NO333105B1 - Anvendelse av 40-0-(2-hydroxyetyl)-rapamycin til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning til bruk i cancerbehandling - Google Patents

Anvendelse av 40-0-(2-hydroxyetyl)-rapamycin til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning til bruk i cancerbehandling Download PDF

Info

Publication number
NO333105B1
NO333105B1 NO20033651A NO20033651A NO333105B1 NO 333105 B1 NO333105 B1 NO 333105B1 NO 20033651 A NO20033651 A NO 20033651A NO 20033651 A NO20033651 A NO 20033651A NO 333105 B1 NO333105 B1 NO 333105B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tumors
compound
administered
day
combination
Prior art date
Application number
NO20033651A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20033651L (no
NO20033651D0 (no
Inventor
Jeanette Marjorie Wood
Terence O'reilly
Heidi Lane
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26245731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO333105(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0104072A external-priority patent/GB0104072D0/en
Priority claimed from GB0124957A external-priority patent/GB0124957D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20033651D0 publication Critical patent/NO20033651D0/no
Publication of NO20033651L publication Critical patent/NO20033651L/no
Publication of NO333105B1 publication Critical patent/NO333105B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Rapamycinderivater har interessante effekter ved behandling av solide tumorer, eventuelt i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel.

Description

Cancerbehandling
Foreliggende oppfinnelse angår en ny anvendelse, i særdeleshet en ny anvendelse av en forbindelsesgruppe omfattende rapamycin og derivater derav.
Rapamycin er et kjent makrolid antibiotikum, fremstilt av Streptomyces Hygroscopicus. Egnede derivater av rapamycin inkluderer for eksempel forbindelser med formel I
der
XerO,
Ri er CH3og
R2er CH2-CH2-OH
Forbindelser med formel I er beskrevet for eksempel i WO 94/09010, WO 95/16691 eller WO 96/41807. De kan fremstilles som beskrevet eller ved fremgangsmåter analoge med de beskrevet i disse referansene.
Foretrukne forbindelser er 32-deoksorapamycin, 16-pent-2-ynyloksy-32-deoksorapamycin, 16pent -2-ynyloksy-32(S)-dihydro-rapamycin, 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydro-40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin og, mer foretrukket, 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin (heretter referert til som forbindelse A), beskrevet som eksempel 8 i WO 94/09010.
Forbindelser med formel I har på bakgrunn av den observerte aktivitet, for eksempel binding til makrofilin-12 (også kjent som FK-506-bindende protein eller FKBP-12), for eksempel som beskrevet i WO 94/09010, WO 95/16691 eller WO 96/41807, funnet å være nyttig for eksempel som et immunsuppresivt middel, for eksempel ved behandling av akutte avstøtningsreaksjoner. Det er nå funnet at forbindelser med formel I har potente, anti-proliferative egenskaper som gjør dem nyttige innen cancerkjemoterapi, spesielt av solide tumorer, spesielt av fremskredne solide tumorer. Det er fortsatt behov for å utvide våpnene til bruk i cancerbehandling av solide tumorer, spesielt i de tilfeller der behandling med anticancerforbindelser ikke er forbundet med regresjon eller stabilisering av sykdommen.
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av 40-0-(2-hydroxyetyl)-rapamycin
der
XerO
Ri er CH3
R2er CH2-CH2-OH
for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for anvendelse ved behandling av solide tumorer, valgt fra hjernen og andre sentralnervesystem tumorer; hode og/eller halscancer, brysttumorer, tumorer i sirkulasjonssystemet, tumorer i ekskresjonssystemet, magetarmsystemet, tumorer som involverer lever og intrahepatiske gallekanaler, galleblære, andre og uspesifiserte deler av gallesystemet, pancreas, andre og fordøyelsesorganer, munnhulen, tumorer i reproduksjonssystemet, tumorer i den nasale delen av respirasjonskanalen og mellomøre, hjelpebihuler, strupehode, luftrøret, bronkiene og lungene, tumorer i skjellettsystemet, hudtumorer og tumorer som involverer andre vev inklusiv perifere nerver og autonomt nervesystem, bindevev og bløtvev, retroperitoneum og peritoneum, øye og adneks, skjoldbruskkjertel, binyre og andre endokrine kjertler og beslektede strukturer, sekundære og uspesifiserte maligne neoplasier i lymfeknutene, sekundær malign neoplasi i respirasjons- og fordøyelsessystemet og sekundært malign neoplasi på andre steder.
Mulige fremgangsmåte for behandling kan være som følger:
1.1 Fremgangsmåte for behandling av solide tumorer hos et individ som har behov for det, omfattende administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av
en forbindelse med formel I.
1.2 Fremgangsmåte for inhibering av vekst av solide tumorer hos et individ som har behov for det, omfattende administrering til individet av en terapeutisk effektiv
mengde av en forbindelse med formel I.
1.3 Fremgangsmåte for å indusere tumorregresjon, for eksempel reduksjon av tumormassen, hos et individ som har behov for det, omfattende administrering til
individet av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I.
1.4 Fremgangsmåte for behandling av invasivitet hos solide tumorer eller symptomer forbundet med slik tumorvekst hos et individ som har behov for det, omfattende administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse
med formel I.
1.5 Fremgangsmåte for forebyggelse av metastatisk spredning av tumorer eller for å
forebygge eller inhibere vekst av mikrometastaser hos et individ som har behov for det, omfattende administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I.
Med betegnelsen "solide tumorer" menes tumorer og/eller metastaser (lokalisert hvor som helst) annet enn lymfekreft, for eksempel hjernetumorer og andre sentralnervesystemtumorer (for eksempel tumorer i hjernehinne, hjerne, ryggmarg, kraniale nerver og andre deler av sentralnervesystemet, for eksempel glioblastomer eller medulla blastomer); hode- og/eller halscancer; brysttumorer; tumorer i sirkulasjonssystemet (for eksempel hjerte, mediastinum og pleura, og andre intratorakale organer, vaskulære tumorer og tumorassosiert vaskulært vev); tumorer i ekskresjonssystemet (for eksempel nyre, nyrebekken, urinleder, bære, andre og uspesifiserte urinorganer); gastrointestinale kanaltumorer (for eksempel spiserør, mage, tynntarm, tykktarm, kolorektale tumorer, rektosigmoid forbindelsestumorer, rektum, anus og analkanalen), tumorer som involverer lever og intrahepatiske gallekanaler, gallebære og andre og uspesifiserte deler av gallekanalen, bukspytt, andre og fordøyelsesorganer); hode og hals; munnhule (leppe, tunge, gomme, munngulv, gane og andre deler av munnen, ørespyttkjertel og andre deler av spyttkjertlene, mandler, orofarynx, nasofarynx, pyriform sinus, hypofarynx og andre steder på leppen, munnhulen og farynx); forplantningssystemtumorer (for eksempel vulva, vagina, cervix uteri, korpus uteri, uterus, ovarie og andre steder forbundet med kvinnelige kjønnsorganer, placenta, penis, prostata, testis og andre steder forbundet med mannlige kjønnsorganer); tumorer i respirasjonskanalen (for eksempel nesehule og mellomøre, aksesoriske sinuser, larynks, trakea, bronchus og lunger (for eksempel småcellet lungecancer eller ikke-småcellet lungecancer); tumorer i skjelettsystemet (for eksempel ben- og leddbrusk i ben og armer, benbrusk og andre steder); tumorer i huden (for eksempel malignt melanom i huden, ikke-melanom huscancer, basalcellekarsinom i huden, skvamøst cellekarsinom i huden, mesoteliom, Kaposis sarkom); og tumorer som involverer annet vev, inkludert perifere nerver og det autonome nervesystem, bindevev og bløtvev, retroperitoneum og peritoneum, øye og vedheng, tyroidia, binyrer og andre endokrine kjertler og beslektede strukturer, sekundære og uspesifiserte maligne neoplasmaer i lymfeknuter, sekundære maligne neoplasmaer i respirasjons- og fordøyelsessystemet og sekundære maligne neoplasmaer fra andre steder.
Når det tidligere og heretter nevnes en tumor, en tumorsykdom, et karsinom eller en cancer, skal også metastaser av det opprinnelige organ eller vev og/eller fra et annet sted også innbefattes eller tillegges uansett plassering av tumoren og/eller metastasen.
Mulige fremgangsmåte for behandling kan også være som følger:
1.6 Fremgangsmåte for behandling av en sykdom forbundet med deregulert angiogenesehos et individ med behov for det, omfattende administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av rapamycin eller et derivat derav,
for eksempel CC 1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I.
1.7 Fremgangsmåte for å inhibere eller kontrollere den deregulerte angiogenese hos et individ med behov for det, omfattende administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av rapamycin eller et derivat derav, for eksempel
CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I.
1.8 Fremgangsmåte for å øke aktiviteten til et kjemoterapeutisk middel eller for å
overvinne resistens mot et kjemoterapeutisk middel hos et individ med behov for det, omfattende administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC 1779, ABT578 eller en
forbindelse med formel I, enten samtidig eller etter det kjemoterapeutiske middel. 1.9 Fremgangsmåte ifølge 1.8, der det kjemoterapeutiske middel er en inhibitor av signaltransduksjonsveien rettet enten mot vertsceller eller prosesser involvert i tumordannelse og/eller metastasedannelse eller utnyttet av tumorcellene ved
proliferering, overlevelse, differensiering eller utvikling av medikamentresistens. 1.10 Fremgangsmåte som antydet ovenfor, der rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I administreres periodevis.
CC1779 er et rapamycinderivat, dvs. 40-[3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)-2-metylpropanoat]-rapamycin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og er beskrevet for eksempel i U.S. patent 5 362 718. ABT578 er et 40-substituert rapamycinderivat som ytterligere omfatter en dien-reduksjon.
Eksempler på sykdommer forbundet med deregulert angiogenese for eksempel neoplastiske sykdommer, for eksempel solide tumorer. Angiogenese anses som en forutsetning for disse tumorer som vil gro utover en viss diameter, for eksempel 1-2 mm.
Andre mulige spesifikk eller alternativer kan være som følger:
2.1 Forbindelse med formel I for anvendelse ved en hvilken som helst av
fremgangsmåtene definert under 1.1 til 1.5 ovenfor.
2.2 Rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I for anvendelse i en hvilken som helst fremgangsmåte
definert under 1.6 til 1.10 ovenfor eller 7 nedenfor.
3.1 Forbindelse med formel I for anvendelse ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for anvendelse i en hvilken som helst fremgangsmåte definert
under 1.1 til 1.5 ovenfor.
3.2 Rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I for anvendelse ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for anvendelse i en hvilken som helst fremgangsmåte definert
under 1.6 til 1.10 ovenfor eller 7 nedenfor.
4.1 Farmasøytisk sammensetning for anvendelse i en hvilken som helst fremgangsmåte definert under 1.1 til 1.5 ovenfor, omfattende en forbindelse med formel I sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler
eller bærere.
4.2 Farmasøytisk sammensetning for anvendelse i en hvilken som helst fremgangsmåte definert under 1.6 til 1.10 ovenfor eller 7 nedenfor, omfattende rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC 1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, sammen med en eller flere
farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere.
5.1 Farmasøytisk kombinasjon omfattende a) et første middel som er rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, og b) et ko-middel som er et kjemoterapeutisk middel, for eksempel som definert senere.
5.2 Farmasøytisk kombinasjon omfattende en mengde av a) et første middel som er rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC 1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, og b) et ko-middel som er et kjemoterapeutisk middel utvalgt fra forbindelsene definert under paragraf (iv)
eller (v) nedenfor, for å frembringe en synergistisk terapeutisk effekt.
6. Fremgangsmåte som definert ovenfor, omfattende ko-administrering, for eksempel samtidig eller etterfølgende, av en terapeutisk effektiv mengde av rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC 1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, og en annen medikamentsubstans der den andre substansen er et kjemoterapeutisk middel, for
eksempel som antydet senere.
7. Fremgangsmåte for å behandle posttransplantasjonslymfoproliferative forstyrrelser eller en lymfecancer, for eksempel for behandling av tumorinvasivitet eller symptomer forbundet med slik tumorvekst hos et individ med behov for dette, omfattende ko-administrering til individet, for eksempel samtidig eller etterfølgende, av rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A og en annen medikamentsubstans, der den andre medikamentsubstansen er et kjemoterapeutisk middel, for eksempel som antydet senere.
Med betegnelsen "lymfecancer" menes for eksempel tumorer i blod og lymfesystem (for eksempel Hodgkin's sykdom, non-Hodgkin's lymfom, Burkitfs lymfom, AIDS-relaterte lymfomer, maligne immunproliferative sykdommer, multippelt myelom og malignt plasmacelle neoplasma, lymfoid leukemi, myeloid leukemi, akutt eller kronisk lymfocytt leukemi, monocytt leukemi, andre leukemier av spesifisert celletype, leukemi av uspesifisert celletype, andre og uspesifiserte maligne neoplasmaer av lymfoid, hematopoietisk og beslektet vev, for eksempel diffust storcellelymfom, T-cellelymfom eller kutanøst T-cellelymfom).
Med betegnelsen "kjemoterapeutisk middel" menes spesielt et hvilket som helst kjemoterapeutisk middel, forskjellig fra rapamycin eller et derivat derav. Det inkluderer, men er ikke begrenset til
i. en aromataseinhibitor,
ii. et antiøstrogen, et antiandrogen (spesielt i tilfellet prostatacancer) eller en gonadorelinagonist,
iii. en topoisomerase I-inhibitor eller en topoisomerase II-inhibitor,
iv. et mikrotubuliaktivt middel, et alkyleringsmiddel, en antineoplastisk antimetabolitt eller en platinaforbindelse, v. en forbindelse som målsøker/reduserer en protein- eller lipidkinase aktivitet eller et protein- lipidfosfataseaktivitet, en ytterligere antiangiogeneseforbindelse eller
en forbindelse som induserer celledifferensieringsprosesser,
vi. en bradikinin 1-reseptor eller en angiotensin II-antagonist,
vii. en syklooksygenaseinhibitor, et bisfosfonat, en histondeacetylaseinhibitor, en heparanaseinhibitor (forhindrer heparansulfatdegradering), for eksempel PI-88, en biologisk responsmodifikator, fortrinnsvis et lymfokin eller interferoner, for eksempel interferon-y, en ubikitineringsinhibitor eller en inhibitor som blokkerer
anti-apoptotiske reaksjonsveier,
viii. en inhibitor av Ras-onkogene isoformer, for eksempel H-Ras, K-Ras eller N-Ras,
eller en farnesyltransferaseinhibitor, for eksempel L-744832 eller DK8G557.
ix. en telomeraseinhibitor, for eksempel telomestatin,
x. en proteaseinhibitor, en matriks-metalloproteinaseinhibitor, en metionin aminopeptidaseinhibitor, for eksempel bengamid eller et derivat derav, eller en proteosominhibitor, for eksempel PS-341.
Betegnelsen "aromataseinhibitor" slik det anvendes her i dokumentet, angår en forbindelse som inhiberer østrogenproduksjonen, dvs. konverteringen av substansene adrostendion og testosteron til østron og estradiol. Betegnelsene inkluderer, men er ikke begrenset til steroider, spesielt atamestan, exemestan og formestan og i særdeleshet ikke-steroider, spesielt aminoglutetimid, rogletimid, pyridoglutetimid, trilostan, testolacton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol og letrozol. Exemestan kan administreres for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "AROMASIN". Formestan kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "LENTARON". Fadrozol kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "AFEMA". Anastrozol kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "ARIMIDEX". Fadrozol kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "AFEMA". Letrozol kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "FEMÅRA" eller "FEMÅR". Aminoglutetimid kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "ORIMETEN". En kombinasjon ifølge oppfinnelsen som omfatter et kjemoterapeutisk middel som er aromataseinhibitor, er særlig nyttig for behandling av hormonreseptorpositive tumorer, for eksempel brysttumorer.
Betegnelsen "antiøstrogen" slik det anvendes her i dokumentet angår en forbindelse som antagoniserer effekten av østrogener på østrogenreseptornivået. Betegnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til tamoxifen, fulvestrant, raloxifen og raloxifenhydroklorid. Tamoxifen kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "NOLVADEX". Raloxifenhydroklorid kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "EVISTA". Fulvestrant kan formuleres som beskrevet i U.S. 4 659 516 eller den kan administreres for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "FASLODEX". En kombinasjon ifølge oppfinnelsen som omfatter et kjemoterapeutisk middel som er et antiøstrogen, er særlig nyttig for behandling av østrogenreseptorpositive tumorer, for eksempel brysttumorer.
Betegnelsen "anti-androgen" slik det anvendes her i dokumentet, angår en hvilken som helst substans som er i stand til å inhibere de biologiske effekter av androgene hormoner og inkluderer, men er ikke begrenset til bicalutamid ("CASODEX"), som kan formuleres for eksempel som beskrevet i U.S. 4 636 505.
Betegnelsen "gonadorelin agonist" slik det anvendes her i dokumentet, inkluderer, men er ikke begrenset til abarelix, goserelin og goserelin acetat. Goserelin er beskrevet i U.S. 4 100 274 og kan administreres for eksempel i formen den markedsføres under, for eksempel under varemerket "ZOLADEX". Abarelix kan formuleres for eksempel som beskrevet i U.S. 5 843 901.
Betegnelsen "topoisomerase I-inhibitor" slik det anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecin og det makromolekylære camptotecinkonjugatet PNU-166148 (forbindelse Al i WO 99/17804). Irinotecan kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "CAMPTOSAR". Topotecan kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket
"HYCAMTIN".
Betegnelsen "topoisomerase II-inhibitor" slik det anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til antrasykliner slik som doxorubicin (inkludert liposomformuleringer, for eksempel "CAELYX"), daunorubicin, epirubicin, idarubicin og nemorubicin, antrakinonmitoxantron og losoxantron, og podofillotoksinene etoposid og teniposid. Etoposid kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "ETOPOPHOS". Teniposid kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "VM 26-BRISTOL". Doxorubicin kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "ADRIBLASTIN". Epirubicin kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "FARMORUBICIN". Idarubicin kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "ZAVEDOS". Mitoxantron kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "NOVANTRON".
Betegnelsen "mikrotubuliaktivt middel" angår mikrotubulistabiliserende og mikrotubulidestabiliserende midler inkluderer, men ikke begrenset til taxaner, for eksempel paclitaxel og docetaxel, vinca alkaloider, for eksempel vinblastin, spesielt vinblastinsulfat, vincristin, spesielt vincristinsulfat og vinorelbin, discodermolider og epotiloner og derivater derav, for eksempel epotilon B eller et derivat derav. Paclitaxel kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel "TAXOL". Docetaxel kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "TAXOTERE". Vinblastinsulfat kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "VINBLASTIN R.P.". Vincristinsulfat kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "FARMISTIN". Discodermolid kan oppnås for eksempel som beskrevet i U.S. 5 010 099.
Betegnelsen "alkyleringsmiddel" slik det anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til syklofosfamid, ifosfamid, mefalan eller nitrosurea ("BCNU" eller "Gliadel"). Syklofosfamid kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "CYCLOSTIN". Ifosfamid kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket
"HOLOXAN".
Betegnelsen "antineoplastisk antimetabolitt" inkluderer, men er ikke begrenset til 5-fluoruracil, capecitabin, gemcitabin, metotrexat og edatrexat. Capecitabin kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "XELODA". Gemcitabin kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "GEMZAR".
Betegnelsen "platinaforbindelse" slik den anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til carboplatina, cis-platina og oxaliplatina. Carboplatina kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "CARBOPLAT". Oxaliplatina kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "ELOXATIN".
Betegnelsen "forbindelser som målsøker, reduserer en protein- eller lipidkinaseaktivitet eller ytterligere antiangiogenetiske forbindelser" slik den anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til proteintyrosinkinase og/eller serin- og/eller treoninkinaseinhibitorer eller lipidkinaseinhibitorer, for eksempel forbindelser som målsøker, reduserer eller inhiberer aktiviteten til den epidermale vekstfaktorfamilien av reseptortyrosinkinaser (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 som homo- eller heterodimerer), den vaskulære endoteliale vekstfaktorfamilien av reseptortyrosinkinaser (VEGFR), de plateavledete vekstfaktorreseptorer (PDGFR), fibroblastvekstfaktorreseptorene (FGFR), insulinliknende vekstfaktorreseptor-1 (IGF-1 R), Trk-reseptor tyrosinekinasefamilien, Axl-reseptor tyrosinkinasefamilien, Ret-reseptor tyrosinkinase, Kit/SCFR-reseptor tyrosinkinase, medlemmer av c-Abl-familien og deres genfusjonsprodukter (for eksempel BCR-Abl), medlemmer av proteinkinase-C (PKC) og Raf-familien av serin/treoninkinaser, medlemmer av MEK, SRC, JAK, FAK, PDK eller PI(3)-kinasefamilien, eller av PI(3)-kinasebeslektet kinasefamilie, og/eller medlemmer av syklinavhengig kinasefamilie (CDK) og antiangiogenetiske forbindelser med en annen aktivitetsmekanisme, for eksempel ikke beslektet med protein- eller lipidkinaseinhibisjon. Forbindelser som målsøker, reduserer eller inhiberer aktiviteten til VEGFR er i særdeleshet forbindelser, proteiner eller antistoffer som inhiberer VEGF-reseptortyrosinkinasen, inhiberer en VEGF-reseptor eller binder til VEGF, og er i særdeleshet i forbindelser, proteiner eller monoklonale antistoffer beskrevet generelt og spesielt i WO 98/35958, for eksempel l-(4-kloranilin)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for eksempel suksinatet, eller i WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 og EP 0 769 947; de beskrevet av M. Prewett et al, i Cancer Research 59.(1999) 5209-5218, ved F. Yuan et al, i Proe. Nati. Acad. Sei. USA, bind 93, s. 14765-14770, Des. 1996, av Z. Zhu et al, i Cancer Res. 58,1998, 3209-3214, og av J. Mordenti et al., i Toxicologic Pathology, bind 27, nr. 1, s. 14-21,1999; i WO 00/37502 og WO 94/10202; "Angiostatin", beskrevet av M. S. 0'Reilly et al., Cell 79, 1994, 315-328; "Endostatin" beskrevet av M. S. 0'Reilly et al, Cell 88,1997, 277-285; antranilinsyreamider; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; eller anti-VEGF antistoffer eller anti-VEGF-reseptorantistoffer, for eksempel RhuMab.
Antistoffer betyr intakte monoklonale antistoffer, polyklonale antistoffer, multispesifikke antistoffer dannet fra minst to intakte antistoffer, og antistoffragmenter så lenge de utøver den ønskete biologiske aktivitet.
Forbindelser med målsøkende, reduserende eller inhiberende aktivitet på den epidermale vekstfaktorreseptorfamilien er spesielt forbindelser, proteiner eller antistoffer som inhiberer medlemmer av EGF-respetor tyrosinkinasefamilien, for eksempel EGF-reseptor, ErbB2, ErbB3 og ErbB4 eller som binder til EGF eller EGF-beslektede ligander, og er i særdeleshet i forbindelser, proteiner eller monoklonale antistoffer, beskrevet generelt og spesielt i WO 97/02266, for eksempel forbindelsen i eksempel 39, eller i EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0 520 722, EP 0 566 226,
EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5 747 498, WO 98/10767, WO 97/30034,
WO 97/49688, WO 97/38983 og spesielt, WO 96/30347 (for eksempel forbindelse kjent som CP 358774), WO 96/33980 (for eksempel ZD1839) og WO 95/03283 (for eksempel forbindelse ZM105180); for eksempel trastuzumab ("Herpetin"), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 eller E7.6.3.
Forbindelser som målsøker, reduserer eller inhiberer aktiviteten til PDGFR er spesielt forbindelser som inhiberer PDGF- reseptoren, for eksempel et N-fenyl-2-pyrimidin-amin derivat, for eksempel imatinib.
Forbindelser som målsøker, reduserer eller inhiberer aktiviteten til c-Abl-familiemedlemmene og deres genfusjonsprodukter, er for eksempel et N-fenyl-2-pyrimidin-amin derivat, for eksempel imatinib; PD 180970; AG957; eller NSC680410.
Forbindelser som målsøker, reduserer eller inhiberer aktiviteten til proteinkinase C-, Raf-, MEK-, SRC-, JAK-, FAK- og PDK-familimedlemmene eller PI(3)-kinase eller PI(3)-kinasebeslektede familiemedlemmer, og/eller medlemmer av den syklinavhengige kinasefamilien (CDK) er spesielt de staurosporinderivatene beskrevet i EP 0 296 110, for eksempel midostaurin; eksempler på ytterligere forbindelser inkluderer UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosine; Ilmofosine; R0318220 og RO320432; G06976; Isis3521; eller LY333531/LY379196.
Ytterligere antiangiogene forbindelser er for eksempel thalidomid ("THALOMID") og TNP-470.
Forbindelser som målsøker, reduserer eller inhiberer aktiviteten til en protein- eller lipidfosfatase er for eksempel inhibitorer av fosfatase 1, fosfatase 2A, PTEN eller CDC25, for eksempel okadainsyre eller et derivat derav.
Forbindelser som induserer celledifferensieringsprosesser er for eksempel retinoinsyre, a-, y- eller 5-tokoferol eller a-, y- eller 5-tokotrienol.
Betegnelsen syklooksygenaseinhibitor slik den anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til for eksempel celecoxib ("Celebrex"), rofecoxib ("Vioxx"), etoricoxib, valdecoxib eller en 5-alkyl-2-arylaminofenyleddiksyre, for eksempel 5-metyl-2-(2'-klor-6'-fluoranilin)fenyleddiksyre.
Betegnelsen "histondeacetylaseinhibitor" slik den anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til MS-27-275, SAHA, pyroksamid, FR-901228 eller valproinsyre.
Betegnelsen "bisfosfonater" slik den anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til etridonin-, clodronin-, tiludronin-, pamidronin-, alendronin-, ibandronin-, risedronin- og zoledroninsyre. "Etridoninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "DIDRONEL". "Clodroninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "BONEFOS". "Tiludroninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "SKELID". "Pamidroninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "AREDIA". "Alendroninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "FOSAMAX". "Ibandroninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "BONDRANAT". "Risedroninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "ACTONEL". "Zoledroninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket
"ZOMETA".
Betegnelsen "matriks-metalloproteinaseinhibitor" slik den anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til kollagen peptidomimetiske og ikke-peptidomimetiske inhibitorer, tetrasyklinderivater, for eksempel hydroksamatpeptidomimetisk inhibitor batimastat og dens oralt biotilgjengelige analog marimastat, prinomastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 eller AAJ996.
Det er også mulig og omfatte de farmasøytisk akseptable salter derav, de samsvarende rasemater, diastereoisomerer, enantiomerer, tautomerer så vel som de samsvarende krystallmodifiseringer av ovenfor beskrevne forbindelser når de er tilstede, for eksempel solvater, hydrater og polymorfer, som er beskrevet deri. Forbindelsene som anvendes som aktive ingredienser i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles og administreres som beskrevet i de siterte dokumenter. Det er også mulig og kombinere flere enn to atskilt aktive ingredienser som beskrevet ovenfor, dvs. en farmasøytisk kombinasjon kan inkludere tre eller flere aktive ingredienser. Videre er det første middelet og ko-middelet ikke identiske ingredienser.
Anvendelse av forbindelsene med formel I til behandling av solide tumorer, slik det er spesifisert ovenfor, kan demonstreres i dyreforsøk så vel som i kliniske tester, for eksempel i henhold til fremgangsmåtene beskrevet nedenfor.
A. In vitro
A.l Antiproliferativ aktivitet i kombinasjon med andre substanser
En cellelinje, for eksempel cellelinjen A549 resistent mot cellelinje A (IC50i det lave nM-området) versus de sammenliknbare forbindelsene A-resistente KB-31 og HCT116-linjene (IC50i uM-området), tilsettes til 96-brønners plater (1500 celler/brønn i 100 ul medium) og inkuberes i 24 timer. Deretter lages en togangers fortynningsserie av hver forbindelse (forbindelse med formel I eller et kjent kjemoterapeutisk middel) i atskilte rør (starter ved 8 x IC50for hver forbindelse) enten alene eller i kombinasjoner av par og fortynningene tilsettes brønnene. Cellene reinkuberes deretter i tre dager. Metylenblå-farging utføres på dag 4 og mengden av bundet fargestoff (proporsjonalt med antall overlevende celler som binder fargestoffet) bestemmes. IC50bestemmes deretter ved anvendelse av Calcusyn-programmet, som frembringer en måling av interaksjonen, nemlig den såkalte ikke-ekskluderende kombinasjonsindeks (CI), der: CI~1 = interaksjonen er tilnærmet additiv; 0,85 - 0,9 = noe synergisme;
< 0,85 = synergi. I denne analysen viser forbindelsene med formel I interessant antiproliferativ aktivitet i kombinasjon med et annet kjemoterapeutisk middel. For eksempel
ble de følgende CI-verdier oppnådd med en kombinasjon av forbindelse A og cisplatina, paclitaxel, gemcitabin og doxorubicin, som viste synergistiske effekter.
I denne analysen fremmet videre forbindelse A tap av A549-cellelevedyktighet og celledød når den ble anvendt i kombinasjon med gemcitabin.
A. 2 Antiangiogeneseaktivitet
In vitroanalyse av den anti-proliferative aktivitet til rapamycin eller et derivat derav, for eksempel forbindelse A, mot endotelceller fra human umbilicalvene (HUVEC) viste IC5o-verdier på 120 ± 22 pM og 841 ± 396, og >10 000 pM for henholdsvis VEGF- og bFGF- og FBS-stimulert proliferering. I tillegg ble ingen betydelige effekter av forbindelse A på bFGF-stimulert normal, human, dermal fibroblast (NHDF) proliferering i det samme konsentrasjonsområde. Disse resultater antyder at forbindelse A inhiberer proliferering av HUVEC, og er særlig potent mot VEGF-indusert proliferering, der VEGF er en pro-angiogen nøkkelfaktor.
B. In vivo
I de følgende analyser uttrykkes antitumoraktivitet som T/C % (gjennomsnittlig økning i tumorvolum av behandlete dyr dividert på gjennomsnittlig økning av tumorvolum i kontrolldyr multiplisert med 100) og prosent regresjon (tumorvolum minus initialt tumorvolum dividert med det initielle tumorvolumet og multiplisert med 100).
B. 1 Aktivitet i A549 human lungetumor xenotransplantater
Fragmenter av A549-tumorer (omtrent 25 mg; avledet fra cellelinjen CCL185, ATCC, Rockville MD, USA) transplanteres subkutant under den venstre flanke av Balb/C nakne mus. Behandling startes på dag 7 eller dag 12 etter tumortransplantasjonen. Forbindelsen som skal testes administreres p.o. en gang pr. dag fra dag 7/12 til dag 38/55.1 denne analysen, når det administreres ved en daglig dose varierende fra 0,1 mg/kg til 2,5 mg/kg, utøver forbindelsene med formel I en doseavhengig inhibisjon av tumorvekst; for eksempel resulterte et representativt eksperiment i en vedvarende regresjon, når forbindelse A ble administrert ved en dose 2,5 mg/kg (41%); en dose på 0,5 mg/kg resulterte i forbigående regresjon (38% på dag 17), med en endelig T/C på 16%, og en dose på 0,1 mg/kg senket tumorveksten og ga en endelig T/C på 43% (T/C på kontrolldyr er 100%).
B.2 Aktivitet i KB-31 human epidermoid tumor xenotransplantater
Fragmenter av KB-31 -tumorer (omtrent 25 mg; avledet fra cellelinjer oppnådd fra Roswell Park Memorial Institute Buffalo, NY, USA) transplanteres subkutant inn under venstre flanke av nakne Balb/C-mus. Behandlingen startet på dag 7 eller 10 etter tumortransplantasjonen. Forbindelsen som skal testes administreres p.o. en gang pr. dag fra dag 7/10 til dag 25/35. Antitumoraktivitet uttrykkes som T/C % som antydet ovenfor. I denne analysen, når det administreres ved en daglig dose varierende fra 0,5 mg/kg til 2,5 mg/kg, inhiberte forbindelsene med formel I tumorvekst; i et representativt eksperiment resulterte for eksempel forbindelse A, administrert ved en dose 2,5 mg/kg/dag i en endelig T/C-verdi på 25% (T/C på kontrolldyr er 100%).
B.3 Aktivitet i CA20948 rottepankreastumorer
Tumorer er etablert i Lewis hannrotter ved subkutan injeksjon av CA20948-tumorcellesuspensjon avledet fra donorrotter inn under venstre flanke. Behandling startet på dag 4 etter inokulering. Forbindelsene som skal testes administreres p.o. en gang pr. dag fra dag (6 dager i uken) fra dag 4 til dag 9-15 etter inokulering. Antitumoraktiviteten uttrykkes som T/C %, som antydet ovenfor. I denne analysen inhiberte forbindelsene med formel I tumorvekst når de ble administrert ved en daglig dose på 0,5 mg/kg til 2,5 mg/kg; for eksempel i et representativt eksperiment resulterte forbindelse A i en endelig T/C-verdi på 23% når den ble administrert ved en daglig dose på 2,5 mg/kg. I det samme eksperimentet resulterte periodevis administrering av forbindelse A, 5 mg/kg to ganger pr. uke i en endelig T/C-verdi på 32%. Forbindelse A reduserte betydelig og konsekvent hastigheten på CA20948 pankreas tumorvekst i denne analyse, sammenliknet med vehikkelkontroller (T/C for kontrolldyr er definert som 100%).
Forbindelser med formel I, for eksempel forbindelse A, er blitt testet i ytterligere dyremodeller i henhold til fremgangsmåtene beskrevet ovenfor. For eksempel frembringer en daglig dose på 2,5 mg/kg eller 5 mg/kg av forbindelse A en endelig T/C på 18% og 9% når den administreres til den humane NCI H596-lungetumormodellen og den humane MEXF989-melanomtumormodellen; 5 mg/kg frembrakte endelig T/C på 20% (primær tumor) og 36% (cervical lymfeknutemetastaser) når den ble administrert til den ortotopiske mus B16/BL6 melanom tumormodellen og 24% når den ble administrert til den humane AR42J pankreas tumormodellen; 2,5 mg/kg frembringer en endelig T/C på 28% når den administreres til multimedikamentresistente (MDR) human KB-8511 epidermoid tumormodell. Gode antitumorresponser oppnås også når forbindelser med formel I, for eksempel forbindelse A administreres periodisk, for eksempel to påfølgende dager pr. uke eller to ganger pr. uke, til mus transplantert med humane AR42J-pankreastumorer.
B.4 Kombinasjon med doxorubicin
Mus transplantert med humane KB-31-epidermoide tumorer behandles i 21 dager med doxorubicin ved en dose på 5 mg/kg i.v. en gang pr. uke, en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A med en dose på 2,5 mg/kg p.o. en gang pr. uke, eller en kombinasjon av begge. Deretter fortsetter behandling med forbindelsen med formel I alene i kombinasjonsgruppen for å avgjøre om forbindelsen med formel I kan undertrykke utvekst av tumorer som responderer på konvensjonelle midler. Antitumoraktivitet uttrykkes som T/C % eller prosent regresjon, som antydet ovenfor. For eksempel frembringer kombinasjon av forbindelse A og doxorubicin større antitumoreffekt (74% regresjon) sammenliknet med hver av forbindelsene alene (forbindelse A, T/C 32%; doxorubicin 44% regresjon). Ingen forverring av kroppsveksttap forårsaket av doxorubicin oppstår når behandling med forbindelse A tilføres. Ved å fortsette behandlingen med forbindelse A i kombinasjonsgruppen etter avslutning med doxorubicin, inhiberes tumorutvekst slik at tumorvolumene ved doxorubicin monoterapigruppen er betydelig større enn de i kombinasjonsgruppen. Videre synes kombinasjonen å gi en større helbredelsesprosent (8/8 tumorer) på dag 14 etter avslutning av behandling, enn med doxorubicin alene (3/8 tumorer).
B.5 Kombinasjon med cisplatina
Mus transplantert med humane NCIH-596 lungetumorer behandles i 21 dager med cisplatina med en dose på 2,5 mg/kg i.v. en gang pr. uke, en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A med en dose på 2,5 mg/kg p.o. en gang pr. dag, eller en kombinasjon av begge. Antitumoraktivitet uttrykkes som T/C % eller prosent regresjon, som antydet ovenfor. En kombinasjon av forbindelse A og cisplatina frembringer en større antitumoreffekt (5% regresjon) sammenliknet med hver av forbindelsene alene (forbindelse A, T/C 26%; cisplatina T/C 26%). Kombinasjonen førte ikke til noen forverret toleranse.
B.6 Antiangiogen aktivitet
B16/BL6-celler (5xl0<4>) injiseres intradermalt i øret til C57BL/6-mus. Syv dager senere starter behandling med rapamycin eller et derivat derav, for eksempel forbindelse A eller et bindemiddel ("vehicle"). Primærtumor og cervikale lymfeknuter innsamles etter to uker med daglig behandling for måling av kartetthet. Endotel fra perfunderte kar i tumorene synliggjøres ved anvendelse av et kjernefargestoff (Hoechst 33342,20 mg/kg) som injiseres i.v. kort tid før musene avlives. Tumorer og metastaser fryses raskt og snitt undersøkes under et lysmikroskop utstyrt med en epifluorescerende kilde. Fluorescensen til H33342-merkete endotelceller anvendes for måling av karantallet og størrelsen over hele tumorsnittet. Karene tilordnes grupper på 10 um størrelsesområde. Distribusjon av karstørrelser vurderes ved anvendelse av en histogramfrekvensanalyse. Ved en dose på 5 mg/kg p.o. reduserte rapamycin eller et derivat derav kartettheten i både den primære tumor (for eksempel T/C 50% for forbindelse A) og metastasene (for eksempel T/C 40% for forbindelse A) som sammenliknet med kontroller. Rapamycin eller et derivat derav, for eksempel forbindelse A, endrer også
karstørrelsesdistribusjonen i metastasene.
B.7 Kombinasjon med et antiangiogent middel
B16/BL6-celler (5x10<4>) injiseres intradermalt i øret til C57BL/6-mus. Syv dager senere starter behandling med rapamycin eller et derivat derav, for eksempel forbindelse A, en VEGF-reseptortyrosinkinaseinhibitor, for eksempel l-(4-kloranilin)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin eller et salt derav, for eksempel suksinatet, eller en kombinasjon av begge, og effektene på vekst og vekt av primærtumoren og cervikal lymfeknutemetastaser registreres. Daglig administrering av det antiangiogenetiske middel (100 mg/kg p.o.) eller av rapamycin eller et derivat av denne, for eksempel forbindelse A (1 mg/kg p.o.) alene, reduserer størrelsen av primærtumoren (endelig T/C: henholdsvis 65% og 74%), mens kombinasjonen av disse to midlene er synergistisk (T/C 12%). Rapamycin eller et derivat derav, for eksempel forbindelse A og behandling med antiangiogeneseforbindelse alene reduserer cervikallymfeknutevekt (i forhold til regionale metastaser), T/C: henholdsvis 75% og 34%), og kombinasjonen reduserer ytterligere lymfeknutevekter (T/C 13%). Behandlingene fremmer kroppsvektøkningen betydelig, sammenliknet med kontrollene. For primærtumorene viser analyse av mulig interaksjon synergi mellom forbindelse A og antiangiogenesemiddelet, da antiangiogenesemiddel/kontroller = 0,66; forbindelse A/kontroller = 0,77; forbindelse A og antiangiogenesemiddel/kontroller = 0,135. Da forbindelse A og antiangiogenesemiddel/kontroller <forbindelse A/kontroller x antiangiogenesemiddel/kontroller (0,51), defineres dette som synergi. For metastasene viser analysen også synergi mellom forbindelse A og antiangiogenesemiddelet da antiangiogenesemiddel/kontroller = 0,337; forbindelse A/kontroller = 0,75; forbindelse A og antiangiogenesemiddel/kontroller = 0,122. Da forbindelse A og antiangiogenesemiddel/kontroller <forbindelse A/kontroller x antiangiogenese/kontroller (0,252), defineres også dette som synergi (Clark, Breast Cancer Research Treatment 1997; 46:255).
C. Kliniske studier
Cl Undersøkelser av kliniske fordeler av en forbindelse med formel I, for eksempel
forbindelse A som monoterapi ved solide tumorer.
Studiens mål: Å identifisere den optimale dose og dennes effektivitet av nevnte
forbindelse, tilført oralt én gang pr. uke i en stigende dosestudie på solide tumorer. Studien er todelt:
Del 1:
Hovedhensikt:
Å identifisere den optimale dose av en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, tilført p.o. en gang pr. uke, under antakelse av at dette burde være den minste dose forbundet med vedvarende inhibisjon av mTOR, og blodnivåer av nevnte forbindelse er minst ekvivalent med de som oppnår en antitumoreffekt på in vivo prekliniske nivåer.
Sekundærhensikt:
Vurdere sikkerheten til nevnte forbindelse når den gis alene til cancerpasienter, og å vurdere endringer i tumormetabolsk aktivitet.
Studiodesign: Suksessive grupper på fire pasienter med fremskredne maligne, solide tumorer, refraktære eller resistente mot standard terapier for en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, hver syvende dag i ulike doser (gruppe 1 mottar 5mg; gruppe mottar 10 mg; gruppe 3 mottar 20 mg) i fire uker. I uke fire etableres den farmakokinetiske profil og profilen på mTOR-inhibisjon, slik det reflekteres ved inhibisjon av p70s6-kinase i perifere lymfocytter. Utfører komparative 18-fluordeoksyglukose (FDG) positron-emisjonstomografi (FDG-PET) bildedannelse (før første dose, etter tredje dose) for å undersøke endringene i tumormetabolisme. Pasientens hovedutvelgelseskriterier: Voksne med solide tumorer i fremskredne stadier (III-V), resistente eller refraktære til standard terapier. Minst en tumorlesjon bør være målbar (>20 mm i en dimensjon).
Hovedvariabler for evaluering: Sikkerhet (bivirkninger), standard serum biokjemi og hematologi, blodnivåer av forbindelsen som testes, lymfocytt p70-s6-kinaseaktivitet, endringer i tumorglukoseopptak ved FDG-PET.
Del 2:
Hovedhensikt
Undersøke effektiviteten til en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, hos pasienter med fremskredne, solide tumorer når de en gang pr. uke tilføres den optimale dose, slik den er definert i del 1 ved observert tumorrespons.
Sekundærhensikt:
Vurdere sikkerheten til nevnte forbindelse ved denne dosen.
Studiodesign: 20 pasienter med progressiv, fremskredne tumorer, resistente eller refraktære til standard terapier, ble tilført forbindelsen ved dosen anbefalt som et resultat av del 1. Den generelle, kliniske tilstand til pasienten kontrolleres ukentlig ved kliniske undersøkelser og laboratorieundersøkelser. Endringer i tumorbyrden vurderes hver annen måned ved radiologisk undersøkelse. Initialt mottok pasientene behandling i to måneder. Deretter fortsatte behandlingen så lenge deres sykdom ikke utviklet og medikamentet ble tilfredsstillende tolerert.
Hovedvariabler for evaluering:
Sikkerhet (bivirkninger), standard serum biokjemi og hematologi, tumordimensjoner ved datatomografi (CT), eller bildedannelse ved magnetisk resonans (MRI).
C.2 Kombinert behandling
Egnete kliniske studioer er for eksempel åpen merkete ikke-randomiserte grupper ved økende dose i pasienter med fremskredne, solide tumorer. Slike studier beviser i særdeleshet synergisme til de aktive ingredienser i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen. De fordelaktige effekter på proliferative sykdommer kan bestemmes direkte ved resultatene fra disse studiene, eller ved endringer i studiedesignen som er kjent som sådan for fagpersoner innen teknikken. Slike studier er i særdeleshet egnete for sammenlikning av effektene av en monoterapi ved anvendelse av de aktive ingredienser og en kombinasjon ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis økes dosen av stoff (a) frem til maksimal tolerert dose nås, og ko-middelet (b) administreres ved en fast dose. Alternativt administreres middel (a) i en fast dose og dosen av ko-middelet (b) økes. hver pasient får doser av middel (a) enten daglig eller periodisk. Behandlingens effektivitet i slike studier kan bestemmes ved for eksempel etter 12,18 eller 24 uker ved radiologisk undersøkelse av tumorene hver sjette uke.
Alternativt kan en placebokontrollert dobbelblind studie anvendes for å vise fordelene ved kombinasjonen nevnt her i dokumentet.
Daglige doser nødvendige for utøvelse av mulig fremgangsmåte som tidligere nevnt når en forbindelse med formel I anvendes alene, vil variere avhengig av for eksempel forbindelsen som anvendes, verten, administrasjonsmåte og tilstandens alvorlighetsgrad som skal behandles. Et mulig daglig doseområde kan være omtrent fra 0,1 til 25 mg som en enkeldose eller i oppdelte doser. Egnete daglige doser for pasienter er i størrelsesorden fra for eksempel 0,1 til 25 mg p.o.. Forbindelse A administreres ved en hvilken som helst konvensjonell måte, i særdeleshet enteralt, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, drikke, nasal, pulmonalt (ved inhalasjon) eller parenteralt, for eksempel i form av injiserbare løsninger eller suspensjoner. Egnete enhetsdoseformer for oral administrering omfatter fra omtrent 0,05 til 12,5 mg, vanligvis 0,25 til 10 mg av forbindelse A, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere for denne.
Kombinasjonen kan også anvendes i kombinasjon med kirurgiske prosedyrer, svak vedvarende helkropps hypertermi og/eller stråleterapi.
Administreringen av en farmasøytisk kombinasjon resulterer ikke bare i fordelaktig effekt, for eksempel en synergistisk terapeutisk effekt, for eksempel angående nedsettelse, stopp eller reversering av neoplasmadannelsen eller en lengre varighet av tumorresponsen, men også i ytterligere overraskende fordelaktige effekter som for eksempel færre bivirkninger, forbedret livskvalitet eller en redusert mortalitet og morbiditet, sammenliknet med en monoterapi som anvender en av de farmasøytisk aktive ingrediensene anvendt i kombinasjon alene, i særdeleshet ved behandling av en refraktær tumor overfor andre kjemoterapeutiske midler, kjent som anticancermidler. I særdeleshet observeres et øket opptak av ko-middelet (b) i tumorvev og tumorceller, når det anvendes i kombinasjon med det første middelet (a).
En ytterligere fordel er at lavere doser av de aktive ingredienser i kombinasjon ifølge oppfinnelsen kan anvendes for eksempel ikke bare ofte er i mindre doser, men også tilføres mer sjeldent, eller kan anvendes for å redusere forekomst av bivirkninger, mens den kontrollerer veksten av neoplasmadannelsen. Dette er i henhold til de ønsker og behov de behandlende pasientene har.
En mulig farmasøytisk kombinasjon kan være
(a) en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, og (b) som ko-middel, en eller flere forbindelser antydet i avsnittene (ii), (iii) eller (iv) ovenfor, for eksempel karboplatina, cisplatina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabin eller doxorubicin.
En synergistisk kombinasjon av en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A med karboplatina, cisplatina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabin eller doxorubicin er særlig foretrukket.
En ytterligere mulig farmasøytisk kombinasjon kan for eksempel være en kombinasjon omfattende a) rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CCI-779, ABT578 eller forbindelse A, og b) som ko-middel, en eller flere forbindelser som indikert under avsnittene (i) og (v) til (x) ovenfor, fortrinnsvis en eller flere forbindelser som spesifisert i avsnitt (v) ovenfor. En mulig synergistisk kombinasjon av rapamycin eller et derivat derav, kan for eksempel være CCI-779, ABT578 eller forbindelse A med en forbindelse som målsøker, reduserer eller inhiberer aktiviteten til VEGFR, EGFR-familien, PDGFR, c-ABI-familimedlemmene eller proteinkinase C, for eksempel som beskrevet ovenfor.
En mulig anvendelse av en kombinasjon for forebyggelse, utsatt progresjon eller for fremstilling av et medikament for forebyggelse, utsettelse av progresjon eller behandling av brystcancer. En slik kombinasjon omfatter fortrinnsvis som ko-middel (b) en aromataseinhibitor, for eksempel aromataseinhibitoren letrozol, et antiøstrogen, for eksempel tamoxifen, en topoisomerase II-inhibitor, for eksempel doxorubicin eller et mikrotubuliaktivt middel, for eksempel paclitaxel.
En ytterligere mulig anvendelse av en kombinasjon for forebyggelse, utsatt progresjon eller behandling av, eller for fremstilling av et medikament for forebyggelse, utsatt progresjon eller for behandling av lungecancer. En slik kombinasjon kan omfatte fortrinnsvis som ko-middel (b) en platinaforbindelse, for eksempel karboplatina, eller et mikrotubuliaktivt middel, for eksempel paclitaxel.
En annen mulig anvendelse av en kombinasjon for forebyggelse, utsatt progresjon eller behandling av, eller for fremstilling av et medikament for forebyggelse, utsatt progresjon eller for behandling av pancreascancer. En slik kombinasjonen kan omfatte fortrinnsvis som ko-middel (b) en antineoplastisk antimetabolitt, for eksempel gemcitabin.
En annen mulig anvendelse av en kombinasjon for forebyggelse, utsatt progresjon eller behandling av, eller for fremstilling av et medikament for forebyggelse, utsatt progresjon eller for behandling av glioblastomer. En slik kombinasjon kan omfatte fortrinnsvis som ko-middel (b) et alkyleringsmiddel, for eksempel BCNU.
Videre er en mulig anvendelse av rapamycin eller et derivat derav i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel ved behandling av en lymfecancer, for eksempel som beskrevet ovenfor. Kombinasjonen kan ytterligere omfattes som et ko-middel (b) busulfan, cytarabin, 6-tioguanin, fludarabin, hydroksyurea, procarbazin, bleomycin eller metotrexat. Topoisomerase II-inhibitorer, for eksempel daunorubicin eller i særdeleshet forbindelser som målsøker, reduserer eller inhiberer PDGFR-aktivitet- eller til Abl-familiemedlemmene og deres genfusjonsprodukter, for eksempel imatinib er foretrukket som ko-middel (b).
Betegnelsene "ko-administrering" eller "kombinert administrering" eller liknende, slik de anvendes her i dokumentet er ment å omfatte administrering av utvalgte terapeutiske midler til en enkelt pasient, og er ment å inkludere behandlingsregimer der midlene ikke nødvendigvis administreres ved den samme administrasjonsmåten eller samtidig.
Det er også mulig å frembringe en farmasøytisk sammensetning omfattende en mengde, som er terapeutisk effektiv mot en proliferativ, malign sykdom omfattende en kombinasjon. I denne sammensetningen kan det første middel (a) og ko-middelet (b) administreres sammen, etter hverandre eller atskilt i en kombinert enhetsdoseform eller i to separate enhetsformer. Enhetsdoseformen kan også være en fiksert kombinasjon.
De farmasøytiske sammensetninger for atskilt administrering av det første middel (a) og ko-middelet (b) og for administrering i en fiksert kombinasjon, dvs. en enkel galenisk sammensetning, omfattende minst to kombinasjonspartnere (a) og (b), kan fremstilles på en måte kjent pr. se og er de som er egnet for enteral, slik som oral eller rektal, og parenteral administrering til pattedyr (varmblodige dyr), inkludert mennesker, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av minst en farmasøytisk aktiv kombinasjonspartner alene, for eksempel som antydet ovenfor, eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere og fortynningsmidler, spesielt egnet for enteral eller parenteral applikasjon.
Egnete farmasøytiske sammensetninger inneholder for eksempel fra ca. 0,1% til ca. 99%, fortrinnvis fra ca. 1% til ca. 60% av de aktive ingredienser. Farmasøytiske preparater for kombinasjonsterapi for enteral eller parenteral administrering er for eksempel de i enhetsdoseformer, slik som sukkerbelagte tabletter, tabletter, kapsler eller stikkpiller eller ampuller. Dersom ikke annet antydes frembringes de på en måte kjent pr. se, for eksempel ved anvendelse av konvensjonell blanding, granulering, sukkerbelegging, oppløsning eller lyofiliseringsprosesser. Det vil forstås at enhetsinnholdet av en kombinasjonspartner inneholdt i en individuell dose av hver doseform, ikke nødvendigvis i seg selv utgjør en effektiv mengde da den nødvendige effektive mengde kan oppnås ved administrering av flere doseenheter.
I særdeleshet kan en terapeutisk effektiv mengde av hver av kombinasjonspartnerne i kombinasjonen, administreres samtidig eller sekvensielt og i en hvilken som helst rekkefølge, og komponentene kan administreres atskilt eller som en fiksert kombinasjon. For eksempel kan fremgangsmåten for å forsinke progresjon eller behandling av en proliferativ, malign sykdom, omfatte (i) administrering av det første middel (a) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform og (ii) administrering av et ko-middel (b) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform, samtidig eller sekvensielt for i felles terapeutisk effektive mengder, fortrinnsvis i synergistisk effektive mengder, for eksempel i daglige eller periodiske doser tilsvarende til mengdene beskrevet her i dokumentet. De enkelte kombinasjonspartnerne i kombinasjonen kan administreres separat ved ulike tidspunkt i løpet av det terapeutiske forløpet eller samtidig i oppdelte eller enkle kombinasjonsformer. Videre utgjør betegnelsen administrering også anvendelse av et promedikament for en kombinasjonspartner som konverteres in vivo til kombinasjonspartneren som sådan. Det er derfor mulig og omfatte alle slike regimer for samtidig eller alternerende behandling og betegnelsen administrering skal forstås i samsvar med dette.
Den effektive dose av hver av kombinasjonspartnerne anvendt i kombinasjon kan variere avhengig av den spesielle forbindelsen eller den farmasøytiske sammensetning som anvendes, administrasjonsmåten, tilstanden som skal behandles og alvorlighetsgraden av tilstanden som skal behandles. Kombinasjonsdoseregimet velges således i samsvar med en rekke av faktorer inkludert administrasjonsmåte, og pasientens nyre- og leverfunksjon. En lege, kliniker eller veterinær innen fagområdet kan enkelt bestemme og foreskrive den effektive mengde av de enkelte aktive ingredienser nødvendige for forebyggelse, motvirke eller arrestere progresjonen i tilstanden. Optimal presisjon for oppnåelse av konsentrasjon av de aktive ingredienser innen området som gir effektivitet uten toksisitet krever et regime basert på kinetikken til de aktive ingrediensers tilgjengelighet til målstedene.
Daglige doser av det første middel (a) vil selvfølgelig variere avhengig av ulike faktorer, for eksempel den valgte forbindelse, den spesielle tilstand som skal behandles og den ønskete effekt. Vanligvis oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater ved administrering av rapamycin eller et derivat derav ved daglige doser i størrelsesorden fra ca. 0,1 til 25 mg som en enkelt dose eller i oppdelte doser. Rapamycin eller et derivat derav, for eksempel en forbindelse med formel I, kan administreres via konvensjonelle administrasjonsmåter, i særdeleshet enteralt, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, drikke, oppløsninger eller parenteralt, for eksempel i form av injiserbare løsninger eller suspensjoner. Egnete enhetsdoseformer for oral administrering omfatter fra omtrent 0,05 til 10 mg aktiv ingrediens, for eksempel forbindelse A, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere for denne.
Fadrozol kan administreres oralt til et menneske i et doseområde varierende fra 0,5 til ca. 10 mg/dag, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 2,5 mg/dag. Exemestan kan administreres oralt til et menneske i et doseområde varierende fra 5 til ca. 200 mg/dag, fortrinnsvis fra ca. 10 til ca. 25 mg/dag, eller parenteralt fra ca. 50 til 500 mg/dag, fortrinnsvis fra ca. 100 til ca. 250 mg/dag. dersom medikamentet skal administreres i en separat farmasøytisk sammensetning, kan det administreres i den form som er beskrevet i GB 2 177 700. Formestan kan administreres parenteralt til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 100 til 500 mg/dag, fortrinnsvis fra ca. 250 til ca. 300 mg/dag. Anastrozol kan administreres oralt til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 0,25 til 20 mg/dag, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til ca. 2,5 mg/dag. Aminoglutemid kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 200 til 500 mg/dag.
Tamoxifensitrat kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 10 til 40 mg/dag.
Vinblastin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 1,5 til 10 mg/m<2>dag. Vincristinsulfat kan administreres parenteralt til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 0,025 til 0,05 mg/kg kroppsvekt • uke. Vinorelbin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 10 til 50 mg/m<2>dag.
Etoposidfosfat kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 25 til 115 mg/m<2>dag, for eksempel 56,8 eller 113,6 mg/m<2>dag.
Teniposid kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 75 til 150 mg ca. hver annen uke. Doxorubicin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 10 til 100 mg/m<2>dag, for eksempel 25 eller 50 mg/m<2>dag. Epirubicin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 10 til 200 mg/m<2>dag. Idarubicin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 0,5 til 50 mg/m<2>dag. Mitoxantron kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 2,5 til 25 mg/m<2>dag.
Paclitaxel kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 50 til 300 mg/m<2>dag. Docetaxel kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 25 til 100 mg/m<2>dag.
Syklofosfamid kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 50 til 1500 mg/m<2>dag. Melfalan kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 0,5 til 10 mg/m<2>dag.
5-fluorouracil kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 50 til 1000 mg/m dag, for eksempel 500 mg/m dag. Capecitabin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 10 til 1000 mg/m<2>dag. Gemcitabin hydroklorid kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca.
1000 mg/m<2>uke.
Metotrexat kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 5 til 500 mg/m<2>dag.
Topotecan kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 1 til 5 mg/m<2>dag. Irinotecan kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 50 til 350 mg/m<2>dag.
Carboplatin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 200 til 400 mg/m<2>omkring hver fjerde uke. Cisplatin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 25 til 75 mg/m<2>omkring hver tredje uke. Oxaliplatina kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 50 til 85 mg/m<2>hver annen uke.
Imatinib kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 2,5 til 850 mg/m<2>dag, helst 5 til 600 mg/dag og mest foretrukket 20 til 300 mg/dag.
Alendroninsyre kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 5 til 10 mg/dag. Clodroninsyre kan administreres til et menneske for eksempel i et
doseområde varierende fra ca. 750 til 1500 mg/dag. Etridoninsyre kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 200 til 400 mg/dag. Ibandroninsyre kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 1 til 4 mg hver tredje til fjerde uke. Risedroninsyre kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 20 til 30 mg/dag. Pamidroninsyre kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 15 til 90 mg hver tredje til fjerde uke. Tiludroninsyre kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 200 til 400 mg/dag.
Trastuzumab kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 1 til 4 mg/m<2>/uke.
Bicalutamid kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 25 til 50 mg/m<2>dag. l-(4-kloranilin)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin eller et salt derav, for eksempel suksinat, kan administreres til et menneske i et doseområde fra ca. 50 til 1500 mg/dag, mer foretrukket ca. 100 til 750 mg/dag og mest foretrukket 250 til 500 mg/dag.
Rapamycin eller derivater derav er godt tolerert ved doser nødvendig for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel er NTEL for forbindelse A i en fire ukers toksisitetsstudie 0,5 mg/kg/dag hos rotter og 1,5 mg/kg/dag hos aper.

Claims (5)

1. Anvendelse av 40-0-(2-hydroxyetyl)-rapamycin
der XerO Ri er CH3 R2er CH2-CH2-OH for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for anvendelse ved behandling av solide tumorer, valgt fra hjernen og andre sentralnervesystem tumorer; hode og/eller halscancer, brysttumorer, tumorer i sirkulasjonssystemet, tumorer i ekskresjonssystemet, magetarmsystemet, tumorer som involverer lever og intrahepatiske gallekanaler, galleblære, andre og uspesifiserte deler av gallesystemet, pancreas, andre og fordøyelsesorganer, munnhulen, tumorer i reproduksjonssystemet, tumorer i den nasale delen av respirasjonskanalen og mellomøre, hjelpebihuler, strupehode, luftrøret, bronkiene og lungene, tumorer i skjellettsystemet, hudtumorer og tumorer som involverer andre vev inklusiv perifere nerver og autonomt nervesystem, bindevev og bløtvev, retroperitoneum og peritoneum, øye og adneks, skjoldbruskkjertel, binyre og andre endokrine kjertler og beslektede strukturer, sekundære og uspesifiserte maligne neoplasier i lymfeknutene, sekundær malign neoplasi i respirasjons- og fordøyelsessystemet og sekundært malign neoplasi på andre steder.
2. Anvendelse i ifølge krav 1, for å inhibere vekst av solide tumorer.
3. Anvendelse i ifølge krav 1, for å indusere tumor regresjon.
4. Anvendelse i ifølge krav 1, for å behandle invasive tumorer eller symptomer assosiert med slik tumor vekst.
5. Anvendelse i ifølge krav 1, for å forebygge metastatisk spredning av tumorer for å forebygge eller inhibere vekst av mikrometastaser.
NO20033651A 2001-02-19 2003-08-18 Anvendelse av 40-0-(2-hydroxyetyl)-rapamycin til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning til bruk i cancerbehandling NO333105B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104072A GB0104072D0 (en) 2001-02-19 2001-02-19 Organic compounds
GB0124957A GB0124957D0 (en) 2001-10-17 2001-10-17 Organic compounds
PCT/EP2002/001714 WO2002066019A2 (en) 2001-02-19 2002-02-18 Cancer treatment

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20033651D0 NO20033651D0 (no) 2003-08-18
NO20033651L NO20033651L (no) 2003-10-17
NO333105B1 true NO333105B1 (no) 2013-03-04

Family

ID=26245731

Family Applications (14)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033651A NO333105B1 (no) 2001-02-19 2003-08-18 Anvendelse av 40-0-(2-hydroxyetyl)-rapamycin til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning til bruk i cancerbehandling
NO20120451A NO335134B1 (no) 2001-02-19 2012-04-18 Farmasøytisk kombinasjon omfattende 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin samt ko-middelet exemestan samt anvendelse derav
NO20130045A NO334646B1 (no) 2001-02-19 2013-01-09 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)rapamycin i kombinasjon med et komiddel, farmasøytisk kombinasjon samt farmasøytisk sammensetning for terapeutisk eller profylaktisk behandling av faste tumorer
NO20131545A NO336428B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 40-O-(2-hydroksksyethyl)-rapamycin alene for anvendelse ved behandling av faste hjernetumorer og en farmasøytisk sammensetning omfattende denne
NO20131544A NO336208B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse i behandling av faste tumorer i ekskresjonssystemet samt farmasøytisk sammensetning
NO20131546A NO336110B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 Anvendelse av rapamycin og derivater derav i kombinasjon med paclitaxel for fremstilling av et farmasøytisk medikament for behandling av faste bryst tumorer
NO20131547A NO336581B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for fremstilling av et farmasøytisk medikament for administrering av medikamentet sammen med letrozol for å inhibere vekst av faste bryst tumorer hos et individ
NO2015010C NO2015010I1 (no) 2001-02-19 2015-03-18 Everolimus - se vedlegg til søknad
NO20150413A NO20150413L (no) 2001-02-19 2015-04-09 Cancerbehandling
NO20150831A NO340553B1 (no) 2001-02-19 2015-06-24 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse i behandling av hormonreseptor positiv brysttumor i kombinasjon med exemestan
NO20150895A NO339240B1 (no) 2001-02-19 2015-07-08 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin samt farmasøytisk sammensetning inneholdende dette i forebygging, forsinkelse av progresjon eller behandling av brystcancer i kombinasjon med letrozol
NO20161348A NO340924B1 (no) 2001-02-19 2016-08-24 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i behandling av faste tumorer i lunger annet enn lymfekreft
NO20170803A NO343599B1 (no) 2001-02-19 2017-05-16 Anvendelse av 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycin til behandling av fremskredne faste tumorer
NO20190290A NO20190290A1 (no) 2001-02-19 2019-03-04 Cancerbehandling

Family Applications After (13)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20120451A NO335134B1 (no) 2001-02-19 2012-04-18 Farmasøytisk kombinasjon omfattende 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin samt ko-middelet exemestan samt anvendelse derav
NO20130045A NO334646B1 (no) 2001-02-19 2013-01-09 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)rapamycin i kombinasjon med et komiddel, farmasøytisk kombinasjon samt farmasøytisk sammensetning for terapeutisk eller profylaktisk behandling av faste tumorer
NO20131545A NO336428B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 40-O-(2-hydroksksyethyl)-rapamycin alene for anvendelse ved behandling av faste hjernetumorer og en farmasøytisk sammensetning omfattende denne
NO20131544A NO336208B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse i behandling av faste tumorer i ekskresjonssystemet samt farmasøytisk sammensetning
NO20131546A NO336110B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 Anvendelse av rapamycin og derivater derav i kombinasjon med paclitaxel for fremstilling av et farmasøytisk medikament for behandling av faste bryst tumorer
NO20131547A NO336581B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for fremstilling av et farmasøytisk medikament for administrering av medikamentet sammen med letrozol for å inhibere vekst av faste bryst tumorer hos et individ
NO2015010C NO2015010I1 (no) 2001-02-19 2015-03-18 Everolimus - se vedlegg til søknad
NO20150413A NO20150413L (no) 2001-02-19 2015-04-09 Cancerbehandling
NO20150831A NO340553B1 (no) 2001-02-19 2015-06-24 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse i behandling av hormonreseptor positiv brysttumor i kombinasjon med exemestan
NO20150895A NO339240B1 (no) 2001-02-19 2015-07-08 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin samt farmasøytisk sammensetning inneholdende dette i forebygging, forsinkelse av progresjon eller behandling av brystcancer i kombinasjon med letrozol
NO20161348A NO340924B1 (no) 2001-02-19 2016-08-24 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i behandling av faste tumorer i lunger annet enn lymfekreft
NO20170803A NO343599B1 (no) 2001-02-19 2017-05-16 Anvendelse av 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycin til behandling av fremskredne faste tumorer
NO20190290A NO20190290A1 (no) 2001-02-19 2019-03-04 Cancerbehandling

Country Status (27)

Country Link
US (10) US8410131B2 (no)
EP (11) EP2269603B1 (no)
JP (14) JP2004525899A (no)
KR (3) KR20070102762A (no)
CN (5) CN104274442A (no)
AU (1) AU2002250968C1 (no)
BR (1) BR0207378A (no)
CA (3) CA2860306C (no)
CY (11) CY1116616T1 (no)
CZ (5) CZ307940B6 (no)
DK (6) DK2762140T3 (no)
ES (8) ES2629317T3 (no)
HK (7) HK1146247A1 (no)
HU (1) HUP0303271A3 (no)
IL (13) IL157425A0 (no)
LT (9) LT2762140T (no)
LU (3) LU92880I2 (no)
MX (3) MX368013B (no)
NO (14) NO333105B1 (no)
NZ (1) NZ527692A (no)
PL (5) PL231418B1 (no)
PT (7) PT3342411T (no)
RU (8) RU2322981C2 (no)
SI (6) SI2269604T1 (no)
SK (5) SK288834B6 (no)
TW (2) TW200626151A (no)
WO (1) WO2002066019A2 (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
EP2269603B1 (en) 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
SG153647A1 (en) * 2001-06-01 2009-07-29 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
KR20130016413A (ko) 2002-07-30 2013-02-14 아에테르나 젠타리스 게엠베하 항종양 약제와 조합하여 사용하기 위한 알킬포스포콜린의 약물 제품
US8383605B2 (en) * 2002-07-30 2013-02-26 Aeterna Zentaris Gmbh Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals
US7846141B2 (en) 2002-09-03 2010-12-07 Bluesky Medical Group Incorporated Reduced pressure treatment system
BR0314555A (pt) * 2002-10-11 2005-08-09 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de epotilona para o tratamento de mieloma múltiplo
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
CN1957092B (zh) 2004-02-23 2013-04-03 诺瓦提斯公司 P53野生型作为使用与细胞毒剂组合的mTOR抑制剂治疗的生物标志
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
KR20060130764A (ko) * 2004-03-23 2006-12-19 아스트라제네카 아베 병용 요법
US8637070B2 (en) 2005-02-09 2014-01-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Rapamycin formulations and methods of their use
EP1863906A4 (en) * 2005-03-07 2009-06-03 Robarts Res Inst USE OF MYXOMA VIRUS AND RAPAMYCIN COMBINATION FOR THERAPEUTIC TREATMENT
GB0504995D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Use of a compound
US20100061994A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Rose Mary Sheridan Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
GB0504994D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
EP2253320A1 (en) * 2005-07-20 2010-11-24 Novartis AG Combination of a pyrimidylaminobenzamide and a mTOR kinase inhibitor
EA015922B1 (ru) 2005-11-14 2011-12-30 Ариад Фармасьютикалз, Инк. ВВЕДЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛЬЮ
NO20220050A1 (no) * 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
GB0602123D0 (en) * 2006-02-02 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2637255C (en) 2006-02-02 2018-06-12 Novartis Ag 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for treating tuberous sclerosis disorders
EP2001438A2 (en) 2006-02-09 2008-12-17 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
ES2563288T3 (es) 2006-03-23 2016-03-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular
EP2591775A1 (en) * 2006-04-05 2013-05-15 Novartis AG Combinations comprising mtor inhibitors for treating cancer
EP2056808A4 (en) * 2006-08-28 2009-12-23 Univ California SMALL MOLECULAR AMPLIFIER OF HORMONTHERAPY FOR BREAST CANCER
US9820888B2 (en) 2006-09-26 2017-11-21 Smith & Nephew, Inc. Wound dressing
HUE039643T2 (hu) * 2007-03-07 2019-01-28 Abraxis Bioscience Llc Rapamicin rákellenes szert és albumint tartalmazó nanorészecske
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
CN101292980B (zh) * 2007-04-28 2010-11-10 上海交通大学医学院附属仁济医院 一种含有雷帕霉素的用于治疗大肠癌的药物组合物
WO2009022190A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Biocompatibles Uk Limited Delivery of drug combinations
WO2009058895A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac and an mtor inhibitor
US8298200B2 (en) 2009-06-01 2012-10-30 Tyco Healthcare Group Lp System for providing continual drainage in negative pressure wound therapy
WO2009126965A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 The Regents Of The University Of Colorado Compositions, methods and uses for modulations of brca1
WO2010017198A2 (en) * 2008-08-04 2010-02-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Fgfr extracellular domain acidic region muteins
GB0902368D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Smith & Nephew Wound packing
GB0922332D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Isis Innovation Method of treatment and screening method
US8791315B2 (en) 2010-02-26 2014-07-29 Smith & Nephew, Inc. Systems and methods for using negative pressure wound therapy to manage open abdominal wounds
CA2794513A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Aeterna Zentaris Gmbh Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer
BR112013004012B1 (pt) 2010-08-20 2021-03-23 Novartis Ag Anticorpo monoclonal isolado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao receptor her3, seu uso e composição farmacêutica
EP3590538A1 (en) * 2011-12-05 2020-01-08 Novartis AG Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3)
HUE047600T2 (hu) 2012-05-23 2020-04-28 Smith & Nephew Berendezések negatív nyomású sebgyógyításhoz
MX2015001520A (es) 2012-08-01 2015-08-20 Smith & Nephew Apósito para heridas.
ES2625709T3 (es) 2012-08-01 2017-07-20 Smith & Nephew Plc. Apósito de herida
WO2014140606A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Smith & Nephew Plc Wound dressing and method of treatment
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
WO2016066608A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging
CA2985123C (en) * 2015-08-17 2021-04-13 Antonio Gualberto Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
AU2017232348A1 (en) * 2016-03-15 2018-09-06 Tyme, Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
US20200081010A1 (en) 2016-12-02 2020-03-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11034667B2 (en) 2017-01-09 2021-06-15 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2019002085A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Smith & Nephew Plc NEGATIVE PRESSURE WOUND TREATMENT APPARATUS
UY37900A (es) 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
WO2019089556A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Steve Gorlin Combinations of chemotherapeutic agents and antimicrobial particles and uses thereof
CN112004537A (zh) 2018-01-09 2020-11-27 穿梭药业公司 用于治疗人疾病的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂
IL300091A (en) 2018-05-01 2023-03-01 Revolution Medicines Inc C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
EP3788050B1 (en) 2018-05-01 2024-08-28 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
CN108825638A (zh) * 2018-08-01 2018-11-16 安徽送变电工程有限公司 一种应用于螺纹工件的防盗装置
GB201905780D0 (en) 2019-04-25 2019-06-05 La Thangue Nicholas Cancer therapy
CA3140042A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Tyme, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US10905698B1 (en) 2020-05-14 2021-02-02 Tyme, Inc. Methods of treating SARS-COV-2 infections
EP4417205A1 (en) 2021-10-14 2024-08-21 Pharos Ibio Co., Ltd Composition for combination therapy, comprising 2,3,5-substituted thiophene compound

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
WO1994009010A1 (en) * 1992-10-09 1994-04-28 Sandoz Ltd. O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants
WO1997047317A1 (en) * 1996-06-11 1997-12-18 Novartis Ag Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin
EP1074263A2 (en) * 1995-11-29 2001-02-07 Novartis AG Pharmaceutical compositions of macrolides or cyclosporine with a polyethoylate saturated hydroxy-fatty acid

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US876165A (en) 1904-05-11 1908-01-07 George K Woodworth Wireless telegraph transmitting system.
GB104072A (en) 1916-04-14 1917-02-22 William Henry Nosworthy Apparatus for Lighting Fires or Heating or other purposes.
GB124957A (en) 1918-06-04 1919-04-10 Frederick William Miller Improvement in Glass Moulding.
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
US4885171A (en) 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
IL86632A0 (en) 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP3140228B2 (ja) * 1992-02-17 2001-03-05 ファイザー製薬株式会社 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (no) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
WO1994009019A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 Unichema Chemie B.V. Process for the preparation of alkylglycosides
DE69233803D1 (de) 1992-10-28 2011-03-31 Genentech Inc Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
DE4301781C2 (de) 1993-01-23 1995-07-20 Lohmann Therapie Syst Lts Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
WO1995014023A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
GB9325400D0 (en) 1993-12-11 1994-02-16 Sarll David P G Temperature recorder
JP3745772B2 (ja) 1993-12-17 2006-02-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 免疫抑制剤として有用なラパマイシン誘導体
WO1995028156A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
GB9417873D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
IL115742A (en) 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
DK0833828T3 (da) * 1995-06-09 2003-03-17 Novartis Ag Rapamycinderivater
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5567831A (en) * 1995-08-16 1996-10-22 Duguesne University Of The Holy Ghost Non-steroidal sulfatase inhibitor compounds and their method of use
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
JP2000512990A (ja) 1996-06-24 2000-10-03 ファイザー・インク 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体
JP2001500126A (ja) 1996-09-09 2001-01-09 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション アルキル化ラパマイシン誘導体
US5922730A (en) 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
GB9619631D0 (en) 1996-09-20 1996-11-06 British Biotech Pharm Combination therapy
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6152347A (en) 1998-01-30 2000-11-28 Acco Brands, Inc. Vertical Stapler
RU2214244C9 (ru) 1998-03-26 2020-07-29 Астеллас Фарма Инк. Препараты с замедленным высвобождением
US8029561B1 (en) * 2000-05-12 2011-10-04 Cordis Corporation Drug combination useful for prevention of restenosis
NZ507345A (en) * 1998-04-27 2002-12-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Medicinal compositions
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
EP2016953A3 (en) 1998-12-22 2009-04-15 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
PT1165085E (pt) 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers
GB9911582D0 (en) 1999-05-18 1999-07-21 Pharmacia & Upjohn Spa Combined method of treatment comprising an aromatase inhibitor and a further biologically active compound
EP1074265A1 (en) 1999-08-03 2001-02-07 Erasmus Universiteit Rotterdam Use of AMH and/or AMH agonists and/or AMH antagonists for long-term control of female fertility
AU6643200A (en) 1999-08-18 2001-03-13 American Home Products Corporation Water soluble sdz-rad esters
WO2001045740A2 (en) 1999-12-22 2001-06-28 The Government Of The United States, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treatment of breast cancer
WO2001049338A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Li Wei Pin Controlled delivery of therapeutic agents by insertable medical devices
EP2298299A3 (en) * 2000-01-14 2012-02-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders
US6641811B1 (en) * 2000-02-10 2003-11-04 Cornell Research Foundation, Inc. Use of angiotensin II inhibitors to prevent malignancies associated with immunosuppression
GB0005257D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Pharmacia & Upjohn Spa Breast cancer hormonal therapy
US6761895B2 (en) 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20020013335A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
GB0017635D0 (en) 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
PT1318837E (pt) 2000-08-11 2004-12-31 Wyeth Corp Metodo de tratamenton de carcinoma positivo a receptor de estrogenio
AU2001287157A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-26 Virginia Commonwealth University Promotion of adoptosis in cancer cells by co-administration of cyclin dependent kinase inhibitors and cellular differentiation agents
WO2002028387A1 (en) 2000-10-03 2002-04-11 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
EP1330273B1 (en) 2000-10-31 2007-07-25 Cook Incorporated Coated implantable medical device
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
DE60130032D1 (de) * 2000-12-22 2007-09-27 Avantec Vascular Corp Vorrichtung zur Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
EP2269603B1 (en) 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
IL157898A0 (en) * 2001-04-06 2004-03-28 Wyeth Corp Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil
SG153647A1 (en) * 2001-06-01 2009-07-29 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
US7488313B2 (en) 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
JP2003330447A (ja) 2002-05-15 2003-11-19 Mitsubishi Electric Corp 画像処理装置
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
WO2013004236A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Coloplast A/S A catheter with a balloon
EP2606816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-26 Koninklijke Philips Electronics N.V. A method and system for providing an indication as to the amount of milk remaining in a breast during lactation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
WO1994009010A1 (en) * 1992-10-09 1994-04-28 Sandoz Ltd. O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants
EP1074263A2 (en) * 1995-11-29 2001-02-07 Novartis AG Pharmaceutical compositions of macrolides or cyclosporine with a polyethoylate saturated hydroxy-fatty acid
WO1997047317A1 (en) * 1996-06-11 1997-12-18 Novartis Ag Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GEOERGER B. et al. "Antitumor activity of the rapamycin analog CCI-779 in human primitive neuroectodermal tumor/medulloblastoma models as single agent and in combination chemotherapy", CANCER RESEARCH 2001, vol 61(4), side 1527-1532, Dated: 01.01.0001 *
ZHONG H, ET AL.: "MODULATION OF HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR 1ALPHA EXPRESSION BY THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR-PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE/PTEN/AKT/FRAPPATHWAY IN HUMAN PROSTATE CANCER CELLS: IMPLICATIONS FOR TUMOR ANGIOGENESIS AND THERAPEUTICS", CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 60, 15 March 2000 (2000-03-15), US, pages 1541 - 1545, XP002931192, ISSN: 0008-5472 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018168188A (ja) 2018-11-01
US20130296359A1 (en) 2013-11-07
CZ2019248A3 (cs) 2004-01-14
JP5879391B2 (ja) 2016-03-08
LUC00122I1 (no) 2019-06-06
CZ303611B6 (cs) 2013-01-09
KR100695846B9 (ko) 2021-09-30
CY1119029T1 (el) 2018-01-10
EP2764865A2 (en) 2014-08-13
CN104116738A (zh) 2014-10-29
US20130287769A1 (en) 2013-10-31
JP2018100281A (ja) 2018-06-28
KR100695846B1 (ko) 2007-03-19
JP6349474B2 (ja) 2018-06-27
JP2016222705A (ja) 2016-12-28
CY2015044I1 (el) 2017-03-15
EP2269604A1 (en) 2011-01-05
RU2322981C2 (ru) 2008-04-27
IL259724B (en) 2021-12-01
WO2002066019A3 (en) 2002-10-24
IL157425A0 (en) 2004-03-28
NO336581B1 (no) 2015-09-28
IL157425A (en) 2013-10-31
IL229160A0 (en) 2013-12-31
DK3342411T3 (da) 2019-09-02
ES2921798T3 (es) 2022-08-31
EP1363627A2 (en) 2003-11-26
CY1121983T1 (el) 2020-05-29
CA2994779A1 (en) 2002-08-29
SI2762140T1 (sl) 2017-07-31
HK1250019A1 (zh) 2018-11-23
PL415000A1 (pl) 2016-02-29
EP3345602B1 (en) 2022-04-06
IL229157A0 (en) 2013-12-31
JP5775022B2 (ja) 2015-09-09
CZ2018211A3 (no) 2004-01-14
WO2002066019A2 (en) 2002-08-29
CY1118316T1 (el) 2017-04-05
JP6333766B2 (ja) 2018-05-30
LT3342411T (lt) 2019-09-25
EP2269603B1 (en) 2015-05-20
LU93320I2 (fr) 2017-01-30
SK288630B6 (sk) 2019-01-08
HUP0303271A2 (hu) 2004-01-28
EP2764865A3 (en) 2014-10-01
NO20190290A1 (no) 2003-10-17
US20130059877A1 (en) 2013-03-07
PT3345602T (pt) 2022-07-04
JP2018100282A (ja) 2018-06-28
CZ307940B6 (cs) 2019-09-04
CA2860306A1 (en) 2002-08-29
ES2728739T3 (es) 2019-10-28
PT3342411T (pt) 2019-09-19
US8436010B2 (en) 2013-05-07
US8877771B2 (en) 2014-11-04
IL229158A (en) 2017-03-30
MXPA03007418A (es) 2003-11-18
JP2004525899A (ja) 2004-08-26
RU2018127821A (ru) 2020-01-30
RU2018121314A3 (no) 2021-10-06
CA2994779C (en) 2020-08-25
US20120214774A1 (en) 2012-08-23
NZ527692A (en) 2005-05-27
KR20050095906A (ko) 2005-10-04
NO20161348A1 (no) 2016-08-24
TW200626151A (en) 2006-08-01
IL220095A0 (en) 2012-07-31
EP2269604B1 (en) 2016-07-27
IL229156A0 (en) 2013-12-31
JP6383814B2 (ja) 2018-08-29
HK1198946A1 (en) 2015-06-19
KR20040007451A (ko) 2004-01-24
HUP0303271A3 (en) 2010-09-28
US20040147541A1 (en) 2004-07-29
CY2020005I1 (el) 2020-05-29
LT3143995T (lt) 2019-01-25
EP2783686A1 (en) 2014-10-01
JP2014193901A (ja) 2014-10-09
US8410131B2 (en) 2013-04-02
NO20150413L (no) 2003-10-17
RU2003127391A (ru) 2005-03-27
IL229160B (en) 2018-08-30
JP2015145411A (ja) 2015-08-13
US20160303092A1 (en) 2016-10-20
CY1121715T1 (el) 2020-05-29
ES2640787T3 (es) 2017-11-06
IL251270A0 (en) 2017-06-29
US20130253000A1 (en) 2013-09-26
NO20170803A1 (no) 2003-10-17
CN1296043C (zh) 2007-01-24
NO339240B1 (no) 2016-11-21
RU2325906C2 (ru) 2008-06-10
IL229159A0 (en) 2013-12-31
NO2015010I1 (no) 2015-03-30
ES2600304T3 (es) 2017-02-08
CZ200591A3 (cs) 2019-01-23
SK902019A3 (no) 2004-03-02
CY2019030I1 (el) 2020-05-29
CN104083365A (zh) 2014-10-08
US20130244951A1 (en) 2013-09-19
DK3143995T3 (en) 2019-01-28
EP2783686A8 (en) 2015-03-04
SI3351246T1 (sl) 2019-08-30
DK2269604T3 (en) 2016-11-14
HK1146247A1 (en) 2011-05-27
US8778962B2 (en) 2014-07-15
CA2438504A1 (en) 2002-08-29
CA2438504C (en) 2016-02-16
JP5873128B2 (ja) 2016-03-01
RU2005105664A (ru) 2006-08-10
SK288834B6 (sk) 2021-03-10
EP2762140A1 (en) 2014-08-06
DK3351246T3 (da) 2019-06-03
NO20120451L (no) 2003-10-17
LTC2269604I2 (lt) 2020-01-27
IL220095A (en) 2017-05-29
EP3351246A1 (en) 2018-07-25
EP3351246B1 (en) 2019-05-22
RU2445093C2 (ru) 2012-03-20
IL250676A0 (en) 2017-03-30
MX368013B (es) 2019-09-13
AU2002250968B2 (en) 2006-01-12
CY2016047I1 (el) 2017-04-05
CY2016047I2 (el) 2017-04-05
IL202155A0 (en) 2010-06-16
NO340553B1 (no) 2017-05-08
JP2017081979A (ja) 2017-05-18
ES2705016T3 (es) 2019-03-21
NO20131544L (no) 2003-10-17
NO20150895L (no) 2003-10-17
LU92880I2 (fr) 2016-11-17
CY1121314T1 (el) 2020-05-29
PL414997A1 (pl) 2016-02-29
CY2019043I1 (el) 2020-05-29
EP3143995A1 (en) 2017-03-22
JP2018100283A (ja) 2018-06-28
SK288524B6 (sk) 2018-01-04
EP2269603A1 (en) 2011-01-05
RU2659725C2 (ru) 2018-07-03
US20120283285A1 (en) 2012-11-08
EP3351246B8 (en) 2019-09-18
LTPA2019511I1 (lt) 2019-06-25
PL409579A1 (pl) 2015-03-02
US20140105895A1 (en) 2014-04-17
SI2269604T1 (sl) 2016-11-30
EP3342411A1 (en) 2018-07-04
IL220096A0 (en) 2012-07-31
HK1250336B (zh) 2020-02-07
EP2783686B1 (en) 2017-06-21
EP3406249A1 (en) 2018-11-28
NO20131546L (no) 2003-10-17
CY2019030I2 (el) 2020-05-29
DK2762140T3 (en) 2017-07-10
LTPA2016035I1 (lt) 2016-12-27
EP2762140B1 (en) 2017-03-22
LUC00122I2 (no) 2019-12-24
IL220096A (en) 2015-10-29
LT3351246T (lt) 2019-07-10
CZ2010473A3 (no) 2004-01-14
SI3143995T1 (sl) 2019-02-28
CZ309247B6 (cs) 2022-06-22
CA2860306C (en) 2018-04-17
NO336110B1 (no) 2015-05-18
BR0207378A (pt) 2004-06-15
JP6349476B2 (ja) 2018-06-27
CN104274442A (zh) 2015-01-14
EP3345602A1 (en) 2018-07-11
RU2011138835A (ru) 2013-03-27
PT3351246T (pt) 2019-06-07
ES2744377T3 (es) 2020-02-24
SK288545B6 (sk) 2018-03-05
LTPA2020503I1 (lt) 2020-03-10
JP2007284454A (ja) 2007-11-01
PL231418B1 (pl) 2019-02-28
SK288546B6 (sk) 2018-03-05
NO20130045L (no) 2003-10-17
IL229158A0 (en) 2013-12-31
IL250676B (en) 2018-06-28
IL259724A (en) 2018-08-30
CY1116616T1 (el) 2017-03-15
CY2015044I2 (el) 2017-03-15
EP3143995B1 (en) 2018-12-05
CZ309178B6 (cs) 2022-04-20
PL414996A1 (pl) 2016-02-29
NO334646B1 (no) 2014-05-05
PT3143995T (pt) 2019-01-17
AU2002250968C1 (en) 2018-01-04
LT2762140T (lt) 2017-06-26
IL251270B (en) 2018-06-28
HK1250018B (zh) 2020-04-17
HK1197723A1 (zh) 2015-02-13
TWI334350B (en) 2010-12-11
DK2269603T3 (en) 2015-08-24
NO20033651L (no) 2003-10-17
PL363918A1 (en) 2004-11-29
SI3342411T1 (sl) 2019-10-30
JP6904640B2 (ja) 2021-07-21
NO340924B1 (no) 2017-07-17
SI2269603T1 (sl) 2015-08-31
PT2269603E (pt) 2015-09-09
JP2020143134A (ja) 2020-09-10
NO343599B1 (no) 2019-04-08
JP2014208657A (ja) 2014-11-06
LT2269604T (lt) 2016-11-10
CN1551767A (zh) 2004-12-01
NO20150831A1 (no) 2015-06-24
EP3342411B1 (en) 2019-08-21
SK10382003A3 (sk) 2004-03-02
CN1679559A (zh) 2005-10-12
NO20033651D0 (no) 2003-08-18
ES2629317T3 (es) 2017-08-08
IL229156A (en) 2017-02-28
NO20131545L (no) 2003-10-17
JP6349475B2 (ja) 2018-06-27
CZ20032209A3 (cs) 2004-01-14
JP6310970B2 (ja) 2018-04-11
MX2019010879A (es) 2019-12-16
RU2013119705A (ru) 2014-11-10
PT2762140T (pt) 2017-07-04
LTPA2019521I1 (lt) 2019-12-10
RU2665138C2 (ru) 2018-08-28
PT2269604T (pt) 2016-11-04
NO336208B1 (no) 2015-06-15
JP2014177469A (ja) 2014-09-25
NO335134B1 (no) 2014-09-22
RU2013143306A (ru) 2015-03-27
RU2006140514A (ru) 2008-05-27
JP2012184238A (ja) 2012-09-27
NO20131547L (no) 2003-10-17
ES2543383T3 (es) 2015-08-18
IL202155A (en) 2013-04-30
CZ307637B6 (cs) 2019-01-23
NO336428B1 (no) 2015-08-17
HK1146245A1 (zh) 2011-05-27
KR20070102762A (ko) 2007-10-19
RU2018121314A (ru) 2019-12-10
RU2483727C1 (ru) 2013-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20190290A1 (no) Cancerbehandling
AU2002250968A1 (en) Cancer treatment
AU2017218982B2 (en) Cancer treatment
AU2007237322C1 (en) Cancer treatment

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: NOVARTIS PHARMA AG, CH

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: NOVARTIS PHARMA AG, CH

MK1K Patent expired