontrolną. Rapamycyna lub jej pochodna, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna, również wpływa również na rozkład rozmiarów naczyń w ogniskach przerzutowych.
B. 7. Kombinacja z substancją hamującą angiogenezę.
Komórki B16/BL6 (5x104) wstrzyknięto do skóry ucha myszy C57BL/6. Siedem dni później rozpoczęto leczenie rapamycyną lub jej pochodną, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyną, inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora VEGF, np. 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftaloazyną lub jej solą, np. bursztynianiem albo ich kombinacją i monitorowano wpływ terapii odpowiednio na wzrost i wagę pierwotnego guza oraz przerzutów do szyjnych węzłów chłonnych. Codziennie podawanie jedynie czynnika hamującego angiogenezę (100 mg/kg per os) albo jedynie rapamycyny lub jej pochodnej, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny (1 mg/kg per os) zmniejsza rozmiar pierwotnego guza (końcowa wartość T/C odpowiednio 65% i 74%), podczas gdy kombinacja tych dwu czynników działa synergicznie (T/C 12%). Leczenie rapamycyną lub jej pochodną, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyną lub czynnikiem hamującym angiogenezę z osobna zmniejsza masy szyjnych węzłów chłonnych (powiązane z występowaniem lokalnych ognisk przerzutowych) (wartości T/C odpowiednio: 75% i 34%), a ich kombinacja jeszcze bardziej zmniejsza masy węzłów chłonnych (T/C 13%). Leczenie wpływa w istotnym stopniu pozytywnie na masę ciała w porównaniu z grupą kontrolną. Analiza możliwej interakcji dla guzów pierwotnych wykazuje synergię 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny i czynnika hamującego angiogenezę ponieważ czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna = 0,66;
40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna /grupa kontrolna = 0,77;
40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna i czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna = 0,135. Skoro 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna i czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna < 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna/grupa kontrolna x czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna (0,51), więc oznacza to synergię. Analiza wykonana dla ognisk przerzutowych również wykazuje synergię 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny i czynnika hamującego angiogenezę, ponieważ czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna = 0,337;
40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna/grupa kontrolna = 0,75;
40-O-2-hydroksyetylo)-rapamycyna i czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna = 0,122. Skoro 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna i czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna < 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna/grupa kontrolna x czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna (0,252), więc również oznacza to synergię (Clark, Breast Cancer Research Treatment 1997; 46:255).
C. Testy kliniczne
C.1. Badanie korzyści klinicznych związku o ogólnym wzorze I, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny, stosowanego w monoterapii guzów litych.
Cel badania: Określenie optymalnej dawki wymienionego związku, podawanego doustnie raz w tygodniu metodą zwiększanej dawki i jego skuteczności względem guzów litych przy optymalnym dawkowaniu.
PL 231 418 B1
Badanie podzielono na 2 części:
Część 1:
Cel główny: Określenie optymalnej dawki związku o ogólnym wzorze I, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny, podawanego per os raz w tygodniu, przy założeniu, że powinna to być minimalna dawka skutkująca przedłużonym hamowaniem mTOR (ang. the mammalian Target Of Rapamycin) i poziomem wymienionego związku we krwi, który powinien być przynajmniej równoważny temu, przy jakim osiągnięto efekt przeciwnowotworowy na poziomie badań przedklinicznych in vivo.
Cel dodatkowy: Ocena bezpieczeństwa wymienionego związku podawanego jako jedyny pacjentom chorym na raka oraz ocena zmian aktywności metabolicznej nowotworu.
Konstrukcja badania: Kolejne grupy składające się z 4 pacjentów z zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi, nie poddającymi się lub opornymi na standardową terapię, które otrzymują związek o ogólnym wzorze I, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę, co 7 dni w różnych dawkach (grupa pierwsza - 5 mg; grupa 2-10 mg; grupa 3-20 mg) przez 4 tygodnie. W 4. tygodniu ustalenie profilu farmakokinetycznego i profilu hamowania mTOR odzwierciedlonego przez hamowanie kinazy p70s6 w limfocytach obwodowych. Wykonanie obrazu porównawczego za pomocą tomografii pozytronowo-emisyjnej (FDG-PET) z 18-fluorodeoksyglukozą (FDG) (przed 1-szą dawką, po 3-ciej dawce), aby zbadać zmianę w metabolizmie guza.
Główne kryteria doboru pacjentów: Dorośli z guzami litymi w zaawansowanej fazie (III-V), opornymi lub nie poddającymi się standardowej terapii. Przynajmniej jedna zmiana nowotworowa powinna być mierzalna (> 20 mm w jednym kierunku).
Główne zmienne szukane: Bezpieczeństwo (efekty niepożądane), standardowa biochemia surowicy krwi i hematologia, poziom testowanych związków we krwi, aktywność kinazy limfocytowej p70-s6, zmiany w poborze glukozy przez nowotwór określane z zastosowaniem FDG-PET.
Część 2:
Cel główny: Zbadanie skuteczności związku o ogólnym wzorze I, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi przy podawaniu raz w tygodniu w dawce optymalnej, określonej w Części 1 na podstawie odpowiedzi nowotworu.
Cel dodatkowy: Ocena bezpieczeństwa wymienionego związku stosowanego w takiej dawce.
Konstrukcja badania: 20 pacjentów z postępującymi guzami litymi w zaawansowanym stadium, nie poddającymi się lub opornymi na standardową terapię, którzy przyjmują wymieniony związek w dawkach zalecanych na podstawie wyniku Części 1. Ogólny stan kliniczny pacjentów określa się raz w tygodniu na podstawie badania przedmiotowego i laboratoryjnego. Co 2 miesiące szacuje się na podstawie badania radiologicznego zmiany w nasileniu nowotworu. Leczenie prowadzi się początkowo przez 2 miesiące. Następnie kontynuuje się terapię, do czasu, dopóki choroba nie czyni postępów a lek jest tolerowany w satysfakcjonującym stopniu.
Główne zmienne szukane: Bezpieczeństwo (efekty niepożądane), standardowa biochemia surowicy krwi i hematologia, wymiary guza na podstawie skanu z tomografii komputerowej (CT) i obrazu rezonansu magnetycznego (MRI).
Dawki dzienne, wymagane w praktycznym wykorzystaniu niniejszego wynalazku, stosując jedynie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę, będą zmieniać się zależnie od np. zastosowanego związku, gospodarza, sposobu podawania i nasilenia leczonego przypadku chorobowego. Dzienne dawki korzystnie mieszczą się w przybliżonym zakresie od 0,1 do 25 mg w pojedynczej dawce lub dawkach podzielonych. Właściwy sposób dawkowania pacjentowi to podawanie np. od 0,1 do 25 mg per os. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę można podawać dowolną drogą konwencjonalną, w szczególności dojelitowo, np. doustnie, np. w postaci tabletek, kapsułek, roztworów do picia, donosowo, do płuc (wziewnie) lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzyknięć. Odpowiednie postacie jednostkowe dawkowania do podawania doustnego zawierają od ok. 0,05 do 12,5 mg, zwykle 0,25 do 10 mg 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny, łącznie z jednym lub większą liczbą dopuszczalnych farmaceutycznie jego rozcieńczalników lub nośników.
Wynalazek można również stosować w połączeniu z interwencją chirurgiczną, łagodną przedłużoną hipertermią całego ciała i/lub radioterapią.
Odpowiednie do stosowania kompozycje farmaceutyczne zawierają np. od 0,1% do ok. 99,9%, korzystnie od ok. 1% do ok. 60%, składnika czynnego (składników czynnych). Preparaty farmaceutyczne przeznaczone do terapii skojarzonej do podawania dojelitowego lub pozajelitowego są to np. preparaty w postaciach jednostkowego dawkowania, takie jak tabletki z otoczką cukrową, tabletki, kapsułki lub czopki albo ampułki. Jeżeli nie wskazano inaczej, przygotowuje się je w sposób znany per se,
PL 231 418 B1 np. stosując tradycyjne proces y mieszania granulowania, pokrywania cukrem, rozpuszczania lub liofilizacji.
40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę można podawać dowolną drogą konwencjonalną, w szczególności dojelitowo, np. doustnie, np. w postaci tabletek, kapsułek, roztworów do picia lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzyknięć.
Rapamycyna i jej pochodne są dobrze tolerowane w dawkach wymaganych do 10 zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Np. wartość, poniżej której nie występuje działanie toksyczne (NTEL) dla 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny w 4-tygodniowym badaniu toksyczności wyniosła 0,5 mg/kg/dzień u szczurów i 1,5 mg/kg/dzień u małp.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej, jako jedyny składnik czynny.
  2. 2. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna do zastosowania w leczeniu określonym w zastrzeżeniu 1, przy czym guzem litym jest guz oskrzeli.
  3. 3. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna do zastosowania w leczeniu określonym w zastrzeżeniu 1 albo 2, przy czym 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna jest podawana doustnie w postaci dawki jednostkowe) zawierającej 0,25 mg do 10 mg 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników lub nośników.
  4. 4. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna do zastosowania w leczeniu określonym w zastrzeżeniu 3, przy czym postać dawki jednostkowej zawiera 10 mg 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny.
PL414996A 2001-02-19 2002-02-18 40-O-( 2-hydroksyetylo)- rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej PL231418B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104072.4 2001-02-19
GB0104072A GB0104072D0 (en) 2001-02-19 2001-02-19 Organic compounds
GB0124957.2 2001-10-17
GB0124957A GB0124957D0 (en) 2001-10-17 2001-10-17 Organic compounds
PCT/EP2002/001714 WO2002066019A2 (en) 2001-02-19 2002-02-18 Cancer treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL414996A1 PL414996A1 (pl) 2016-02-29
PL231418B1 true PL231418B1 (pl) 2019-02-28

Family

ID=26245731

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL414996A PL231418B1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-( 2-hydroksyetylo)- rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej
PL409579A PL409579A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Leczenie raka
PL415000A PL415000A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do wytwarzania leku do leczenia litych guzów ośrodkowego układu nerwowego
PL02363918A PL363918A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Leczenie raka
PL414997A PL414997A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do leczenia guzów litych nerki

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL409579A PL409579A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Leczenie raka
PL415000A PL415000A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do wytwarzania leku do leczenia litych guzów ośrodkowego układu nerwowego
PL02363918A PL363918A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Leczenie raka
PL414997A PL414997A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do leczenia guzów litych nerki

Country Status (27)

Country Link
US (10) US8410131B2 (pl)
EP (11) EP2269603B1 (pl)
JP (14) JP2004525899A (pl)
KR (3) KR20070102762A (pl)
CN (5) CN104274442A (pl)
AU (1) AU2002250968C1 (pl)
BR (1) BR0207378A (pl)
CA (3) CA2860306C (pl)
CY (11) CY1116616T1 (pl)
CZ (5) CZ307940B6 (pl)
DK (6) DK2762140T3 (pl)
ES (8) ES2629317T3 (pl)
HK (7) HK1146247A1 (pl)
HU (1) HUP0303271A3 (pl)
IL (13) IL157425A0 (pl)
LT (9) LT2762140T (pl)
LU (3) LU92880I2 (pl)
MX (3) MX368013B (pl)
NO (14) NO333105B1 (pl)
NZ (1) NZ527692A (pl)
PL (5) PL231418B1 (pl)
PT (7) PT3342411T (pl)
RU (8) RU2322981C2 (pl)
SI (6) SI2269604T1 (pl)
SK (5) SK288834B6 (pl)
TW (2) TW200626151A (pl)
WO (1) WO2002066019A2 (pl)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
EP2269603B1 (en) 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
SG153647A1 (en) * 2001-06-01 2009-07-29 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
KR20130016413A (ko) 2002-07-30 2013-02-14 아에테르나 젠타리스 게엠베하 항종양 약제와 조합하여 사용하기 위한 알킬포스포콜린의 약물 제품
US8383605B2 (en) * 2002-07-30 2013-02-26 Aeterna Zentaris Gmbh Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals
US7846141B2 (en) 2002-09-03 2010-12-07 Bluesky Medical Group Incorporated Reduced pressure treatment system
BR0314555A (pt) * 2002-10-11 2005-08-09 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de epotilona para o tratamento de mieloma múltiplo
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
CN1957092B (zh) 2004-02-23 2013-04-03 诺瓦提斯公司 P53野生型作为使用与细胞毒剂组合的mTOR抑制剂治疗的生物标志
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
KR20060130764A (ko) * 2004-03-23 2006-12-19 아스트라제네카 아베 병용 요법
US8637070B2 (en) 2005-02-09 2014-01-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Rapamycin formulations and methods of their use
EP1863906A4 (en) * 2005-03-07 2009-06-03 Robarts Res Inst USE OF MYXOMA VIRUS AND RAPAMYCIN COMBINATION FOR THERAPEUTIC TREATMENT
GB0504995D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Use of a compound
US20100061994A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Rose Mary Sheridan Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
GB0504994D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
EP2253320A1 (en) * 2005-07-20 2010-11-24 Novartis AG Combination of a pyrimidylaminobenzamide and a mTOR kinase inhibitor
EA015922B1 (ru) 2005-11-14 2011-12-30 Ариад Фармасьютикалз, Инк. ВВЕДЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛЬЮ
NO20220050A1 (no) * 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
GB0602123D0 (en) * 2006-02-02 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2637255C (en) 2006-02-02 2018-06-12 Novartis Ag 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for treating tuberous sclerosis disorders
EP2001438A2 (en) 2006-02-09 2008-12-17 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
ES2563288T3 (es) 2006-03-23 2016-03-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular
EP2591775A1 (en) * 2006-04-05 2013-05-15 Novartis AG Combinations comprising mtor inhibitors for treating cancer
EP2056808A4 (en) * 2006-08-28 2009-12-23 Univ California SMALL MOLECULAR AMPLIFIER OF HORMONTHERAPY FOR BREAST CANCER
US9820888B2 (en) 2006-09-26 2017-11-21 Smith & Nephew, Inc. Wound dressing
HUE039643T2 (hu) * 2007-03-07 2019-01-28 Abraxis Bioscience Llc Rapamicin rákellenes szert és albumint tartalmazó nanorészecske
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
CN101292980B (zh) * 2007-04-28 2010-11-10 上海交通大学医学院附属仁济医院 一种含有雷帕霉素的用于治疗大肠癌的药物组合物
WO2009022190A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Biocompatibles Uk Limited Delivery of drug combinations
WO2009058895A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac and an mtor inhibitor
US8298200B2 (en) 2009-06-01 2012-10-30 Tyco Healthcare Group Lp System for providing continual drainage in negative pressure wound therapy
WO2009126965A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 The Regents Of The University Of Colorado Compositions, methods and uses for modulations of brca1
WO2010017198A2 (en) * 2008-08-04 2010-02-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Fgfr extracellular domain acidic region muteins
GB0902368D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Smith & Nephew Wound packing
GB0922332D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Isis Innovation Method of treatment and screening method
US8791315B2 (en) 2010-02-26 2014-07-29 Smith & Nephew, Inc. Systems and methods for using negative pressure wound therapy to manage open abdominal wounds
CA2794513A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Aeterna Zentaris Gmbh Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer
BR112013004012B1 (pt) 2010-08-20 2021-03-23 Novartis Ag Anticorpo monoclonal isolado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao receptor her3, seu uso e composição farmacêutica
EP3590538A1 (en) * 2011-12-05 2020-01-08 Novartis AG Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3)
HUE047600T2 (hu) 2012-05-23 2020-04-28 Smith & Nephew Berendezések negatív nyomású sebgyógyításhoz
MX2015001520A (es) 2012-08-01 2015-08-20 Smith & Nephew Apósito para heridas.
ES2625709T3 (es) 2012-08-01 2017-07-20 Smith & Nephew Plc. Apósito de herida
WO2014140606A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Smith & Nephew Plc Wound dressing and method of treatment
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
WO2016066608A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging
CA2985123C (en) * 2015-08-17 2021-04-13 Antonio Gualberto Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
AU2017232348A1 (en) * 2016-03-15 2018-09-06 Tyme, Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
US20200081010A1 (en) 2016-12-02 2020-03-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11034667B2 (en) 2017-01-09 2021-06-15 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2019002085A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Smith & Nephew Plc NEGATIVE PRESSURE WOUND TREATMENT APPARATUS
UY37900A (es) 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
WO2019089556A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Steve Gorlin Combinations of chemotherapeutic agents and antimicrobial particles and uses thereof
CN112004537A (zh) 2018-01-09 2020-11-27 穿梭药业公司 用于治疗人疾病的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂
IL300091A (en) 2018-05-01 2023-03-01 Revolution Medicines Inc C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
EP3788050B1 (en) 2018-05-01 2024-08-28 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
CN108825638A (zh) * 2018-08-01 2018-11-16 安徽送变电工程有限公司 一种应用于螺纹工件的防盗装置
GB201905780D0 (en) 2019-04-25 2019-06-05 La Thangue Nicholas Cancer therapy
CA3140042A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Tyme, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US10905698B1 (en) 2020-05-14 2021-02-02 Tyme, Inc. Methods of treating SARS-COV-2 infections
EP4417205A1 (en) 2021-10-14 2024-08-21 Pharos Ibio Co., Ltd Composition for combination therapy, comprising 2,3,5-substituted thiophene compound

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US876165A (en) 1904-05-11 1908-01-07 George K Woodworth Wireless telegraph transmitting system.
GB104072A (en) 1916-04-14 1917-02-22 William Henry Nosworthy Apparatus for Lighting Fires or Heating or other purposes.
GB124957A (en) 1918-06-04 1919-04-10 Frederick William Miller Improvement in Glass Moulding.
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
US5206018A (en) 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
US4885171A (en) 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
IL86632A0 (en) 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP3140228B2 (ja) * 1992-02-17 2001-03-05 ファイザー製薬株式会社 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (pl) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
WO1994009019A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 Unichema Chemie B.V. Process for the preparation of alkylglycosides
DE69233803D1 (de) 1992-10-28 2011-03-31 Genentech Inc Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
DE4301781C2 (de) 1993-01-23 1995-07-20 Lohmann Therapie Syst Lts Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
WO1995014023A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
GB9325400D0 (en) 1993-12-11 1994-02-16 Sarll David P G Temperature recorder
JP3745772B2 (ja) 1993-12-17 2006-02-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 免疫抑制剤として有用なラパマイシン誘導体
WO1995028156A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
GB9417873D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
IL115742A (en) 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
DK0833828T3 (da) * 1995-06-09 2003-03-17 Novartis Ag Rapamycinderivater
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5567831A (en) * 1995-08-16 1996-10-22 Duguesne University Of The Holy Ghost Non-steroidal sulfatase inhibitor compounds and their method of use
DE19544507B4 (de) * 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
JP3784418B2 (ja) * 1996-06-11 2006-06-14 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ソマトスタチン類似体およびラパマイシンの配合
JP2000512990A (ja) 1996-06-24 2000-10-03 ファイザー・インク 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体
JP2001500126A (ja) 1996-09-09 2001-01-09 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション アルキル化ラパマイシン誘導体
US5922730A (en) 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
GB9619631D0 (en) 1996-09-20 1996-11-06 British Biotech Pharm Combination therapy
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6152347A (en) 1998-01-30 2000-11-28 Acco Brands, Inc. Vertical Stapler
RU2214244C9 (ru) 1998-03-26 2020-07-29 Астеллас Фарма Инк. Препараты с замедленным высвобождением
US8029561B1 (en) * 2000-05-12 2011-10-04 Cordis Corporation Drug combination useful for prevention of restenosis
NZ507345A (en) * 1998-04-27 2002-12-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Medicinal compositions
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
EP2016953A3 (en) 1998-12-22 2009-04-15 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
PT1165085E (pt) 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers
GB9911582D0 (en) 1999-05-18 1999-07-21 Pharmacia & Upjohn Spa Combined method of treatment comprising an aromatase inhibitor and a further biologically active compound
EP1074265A1 (en) 1999-08-03 2001-02-07 Erasmus Universiteit Rotterdam Use of AMH and/or AMH agonists and/or AMH antagonists for long-term control of female fertility
AU6643200A (en) 1999-08-18 2001-03-13 American Home Products Corporation Water soluble sdz-rad esters
WO2001045740A2 (en) 1999-12-22 2001-06-28 The Government Of The United States, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treatment of breast cancer
WO2001049338A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Li Wei Pin Controlled delivery of therapeutic agents by insertable medical devices
EP2298299A3 (en) * 2000-01-14 2012-02-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders
US6641811B1 (en) * 2000-02-10 2003-11-04 Cornell Research Foundation, Inc. Use of angiotensin II inhibitors to prevent malignancies associated with immunosuppression
GB0005257D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Pharmacia & Upjohn Spa Breast cancer hormonal therapy
US6761895B2 (en) 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20020013335A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
GB0017635D0 (en) 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
PT1318837E (pt) 2000-08-11 2004-12-31 Wyeth Corp Metodo de tratamenton de carcinoma positivo a receptor de estrogenio
AU2001287157A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-26 Virginia Commonwealth University Promotion of adoptosis in cancer cells by co-administration of cyclin dependent kinase inhibitors and cellular differentiation agents
WO2002028387A1 (en) 2000-10-03 2002-04-11 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
EP1330273B1 (en) 2000-10-31 2007-07-25 Cook Incorporated Coated implantable medical device
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
DE60130032D1 (de) * 2000-12-22 2007-09-27 Avantec Vascular Corp Vorrichtung zur Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
EP2269603B1 (en) 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
IL157898A0 (en) * 2001-04-06 2004-03-28 Wyeth Corp Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil
SG153647A1 (en) * 2001-06-01 2009-07-29 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
US7488313B2 (en) 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
JP2003330447A (ja) 2002-05-15 2003-11-19 Mitsubishi Electric Corp 画像処理装置
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
WO2013004236A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Coloplast A/S A catheter with a balloon
EP2606816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-26 Koninklijke Philips Electronics N.V. A method and system for providing an indication as to the amount of milk remaining in a breast during lactation

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018168188A (ja) 2018-11-01
US20130296359A1 (en) 2013-11-07
CZ2019248A3 (cs) 2004-01-14
JP5879391B2 (ja) 2016-03-08
LUC00122I1 (pl) 2019-06-06
CZ303611B6 (cs) 2013-01-09
KR100695846B9 (ko) 2021-09-30
CY1119029T1 (el) 2018-01-10
EP2764865A2 (en) 2014-08-13
CN104116738A (zh) 2014-10-29
US20130287769A1 (en) 2013-10-31
JP2018100281A (ja) 2018-06-28
KR100695846B1 (ko) 2007-03-19
JP6349474B2 (ja) 2018-06-27
JP2016222705A (ja) 2016-12-28
CY2015044I1 (el) 2017-03-15
EP2269604A1 (en) 2011-01-05
RU2322981C2 (ru) 2008-04-27
IL259724B (en) 2021-12-01
WO2002066019A3 (en) 2002-10-24
IL157425A0 (en) 2004-03-28
NO336581B1 (no) 2015-09-28
IL157425A (en) 2013-10-31
IL229160A0 (en) 2013-12-31
DK3342411T3 (da) 2019-09-02
ES2921798T3 (es) 2022-08-31
EP1363627A2 (en) 2003-11-26
CY1121983T1 (el) 2020-05-29
CA2994779A1 (en) 2002-08-29
SI2762140T1 (sl) 2017-07-31
HK1250019A1 (zh) 2018-11-23
PL415000A1 (pl) 2016-02-29
EP3345602B1 (en) 2022-04-06
IL229157A0 (en) 2013-12-31
JP5775022B2 (ja) 2015-09-09
CZ2018211A3 (pl) 2004-01-14
WO2002066019A2 (en) 2002-08-29
CY1118316T1 (el) 2017-04-05
JP6333766B2 (ja) 2018-05-30
LT3342411T (lt) 2019-09-25
EP2269603B1 (en) 2015-05-20
LU93320I2 (fr) 2017-01-30
SK288630B6 (sk) 2019-01-08
HUP0303271A2 (hu) 2004-01-28
EP2764865A3 (en) 2014-10-01
NO20190290A1 (no) 2003-10-17
US20130059877A1 (en) 2013-03-07
PT3345602T (pt) 2022-07-04
JP2018100282A (ja) 2018-06-28
CZ307940B6 (cs) 2019-09-04
CA2860306A1 (en) 2002-08-29
ES2728739T3 (es) 2019-10-28
PT3342411T (pt) 2019-09-19
US8436010B2 (en) 2013-05-07
US8877771B2 (en) 2014-11-04
IL229158A (en) 2017-03-30
MXPA03007418A (es) 2003-11-18
JP2004525899A (ja) 2004-08-26
RU2018127821A (ru) 2020-01-30
RU2018121314A3 (pl) 2021-10-06
CA2994779C (en) 2020-08-25
US20120214774A1 (en) 2012-08-23
NZ527692A (en) 2005-05-27
KR20050095906A (ko) 2005-10-04
NO20161348A1 (no) 2016-08-24
TW200626151A (en) 2006-08-01
IL220095A0 (en) 2012-07-31
EP2269604B1 (en) 2016-07-27
IL229156A0 (en) 2013-12-31
JP6383814B2 (ja) 2018-08-29
HK1198946A1 (en) 2015-06-19
KR20040007451A (ko) 2004-01-24
HUP0303271A3 (en) 2010-09-28
US20040147541A1 (en) 2004-07-29
CY2020005I1 (el) 2020-05-29
LT3143995T (lt) 2019-01-25
EP2783686A1 (en) 2014-10-01
JP2014193901A (ja) 2014-10-09
US8410131B2 (en) 2013-04-02
NO20150413L (no) 2003-10-17
RU2003127391A (ru) 2005-03-27
IL229160B (en) 2018-08-30
JP2015145411A (ja) 2015-08-13
US20160303092A1 (en) 2016-10-20
CY1121715T1 (el) 2020-05-29
ES2640787T3 (es) 2017-11-06
IL251270A0 (en) 2017-06-29
US20130253000A1 (en) 2013-09-26
NO20170803A1 (no) 2003-10-17
CN1296043C (zh) 2007-01-24
NO339240B1 (no) 2016-11-21
RU2325906C2 (ru) 2008-06-10
IL229159A0 (en) 2013-12-31
NO2015010I1 (no) 2015-03-30
ES2600304T3 (es) 2017-02-08
CZ200591A3 (cs) 2019-01-23
SK902019A3 (pl) 2004-03-02
CY2019030I1 (el) 2020-05-29
CN104083365A (zh) 2014-10-08
US20130244951A1 (en) 2013-09-19
DK3143995T3 (en) 2019-01-28
EP2783686A8 (en) 2015-03-04
SI3351246T1 (sl) 2019-08-30
DK2269604T3 (en) 2016-11-14
HK1146247A1 (en) 2011-05-27
US8778962B2 (en) 2014-07-15
CA2438504A1 (en) 2002-08-29
CA2438504C (en) 2016-02-16
JP5873128B2 (ja) 2016-03-01
RU2005105664A (ru) 2006-08-10
SK288834B6 (sk) 2021-03-10
EP2762140A1 (en) 2014-08-06
DK3351246T3 (da) 2019-06-03
NO20120451L (no) 2003-10-17
LTC2269604I2 (lt) 2020-01-27
IL220095A (en) 2017-05-29
EP3351246A1 (en) 2018-07-25
EP3351246B1 (en) 2019-05-22
RU2445093C2 (ru) 2012-03-20
IL250676A0 (en) 2017-03-30
MX368013B (es) 2019-09-13
AU2002250968B2 (en) 2006-01-12
CY2016047I1 (el) 2017-04-05
CY2016047I2 (el) 2017-04-05
IL202155A0 (en) 2010-06-16
NO340553B1 (no) 2017-05-08
NO333105B1 (no) 2013-03-04
JP2017081979A (ja) 2017-05-18
ES2705016T3 (es) 2019-03-21
NO20131544L (no) 2003-10-17
NO20150895L (no) 2003-10-17
LU92880I2 (fr) 2016-11-17
CY1121314T1 (el) 2020-05-29
PL414997A1 (pl) 2016-02-29
CY2019043I1 (el) 2020-05-29
EP3143995A1 (en) 2017-03-22
JP2018100283A (ja) 2018-06-28
SK288524B6 (sk) 2018-01-04
EP2269603A1 (en) 2011-01-05
RU2659725C2 (ru) 2018-07-03
US20120283285A1 (en) 2012-11-08
EP3351246B8 (en) 2019-09-18
LTPA2019511I1 (lt) 2019-06-25
PL409579A1 (pl) 2015-03-02
US20140105895A1 (en) 2014-04-17
SI2269604T1 (sl) 2016-11-30
EP3342411A1 (en) 2018-07-04
IL220096A0 (en) 2012-07-31
HK1250336B (zh) 2020-02-07
EP2783686B1 (en) 2017-06-21
EP3406249A1 (en) 2018-11-28
NO20131546L (no) 2003-10-17
CY2019030I2 (el) 2020-05-29
DK2762140T3 (en) 2017-07-10
LTPA2016035I1 (lt) 2016-12-27
EP2762140B1 (en) 2017-03-22
LUC00122I2 (pl) 2019-12-24
IL220096A (en) 2015-10-29
LT3351246T (lt) 2019-07-10
CZ2010473A3 (pl) 2004-01-14
SI3143995T1 (sl) 2019-02-28
CZ309247B6 (cs) 2022-06-22
CA2860306C (en) 2018-04-17
NO336110B1 (no) 2015-05-18
BR0207378A (pt) 2004-06-15
JP6349476B2 (ja) 2018-06-27
CN104274442A (zh) 2015-01-14
EP3345602A1 (en) 2018-07-11
RU2011138835A (ru) 2013-03-27
PT3351246T (pt) 2019-06-07
ES2744377T3 (es) 2020-02-24
SK288545B6 (sk) 2018-03-05
LTPA2020503I1 (lt) 2020-03-10
JP2007284454A (ja) 2007-11-01
SK288546B6 (sk) 2018-03-05
NO20130045L (no) 2003-10-17
IL229158A0 (en) 2013-12-31
IL250676B (en) 2018-06-28
IL259724A (en) 2018-08-30
CY1116616T1 (el) 2017-03-15
CY2015044I2 (el) 2017-03-15
EP3143995B1 (en) 2018-12-05
CZ309178B6 (cs) 2022-04-20
PL414996A1 (pl) 2016-02-29
NO334646B1 (no) 2014-05-05
PT3143995T (pt) 2019-01-17
AU2002250968C1 (en) 2018-01-04
LT2762140T (lt) 2017-06-26
IL251270B (en) 2018-06-28
HK1250018B (zh) 2020-04-17
HK1197723A1 (zh) 2015-02-13
TWI334350B (en) 2010-12-11
DK2269603T3 (en) 2015-08-24
NO20033651L (no) 2003-10-17
PL363918A1 (pl) 2004-11-29
SI3342411T1 (sl) 2019-10-30
JP6904640B2 (ja) 2021-07-21
NO340924B1 (no) 2017-07-17
SI2269603T1 (sl) 2015-08-31
PT2269603E (pt) 2015-09-09
JP2020143134A (ja) 2020-09-10
NO343599B1 (no) 2019-04-08
JP2014208657A (ja) 2014-11-06
LT2269604T (lt) 2016-11-10
CN1551767A (zh) 2004-12-01
NO20150831A1 (no) 2015-06-24
EP3342411B1 (en) 2019-08-21
SK10382003A3 (sk) 2004-03-02
CN1679559A (zh) 2005-10-12
NO20033651D0 (no) 2003-08-18
ES2629317T3 (es) 2017-08-08
IL229156A (en) 2017-02-28
NO20131545L (no) 2003-10-17
JP6349475B2 (ja) 2018-06-27
CZ20032209A3 (cs) 2004-01-14
JP6310970B2 (ja) 2018-04-11
MX2019010879A (es) 2019-12-16
RU2013119705A (ru) 2014-11-10
PT2762140T (pt) 2017-07-04
LTPA2019521I1 (lt) 2019-12-10
RU2665138C2 (ru) 2018-08-28
PT2269604T (pt) 2016-11-04
NO336208B1 (no) 2015-06-15
JP2014177469A (ja) 2014-09-25
NO335134B1 (no) 2014-09-22
RU2013143306A (ru) 2015-03-27
RU2006140514A (ru) 2008-05-27
JP2012184238A (ja) 2012-09-27
NO20131547L (no) 2003-10-17
ES2543383T3 (es) 2015-08-18
IL202155A (en) 2013-04-30
CZ307637B6 (cs) 2019-01-23
NO336428B1 (no) 2015-08-17
HK1146245A1 (zh) 2011-05-27
KR20070102762A (ko) 2007-10-19
RU2018121314A (ru) 2019-12-10
RU2483727C1 (ru) 2013-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL231418B1 (pl) 40-O-( 2-hydroksyetylo)- rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej
EP2786754B1 (en) Combination therapy with a mitotic inhibitor
EP3744325B1 (en) Application of novel tyrosine kinase inhibitor, anlotinib, in osteosarcoma and chondrosarcoma
EP3402480A1 (en) Compositions and methods for intravenous administration of 2-bromo-1-(3,3-dinitroazetidin-1-yl)ethanone
US20170157161A1 (en) Anti-Cancer Therapies
US12023334B2 (en) Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer
JP2019513812A (ja) 化学療法の改善
JP2007500240A5 (pl)
JP2011514356A5 (pl)
SK288719B6 (sk) 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie ako jediná účinná zložka pri liečení pevného nádoru
WO2008135792A1 (en) Pm00104 compound for use in cancer therapy
MXPA06008954A (en) Anti-cancer therapies
AU2011226835A1 (en) Cancer treatment